專(zhuān)利名稱(chēng)：2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制備方法。

背景技術(shù)：
阿巴卡韋由英國(guó)GSK公司開(kāi)發(fā)的抗艾滋病藥物，1998年在美國(guó)上市，具有非常良好的市場(chǎng)前景。2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，結(jié)構(gòu)式如(I)，是抗艾滋病藥阿巴卡韋關(guān)鍵中間體
現(xiàn)有的主要制備方法是(J.Org.Chem 39，564；J.Org.Chem Vol.43，2311；EP0533048B2；EP0508352B1；EP0816339B1；EP0926136B1) 將含有結(jié)構(gòu)式

的化合物(R＝甲基，乙基，丙基，苯基，對(duì)甲基苯基，對(duì)硝基苯基，鄰硝基苯基等；X＝鹵素，鈉，鉀，氫)在水中與還原劑和堿作用得到含有結(jié)構(gòu)式

的化合物(X＝鈉，鉀)，然后與氯氰反應(yīng)生成RSO2CN；RSO2CN和環(huán)戊二烯發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)，再水解得到2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。這里

作為催化劑使用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以2-磺基苯甲酸環(huán)酐(結(jié)構(gòu)式如II)為催化劑的制備2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的方法。

本發(fā)明提供的2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制備方法，其步驟如下 1)2-磺基苯甲酸環(huán)酐于0～80℃下，在水中與堿及還原劑作用生成2-亞磺酸基苯甲酸二鈉鹽水溶液； 2)將環(huán)戊二烯溶于溶劑中，加入上述2-亞磺酸基苯甲酸二鈉鹽水溶液，2-亞磺酸基苯甲酸二鈉鹽水溶液與環(huán)戊二烯的摩爾比為0.05～1，控制溫度在0～60℃，連續(xù)通入氯氰氣體，氯氰氣體與環(huán)戊二烯的摩爾比為1～10，調(diào)節(jié)PH＝3～7，攪拌反應(yīng)10分鐘～3小時(shí)； 3)調(diào)節(jié)上述反應(yīng)體系的PH＝7～12，攪拌反應(yīng)10分鐘～3小時(shí)，得到2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。
具體合成路線(xiàn)如下
本發(fā)明中，所用的堿可以是碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉或氨水。所說(shuō)的還原劑可以是亞硫酸鈉，亞硫酸鉀，亞硫酸氫鈉，亞硫酸氫鉀或連二亞硫酸鈉。所用的溶劑可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲基叔丁基醚或乙醚。
本發(fā)明中，優(yōu)選2-亞磺酸基苯甲酸二鈉鹽水溶液與環(huán)戊二烯的摩爾比為0.1～0.1。優(yōu)選氯氰氣體與環(huán)戊二烯的摩爾比為1.2～3。
本發(fā)明的有益效果在于 本發(fā)明在制備2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的方法中，首次提出采用催化劑2-磺基苯甲酸環(huán)酐，該催化劑廉價(jià)易得，用量少，在反應(yīng)體系中能循環(huán)使用，循環(huán)過(guò)程如下，
本發(fā)明方法制各2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，收率可達(dá)78％，產(chǎn)品含量高達(dá)99.2％，產(chǎn)品色澤好，符合作為抗艾滋病藥阿巴卡韋的中間體的各項(xiàng)指標(biāo)。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 將2-磺酸基苯甲酸酐(15g，73.4mmol)、亞硫酸鈉(9.25g，73.4mmol)和碳酸氫鈉(12.4g，146.8mmol)投入50mL水中，保持溫度25℃攪拌反應(yīng)，固體逐漸溶解，生成2-亞磺酸基苯甲酸二鈉鹽水溶液； 體系中加入環(huán)戊二烯(48g，0.73mol)的二氯甲烷(75mL)溶液，降溫至15℃，連續(xù)通入氯氰氣體(90g，1.46mol)，過(guò)程中用30％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值，使反應(yīng)體系PH＝5～6，控制反應(yīng)溫度為15℃。通氯氰完畢，反應(yīng)液呈棕黃色，保持溫度攪拌反應(yīng)30分鐘。
用30％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝8～9，保持溫度15℃攪拌反應(yīng)30分鐘。得到2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮粗品。粗品用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得白色粉末62.1g，收率78％，含量(HPLC)99.2％。
實(shí)施例2 將2-磺酸基苯甲酸酐(75g，365mmol)、亞硫酸鈉(46.25g，365mmol)和碳酸氫鈉(62g，0.73mol)投入50mL水中，保持溫度25℃攪拌反應(yīng)，固體逐漸溶解，生成2-亞磺酸基苯甲酸二鈉鹽水溶液； 體系中加入環(huán)戊二烯(48g，0.73mol)的二氯甲烷(75mL)溶液，降溫至15℃，連續(xù)通入氯氰氣體(180g，2.92mol)，過(guò)程中用30％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值，使反應(yīng)體系PH＝5～6，控制反應(yīng)溫度為15℃。通氯氰完畢，反應(yīng)液呈棕黃色，保持溫度攪拌反應(yīng)30分鐘。
用30％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝8～9，保持溫度15℃攪拌反應(yīng)30分鐘。得到2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮粗品。粗品用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得白色粉末60.1g，收率75.5％，含量(HPLC)99.1％。
實(shí)施例3 將2-磺酸基苯甲酸酐(15g，73.4mmol)、連二亞硫酸鈉(12.7g，73.4mmol)和碳酸氫鈉(12.4g，146.8mmol)投入50mL水中，保持溫度25℃攪拌反應(yīng)，固體逐漸溶解，生成2-亞磺酸基苯甲酸二鈉鹽水溶液； 體系中加入環(huán)戊二烯(48g，0.73mol)的二氯甲烷(75mL)溶液，降溫至15℃，連續(xù)通入氯氰氣體(90g，1.46mol)，過(guò)程中用30％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值，使反應(yīng)體系PH＝5～6，控制反應(yīng)溫度為15℃。通氯氰完畢，反應(yīng)液呈棕黃色，保持溫度攪拌反應(yīng)30分鐘。
用30％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝8～9，保持溫度15℃攪拌反應(yīng)30分鐘。得到2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮粗品。粗品用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得白色粉末58.1g，收率73％，含量(HPLC)99.1％。
權(quán)利要求
1.2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制備方法，其步驟如下
1)2-磺基苯甲酸環(huán)酐于0～80℃下，在水中與堿及還原劑作用生成2-亞磺酸基苯甲酸二鈉鹽水溶液；
2)將環(huán)戊二烯溶于溶劑中，加入上述2-亞磺酸基苯甲酸二鈉鹽水溶液，2-亞磺酸基苯甲酸二鈉鹽水溶液與環(huán)戊二烯的摩爾比為0.05～1，控制溫度在0～60℃，連續(xù)通入氯氰氣體，氯氰氣體與環(huán)戊二烯的摩爾比為1～10，調(diào)節(jié)PH＝3～7，攪拌反應(yīng)10分鐘～3小時(shí)；
3)調(diào)節(jié)上述反應(yīng)體系的PH＝7～12，攪拌反應(yīng)10分鐘～3小時(shí)，得到2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制備方法，其特征在于所說(shuō)的堿為碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉或氨水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制備方法，其特征在于所說(shuō)的還原劑為亞硫酸鈉，亞硫酸鉀，亞硫酸氫鈉，亞硫酸氫鉀或連二亞硫酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制備方法，其特征在于2-亞磺酸基苯甲酸二鈉鹽水溶液與環(huán)戊二烯的摩爾比為0.1～1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制備方法，其特征在于氯氰氣體與環(huán)戊二烯的摩爾比為1.2～3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制備方法，其特征在于所說(shuō)的溶劑是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲基叔丁基醚或乙醚。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)的2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制備方法，以2-磺基苯甲酸環(huán)酐為催化劑，將2-磺基苯甲酸環(huán)酐在溶劑中與堿及還原劑作用生成2-亞磺酸基苯甲酸的二鈉鹽，該反應(yīng)體系中直接加入環(huán)戊二烯，通入氯氰，反應(yīng)得到2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。本發(fā)明方法所用的催化劑廉價(jià)易得，用量少，在反應(yīng)體系中能循環(huán)使用。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高，色澤好，純度高。
文檔編號(hào)C07D209/00GK101121690SQ200710070748
公開(kāi)日2008年2月13日 申請(qǐng)日期2007年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月10日
發(fā)明者陳英奇, 王曉鐘, 李永進(jìn), 戴立言, 張立光 申請(qǐng)人:浙江大學(xué), 浙江新三和醫(yī)藥化工股份有限公司