專利名稱：吲哚衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類化合物的制備方法，尤其是吲哚衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物的核心結(jié)構(gòu)為吲哚、二氫吲哚、或吲唑。核心結(jié)構(gòu)通過共價(jià)鍵與各種取代基團(tuán)，如含碳的羥，醛，酸，鹽，酮，酯，氨，酰胺，環(huán)狀基團(tuán)，苯環(huán)，五元環(huán)，糖，單環(huán)，雙環(huán)或多環(huán)的芳香基團(tuán)或雜核基團(tuán)相連接。
目前為止對(duì)這類化合物的藥用價(jià)值缺乏認(rèn)識(shí)，對(duì)這類化合物的化學(xué)合成尤其是適用于工業(yè)化生產(chǎn)的方法也未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種反應(yīng)條件溫和，操作簡便，成本低廉的吲哚衍生物的制備方法。
一種吲哚衍生物的制備方法，其特征在于將式(I)化合物溶入溶劑后，加入催化劑，室溫?cái)嚢?.5～2小時(shí)；加入式(II)化合物，攪拌反應(yīng)1～10小時(shí)，加水終止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到式(III)吲哚衍生物；式(I)化合物結(jié)構(gòu)式如下
式(II)化合物結(jié)構(gòu)式如下 式(III)化合物結(jié)構(gòu)式如下 在式(I)、式(II)、式(III)中，Ar為未取代或取代的苯基，所述的取代的苯基帶有三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或鹵素中的至少一個(gè)取代基；R2、R4、R5、R6、R7各自獨(dú)立的為氫、羥基、鹵素、甲基、乙基、丙基、羧基、三氟甲基、乙?；?、丁基、甲氧基、鹵代甲基或氨基；優(yōu)選氫、羥基、鹵素或甲基；X為氯、溴或碘；R3為羥甲基、羧基、乙胺基、C1～C4的醛基或C1～C4的酮基；所述的催化劑為氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀；所述的式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1∶1～3；優(yōu)選1∶1.2；
所述的催化劑與式(I)化合物的摩爾比為1∶1～1.2；所述的溶劑為乙醚、二惡烷、四氫呋喃、二甲基亞砜、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮或二甲基甲酰胺；優(yōu)選二甲基亞砜。
將式(I)化合物加入溶劑時(shí)，每摩爾式(I)化合物使用溶劑4～10L，優(yōu)選6L。
加水終止反應(yīng)時(shí)，每摩爾式(I)化合物使用水20～40L，優(yōu)選30L。
所述的后處理為將反應(yīng)體系用二氯甲烷萃取、分液，將二氯甲烷相用10％NaCl溶液洗滌后再用無水Na2SO4干燥，濾去Na2SO4減壓蒸除二氯甲烷后得到具有式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物。
為了得到純度更高的式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物可以采用通用的色譜提純或重結(jié)晶方法提純。
反應(yīng)體系用二氯甲烷萃取時(shí)，每摩爾式(I)化合物使用二氯甲烷10～30L，優(yōu)選20L。
用10％NaCl溶液洗滌時(shí)，每摩爾式(I)化合物使用10％NaCl溶液20～40L，優(yōu)選30L。
式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物帶的取代基R3為C1～C4醛基或C1～C4酮基時(shí)，該醛基或酮基還原即可以得到對(duì)應(yīng)位置為羥基的吲哚衍生物，方法如下將式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物制成甲醇或異丙醇懸浮液(通過混合攪拌制得)，少量多次加入還原劑NaBH4或LiAlH4后在室溫下攪拌1-2小時(shí)，加入丙酮終止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到帶有羥基的吲哚衍生物。式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物與NaBH4或LiAlH4的摩爾比為1∶1～1.5；優(yōu)選1∶1.3。所述的式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物制成甲醇或異丙醇懸浮液，每摩爾式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物甲醇或異丙醇的用量為8～12L，優(yōu)選10L。加入丙酮終止反應(yīng)時(shí)，每摩爾式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物使用丙酮0.8～1.2L，優(yōu)選使用丙酮1L。所述的后處理為將反應(yīng)體系減壓濃縮，用乙醚或氯仿溶解殘?jiān)?，水洗、鹽洗(質(zhì)量含量10％NaCl溶液)后，用無水硫酸鈉干燥，除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物。水洗、鹽洗時(shí)，每摩爾式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物使用水10～30L，優(yōu)選20L；使用鹽水10～30L，優(yōu)選20L。所述的粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜或重結(jié)晶提純。
帶有羥基的吲哚衍生物用ESMS分析它的分子離子峰時(shí)，羥基常丟失，導(dǎo)至其[M+H]值小于理論計(jì)算值。但用氣質(zhì)聯(lián)用色譜(GCMS)分析它們的四甲基硅烷化產(chǎn)物分子時(shí)，可確定分子中羥基的存在。
式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物帶的取代基R3為C1～C4醛基或C1～C4酮基時(shí)，該醛基或酮基經(jīng)氧化即可以得到對(duì)應(yīng)位置為羧基的吲哚衍生物。方法如下將式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物溶解于溶劑(一般每摩爾式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物使用溶劑15升)中，加入氧化劑(每摩爾式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物使1.9-2.0摩爾氧化劑)，室溫下攪拌反應(yīng)1～24小時(shí)，加入10％雙氧水脫色，過濾除去殘?jiān)?，將濾液減壓濃縮至原體積的1/3，用濃度為2M的鹽酸酸化析出沉淀物，過濾即得到帶有羧基的吲哚衍生物。將沉淀物即帶有羧基的吲哚衍生物過濾后可以用乙醇重結(jié)晶提純。所述的溶劑為乙醚、二惡烷、四氫呋喃、、二甲基亞砜、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮或二甲基甲酰胺，優(yōu)選丙酮；所述的氧化劑為KMnO4、CrO3或Na2Cr2O7。為了便于催化劑的加入，可以將催化劑預(yù)先溶于少量水中(一般19-20摩爾氧化劑溶入5L水中)。
所述的帶有羧基的吲哚衍生物也同樣可以通過R3為羧基的式(I)化合物與式(II)化合物反應(yīng)制得。如將R3為羧基的式(I)化合物加入丙酮和甲醇的混合溶劑中。在冰浴里加入催化劑攪拌10分鐘后，加入式(II)化合物，保持室溫反應(yīng)，TLC跟蹤監(jiān)測反應(yīng)程度，注入氯仿終止反應(yīng)。過濾除去濾渣，水洗濾液3次，無水Na2SO4干燥。減壓濃縮原液至1/3體積，用硅膠柱色譜提純，洗脫液為正己烷/EtOAc或正己烷/EtOAc/Et3N。
每摩爾式(I)化合物使用丙酮4.5L、甲醇1.5L；每摩爾式(I)化合物使用催化劑5mol；所述的催化劑為氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀；式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1∶2；注入氯仿終止反應(yīng)時(shí)，每摩爾式(I)化合物使用氯仿20L。
通過將式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的醛基或酮基氧化制備的帶有羧基的吲哚衍生物與NaOH、KOH、CaCO3、Na2CO3、MgSO4、Na2HPO4或K2HPO4進(jìn)行中和反應(yīng)，可以將帶有的羧基吲哚衍生物轉(zhuǎn)化成鹽。
所述的中和反應(yīng)溫度0℃～100℃。反應(yīng)時(shí)間1～24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束產(chǎn)物用經(jīng)萃取、過濾分離出來，可以采用層析或重結(jié)晶法提純。
式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物帶的取代基R3為羥甲基、C1～C4醛基或C1～C4酮基時(shí)，該醛基或酮基可以與C4～C6糖或維生素等進(jìn)行縮合反應(yīng)可以生成酯或醛肟類吲哚衍生物。方法如下將式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物，按摩爾比1∶1～1.5，與C4～C6糖類衍生物或維生素衍生物、催化劑混合后進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束產(chǎn)物經(jīng)萃取、過濾分離得到帶有維生素或C4～C6糖取代基的吲哚衍生物；所述的縮合反應(yīng)溫度0℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間1～24小時(shí)所述的催化劑為2，2‘-偶氮二異丁腈、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺或4-二甲胺基吡啶。
帶有維生素或C4～C6糖酯取代基的吲哚衍生物可以用柱層析分離提純。
式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物帶的取代基R3為C1～C4醛基或C1～C4酮基時(shí)，該醛基或酮基可以與肼類化合物反應(yīng)，生成腙類吲哚衍生物，反應(yīng)溫度0℃～100℃。反應(yīng)時(shí)間1～24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束產(chǎn)物用經(jīng)萃取、過濾分離出來，可以采用層析或重結(jié)晶法提純。
本發(fā)明方法制備的式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物以及帶有羥基、羧基的吲哚衍生物具有抗癌，抗病毒感染，與抗增生型疾病的功效。
本發(fā)明方法制備吲哚衍生物反應(yīng)條件溫和，操作簡便，成本低廉，產(chǎn)率高，易于純化，其付產(chǎn)物及廢棄物對(duì)環(huán)境圬染少，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的合成實(shí)施例1 1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新62)堿性催化劑氫化鈉(60％，分散于礦物油中)13.2g，在室溫?cái)嚢枨闆r下被少量多次加入3-醛基吲哚(43.5g)的DMSO溶液中(1.8L)。1小時(shí)后，滴加3-(三氟甲基)芐基氯(53ml，比重＝1.31，)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)。向反應(yīng)體系中注入10L水中終止反應(yīng)。3次用5L二氯甲烷萃取，再用10％NaCl溶液洗滌有機(jī)相三次，用無水Na2SO4干燥有機(jī)相后，過濾去Na2SO4，減壓蒸發(fā)濾液中的二氯甲烷，將殘?jiān)苡?L CHCl3/MeOH(20/1，v/v)，用硅膠柱色譜提純產(chǎn)物，洗脫液為CHCl3/MeOH(20/1，v/v)。電子噴射質(zhì)譜(ESMS)分析計(jì)算分子式為C17H12F3NO，[M+H]＝304。
實(shí)施例2 1-[4-(三氟甲基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新90)采用實(shí)施例1的制備和提純方法，用4-(三氟甲基)芐基氯(53ml比重＝1.31，)代替實(shí)施例1中的反應(yīng)物3-(三氟甲基)芐基氯，可以得到1-[4-(三氟甲基)苯甲基]-3-醛基吲哚白色固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C17H12F3NO，[M+H]＝304。
實(shí)施例3 1-[4-(甲基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新66)采用實(shí)施例1的制備和提純方法，用4-(甲基)芐基氯(47ml，比重＝1.06，)代替實(shí)施例1中的反應(yīng)物3-(三氟甲基)芐基氯，可以得到1-[4-(甲基)苯甲基]-3-醛基吲哚淡黃色固體。ESMS分析計(jì)算分子式C17H15NO，[M+H]＝250。
實(shí)施例4 1-[3-(硝基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新68)采用實(shí)施例1的制備和提純方法，用3-(硝基)芐基氯(56.6g)代替實(shí)施例1中的反應(yīng)物3-(三氟甲基)芐基氯，完成反應(yīng)后用氯仿萃取產(chǎn)物，可以得到1-[3-(硝基)苯甲基]-3-醛基吲哚棕色固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H12N2O3，[M+H]＝281。
實(shí)施例5 1-[4-(硝基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新70)采用實(shí)施例4的制備和提純方法，用4-(硝基)芐基氯(56.6g)代替實(shí)施例4中的反應(yīng)物3-(硝基)芐基氯，可以得到1-[4-(硝基)苯甲基]-3-醛基吲哚黃色固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H12N2O3，[M+H]＝281。
實(shí)施例6 1-(3-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新27)采用實(shí)施例4的制備和提純方法，用3-氯代芐基氯(450ml，比重＝1.265)與3-醛基吲哚(435g)在DMSO溶液中(18L)反應(yīng)。反應(yīng)持續(xù)5小時(shí)后，用CHCl3/丙酮(9/1，v/v)萃取，可以得到1-(3-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚。亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane)的方法得到白色針狀固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H12ClNO，[M+H]＝270。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ10.05(m，1H，吲哚H-C＝O)，8.36-7.04(s，9H，吲哚和苯環(huán))，5.36(s，2H，N-CH2).
實(shí)施例7 1-(4-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新1)
采用實(shí)施例4的制備方法，用4-氯代芐基氯(0.84L，比重＝1.265)代替實(shí)施例4中的反應(yīng)物3-(硝基)芐基氯，與3-醛基吲哚(0.87kg)在DMSO溶液中(36L)反應(yīng)?？梢缘玫?-(4-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚。硅膠柱色譜分離提純洗脫液采用CH2Cl2/Hexane/acetone 5/5/2(v/v/v)。亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane)的方法得到白色針狀固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H12ClNO，[M+H]＝270。
實(shí)施例8 1-(4-氯代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新136)采用實(shí)施例4的制備和提純方法，用4-氯代芐基氯(43ml，比重＝1.265)代替實(shí)施例4中的反應(yīng)物3-(硝基)芐基氯，用2-甲基-3-醛基-吲哚(477mg)代替實(shí)施例4中的反應(yīng)物3-醛基-吲哚可以得到1-(4-氯代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚。亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane)的方法得到白色針狀固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C17H14ClNO，[M+H]＝285。
實(shí)施例9 1-(3-氯代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新138)采用實(shí)施例8的制備和提純方法，2-甲基-3-醛基-吲哚(47.7g)與3-氯代芐基氯(45ml，比重＝1.265)反應(yīng)后，經(jīng)提取分離提純可以得到1-(3-氯代苯甲基)-2甲基-3-醛基-吲哚。ESMS分析計(jì)算分子式為C17H14ClNO，[M+H]＝285。
實(shí)施例10 1-苯甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新14)采用實(shí)施例1的制備和提純方法，用芐基氯(37.8g)代替實(shí)施例1中的反應(yīng)物3-(三氟甲基)芐基氯，可以得到1-苯甲基-3-醛基-吲哚。亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane)的方法得到白色針狀固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H13NO，[M+H]＝236。
實(shí)施例11 1-(4-溴代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新29)采用實(shí)施例7的制備和提純方法，用4-溴代芐基氯(98％，1.38kg)代替實(shí)施例7中的反應(yīng)物4-氯代芐基氯，可以得到1-(4-溴代苯甲基)-3-醛基-吲哚白色固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H12BrNO，[M+H]＝315。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ10.04(m，1H，吲哚H-C＝O)，8.36-7.05(s，9H，吲哚和苯環(huán))，5.43(s，2H，N-CH2).
實(shí)施例12 1-(3-氟代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新132)采用實(shí)施例1的制備和提純方法，用3-氟代芐基氯(51.8g)代替實(shí)施例1中的反應(yīng)物3-(三氟甲基)芐基氯，可以得到1-(3-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚白色固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H12FNO，[M+H]＝254。
實(shí)施例13 1-(4-氟代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新134)采用實(shí)施例12的制備和提純方法，用4-氟代芐基氯(51.8g)代替實(shí)施例12中的反應(yīng)物3-氟代芐基氯，可以得到1-(4-氟代苯甲基)-3-醛基-吲哚白色固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H12FNO，[M+H]＝254。
實(shí)施例14 1-(3-溴代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新130)采用實(shí)施例6的制備和提純方法，用3-溴代芐基氯(98％，0.74kg)代替實(shí)施例6中的反應(yīng)物3-氯代芐基氯，反應(yīng)持續(xù)5小時(shí)后，用CHCl3/丙酮(9/1，v/v)萃取，可以得到1-(3-溴代苯甲基)-3-醛基-吲哚白色固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H12BrNO，[M+H]＝315。
實(shí)施例15 1-(4-溴代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新142)采用實(shí)施例1的制備和提純方法，用4-溴代芐基氯(72.3g)代替實(shí)施例1中的反應(yīng)物3-(三氟甲基)芐基氯，用2-甲基-3-醛基-吲哚(477mg)代替實(shí)施例14中的反應(yīng)物3-醛基-吲哚可以得到1-(4-溴代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚。亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane)的方法得到白色針狀固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C17H14BrNO，[M+H]＝330。
實(shí)施例16 1-(3-溴代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新140)采用實(shí)施例15的制備和提純方法，用3-溴代芐基氯(98％，73.8g)代替實(shí)施例15中的反應(yīng)物4-溴代芐基氯，反應(yīng)后可以得到1-(3-溴代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚。亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane)的方法得到白色針狀固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C17H14BrNO，[M+H]＝330。
實(shí)施例17 1-(3-氟代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新144)采用實(shí)施例15的制備和提純方法，用3-氟代芐基氯(51.8g)代替實(shí)施例15中的反應(yīng)物4-溴代芐基氯，可以得到1-(3-氟代苯甲基)-2甲基-3-醛基-吲哚。ESMS分析計(jì)算分子式為C17H14FNO，[M+H]＝268。
實(shí)施例18 1-(4-氟代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新146)采用實(shí)施例17的制備和提純方法，用4-氟代芐基氯(51.8g)代替實(shí)施例17中的反應(yīng)物3-氟代芐基氯，可以得到1-(4-氟代苯甲基)-2甲基-3-醛基-吲哚。ESMS分析計(jì)算分子式為C17H14FNO，[M+H]＝268。
實(shí)施例19 1-(2，4-二氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新50)采用實(shí)施例1的制備方法，用2，4-二氯代芐基氯(750ml，比重＝1.41)代替實(shí)施例1中的反應(yīng)物3-(三氟甲基)芐基氯，與3-醛基吲哚(653g)在DMSO溶液中(27L)反應(yīng)。采用CH2Cl2/n-hexane/acetone(5/5/4，v/v/v)為硅膠色譜洗脫液提純產(chǎn)物。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H11Cl2NO，[M+H]＝305。
實(shí)施例20 1-(3，5-二氯代苯甲基)-3-醛基-1氫-吲哚(昂克立新75)采用實(shí)施例1的制備和提純方法，用3，5-二氯代芐基氯(52ml，比重＝1.38)代替實(shí)施例1中的反應(yīng)物3-(三氟甲基)芐基氯，可以得到1-(3，5-二氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚白色固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H11Cl2NO，[M+H]＝305。
實(shí)施例21 1-[(3，5-二三氟甲基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新76)采用實(shí)施例19的制備和提純方法，用3，5-(二三氟甲基)芐基氯(79.8g)代替實(shí)施例19中的反應(yīng)物2，4-二氯代芐基氯，可以得到1-[(3，5-二三氟甲基)苯甲基-3-醛基-吲哚白色固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C18H11F6NO，[M+H]＝372。
實(shí)施例22 1-(5-氯代2-噻吩甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新83)采用實(shí)施例1的制備和提純方法，用2-氯-5-氯甲基噻吩(40ml，比重＝1.38)代替實(shí)施例1中的反應(yīng)物3-(三氟甲基)芐基氯，可以得到1-(5-氯代-2-噻吩甲基)-3-醛基-吲哚淡棕色固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C14H10NOS，[M+H]＝276。
實(shí)施例23 1-(3-氯4-氟苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新84)采用實(shí)施例1的制備和提純方法，用3-氯-4-氟芐基溴(45ml，比重＝1.654，)代替實(shí)施例1中的反應(yīng)物3-(三氟甲基)芐基氯，可以得到1-(3，5-二氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚白色固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H11ClFO，[M+H]＝288。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(m，1H，吲哚H-C＝O)，8.37-7.01(s，9H，吲哚和苯環(huán))，5.34(s，2H，N-CH2)。
實(shí)施例24 1-[(3-氯4-甲氧基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新85)該化合物的合成分兩步反應(yīng)第一步先將N-溴代琥珀酰胺(NBS，50g)和2，2‘-偶氮二異丁腈(AIBN，1.90g)加入2-氯-1-甲氧基4-甲基苯(40g)的無水CCl4(1.6L)溶液中，加熱回流過夜。冷至室溫后，分別用NaOH水溶液(1.5M，750ml)和750ml水洗滌。無水Na2SO4干燥有機(jī)相。過濾后減壓濃縮濾液。硅膠柱色譜純化(石油醚/乙醚，3/1)可得到無色油狀物3-氯-4-甲氧基芐基溴。第二步是3-氯-4-甲氧基芐基溴(9.5g)與3-醛基-吲哚(4.4g)反應(yīng)，制備和提純方法與實(shí)施例1相同。ESMS 分析計(jì)算分子式為C17H14ClNO2，[M+H]＝300。
實(shí)施例25 1-[(4-氯3-甲氧基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新86)合成亦分兩步反應(yīng)，首先第一步合成2-氯-5-甲基茴香醚。即將2-氯-5-甲基酚(2.15g)和二甲基硫酸酯(2.08g)與粉狀Na2CO3(5.15g)混合于25ml丙酮。加熱回流16小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，加入25ml水。乙醚(25ml×2)萃取，然后洗滌(25ml水，25ml鹽水)和干燥有基相。濃縮得到2-氯-5-甲基茴香醚。
第二步為了得到4-氯3-甲氧基芐基溴，2-氯-5-甲基茴香醚(3.0g)和N-溴代琥珀酰胺(NBS，3.73g)的CCl4(25ml)溶液被攪拌回流4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至0℃，過濾。減壓濃縮濾液得到無色液體。通過3-醛基-吲哚(435mg)與4-氯3-甲氧基芐基溴(947mg)反應(yīng)，最終得到1-[(4-氯3-甲氧基)苯甲基]-3-醛基-吲哚。制備和提純方法與實(shí)旋例1相同。ESMS 分析計(jì)算分子式為C17H14ClNO2，[M+H]＝300。
實(shí)施例26 1-(2-氯代)芐基-3-乙酮基-吲哚(昂克立新57)3-乙酮基-吲哚(15.9g)和2-氯代芐基氯(16.4g)反應(yīng)可得到目標(biāo)產(chǎn)物。制備方法與實(shí)施例1相同。硅膠柱色譜分離提純的洗脫液為CH2Cl2/n-hexane(1/1，v/v)。ESMS分析計(jì)算分子式為C17H14ClNO，[M+H]＝284。
實(shí)施例27 1-(3-氯代)芐基-3-乙酮基-吲哚(昂克立新58)采用例26的制備與提純方法，3-乙酮基-吲哚(15.9g)和3-氯代芐基氯(16.4g)反應(yīng)可得到目標(biāo)產(chǎn)物。ESMS分析計(jì)算分子式為C17H14ClNO，[M+H]＝284。
實(shí)施例28 1-(4-氯代)芐基-3-乙酮基-吲哚(昂克立新59)3-乙酮基-吲哚(15.9g)和4-氯代芐基氯(16.4g)反應(yīng)，采用例26的制備與提純方法可得到目標(biāo)產(chǎn)物。ESMS分析計(jì)算分子式為C17H14ClNO，[M+H]＝284。
實(shí)施例29 1-(4-特丁基)苯甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新79)將3-羥甲基-吲哚(58.8g)加入丙酮(1.8L)和甲醇(600ml)混合溶液中，在冰浴里加入粉狀NaOH(80g)。以上混合物攪拌10分鐘后。加入4-特丁基芐基溴(128ml，比重＝1.236)，保持室溫反應(yīng)，TLC跟蹤檢測反應(yīng)程度。注入氯仿終止反應(yīng)。過濾除去殘?jiān)?，水洗濾液，無水Na2SO4干燥。減壓濃縮原液至1/3體積，硅膠柱色譜分離提純。提純洗脫液為正己烷/EtOAc(1/1，v/v)。ESMS分析計(jì)算分子式為C20H23NO，[M+H]＝276。
實(shí)施例30 1-(2-甲基)苯甲基-3-乙胺基-吲哚(昂克立新80)3-乙胺基-吲哚(64g)和2-甲基芐基溴(106ml，比重＝1.386)反應(yīng)可得到1-(2-甲基)苯甲基-3-乙胺基-吲哚，合成方法同實(shí)施例29。提純洗脫液為正己烷/EtOAc/Et3N(10/10/1，v/v/v)。ESMS分析計(jì)算分子式為C18H20N2，[M+H]＝265。
實(shí)施例31 1-(3-三氟甲基)苯甲基-3-乙胺基-吲哚(昂克立新81)3-乙胺基-吲哚(64g)和3-三氟甲基芐基溴(122ml，比重＝1.565，)反應(yīng)，合成與分離提純方法同實(shí)施例29。ESMS分析計(jì)算分子式為C18H17FN2，[M+H]＝319。
實(shí)施例32 1-(3-氯代)苯甲基-3-乙胺基-吲哚(昂克立新82)3-乙胺基-吲哚(64g)和3-氯代芐基溴(104ml，比重＝1.569)反應(yīng)，合成與分離提純方法同實(shí)施例30。ESMS分析計(jì)算分子式為C17H17ClN2，[M+H]＝285。
實(shí)施例33 1-[(3-氯代)苯甲基]-3-羧基-吲唑(昂克立新159)氫氧化鈉(水溶液，3mol)在室溫?cái)嚢枨闆r下被少量多次加入3-羧基-吲唑(1mol)。將該混合物加熱，攪拌1小時(shí)后，滴加3-氯代芐基氯(比重＝1.265，1.3mol)，繼續(xù)加熱攪拌反應(yīng)4-8小時(shí)。然后加鹽酸酸化。靜置數(shù)小時(shí)后，將固體物用水洗，再在室溫下用NaOH清洗，以除去未反應(yīng)的3-羧基吲唑。再用熱的NaOH溶液(10％)溶解固體相。過慮后用鹽酸酸化，靜置數(shù)小時(shí)后，將固體物用水洗。最后用乙酸(或乙酸加二噁烷)結(jié)晶。Electron Spray Mass Spectrum(ESMS)分析計(jì)算分子式為C15H11ClN2O2，[M+H]＝288。
實(shí)施例34 1-[(3-溴代)苯甲基]-3-羧基-1氫-吲唑(昂克立新160)氫氧化鈉(水溶液，3mol)在室溫?cái)嚢枨闆r下被少量多次加入3-羧基-1氫-吲唑(1mol)。將該混合物加熱，攪拌1小時(shí)后，滴加3-溴代芐基氯(1.3mol)，繼續(xù)加熱攪拌反應(yīng)4-8小時(shí)。然后加稀鹽酸酸化。靜置數(shù)小時(shí)后，將固體物用水洗，再在室溫下用NaOH清洗，以除去未反應(yīng)的3-羧基-吲唑。再用熱的NaOH溶液(10％)溶解固體相。過慮后用鹽酸酸化，靜置數(shù)小時(shí)后，將固體物用水洗。最后用乙酸(或乙酸加二惡烷)結(jié)晶。ESMS分析計(jì)算分子式為C15H11BrN2O2，[M+H]＝333。
實(shí)施例35 1-[(3-氯代)苯甲基]-3-羥甲基-1氫-吲唑(昂克立新148)1-[(3-氯代)苯甲基]-3-羧基-吲唑(昂克立新159)(1mol)溶于TFH和Ether(1∶1，V/V)，滴加LiAlH4(2.4mmol-2.4mol溶于ether)。混合物加熱至沸3小時(shí)。冷卻后用乙酸乙酯/水/2M NaOH分層。除去沉淀物。過慮液去水，蒸發(fā)，然后用苯結(jié)晶。ESMS分析計(jì)算分子式為C15H13ClN2O，[M+H]＝274。
實(shí)施例36 1-[(3-溴代)苯甲基]-3-羥甲基-吲唑(昂克立新155)1-[(3-溴代)苯甲基]-3-羧基-1氫-吲唑(昂克立新160)(1mol)溶于TFH和Ether(1∶1，V/V)，滴加LiAlH4(2.4mol溶于ether)?；旌衔锛訜嶂练?小時(shí)。冷卻后用乙酸乙酯/水/2M NaOH分層。除去沉淀物。過慮液去水，蒸發(fā)，然后用苯結(jié)晶。ESMS 分析計(jì)算分子式為C15H13BrN2O，[M+H]＝319。
式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物帶的取代基R3為C1～C4醛基或C1～C4酮基時(shí)，該醛基或酮基還原得到對(duì)應(yīng)位置為羥基的吲哚衍生物實(shí)施例37 1-(4-氯代苯甲基)-3-羥甲基-吲哚(昂克立新60)將1-(4-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚(270g，)的異丙醇(10L)懸浮液在冰浴中攪拌，少量多次加入NaBH4(49.1g)。10分鐘后在室溫下繼續(xù)攪拌1-2小時(shí)，直至反應(yīng)完全(由TLC監(jiān)視終點(diǎn))。加入丙酮(1L)終止反應(yīng)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。用乙醚或氯仿溶解殘?jiān)?。水?20L)和鹽洗(20L)有機(jī)相后，用無水硫酸鈉干燥。除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物的提純方法如實(shí)例1，僅洗脫液比例變?yōu)?0/1。如進(jìn)一步提純，亦可采用重結(jié)晶(Et2O)的方法得到白色針狀固體。理論計(jì)算分子式為C16H14ClNO，[M+H]＝272。ESMS分析[M+H]＝254。GCMS分析計(jì)算它的四甲基硅烷化產(chǎn)物分子式為C19H22ClNOSi，m/e＝343。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.78-7.05(s，9H，吲哚和苯環(huán))，5.25(s，2H，N-CH2)，4.90(m，2H，CH2-OH)。
實(shí)施例38 1-(3-三氟甲基)苯甲基-3-羥甲基-1氫-吲哚(昂克立新63)1-[(3-三氟甲基)苯甲基]-3-醛基-1氫-吲哚(0.1mol)在異丙醇(1L)懸浮液中，被NaBH4(4.91g)還原，制備與提純方法如實(shí)施例37。理論計(jì)算分子式為C17H14F3NO，[M+H]＝306。ESMS分析[M+H]＝288。GCMS分析計(jì)算它的四甲基硅烷化產(chǎn)物分子式為C20H22F3NOSi，m/e＝377。
實(shí)施例39 1-(4-三氟甲基)苯甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新65)1-(4-三氟甲基)苯甲基-3-醛基-吲哚(0.1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例38。理論計(jì)算分子式為C17H14F3NO，[M+H]＝306。ESMS分析[M+H]＝288。GCMS分析計(jì)算它的四甲基硅烷化產(chǎn)物分子式為C20H22F3NOSi，m/e＝377。
實(shí)施例40 1-(4-甲基)苯甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新67)1-[(4-甲基)苯甲基]-3-醛基-1氫-吲哚(24.9g)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例38。理論計(jì)算分子式為C17H17NO，[M+H]＝252。ESMS分析[M+H]＝234。GCMS分析計(jì)算它的四甲基硅烷化產(chǎn)物分子式為C20H25NOSi，m/e＝323。
實(shí)施例41 1-(3-硝基)苯甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新69)1-(3-硝基)苯甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例37。理論計(jì)算分子式為C16H14N2O3，[M+H]＝283。ESMS分析[M+H]＝265。GCMS分析計(jì)算它的四甲基硅烷化產(chǎn)物分子式為C19H22N2O3Si，m/e＝354。
實(shí)施例42 1-(4-硝基)苯甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新71)1-(4-硝基)苯甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例37。理論計(jì)算分子式為C16H14N2O3，[M+H]＝283。ESMS分析[M+H]＝265。GCMS分析計(jì)算它的四甲基硅烷化產(chǎn)物分子式為C19H22N2O3Si，m/e＝354。
實(shí)施例43 1-(3-氯代)苯甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新72)1-(3-氯代)苯甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例37。理論計(jì)算分子式為C16H14ClNO，[M+H]＝271。ESMS分析[M+H]＝254。GCMS分析計(jì)算它的四甲基硅烷化產(chǎn)物分子式為C19H22ClNOSi，m/e＝343。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.79-6.92(s，9H，吲哚和苯環(huán))，5.28(s，2H，N-CH2)，4.92(m，2H，CH2-OH)，未見-OH。
實(shí)施例44 1-(4-溴代)苯甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新73)1-(4-溴代)苯甲基-3-醛基-1氫-吲哚(1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例37。如進(jìn)一步提純亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到白色針狀固體。理論計(jì)算分子式為C16H14BrNO，[M+H]＝317。ESMS分析[M+H]＝298。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.81-6.99(s，9H，吲哚和苯環(huán))，5.29(s，2H，N-CH2)，4.90(m，2H，CH2-OH)，未見-OH。
實(shí)施例45 1-苯甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新89)1-苯甲基-3-醛基-1氫-吲哚(0.1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例38。如進(jìn)一步提純，亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到白色針狀固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H15NO，[M+H]＝238。
實(shí)施例46 1-(3-溴代)苯甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新131)1-(3-溴代)苯甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例37。如進(jìn)一步提純亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到白色針狀固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H14BrNO，[M+H]＝317。
實(shí)施例47 1-(4-氟代)苯甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新135)1-(4-氟代)苯甲基-3-醛基-吲哚(0.1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例38。如進(jìn)一步提純亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到白色針狀固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H14FNO，[M+H]＝256。
實(shí)施例48 1-(3-氟代)苯甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新133)1-(3-氟代)苯甲基-3-醛基-1氫-吲哚(0.1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例38。如進(jìn)一步提純，亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到白色針狀固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H14FNO，[M+H]＝256。
實(shí)施例40 1-(4-氯代苯甲基)-2-甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新137)1-(4-氯代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例37。如進(jìn)一步提純，亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到結(jié)晶固體。理論計(jì)算分子式為C17H16ClNO，[M+H]＝287。
實(shí)施例50 1-(3-氯代苯甲基)-2-甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新139)1-(3-氯代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-1氫-吲哚(1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例37。如進(jìn)一步提純，亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到結(jié)晶固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C17H16ClNO，[M+H]＝287。
實(shí)施例51 1-(4-溴代苯甲基)-2-甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新143)1-(4-溴代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-1氫-吲哚(1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例37。如進(jìn)一步提純，亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到結(jié)晶固體。ESMS分析計(jì)算分子式為C17H16BrNO，[M+H]＝331。
實(shí)施例52 1-(3-溴代苯甲基)-2-甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新141)1-(3-溴代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例37。如進(jìn)一步提純，亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到結(jié)晶固體。理論計(jì)算分子式為C17H16BrNO，[M+H]＝331。
實(shí)施例53 1-(4-氟代苯甲基)-2-甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新147)1-(4-氟代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-1氫-吲哚(0.1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例38。如進(jìn)一步提純，亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到結(jié)晶固體。理論計(jì)算分子式為C17H16FNO，[M+H]＝270。
實(shí)施例54 1-(3-氟代苯甲基)-2-甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新145)1-(3-氟代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(0.1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例38。如進(jìn)一步提純，亦可采用重結(jié)晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到結(jié)晶固體。理論計(jì)算分子式為C17H16FNO，[M+H]＝270。
實(shí)施例55 1-(3，4-二氯)苯甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新74)1-(3，4-二氯)苯甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例37。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H13Cl2NO，[M+H]＝207。ESMS分析[M+H]＝288。
實(shí)施例56 1-(3，5-二氟甲基)苯甲基-3-羥甲基-吲哚(昂克立新77)1-(3，5-二氟甲基)苯甲基-3-醛基-吲哚(0.1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例38。ESMS分析計(jì)算分子式為C18H13F6NO，[M+H]＝374。ESMS分析[M+H]＝356。
實(shí)施例57 1-(3-氯-4-氟)苯甲基-3-羥甲基-1氫-吲哚(昂克立新87)1-(3-氯4-氟)苯甲基-3-醛基-吲哚(0.1mol)被還原，制備與提純方法如實(shí)施例38。理論計(jì)算分子式為C16H13ClFNO，[M+H]＝291。ESMS分析[M+H]＝272。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.79-6.96(s，9H，吲哚和苯環(huán))，5.26(s，2H，N-CH2)，4.90(m，2H，CH2-OH)，未見-OH。
式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物帶的取代基R3為C1～C4醛基或C1～C4酮基時(shí)，該醛基或酮基經(jīng)氧化得到對(duì)應(yīng)位置為羧基的吲哚衍生物。
實(shí)施例58 1-(4-氯代)苯甲基-3-羧基-吲哚(昂克立新61)1-(4-氯代)苯甲基-3-醛基-吲哚(1mol)溶解于丙酮(15L)中，加入KMnO4水溶液(1.9mol/5L 水)。室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。加入10％雙氧水脫色，過濾除去殘?jiān)?。減壓濃縮至原液的1/3體積，2M HCl(20L)酸化該液得到沉淀物。過濾后用乙醇重結(jié)晶沉淀物。ESMS分析計(jì)算分子式為C16H12ClNO2，[M+H]＝286。
實(shí)施例59 1-(4-特丁基)苯甲基-3-羧基-吲哚(昂克立新78)3-羧基-吲哚(1mol)與4-特丁基芐基溴(比重＝1.236，2mol)反應(yīng)，制備方法如實(shí)施例58。硅膠柱色譜提純洗脫液為正己烷/EtOAc(2/1，v/v)。ESMS分析計(jì)算分子式為C20H21NO2，[M+H]＝308。
式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物帶的取代基R3為羥甲基、C1～C4醛基或C1～C4酮基時(shí)，該醛基或酮基與生物素同系物、五碳-六碳糖反應(yīng)實(shí)施例60.1-(4-氯代苯甲基)-3-甲腙生物素-吲哚(I)(昂克立新161)1-(4-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚(11mmol)溶解于400ml氯仿/甲醇溶液(9/1)。攪拌情況下加入生物素氨基己酰肼，具有肼基末端的生物素(10mmol)。室溫下持續(xù)攪拌過夜，產(chǎn)物以白色沉淀析出。過濾后氯仿沖洗，減壓干燥。分子式為C32H39ClN6O3S。分子量為623.21。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.3(s，2H，-NH-CO酰氨和苯環(huán))；8.2-7.1(s，10H，HNNCH，吲哚和苯環(huán))；6.4-6.3(s，2H，2-NH)；5.4(s，2H，吲哚-CH2-苯環(huán))；4.3-4.1(s，2H，2-N-CH，四羥噻酚)；3.3-1.2(s，2H，-CH2-，-CH-，生物素)。
實(shí)施例61.1-(4-氯代苯甲基)-3-甲酯生物素-吲哚(II)(昂克立新178和179)1-(4-氯代苯甲基)-3-羥甲基-吲哚(15mmol)溶解于CH2Cl2(4.1L)，加入d-生物素，具有羧基末端的生物素(48mmol)，催化劑N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(63mmol)和4-二甲胺基吡啶(15mmol)?；旌衔锶芤航?jīng)回流8小時(shí)后，采用二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉溶液相分離。有機(jī)相鹽洗干燥后，減壓濃縮。硅膠柱色譜分離提純濃縮物(CH2Cl2/MeOH，10/1)。昂克立新178分子式為C26H28ClN3O3S，分子量為498.04；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.3-7.0(s，9H，吲哚合苯環(huán))；6.3(s，2H，2-NH，尿素)；5.4-4.6(s，4H，吲哚-CH2-O-，R2-N-CH2-苯環(huán))；4.3-4.1(s，2H，2-N-CH-，四羥噻酚)；3.1-2.8(s，3H，CH2，CH四羥噻酚)；2.6-1.2(s，8H，CH2-，直鏈)。
昂克立新179分子式為C37H49ClN4O8S，分子量為745.32；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(s，9H，吲哚和苯環(huán))；7.7(s，1H，NH-CO，酰氨)；6.3(s，2H，2-NH-，尿素)；5.6-5.3(s，4H，吲哚-CH2-O-，R-N-CH2-苯環(huán))；4.3-4.1(s，2H，2N-CH四羥噻酚)；3.9-1.2(s，31H，CH2，CH-四羥噻酚)。
實(shí)施例62 1-(4-氯代苯甲基)-3-葡糖乙醛肟-吲哚將1-(4-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚(88mmol)溶解于600ml四氫呋喃，然后加入600ml O-β-D-羥氨基吡喃葡糖(77mmol)水溶液一起攪拌。滴加70ml0.1M HCl溶液與上述混合溶液中。室溫下反應(yīng)過夜。用0.1M NaHCO3溶液中和反應(yīng)液至pH＝6-7。減壓除溶劑，將殘?jiān)宰钚◇w積溶于80％甲醇中，用C-18柱分離提純。洗脫液減壓濃縮后，冷凍干燥得到白色固體。
權(quán)利要求
1.一種吲哚衍生物的制備方法，其特征在于將式(I)化合物溶入溶劑后，加入催化劑，室溫?cái)嚢?.5～2小時(shí)；加入式(II)化合物，攪拌反應(yīng)1～10小時(shí)，加水終止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到式(III)吲哚衍生物；式(I)化合物結(jié)構(gòu)式如下 式(II)化合物結(jié)構(gòu)式如下 式(III)化合物結(jié)構(gòu)式如下 在式(I)、式(II)、式(III)中，Ar為未取化或取代的苯基，所述的取代的苯基帶有三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或鹵素中的至少一個(gè)取代基；R2、R4、R5、R6、R7各自獨(dú)立的為氫、羥基、鹵素、甲基、乙基、丙基、羧基、三氟甲基、乙?；⒍』?、甲氧基、鹵代甲基或氨基；X為氯、溴或碘；R3為羥甲基、羧基、乙胺基、C1～C4的醛基或C1～C4的酮基；所述的催化劑為氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀；所述的式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1∶1～3；所述的催化劑與式(I)化合物的摩爾比為1∶1～1.2；所述的溶劑為乙醚、二惡烷、四氫呋喃、、二甲基亞砜、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮或二甲基甲酰胺。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于將式(I)化合物加入溶劑時(shí)，每摩爾式(I)化合物使用溶劑4～10L。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于加水終止反應(yīng)時(shí)，每摩爾式(I)化合物使用水20～40L。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的后處理為將反應(yīng)體系用二氯甲烷萃取、分液，將二氯甲烷相用10％NaCl溶液洗滌后再用無水Na2SO4干燥，濾去Na2SO4減壓蒸除二氯甲烷后得到具有式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于式(III)結(jié)構(gòu)中R3為C1～C4的醛基或C1～C4的酮基。
6.用權(quán)利要求5所述的制備方法制備的式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物制備帶有羥基的吲哚衍生物的方法，其特征在于將式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物制成甲醇或異丙醇懸浮液，加入還原劑NaBH4或LiAlH4后在室溫下攪拌1-2小時(shí)，加入丙酮終止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到帶有羥基的吲哚衍生物；式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物與NaBH4或LiAlH4的摩爾比為1∶1～1.5，將式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物制成甲醇或異丙醇懸浮液時(shí)，每摩爾式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物甲醇或異丙醇的用量為8～12L。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的加入丙酮終止反應(yīng)時(shí)，每摩爾式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物使用丙酮0.8～1.2L。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的后處理為將反應(yīng)體系減壓濃縮，用乙醚或氯仿溶解殘?jiān)?，水洗、鹽洗后，用無水硫酸鈉干燥，除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物。
9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于用權(quán)利要求5所述的制備方法制備的式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物制備帶有羧基的吲哚衍生物的方法，其特征在于將式(III)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物溶解于溶劑中，加入氧化劑，室溫下攪拌反應(yīng)1～24小時(shí)，加入10％雙氧水脫色，過濾除去殘?jiān)瑢V液減壓濃縮至原體積的1/3，用濃度為2M的鹽酸酸化析出沉淀物，過濾即得到帶有羧基的吲哚衍生物；所述的溶劑為乙醚、二惡烷、四氫呋喃、二甲基亞砜、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮或二甲基甲酰胺。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的氧化劑為KMnO4、CrO3或Na2Cr2O7。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種吲哚衍生物的制備方法，將說明書所示的式(I)化合物溶入溶劑后，加入催化劑，室溫?cái)嚢?.5～2小時(shí)；加入說明書所示的式(II)化合物，攪拌反應(yīng)1～10小時(shí)，加水終止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到說明書所示的式(III)吲哚衍生物。本發(fā)明方法制備的吲哚衍生物具有抗癌，抗病毒感染，與抗增生型疾病的功效。本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，操作簡便，成本低廉，產(chǎn)率高，易于純化，其付產(chǎn)物及廢棄物對(duì)環(huán)境圬染少，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D409/04GK101074208SQ20071006969
公開日2007年11月21日 申請(qǐng)日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日
發(fā)明者方炳良, 吳書泓 申請(qǐng)人:方炳良