專利名稱：鹽酸安非他酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療抑郁癥藥物的合成方法，尤其涉及一種鹽酸安非他酮的的合成方法。
背景技術(shù)：
鹽酸安非他酮(Bupropion hydrochloride)是一種用于治療抑郁癥的藥物，由葛蘭素威康公司開(kāi)發(fā)，其化學(xué)名為(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮鹽酸鹽。鹽酸安非他酮的制備方法文獻(xiàn)報(bào)道較多，現(xiàn)有技術(shù)中的合成方法有湖南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院的陳科等(《中國(guó)藥物化學(xué)雜質(zhì)》2003年第13卷第5期)公開(kāi)了鹽酸安非他酮的合成方法，該方法采用氯化銅高選擇性氯化3-氯苯丙酮得2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮，再經(jīng)叔丁胺胺化、鹽酸-異丙醇酸化成鹽制得鹽酸安非他酮。該方法雖然選擇性高，操作簡(jiǎn)便，但是用氯化銅氯化后廢液處理成本高，環(huán)保壓力大，從而抑制了工業(yè)化生產(chǎn)。
由夏閩等研究的鹽酸安非他酮的制備是以間氯苯基丙酮為原料，經(jīng)溴代，N-烴基化反應(yīng)得鹽酸安非他酮。在溴化反應(yīng)中采用新型溴試劑溴代吡咯烷酮，避免了直接溴代，溴代產(chǎn)率有所提高，在N-烴基化反應(yīng)中使用聚乙二醇作相轉(zhuǎn)移劑，得到高產(chǎn)率產(chǎn)物。但通過(guò)該方法制備的安非他酮生產(chǎn)成本高，溴化試劑難得，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
由徐自?shī)W等在《安徽大學(xué)學(xué)報(bào)》上發(fā)表了以間氯苯甲酰氯為原料，經(jīng)酰化、格氏反應(yīng)、溴化和N-烴基化反應(yīng)得鹽酸安非他酮的方法，雖然該工藝操作簡(jiǎn)便，總收率較高，但原料間氯苯甲酰氯易水解，原料質(zhì)量難以保證，從而影響產(chǎn)品收率和品質(zhì)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
美國(guó)專利US3819706公開(kāi)了安非他酮的化合物專利，同時(shí)介紹了采用間氯苯腈為起始原料通過(guò)格氏、溴化和叔丁胺反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法由于格氏反應(yīng)的操作過(guò)程中無(wú)水要求高，溴化難以控制，導(dǎo)致反應(yīng)過(guò)程中副產(chǎn)物多而且在后處理過(guò)程中不易除去，從而影響收率，同時(shí)該方法由于使用了毒性較大的氯甲烷，在操作過(guò)程中危險(xiǎn)性大，因此不利于商業(yè)化生產(chǎn)。
美國(guó)專利US3885046公開(kāi)了以間氯苯腈為起始原料經(jīng)格氏、溴化以及和叔丁胺反應(yīng)制備安非他酮，該方法溴化反應(yīng)速率緩慢，溴化物和叔丁胺反應(yīng)由于空間位阻較大而不易取代，使得其反應(yīng)周期長(zhǎng)，反應(yīng)條件要求高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
專利WO2004024674公開(kāi)了間氯苯丙酮在叔丁胺存在下進(jìn)行溴化得到安非他酮自由堿，再跟鹽酸反應(yīng)得到鹽酸安非他酮。該方法由于溴化反應(yīng)中叔丁胺即作為溶劑又是反應(yīng)物，增加了副反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)增加了生產(chǎn)成本，不利于商業(yè)化生產(chǎn)。
David L.Musso發(fā)表的文章(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letter，Vol.7，No.1，PP.1-6，1997)描述了以間氯苯甲酸為起始原料，在亞硫酰氯、氨水、二氧雜環(huán)乙烷存在下反應(yīng)生成間氯苯腈，再經(jīng)格氏，溴化，取代反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物安非他酮。該方法反應(yīng)路線長(zhǎng)，操作繁瑣，環(huán)保壓力大，收率低，反應(yīng)條件要求高，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
Diane M.Kalendra和Barry R.Sickles發(fā)布的文章(JOC 200368(4)1594)主要介紹了在間氯環(huán)己酮的氯甲烷溶液中滴加溴素來(lái)制備溴化物，得到的溴化物和叔丁胺在乙腈溶劑中通過(guò)親核反應(yīng)來(lái)合成安非他酮。該方法溴化反應(yīng)副產(chǎn)物多，殘留溶劑去除困難，反應(yīng)速率慢，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，不適合商業(yè)化生產(chǎn)。
但現(xiàn)有的鹽酸安非他酮的生產(chǎn)方法普遍存在成本高，收率低，安全要求高，環(huán)保壓力大，生產(chǎn)周期長(zhǎng)等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種收率高、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸安非他酮的合成方法。
一種鹽酸安非他酮的合成方法，將間氯苯丙酮和溴素進(jìn)行溴化反應(yīng)得到化合物II，化合物II和叔丁胺進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物III，化合物III與氯化氫成鹽后得到鹽酸安非他酮。
所述的化合物I、化合物II和化合物III的結(jié)構(gòu)式及各步驟反應(yīng)式如下
溴化反應(yīng) 胺化反應(yīng) 成鹽反應(yīng)所述的鹽酸安非他酮的合成方法，包括步驟A溴化向間氯苯丙酮中滴加溴素，滴加完畢反應(yīng)2-6小時(shí)，反應(yīng)溫度50-100℃，生成溴化物3′-氯-α-溴代苯丙酮(化合物II)；步驟B胺化向步驟A的反應(yīng)體系中加入叔丁胺，攪拌升溫回流2～6小時(shí)，濃縮蒸除多余的叔丁胺得到濃縮液，濃縮液用萃取溶液萃取得到有機(jī)相，有機(jī)相水洗后經(jīng)干燥劑干燥得到含有化合物III的有機(jī)溶液；步驟C成鹽將化合物III的有機(jī)溶液與氯化氫反應(yīng)，生成鹽酸安非他酮并析出，過(guò)濾得鹽酸安非他酮粗品；總收率為70-80％；所述的合成方法中主要原料摩爾比為間氯苯丙酮1溴素 0.9～1.1叔丁胺4～10氯化氫0.8～1.5。
所述的鹽酸安非他酮的合成方法的步驟A中，可以只是間氯苯丙酮與溴素混合進(jìn)行反應(yīng)，也可以在其他溶劑存在下進(jìn)行溴化反應(yīng)，即先將間氯苯丙酮與溶劑混合，再滴加溴素，所述的溶劑可以是鹵代烷。所述的鹵代烷選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
所述的鹽酸安非他酮的合成方法的步驟A中，溴化反應(yīng)中如果使用溶劑，1g間氯苯丙酮的溶劑用量為5-15ml，該溶劑在溴化反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去，蒸餾溫度不高于70℃；該溶劑也可以在步驟B中與多余的叔丁胺一同蒸除。
所述的鹽酸安非他酮的合成方法步驟B中，如果步驟A沒(méi)有添加溶劑或溶劑在溴化反應(yīng)結(jié)束后已經(jīng)減壓蒸餾除去，那么步驟B中還可以添加有溶劑，即先向步驟A的反應(yīng)體系中加入溶劑，再加入叔丁胺，步驟B中添加的溶劑可以是鹵代烷也可以是丙酮和水的混合物。所述的鹵代烷選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。所述的丙酮和水的混合物比例為丙酮∶水＝2-10∶1(質(zhì)量比)；步驟B中如果有溶劑，該溶劑與多余的叔丁胺一同蒸除。
所述的鹽酸安非他酮的合成方法中，步驟A的溴化產(chǎn)物化合物II無(wú)需經(jīng)提純直接用于下一步反應(yīng)。
所述的鹽酸安非他酮的合成方法中，步驟B的胺化反應(yīng)結(jié)束后的濃縮過(guò)程中控制濃縮溫度不高于150℃。
所述的鹽酸安非他酮的合成方法中，步驟B的胺化反應(yīng)的萃取溶液用量為間氯苯丙酮∶萃取溶液為1∶5-15(質(zhì)量比)，萃取溶液的配比為有機(jī)溶劑∶水＝5∶1-5(質(zhì)量比)。加水的目的是去除叔丁胺的氫溴酸鹽，該叔丁胺的氫溴酸鹽經(jīng)中和處理后可套用。萃取溶液中有機(jī)溶劑選自甲苯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；所述的干燥劑選自無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水硫酸鈉。
所述的鹽酸安非他酮的合成方法中，步驟C中先將化合物III的有機(jī)溶液濃縮至干，再與氯化氫氣體的有機(jī)溶液反應(yīng)；氯化氫氣體的有機(jī)溶液中，溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、異丁醇、叔丁醇、甲苯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
步驟C中化合物III的有機(jī)溶液也可以不濃縮，而直接與氯化氫氣體或溶有氯化氫氣體的同種有機(jī)溶劑反應(yīng)。
所述的溶有氯化氫氣體的同種有機(jī)溶劑，該有機(jī)溶劑即與步驟B中萃取時(shí)所用萃取溶液的有機(jī)溶劑相同，便于溶劑的統(tǒng)一回收、處理，溶有氯化氫氣體的同種有機(jī)溶劑的使用量根據(jù)間氯苯丙酮與氯化氫的摩爾比確定，為了盡量減少有機(jī)溶劑的用量，一般采用飽和的氯化氫溶液。直接通入氯化氫氣體時(shí)，反應(yīng)液中PH≤4時(shí)則反應(yīng)結(jié)束。
如果步驟C中先將化合物III的有機(jī)溶液濃縮至干，再與氯化氫氣體的有機(jī)溶液反應(yīng)，就不必要求氯化氫氣體的有機(jī)溶液的溶劑與步驟B中萃取時(shí)所用萃取溶液的有機(jī)溶劑相同。
所述的鹽酸安非他酮的合成方法的步驟C中，得到鹽酸安非他酮粗品，為了得到更高純度的鹽酸安非他酮可以對(duì)鹽酸安非他酮粗品進(jìn)行精制。
精制時(shí)將鹽酸安非他酮粗品溶解在酯、醇或醇與水的混合溶劑中，用活性炭脫色后，濾出活性炭，濾液降溫析出鹽酸安非他酮，過(guò)濾、真空干燥得到鹽酸安非他酮純品。真空干燥時(shí)，溫度為40～100℃，干燥時(shí)間3～8小時(shí)，真空度為-0.04～-0.09MPa。
精制時(shí)所用的溶劑的質(zhì)量是鹽酸安非他酮粗品的3～15倍，優(yōu)選5～10倍；所用的的溶劑是酯時(shí)，可以甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯；所用的溶劑是醇時(shí)，可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、異丁醇或叔丁醇；所用的溶劑是醇與水的混合物時(shí)，水與醇體積比為1∶3～20。
本發(fā)明方法原料易得、成本低、產(chǎn)品質(zhì)量好、環(huán)境污染小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1按照摩爾比為間氯苯丙酮∶溴素∶叔丁胺∶氯化氫＝1∶0.92∶5∶1進(jìn)行如下反應(yīng)將1mol間氯苯丙酮升溫至75±5℃，攪拌下滴加溴素，控制反應(yīng)液溫度為75±5℃，滴加完畢于該溫度反應(yīng)3小時(shí)，得到3′-氯-α-溴代苯丙酮(化合物II)。
在上述3′-氯-α-溴代苯丙酮中加入叔丁胺，加料完畢在回流溫度下回流5.5小時(shí)，于100℃以下濃縮蒸出多余的叔丁胺，降至室溫，濃縮液用1000ml甲苯和200ml水萃取，有機(jī)相用20g無(wú)水硫酸鎂干燥后得到安非他酮堿(化合物III)溶液。室溫下在安非他酮堿溶液中直接通入氯化氫氣體，經(jīng)檢測(cè)反應(yīng)液PH≤4，過(guò)濾得到鹽酸安非他酮粗品。將鹽酸安非他酮粗品溶于1500ml乙酸乙酯溶劑中升溫至60℃，加入藥用炭3g脫色30分鐘，抽濾，降溫析晶，過(guò)濾，得到的鹽酸安非他酮濕品于-0.04～-0.09MPa在60±5℃真空干燥5小時(shí)得到鹽酸安非他酮純品，總收率為75％(以間氯苯丙酮計(jì))HPLC檢測(cè)含量≥99.9％。
實(shí)施例2按照摩爾比為間氯苯丙酮∶溴素∶叔丁胺∶氯化氫＝1∶0.97∶8∶1.2進(jìn)行如下反應(yīng)將1mol間氯苯丙酮升溫至60±5℃℃，攪拌下滴加溴素，控制反應(yīng)液溫度為60±5℃，滴加完畢于該溫度下反應(yīng)5.5小時(shí)，得到3′-氯-α-溴代苯丙酮(化合物II)。
在上述化合物II中加入叔丁胺，加料完畢在回流溫度下回流3小時(shí)，于80℃以下濃縮蒸出多余的叔丁胺，降至室溫，濃縮液用800ml乙酸乙酯和280ml水萃取，有機(jī)相用15g無(wú)水硫酸鎂干燥后得到安非他酮堿溶液。室溫下在安非他酮堿溶液中加入乙酸乙酯的氯化氫溶液，過(guò)濾得到鹽酸安非他酮粗品。粗品溶于1200ml甲醇和120ml水的混合溶劑中升溫至80℃，加入藥用炭5g脫色20分鐘，抽濾，降溫析晶，過(guò)濾，得到的鹽酸安非他酮濕品于-0.04～-0.09MPa在80℃真空干燥3小時(shí)得到鹽酸安非他酮純品，總收率為70％(以間氯苯丙酮計(jì))，HPLC檢測(cè)含量≥99.9％。
實(shí)施例3按照摩爾比為間氯苯丙酮∶溴素∶叔丁胺∶氯化氫＝1∶1.05∶6∶0.8進(jìn)行如下反應(yīng)將1mol間氯苯丙酮升溫至70±5℃，攪拌下滴加溴素，控制反應(yīng)液溫度為70±5℃，滴加完畢于該溫度反應(yīng)4小時(shí)，得到3′-氯-α-溴代苯丙酮(化合物II)。
在上述化合物II的丙酮與水溶液中加入叔丁胺，加料完畢在回流溫度回流2.5小時(shí)，于120℃濃縮蒸出丙酮、水和多余的叔丁胺，降至室溫，濃縮液用1500ml氯仿和250ml水萃取，有機(jī)相用30g無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮至干，室溫下在濃縮液中加入乙醇的氯化氫溶液，過(guò)濾得到鹽酸安非他酮粗品。粗品溶于2000ml乙醇中升溫至70℃，加入藥用炭2g脫色30分鐘，抽濾，降溫析晶，過(guò)濾，得到的鹽酸安非他酮濕品于-0.04～-0.09MPa在70℃真空干燥4小時(shí)得到鹽酸安非他酮純品，總收率為72％(以間氯苯丙酮計(jì))，HPLC檢測(cè)含量≥99.9％。
實(shí)施例4按照摩爾比為間氯苯丙酮∶溴素∶叔丁胺∶氯化氫＝1∶1∶10∶1.5進(jìn)行如下反應(yīng)將1mol間氯苯丙酮和二氯乙烷混合升溫至65±5℃，攪拌下滴加溴素，控制反應(yīng)液溫度為65±5℃，滴加完畢于該溫度反應(yīng)5小時(shí)，于60℃減壓濃縮出去二氯乙烷得到3′-氯-α-溴代苯閃酮(化合物II)。
在上述化合物II中加入叔丁胺，加料完畢在回流溫度回流2.5小時(shí)，于140℃濃縮蒸出多余的叔丁胺，降至室溫，濃縮液用1200ml甲酸乙酯和260ml水萃取，有機(jī)相用25g無(wú)水硫酸鈉干燥后得到安非他酮堿溶液。室溫下在安非他酮堿溶液中加入甲酸乙酯的氯化氫溶液，過(guò)濾得到鹽酸安非他酮粗品。粗品溶于1400ml異丙醇和700ml水的混合溶劑中升溫至90℃，加入藥用炭8g脫色40分鐘，抽濾，降溫析晶，過(guò)濾，得到的鹽酸安非他酮濕品于-0.04～-0.09MPa在90℃真空干燥2小時(shí)得到鹽酸安非他酮純品，總收率為80％(以間氯苯丙酮計(jì))，HPLC檢測(cè)含量≥99.9％。
實(shí)施例5按照摩爾比為間氯苯丙酮∶溴素∶叔丁胺∶氯化氫＝1∶1.08∶4∶1.3進(jìn)行如下反應(yīng)將1mol間氯苯丙酮升溫至85±5℃，攪拌下滴加溴素，控制反應(yīng)液溫度為85±5℃，滴加完畢于該溫度反應(yīng)2小時(shí)，得到3′-氯-α-溴代苯丙酮(化合物II)。
在上述化合物II中加入叔丁胺，加料完畢在回流溫度下回流5小時(shí)，于90℃濃縮蒸出多余的叔丁胺，降至室溫，濃縮液用1400ml二氯甲烷和220ml水萃取，有機(jī)相用20g無(wú)水硫酸鎂干燥后得到安非他酮堿溶液。室溫下在安非他酮堿溶液中加入二氯甲烷的氯化氫溶液，過(guò)濾得到鹽酸安非他酮粗品。粗品溶于1800ml乙醇和100ml水的混合溶劑中升溫至75℃，加入藥用炭7g脫色30分鐘，抽濾，降溫析晶，過(guò)濾，得到的鹽酸安非他酮濕品于-0.04～-0.09MPa在50℃真空干燥7小時(shí)得到鹽酸安非他酮純品，總收率為78％(以間氯苯丙酮計(jì))，HPLC檢測(cè)含量≥99.9％。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸安非他酮的合成方法，其特征在于將間氯苯丙酮和溴素進(jìn)行溴化反應(yīng)得到化合物II，化合物II和叔丁胺進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物III，化合物III與氯化氫成鹽后得到化合物I鹽酸安非他酮；所述的化合物I、化合物II和化合物III的結(jié)構(gòu)式如下
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的合成方法包括步驟A溴化向間氯苯丙酮中滴加溴素，滴畢反應(yīng)2-6小時(shí)，反應(yīng)溫度50-100℃，生成溴化物3′-氯-α-溴代苯丙酮即化合物II；步驟B胺化向步驟A的反應(yīng)體系中加入叔丁胺，攪拌升溫回流2～6小時(shí)，濃縮蒸除多余的叔丁胺得到濃縮液，濃縮液用有機(jī)溶劑∶水＝5∶1-5(質(zhì)量比)的萃取溶液萃取得到有機(jī)相，有機(jī)相水洗后經(jīng)干燥劑干燥得到含有化合物III的有機(jī)溶液；步驟C成鹽將化合物III的有機(jī)溶液與氯化氫反應(yīng)，生成鹽酸安非他酮并析出，過(guò)濾得鹽酸安非他酮粗品；原料摩爾比為間氯苯丙酮1溴素 0.9～1.1叔丁胺4～10氯化氫0.8～1.5。
3.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟A中，先將間氯苯丙酮與溶劑混合，再滴加溴素，所述的溶劑是鹵代烷，所述的溶劑在步驟A結(jié)束后蒸除或在步驟B中與多余的叔丁胺一同蒸除。
4.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟B中，先向步驟A的反應(yīng)體系中加入溶劑，再加入叔丁胺，所述的溶劑是鹵代烷或者是丙酮和水的混合物，所述的丙酮和水的混合物的質(zhì)量比組成為丙酮∶水＝2-10∶1；所述的溶劑在反應(yīng)結(jié)束后與多余的叔丁胺一同蒸除。
5.如權(quán)利要求3或4所述的合成方法，其特征在于所述的鹵代烷選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
6.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟B中萃取溶液中的有機(jī)溶劑為甲苯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；所述的干燥劑為無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水硫酸鈉。
7.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟C中先將化合物III的有機(jī)溶液濃縮至干，再與氯化氫的有機(jī)溶液反應(yīng)；氯化氫的有機(jī)溶液中，溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、異丁醇、叔丁醇、甲苯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
8.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟C中在化合物III的有機(jī)溶液直接與氯化氫氣體或溶有氯化氫氣體的同種有機(jī)溶劑反應(yīng)。
9.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟C中得到鹽酸安非他酮粗品溶解在酯、醇或醇與水的混合溶劑中，用活性炭脫色后，濾出活性炭，濾液降溫析出鹽酸安非他酮，過(guò)濾、真空干燥得到鹽酸安非他酮純品；真空干燥的溫度為40～100℃，干燥時(shí)間3～8小時(shí)，真空度為-0.04～-0.09MPa。
10.如權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于所述的酯、醇或醇與水的混合溶劑的用量是鹽酸安非他酮粗品質(zhì)量的3～15倍；所述的酯是甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯；所述的醇是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、異丁醇或叔丁醇；所述的醇與水的混合物中，水與醇體積比為1∶3～20。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸安非他酮的合成方法，將間氯苯丙酮和溴素直接反應(yīng)后，與叔丁胺反應(yīng)，再和氯化氫反應(yīng)得到鹽酸安非他酮粗品，經(jīng)醇溶劑精制后得到鹽酸安非他酮。本發(fā)明鹽酸安非他酮的合成方法操作簡(jiǎn)便，成本低，收率高，副產(chǎn)物少，對(duì)環(huán)境友好，適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C221/00GK101088985SQ20071006990
公開(kāi)日2007年12月19日 申請(qǐng)日期2007年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日
發(fā)明者吳朝剛, 向華友, 虞相華, 何春, 厲鳳英, 史向紅, 陸成躍, 陳國(guó)良, 葛燕翔 申請(qǐng)人:浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司