專利名稱：2－噻唑甲醛類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及藥物類產(chǎn)品及其中間體的制備，具體為2-噻唑甲醛類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
2-噻唑甲醛類化合物可用作合成含有噻唑雜環(huán)官能團的化合物，包括農(nóng)藥類、染料類、醫(yī)藥類產(chǎn)品及其中間體。
例如，用作抗病毒藥物的合成(WO-A2-02/096359 Merck，WO-A1-2004/037818 &WO2006045613 Glaxo)，用作治療肥胖癥雜環(huán)化合物的制備(WO2006019957 Schering Corp.)用作抗過敏藥物的合成(WO9011278 & JP-A2-04264076 Green Cross Corp，WO9714686 AstraPharma)，用作抗生素合成(J of Antibiotics 1988 41-1 134-8 Pfizer Inc.)等。
已知2-噻唑甲醛類化合物可由如下方法制備(1)由2-二氯甲基噻唑類化合物水解；(2)由2-甲基噻唑類化合物直接氧化；(3)由2-氨基噻唑化合物重氮化，再與肟類似物反應(yīng)；(4)以2-鹵代噻唑類化合物為原料，制備2-噻唑類化合物鋰鹽，再與DMF反應(yīng)。
但是以上這些方法都不夠理想，比如第一個方法中的原料需由2-甲基噻唑制備，2-甲基噻唑不易獲得；第二個方法中需要用到高溫、高壓、強酸等苛刻的反應(yīng)條件，并且三廢污染嚴(yán)重；第三個方法雖然原料價廉易得，但收率很低，約10％；第四個方法由于Li-C鍵的強極性，活潑性高，需要在超低溫(-75℃)條件下反應(yīng)，因此不易工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)速度快、收率高，操作簡單、易于工業(yè)化的制備2-噻唑甲醛類化合物的方法。
本發(fā)明提供2-噻唑甲醛類化合物(式I)的制備方法為如下步驟 式I(1)用2-溴噻唑官能團衍生物(式II)與鹵代烴格氏試劑RMgBr(式III)進行格氏交換反應(yīng)，得到雜芳基格氏試劑(式IV)；
式IIRMgBr 式III(2)將雜芳基格氏試劑(式IV)與酰胺類化合物(式V)反應(yīng)，得到中間體絡(luò)合物(式VI)； 式IV 式V(3)上述絡(luò)合物(式VI)經(jīng)過水解，再經(jīng)過有機溶劑提取或蒸餾提取得到2-噻唑甲醛類化合物(式I)； 式VI上述步驟中，式I、式II、式IV和式VI中的R1為氫，R2為氫或乙基；式V和式VI中的R3和R4各自為甲基或哌嗪基；式III中的R選自C2-8烷基或C5-12雜芳基。
步驟(1)格氏交換反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。
制備中間體絡(luò)合物(VI)的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，或四氫呋喃與甲苯按體積比為1～5∶5～1之間的任意比例的混合物。
步驟(3)水解絡(luò)合物(式VI)所選用的水解劑為飽和氯化銨水溶液；提取用的有機溶劑為甲苯。
以上發(fā)明方案進一步敘述如下以2-溴噻唑類化合物(式II)為起始原料，通過與烷烴基或芳香烴格氏試劑(式III)發(fā)生反應(yīng)， 式IIRMgBr 式III
從而得到難于直接制備的2-溴噻唑類雜芳香格氏試劑(式IV) 式IV其中反應(yīng)介質(zhì)溶劑可以為醚類溶劑，也可以采用甲苯與醚類溶劑的混合溶劑，優(yōu)選乙醚，四氫呋喃；烷烴基或芳香烴格氏劑(式III)優(yōu)選溴乙烷，溴丙烷；其中反應(yīng)溫度可以為-40～80℃，優(yōu)選-10～10℃。
試驗結(jié)果表明這樣得到的2-溴噻唑類雜芳香格氏試劑(式IV)純度高，反應(yīng)進行速度快，反應(yīng)條件也相對溫和，易于制備。其中得到的2-溴噻唑類雜芳香格氏試劑(式IV)可以不做后處理，直接以其反應(yīng)溶劑的溶液形式進行下步投料。
以上述方法的得到的2-溴噻唑類雜芳香格氏試劑(式IV)為原料與甲酰胺類化合物(式V) 式V進行反應(yīng)，得到一個絡(luò)合物(式VI) 式VI的反應(yīng)溶劑的溶液。其中反應(yīng)介質(zhì)溶劑可以為醚類溶劑，也可以采用甲苯與醚類溶劑的混合溶劑；單一溶劑優(yōu)選乙醚，四氫呋喃；混合溶劑優(yōu)選四氫呋喃和甲苯以1∶5到5∶1的比例的混合溶劑。反應(yīng)原料甲酰胺類化合物(式V)優(yōu)選N，N二甲基甲酰胺和N-甲酰基哌嗪。其中反應(yīng)溫度可以為-40～80℃，優(yōu)選-10～10℃。
這樣得到的中間體絡(luò)合物(式VI)的反應(yīng)溶劑的溶液經(jīng)過水解反應(yīng)，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物2-噻唑甲醛類化合物(式I)。其中所選水解溶劑可以為水，有機酸或鹽的水溶液，無機酸或鹽的水溶液，優(yōu)選水、飽和氯化銨水溶液、1～35％的鹽酸、1～50％硫酸水溶液。水解溫度可以為-40～80℃，優(yōu)選-10～10℃。
反應(yīng)完成后，根據(jù)反應(yīng)所使用介質(zhì)溶劑的不同，一般可采用溶劑提取方法，得到上述2-噻唑甲醛類化合物(式I)產(chǎn)品，或是采取蒸餾方法得到產(chǎn)品。經(jīng)高壓液相層析(HPLC)法及氣相層析法對最終產(chǎn)品的檢測分析，結(jié)果顯示，本發(fā)明上述方法所得產(chǎn)品中的化合物(式I)的含量均在98％以上。
其中，式I、式II、式IV和式VI中的R1為氫，R2為氫或乙基；式V和式VI中的R3和R4各自為甲基或哌嗪基；式III中的R選自C2-8烷基或C5-12雜芳基我們以2-溴噻唑類化合物為原料，通過制備其格氏試劑，獲得2-噻唑甲醛類化合物。首先，因為Mg-C鍵的極性比Li-C鍵小，因此更加穩(wěn)定，所以新方法不必在超低溫條件下進行。其次，對于缺電性的2-溴噻唑類化合物，直接制備其格氏試劑是很困難的事情，我們借鑒Paul Knokel等人2000年發(fā)表在J.Org.Chem上的雜環(huán)類化合物鹵素-鎂交換方法，首先用活潑的鹵代烷烴制備其格氏試劑，然后在一定條件下將此格氏試劑與2-溴噻唑類化合物反應(yīng)，成功地制得了2-溴噻唑類雜芳香格氏試劑，該方法不僅反應(yīng)速度快、收率高，并且操作簡單、易于工業(yè)化。
綜上，本發(fā)明采用先由2-溴噻唑類化合物(式II)經(jīng)過與廉價的脂肪烴或芳香烴格氏劑進行格氏交換反應(yīng)得到2-溴噻唑類雜芳香格氏試劑(式IV)，隨后再使其與甲酰胺類化合物反應(yīng)，經(jīng)過水解從而得到目標(biāo)化合物2-噻唑甲醛類化合物。與傳統(tǒng)的2-噻唑甲醛類化合物的制備方法相比較，本發(fā)明具有如下優(yōu)點首先，反應(yīng)條件溫和，可以在室溫、常壓等溫和條件下完成反應(yīng)，從而大幅度地降低了對反應(yīng)設(shè)備等方面的要求及費用；其次，本發(fā)明反應(yīng)收率高，從而大幅度地降低了生產(chǎn)成本；另外，本發(fā)明可以通過簡單的蒸餾方法得到高純度產(chǎn)品，不必經(jīng)色譜分離提純，利于工業(yè)化操作。綜上所述，本發(fā)明具有成本和技術(shù)上的優(yōu)勢，從而有利于使上述化合物2-噻唑甲醛類化合物(式I)實現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，具有了極大的商業(yè)應(yīng)用價值。
具體實施例方式
本發(fā)明的方法可設(shè)計成用于實驗室和工業(yè)規(guī)模，以下將參考實施例來描述本發(fā)明。
實施例12-溴噻唑格氏試劑的制備在一500ml四口瓶中投入濃度為2mol/L的溴乙烷格氏試劑/四氫呋喃溶液200ml(0.40mol)，攪拌，冰水浴冷卻至0～5℃，緩慢滴加入2-溴噻唑59g(0.36mol)，約0.5小時滴畢，繼續(xù)于0℃反應(yīng)2小時。TLC檢測，原料2-溴噻唑反應(yīng)完全。取反應(yīng)液0.5ml置于試管中，加入乙酸乙酯和0.1N稀鹽酸各2ml，震蕩，分層，取有機層作GC分析，原料2-溴噻唑含量小于1％。
實施例22-噻唑甲醛的制備(1)在一1000ml四口瓶中，投入甲苯200mL，N，N二甲基甲酰胺73g(1.0mol)，攪拌，水浴冷卻至5～10℃，將上述實例1中所得2-溴噻唑格氏試劑溶液，緩慢加入，畢，于10℃攪拌反應(yīng)12小時左右。在另一1000ml四口瓶中，得投入2N鹽酸200ml，水浴控溫15℃左右，將上述反應(yīng)液緩慢加入其中，攪拌0.5小時，靜置分層，水層繼續(xù)用200ml甲苯提取兩次；合并有機層，用100ml水洗滌，無水MgSO4干燥0.5小時，過濾，母液于70℃減壓濃縮至干，獲淡紅色液體40.5g，經(jīng)GC分析，2-噻唑甲醛的含量為86％，粗品收率99％。
(2)取上述所得2-噻唑甲醛粗品40.0g真空蒸餾，真空度2Hgmm，收集41℃餾分，得微黃色液體28.2g，收率70.5％。沸點154℃，GC檢測2-溴噻唑含量98.8％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.82(d，3Hz，1H)，8.16(d，3Hz，1H)，10.04(s，1H).
13CNMR(CDCl3)δ(ppm)＝126.4，149.6，165.9，184.9.
實施例34-乙基-2-溴噻唑格氏試劑的制備在反應(yīng)瓶A中，投入4-乙基-2-溴噻唑38.4g(0.20mol)，乙醚100ml，攪拌，冷卻至-5～0℃，緩慢加入濃度為2mol/L的溴丙烷格氏劑/乙醚的溶液120ml(0.24mol)，15分鐘加畢。于0℃左右，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時，TLC檢測原料4-乙基-2-溴噻唑基本反應(yīng)完全。取反應(yīng)液0.5ml置于試管中，加入乙酸乙酯和0.1N稀鹽酸各2ml，震蕩，分層，取有機層作GC分析，原料4-乙基-2-溴噻唑少于2％。
實施例44-乙基-2-甲酰噻唑的制備(1)由實施例3所得，反應(yīng)瓶A內(nèi)的反應(yīng)液升溫至10～15℃，緩慢滴加入N-甲?；哙?6.5g(0.50mol)，控制溫度不超過20℃，約1小時滴畢。于15℃左右，繼續(xù)反應(yīng)8小時。中止反應(yīng)。在另一反應(yīng)瓶B中，投入2N鹽酸200ml，乙酸乙酯200ml，水浴控溫15℃左右，將上述反應(yīng)液緩慢加入其中，攪拌0.5小時，靜置分層，水層繼續(xù)用150ml乙酸乙酯提取兩次；合并有機層，用100ml水洗滌，無水MgSO4干燥0.5小時，過濾，母液減壓濃縮至干，得棕色液體27.2g，GC分析，4-L基-2-噻唑甲醛的含量為82％，粗收率96.5％。
(2)取上述所得4-乙基-2-甲酰噻唑粗品27.0g真空蒸餾，真空度2mmHg，收集47℃餾分，得黃色液體19.8g，收率73.3％。沸點154℃，GC檢測4-乙基-2-甲酰噻唑含量98.6％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.24(t，7Hz，3H)，2.59(q，5Hz，2H)，7.41(s，1H)，9.61(s，1H).
13CNMR(CDCl3)δ(ppm)＝14.3，25.9，114.9，153，153，190.0上述具體實例所代表的實施方式是對本發(fā)明內(nèi)容的詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主體的范圍僅限于以上的具體實施方式
。凡基于本發(fā)明內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.制備2-噻唑甲醛類化合物(式I)的方法，其特征在于下述步驟 式I(1)用2-溴噻唑官能團衍生物(式II)與鹵代烴格氏試劑RMgBr(式III)進行格氏交換反應(yīng)，得到雜芳基格氏試劑(式IV)； 式IIR MgBr 式III(2)將雜芳基格氏試劑(式IV)與酰胺類化合物(式V)反應(yīng)，得到中間體絡(luò)合物(式VI)； 式IV 式V(3)上述絡(luò)合物(式VI)經(jīng)過水解，再經(jīng)過有機溶劑提取或蒸餾提取得到2-噻唑甲醛類化合物(式I)； 式VI上述步驟中，式I、式II、式IV和式VI中的R1為氫，R2為氫或乙基；式V和式VI中的R3和R4各自為甲基或哌嗪基；式III中的R選自C2-8烷基或C5-12雜芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1制備2-噻唑甲醛類化合物(式I)的方法，其特征在于步驟(1)格氏交換反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1制備2-噻唑甲醛類化合物(式I)的方法，其特征在于制備中間體絡(luò)合物(VI)的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，或四氫呋喃與甲苯按體積比為1～5∶5～1之間的任意比例的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1制備2-噻唑甲醛類化合物(式I)的方法，其特征在于步驟(3)水解絡(luò)合物(式VI)所選用的水解劑為飽和氯化銨水溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2－噻唑甲醛類化合物(式I)的制備方法。以2－溴噻唑類化合物為原料，通過鹵素－格氏交換反應(yīng)制備其格氏試劑，獲得2－噻唑類芳香格氏試劑；然后在一定條件下將此格氏試劑與甲酰胺類化合物反應(yīng)，再經(jīng)水解以高收率制得高純度的2－噻唑甲醛類化合物。該方法反應(yīng)條件溫和、速度快、收率高，操作簡單、易于工業(yè)化。
文檔編號C07D277/24GK101050204SQ20071006886
公開日2007年10月10日 申請日期2007年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月17日
發(fā)明者李昌龍, 樓科俠, 徐明東, 張達 申請人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司