專利名稱：(+)-(s-)-氯吡格雷硫酸氫鹽高熔點晶型i的制備方法
技術領域：
背景技術：
小時，過濾，烘干得I型(+ ) _ (S-)-氯吡格雷硫酸氫鹽，熔點為198~200°C，收率88%。 現(xiàn)有技術公開專利工藝制得的熔點范圍在180-186X的氯吡格雷硫酸氫鹽低熔點晶型I， 均存在晶型I純度不高，儲藏時間長容易轉晶等缺陷；而國際專利W02005/012300雖然能夠 制得高熔點晶型I，收率也較高，但是其工藝條件較為苛刻，存在需要加入高質量的晶種、 在回流條件下成鹽、產品烘干需要時間長溫度高等不足，并且我們根據我們的模擬實驗，該 工藝在不加晶種或晶種質量較差時，容易得到混晶，而且重復性較差，不適合工業(yè)化。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝可重復性強，工藝條件要求簡單，成本低廉，更適于工業(yè) 化生產的制備(+ ) - (S-)-氯吡格雷硫酸氫鹽高熔點晶型I的方法，使用本發(fā)明方法制備
的(+) - (s-)-氯吡格雷硫酸氫鹽高熔點晶型i具有純度高，易儲藏等優(yōu)點。
通過多次實驗，我們發(fā)現(xiàn)了高熔點的氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I的形成過程，其中溶劑的
選擇至關重要，采用如下方法可以制得高熔點的氯吡格雷晶型I:使用酮類溶劑，優(yōu)選低級
垸基酮，更優(yōu)選丁酮，在晶體析出后加入少量醇類溶劑， 一般為反應體系總體積的1~2%，優(yōu) 選低級烷基醇，更優(yōu)選甲醇作為溶劑，如此所得氯吡格雷晶型I，熔點為19S 200。C。 本發(fā)明的技術方案
將氯吡格雷游離堿溶解于酮類溶劑，優(yōu)選低級烷基酮，最優(yōu)選丁酮；于25° C±2° C， 向混合物中加入濃硫酸，質量分數(shù)為98%,當有晶體析出后，即加入少量醇類溶劑，優(yōu)選低 級烷基醇，最優(yōu)選甲醇，加入量一般為整個反應體系體積的1~2%。控制反應體系的溫度在 25° C±2° C，攪拌結晶12小時以上，以使晶體充分析出；結晶完成后，過濾，用少量酮類 溶劑洗滌濾餅，酮類溶劑優(yōu)選低級烷基酮，最優(yōu)選丁酮，應和溶解氯吡格雷游離堿使用的酮 類相同，抽干濾餅；于30° C左右真空干燥濾餅，即得氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I。反應中， 酮類溶劑優(yōu)選低級烷基酮，最優(yōu)選丁酮，可以使游離堿充分溶解，使反應能夠充分進行，而 且濾餅的干燥也很容易；加入醇類溶劑，尤其是甲醇，這樣才能制得高熔點的晶型I，需要 注意的是，結晶的過程中，析晶的時間可能較慢，故應保持足夠的析晶時間， 一般應不小于 12小時，這樣才能使晶體充分析出。另外，為避免產生多余雜質，洗滌濾餅的酮類溶劑應和 上步溶解氯吡格雷游離堿的溶劑相同。濾餅抽干后，應確保此殘留溶劑的量小于10%，以避 免烘料過程中，氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I轉晶。晶型檢測用IR和XPRD。


附圖1:實施例1制得的氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I的光學顯微鏡圖譜。 附圖2:實施例1制得的氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I的紅外光譜圖譜。 附圖3:實施例1制得的氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I的粉末X光衍射圖譜。
具體實施方式
實施例1
在一 100ml三口燒瓶中投入氯吡格雷游離堿5g， 丁酮35ml，攪拌溶解澄清，控溫25士2。C， 緩慢滴加濃硫酸(質量分數(shù)為98%) 1.5g，有少量晶體析出后，加入甲醇0.5ml，于該溫度 下攪拌結晶12小時，結晶完成后，過濾，用少量丁酮洗滌，盡量抽干，確保濾餅中丁酮的 殘留量小于10%。于30°C下真空干燥濾餅2-4小時。得白色粉末固體5. 6g，即為氯吡格雷硫 酸氫鹽晶型I，收率86%。熔點198-20(TC。
實施例2
在一100nil三口燒瓶中投入氯吡格雷游離堿5g，丙酮35ml，攪拌溶解澄清，控溫25土2。C， 緩慢滴加濃硫酸(質量分數(shù)為98%) 1.5g，有少量晶體析出后，加入甲醇0.5ml，于該溫度 下攪拌結晶12小時，結晶完成后，過濾，用少量丙酮洗滌，盡量抽干，確保濾餅中丙酮的 殘留量小于8%。于30。C真空干燥濾餅2-4小時。得白色粉末固體5.5g，即為氯吡格雷硫酸 氫鹽晶型I,本步收率85%。熔點198-200°C。
實施例3
在一100ml三口燒瓶中投入氯吡格雷游離堿5g， 丁酮35ml，攪拌溶解澄清，控溫25±2° C， 緩慢滴加濃硫酸(質量分數(shù)為98%) L5g，有少量晶體析出后，加入無水乙醇0.5ml，于該 溫度下攪拌結晶12小時，結晶完成后，過濾，用少量丁酮洗滌，盡量抽干，確保濾餅中丁 酮的殘留量小于10%。于30° C真空干燥濾餅2-4小時。得白色粉末固體5.4g，即為氯吡格 雷硫酸氫鹽晶型I，本步收率83%。熔點198-200°C。
實施例4
在一 100ml三口瓶中投入氯吡格雷游離堿5g，丙酮35ml，攪拌溶解澄清，控溫25±2° C， 緩慢滴加濃硫酸(質量分數(shù)為98%) 1.5g，有少量晶體析出后，加入異丙醇0.5ml，于該溫 度下攪拌結晶12小時，結晶完成后，過濾，用少量丙酮洗滌，盡量抽干，確保濾餅中丙酮
的殘留量小于10%。于30° C真空干燥濾餅2-4小時。得白色粉末固體5.5g，即為氯吡格雷 硫酸氫鹽晶型I，本步收率85%。熔點198-200°C。
實施例5
在一 100ml三口燒瓶中投入氯吡格雷游離堿5g，環(huán)已酮35ml，攪拌溶解澄清，控溫25±2° C， 緩慢滴加濃硫酸(質量分數(shù)為98%) 1.5g，有少量晶體析出后，加入甲醇0.5tnl，于該溫度 下攪拌結晶12小時，結晶完成后，過濾，用少量環(huán)己酮洗滌，盡量抽干，確保濾餅中環(huán)己 酮的殘留量小于10%。于30° C真空千燥濾餅2-4小時。得白色粉末固體5.4g，即為氯吡格 雷硫酸氫鹽晶型I，本步收率83%。熔點198-200°C。
權利要求
1.一種(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氫鹽高熔點晶型I的制備方法，其特征在于將氯吡格雷游離堿溶解于酮類溶劑；在上述溶劑體系混合物中，加入濃硫酸，有晶體析出后，加入醇類溶劑，攪拌結晶；過濾，用少量酮類溶劑洗滌濾餅，抽干，真空干燥，即得(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I。
2. 根據權利要求l的方法，所述溶解氯吡格雷游離堿的酮類溶劑為低級垸基酮。
3. 根據權利要求2所述的低級烷基酮為丁酮。
4. 根據權利要求1的方法，所述醇類溶劑為低級垸基醇。
5. 根據權利要求4所述的低級垸基醇為甲醇。
6. 根據權利要求l的方法，所述醇類溶劑的體積占整個溶劑體系體積的1~2%。
7. 根據權利要求1的方法，洗漆后的濾餅要盡量抽干，確保溶劑殘留量小于10%。
8. 根據權利要求1的方法，洗滌濾餅的酮類溶劑與溶解氯吡格雷游離堿所使用的酮類溶劑相 同。
全文摘要
本發(fā)明屬于化工制藥技術領域，涉及(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氫鹽高熔點晶型I的制備方法。將氯吡格雷游離堿溶于酮類溶劑，然后加入濃硫酸；有晶體析出后，加入醇類溶劑，攪拌結晶；過濾，用少量的酮類溶劑洗滌濾餅，抽干，真空干燥后即得氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I。該方法反應條件溫和，操作簡單，收率高，適于工業(yè)化生產。
文檔編號C07D495/00GK101100471SQ20071006995
公開日2008年1月9日 申請日期2007年7月9日 優(yōu)先權日2007年7月9日
發(fā)明者達 張, 李昌龍, 樓科俠, 靖 秦 申請人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司