專利名稱：頭孢克肟中間體gvne的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于頭孢克肟技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種頭孢克肟中間體GVNE的合成方法。
背景技術(shù)：
頭孢克肟是第三代口服頭孢菌素類抗菌素，其對革蘭氏陽性菌和陰性菌有廣譜抗菌作用，特別是對革蘭氏陽性菌中的流感菌屬(如肺炎鏈球菌、表皮鏈球菌)、肺炎球菌及革蘭氏陰性菌中的大腸桿菌、莫拉克氏菌屬、淋球菌、奇異變形菌、卡他菌屬等顯示出比其它口服頭孢菌素更強(qiáng)的殺菌作用。它具有廣譜、高效、耐酶、低毒等特點(diǎn)，是臨床上廣泛使用的抗感染口服藥物。
生產(chǎn)頭孢克肟的必經(jīng)階段是合成頭孢克肟中間體GVNE，當(dāng)前合成頭孢克肟中間體GVNE的技術(shù)狀況如下(1)在帶通氮?dú)庋b置的反應(yīng)罐中，加入GCLE、碘化鈉、三苯基磷、丙酮、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，通氮?dú)庀聰嚢?，待GCLE溶解后，加入二氯甲烷和甲醛，降溫至15～20℃，30分鐘內(nèi)流加NaOH，維持溫度繼續(xù)攪拌；(2)預(yù)先在帶分液視鏡的反應(yīng)罐中配制HCl，將反應(yīng)畢的反應(yīng)液壓至此罐，再泵入二氯甲烷萃取、分液，有機(jī)相(下相)轉(zhuǎn)入另一帶分液視鏡及變速攪拌的反應(yīng)罐中，泵入純水萃取，分液，水相棄去，有機(jī)相(下相)轉(zhuǎn)入一個(gè)帶減壓蒸餾裝置的反應(yīng)罐中，加入甲醇，攪拌，充分結(jié)晶，控制反應(yīng)液溫度為20～25℃減壓蒸餾至體積為1000L，30～60分鐘內(nèi)流加300L純水，純水加畢后，開夾套冷卻水降溫至0～5℃，維持此溫?cái)嚢枰恍r(shí)，放料抽濾，用預(yù)先冷卻至3～5℃的25％800L的甲醇和水混合溶液洗滌，45℃真空干燥得GVNE(重量收率72～74％，純度97％，水分要求≤1％)。
由上可知此工藝使用了多種的溶媒，母液成分較復(fù)雜，不利于回收再套用，而且最終得到的產(chǎn)品其收率在72～74％之間，按此法合成GVNE其成本較高，不僅收率低，而且溶媒回收較困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種頭孢克肟中間體GVNE的合成方法，它采用簡單的溶劑進(jìn)行反應(yīng)，使得母液易于回收再套用，通過先蒸干溶劑再加入甲醇結(jié)晶的方法，大大地提高了產(chǎn)品的收率。
為解決上述問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案步驟如下(1)在帶通氮?dú)庋b置的轉(zhuǎn)速可調(diào)的干燥的反應(yīng)罐中加入420～532L氯代甲烷，88～110L N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，通氮?dú)庀陆禍刂?～10℃，加入80～100kg GCLE、24.2～30.2kg三苯基磷、8～10kg堿金屬碘化物，通氮?dú)饩S持溫度10～15℃，攪拌60～90分鐘，進(jìn)行膦鹽反應(yīng)；(3)反應(yīng)畢，加入40～50L 37％甲醛冷卻至5～10℃；(3)20～30分鐘內(nèi)流加1mol/L的堿溶液160～195L，維持溫度5～10℃繼續(xù)攪拌30～60分鐘，進(jìn)行witting反應(yīng)；(4)預(yù)先在帶分液視鏡的反應(yīng)罐中，配制500～600L 0.1mol/L HCl，反應(yīng)畢將反應(yīng)液壓入此罐，萃取20～30分鐘，靜置20～30分鐘；(5)分液，有機(jī)相(下相)轉(zhuǎn)入另一帶分液視鏡及變速攪拌的反應(yīng)罐中，水相泵入80～100L氯代甲烷萃取20～30分鐘，靜置20～30分鐘；(6)分液，棄去水相，合并有機(jī)相泵入800～1000L純水萃取20～30分鐘，靜置20～30分鐘；(7)分液，有機(jī)相(下相)轉(zhuǎn)入一個(gè)帶減壓蒸餾裝置的反應(yīng)罐中，水相泵入40～50L氯代甲烷萃取20～30分鐘，靜置20～30分鐘；(8)分液，棄去水相，合并有機(jī)相，用夾套熱水升溫，控制反應(yīng)液溫度為20～25℃進(jìn)行減壓蒸餾，蒸餾至物料析出，反應(yīng)液變稠，停止蒸餾，壓去夾套熱水，開啟快速攪拌加入800～1000L甲醇，攪拌60～90分鐘析晶；(9)當(dāng)蒸餾后析出的塊狀物快溶解完時(shí)，調(diào)低轉(zhuǎn)速，控制內(nèi)溫20～25℃進(jìn)行第二次蒸餾至體積為600～800L，20～30分鐘內(nèi)流加250～300L純水；(10)加畢，開夾套冷卻水降溫至0～5℃，維持此溫?cái)嚢?0～90分鐘，放料抽濾，用預(yù)先冷卻至3～5℃的25％600～800L的甲醇洗滌，40～45℃真空干燥得64～82kgGVNE。
所述步驟(1)中氯代甲烷是二氯甲烷或三氯甲烷。
所述步驟(1)中堿金屬碘化物是碘化鈉或碘化鉀。
所述步驟(2)中堿溶液是NaOH或KOH溶液。
由上述方法制備的GVNE，其重量收率為78％～82％，純度＞97％，水分要求＜1％。
本方法反應(yīng)方程式如下 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，首先由于本發(fā)明在溶解GCLE等的過程中不加入丙酮，而改用二氯甲烷或三氯甲烷，省去了丙酮的使用，降低了生產(chǎn)成本；第二，本發(fā)明采取先減壓蒸餾至物料析出變稠，加入甲醇析晶后再減壓蒸餾，而且在萃取過程中水相再用二氯甲烷或三氯甲烷萃取一次，以減少物料的損失，提高了溶媒的回收利用率，并且產(chǎn)品的收率提高了6～8個(gè)百分點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步地描述。
實(shí)施例1(1)在帶通氮?dú)庋b置的轉(zhuǎn)速可調(diào)的干燥的反應(yīng)罐中加入420L二氯甲烷、88L N，N-二甲基甲酰胺，通氮?dú)庀陆禍刂?℃，加入80kg GCLE、24.2kg三苯基磷、8kg碘化鈉，通氮?dú)饩S持溫度10℃，攪拌90分鐘，進(jìn)行膦鹽反應(yīng)；(2)反應(yīng)畢，加入40L 37％甲醛冷卻至5℃；(3)20分鐘內(nèi)流加1mol/L的NaOH 160L，維持溫度5℃繼續(xù)攪拌60分鐘，進(jìn)行witting反應(yīng)；(4)預(yù)先在帶分液視鏡的反應(yīng)罐中，配制500L 0.1mol/L HCl，反應(yīng)畢將反應(yīng)液壓入此罐，萃取20分鐘，靜置20分鐘；(5)分液，有機(jī)相轉(zhuǎn)入另一帶分液視鏡及變速攪拌的反應(yīng)罐中，水相泵入80L二氯甲烷萃取20分鐘，靜置20分鐘；(6)分液，棄去水相，合并有機(jī)相泵入800L純水萃取20分鐘，靜置20分鐘；(7)分液，有機(jī)相轉(zhuǎn)入一個(gè)帶減壓蒸餾裝置的反應(yīng)罐中，水相泵入40L二氯甲烷萃取20分鐘，靜置20分鐘；(8)分液，棄去水相，合并有機(jī)相，用夾套熱水升溫，控制反應(yīng)液溫度為20℃進(jìn)行減壓蒸餾，蒸餾至物料析出，反應(yīng)液變稠，停止蒸餾，壓去夾套熱水，開啟快速攪拌加入800L甲醇，攪拌90分鐘析晶；(9)當(dāng)蒸餾后析出的塊狀物快溶解完時(shí)，調(diào)低轉(zhuǎn)速，控制內(nèi)溫20℃進(jìn)行第二次蒸餾至體積為600L，20分鐘內(nèi)流加250L純水；
(10)加畢，開夾套冷卻水降溫至0℃，維持此溫?cái)嚢?0分鐘，放料抽濾，用預(yù)先冷卻至3℃的25％600L的甲醇洗滌，40℃真空干燥得62.4kg GVNE，其重量收率為78％，純度97％，水分要求0.5％。
實(shí)施例2(1)在帶通氮?dú)庋b置的轉(zhuǎn)速可調(diào)的干燥的反應(yīng)罐中加入532L三氯甲烷、110L N，N-二甲基甲酰胺，通氮?dú)庀陆禍刂?0℃，加入100kg GCLE、30.2kg三苯基磷、10kg碘化鉀，通氮?dú)饩S持溫度15℃，攪拌60分鐘，進(jìn)行膦鹽反應(yīng)；(2)反應(yīng)畢，加入50L 37％甲醛冷卻至10℃；(3)30分鐘內(nèi)流加1mol/L的KOH 195L，維持溫度10℃繼續(xù)攪拌30分鐘，進(jìn)行witting反應(yīng)；(4)預(yù)先在帶分液視鏡的反應(yīng)罐中，配制600L 0.1mol/L HCl，反應(yīng)畢將反應(yīng)液壓入此罐，萃取30分鐘，靜置30分鐘；(5)分液，有機(jī)相轉(zhuǎn)入另一帶分液視鏡及變速攪拌的反應(yīng)罐中，水相泵入100L三氯甲烷萃取30分鐘，靜置30分鐘；(6)分液，棄去水相，合并有機(jī)相泵入1000L純水萃取30分鐘，靜置30分鐘；(7)分液，有機(jī)相轉(zhuǎn)入一個(gè)帶減壓蒸餾裝置的反應(yīng)罐中，水相泵入50L三氯甲烷萃取30分鐘，靜置30分鐘；(8)分液，棄去水相，合并有機(jī)相，用夾套熱水升溫，控制反應(yīng)液溫度為25℃進(jìn)行減壓蒸餾，蒸餾至物料析出，反應(yīng)液變稠，停止蒸餾，壓去夾套熱水，開啟快速攪拌加入1000L甲醇，攪拌60分鐘析晶；
(9)當(dāng)蒸餾后析出的塊狀物快溶解完時(shí)，調(diào)低轉(zhuǎn)速，控制內(nèi)溫25℃進(jìn)行第二次蒸餾至體積為800L，30分鐘內(nèi)流加300L純水；(10)加畢，開夾套冷卻水降溫至5℃，維持此溫?cái)嚢?0分鐘，放料抽濾，用預(yù)先冷卻至5℃的25％800L的甲醇洗滌，45℃真空干燥得82kgGVNE，其重量收率為82％，純度98％，水分要求1％。
實(shí)施例3(1)在帶通氮?dú)庋b置的轉(zhuǎn)速可調(diào)的干燥的反應(yīng)罐中加入480L二氯甲烷、99L N，N-二甲基乙酰胺，通氮?dú)庀陆禍刂?℃，加入90kg GCLE、27.2kg三苯基磷、9kg碘化鈉，通氮?dú)饩S持溫度13℃，攪拌75分鐘，進(jìn)行膦鹽反應(yīng)；(2)反應(yīng)畢，加入45L 37％甲醛冷卻至8℃；(3)25分鐘內(nèi)流加1mol/L的KOH 175L，維持溫度8℃繼續(xù)攪拌45分鐘，進(jìn)行witting反應(yīng)；(4)預(yù)先在帶分液視鏡的反應(yīng)罐中，配制550L 0.1mol/L HCl，反應(yīng)畢將反應(yīng)液壓入此罐，萃取25分鐘，靜置25分鐘；(5)分液，有機(jī)相轉(zhuǎn)入另一帶分液視鏡及變速攪拌的反應(yīng)罐中，水相泵入90L二氯甲烷萃取25分鐘，靜置25分鐘；(6)分液，棄去水相，合并有機(jī)相泵入900L純水萃取25分鐘，靜置25分鐘；(7)分液，有機(jī)相轉(zhuǎn)入一個(gè)帶減壓蒸餾裝置的反應(yīng)罐中，水相泵入45L二氯甲烷萃取25分鐘，靜置25分鐘；(8)分液，棄去水相，合并有機(jī)相，用夾套熱水升溫，控制反應(yīng)液溫度為23℃進(jìn)行減壓蒸餾，蒸餾至物料析出，反應(yīng)液變稠，停止蒸餾，壓去夾套熱水，開啟快速攪拌加入900L甲醇，攪拌75分鐘析晶；(9)當(dāng)蒸餾后析出的塊狀物快溶解完時(shí)，調(diào)低轉(zhuǎn)速，控制內(nèi)溫23℃進(jìn)行第二次蒸餾至體積為700L，25分鐘內(nèi)流加270L純水；(10)加畢，開夾套冷卻水降溫至3℃，維持此溫?cái)嚢?5分鐘，放料抽濾，用預(yù)先冷卻至4℃的25％720L的甲醇洗滌，43℃真空干燥得72kgGVNE，其重量收率為80％，純度97.5％，水分要求0.7％。
權(quán)利要求
1.一種頭孢克肟中間體GVNE的合成方法，其特征在于，步驟如下(1)在帶通氮?dú)庋b置的轉(zhuǎn)速可調(diào)的干燥的反應(yīng)罐中加入420～532L氯代甲烷，88～110L N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，通氮?dú)庀陆禍刂?～10℃，加入80～100kg GCLE、24.2～30.2kg三苯基磷、8～10kg堿金屬碘化物，通氮?dú)饩S持溫度10～15℃，攪拌60～90分鐘，進(jìn)行膦鹽反應(yīng)；(2)反應(yīng)畢，加入40～50L 37％甲醛冷卻至5～10℃；(3)20～30分鐘內(nèi)流加1mol/L的堿溶液160～195L，維持溫度5～10℃繼續(xù)攪拌30～60分鐘，進(jìn)行witting反應(yīng)；(4)預(yù)先在帶分液視鏡的反應(yīng)罐中，配制500～600L 0.1mol/L HCl，反應(yīng)畢將反應(yīng)液壓入此罐，萃取20～30分鐘，靜置20～30分鐘；(5)分液，有機(jī)相轉(zhuǎn)入另一帶分液視鏡及變速攪拌的反應(yīng)罐中，水相泵入80～100L氯代甲烷萃取20～30分鐘，靜置20～30分鐘；(6)分液，棄去水相，合并有機(jī)相泵入800～1000L純水萃取20～30分鐘，靜置20～30分鐘；(7)分液，有機(jī)相轉(zhuǎn)入一個(gè)帶減壓蒸餾裝置的反應(yīng)罐中，水相泵入40～50L氯代甲烷萃取20～30分鐘，靜置20～30分鐘；(8)分液，棄去水相，合并有機(jī)相，用夾套熱水升溫，控制反應(yīng)液溫度為20～25℃進(jìn)行減壓蒸餾，蒸餾至物料析出，反應(yīng)液變稠，停止蒸餾，壓去夾套熱水，開啟快速攪拌加入800～1000L甲醇，攪拌60～90分鐘析晶；(9)當(dāng)蒸餾后析出的塊狀物快溶解完時(shí)，調(diào)低轉(zhuǎn)速，控制內(nèi)溫20～25℃進(jìn)行第二次蒸餾至體積為600～800L，20～30分鐘內(nèi)流加250～300L純水；(10)加畢，開夾套冷卻水降溫至0～5℃，維持此溫?cái)嚢?0～90分鐘，放料抽濾，用預(yù)先冷卻至3～5℃的25％600～800L的甲醇洗滌，40～45℃真空干燥得64～82kgGVNE。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢克肟中間體GVNE的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中氯代甲烷是二氯甲烷或三氯甲烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢克肟中間體GVNE的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中堿金屬碘化物是碘化鈉或碘化鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢克肟中間體GVNE的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中堿溶液是NaOH或KOH溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢克肟中間體GVNE的合成方法，它采用二氯甲烷或三氯甲烷溶劑進(jìn)行反應(yīng)，使得母液易于回收再套用，降低了生產(chǎn)成本；另外，通過先減壓蒸餾至物料析出變稠，加入甲醇析晶后再減壓蒸餾，而且在萃取過程中水相再用二氯甲烷或三氯甲烷萃取，以減少物料的損失，提高了溶媒的回收利用率，并且產(chǎn)品的收率提高了6～8個(gè)百分點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/22GK101016304SQ20071007333
公開日2007年8月15日 申請日期2007年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月12日
發(fā)明者潘行遠(yuǎn) 申請人:河源市制藥工程技術(shù)研究開發(fā)中心