專利名稱：一種嗎替麥考酚酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的制備，特別涉及嗎替麥考酚酯的制備方法。
背景技術(shù)：
新型免疫抑制劑嗎替麥考酚酯{E-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-4-已烯酸-2-嗎啉代乙酯，(Mycophenolate Mofetil，MMF，美國(guó)專利USP4753935)}是麥考酚酸(Mycophenolic acid，MPA)的2-乙基嗎啉酯衍生物，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示 式(I)中，R1＝H，R2＝2-(4-嗎啉基)乙基。嗎替麥考酚酯在體內(nèi)脫酯后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物MPA，后者通過抑制鳥嘌呤的合成，選擇性阻斷T和B淋巴細(xì)胞的增殖，對(duì)移植排異和自身免疫性疾病均有顯著療效。臨床上已應(yīng)用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，顯示了良好的應(yīng)用前景。
現(xiàn)有的專利文獻(xiàn)顯示嗎替麥考酚酯的合成方法有兩條路線一種是間接酯化法，即用麥考酚酸與酰氯反應(yīng)生產(chǎn)麥考酚酰氯后，再與羥乙基嗎啉酯化生成麥考酚酯。另一種是以美國(guó)專利USP5247083專利為代表的工藝，即麥考酚酸在甲苯、二甲苯或其他沸點(diǎn)在120-150℃的惰性有機(jī)溶劑中與羥乙基嗎啉在回流狀態(tài)下直接酯化生產(chǎn)。兩條工藝路線均存在缺陷，采用前者導(dǎo)致產(chǎn)品中有關(guān)雜質(zhì)增加，目標(biāo)產(chǎn)物含量偏低。后者導(dǎo)致產(chǎn)品出現(xiàn)紫色，需要使用麥考酚酸投料量的40％以上的活性碳才能消除顏色。
此外，加拿大專利CA2493508公開了一種嗎替麥考酚酯的合成新工藝，該工藝在酯化反應(yīng)過程中不使用甲苯、苯等有機(jī)溶劑，而添加鋅粉、鋅鹽和鋅的氧化物等，采用該工藝，合成的重量總收率只有92％左右，生產(chǎn)成本較高。CN1733749A采用分子蒸餾技術(shù)合成霉酚酸莫啡酯(即嗎替麥考酚酯)，在高真空下使霉酚酸(即麥考酚酸)和2-嗎啉代乙醇(即嗎啉乙醇)氣化成分子，分子之間快速反應(yīng)合成霉酚酸莫啡酯，該方法的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)品質(zhì)量好，缺點(diǎn)是設(shè)備一次性投資太大，而且能耗較高。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種產(chǎn)品質(zhì)量高而生產(chǎn)成本低的嗎替麥考酚酯的制備方法，其技術(shù)方案如下一種嗎替麥考酚酯的制備方法，包括以下步驟(1)將麥考酚酸與嗎啉乙醇按重量比1∶3～7混合，同時(shí)加入維生素C作為抗氧化劑，在120℃～150℃進(jìn)行酯化反應(yīng)；(2)降溫到室溫，用乙酸丁酯或乙酸乙酯或其混合物溶解；(3)用碳酸氫鈉溶液洗滌，收集有機(jī)相；(4)有機(jī)相用脫色劑進(jìn)行脫色；(5)減壓濃縮，降溫結(jié)晶；(6)分離晶體進(jìn)行干燥即得到嗎替麥考酚酯產(chǎn)品。
上述步驟(1)中維生素C的用量?jī)?yōu)選為麥考酚酸重量1％～5％，酯化反應(yīng)時(shí)間一般是48～90小時(shí)。
上述步驟(2)優(yōu)選使用乙酸丁酯作為溶劑，其用量通常是麥考酚酸重量的5～7倍，。
上述步驟(3)用5％g/mL的碳酸氫鈉溶液洗滌較好，通過TLC或HPLC檢測(cè)麥考酚酸的含量來控制洗滌終點(diǎn)。
上述步驟(4)脫色之前可在有機(jī)相中加入麥考酚酸投料重量3-5％的無水硫酸鈉干燥，然后抽濾，在濾液中再加入麥考酚酸重量的1-5％活性炭，加熱回流脫色40min，保溫過濾。隨后步驟(5)將濾液在55℃～65℃、真空-0.08±0.01MPa濃縮至3L濃縮液/kg麥考酚酸投料，緩慢降溫至3～4℃，于3～4℃結(jié)晶12小時(shí)。
上述步驟(6)用抽濾或離心的方法分離得到晶體，在40℃～60℃減壓干燥。為進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量，步驟(6)所得到的產(chǎn)物可再添加無水乙醇和脫色劑加熱回流，進(jìn)行二次脫色，保溫過濾、濃縮后，降溫重結(jié)晶，晶體干燥即為白色的嗎替麥考酚酯粉末。
本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，麥考酚酸與嗎啉乙醇在甲苯等有機(jī)溶劑中進(jìn)行酯化反應(yīng)的產(chǎn)物呈紫色，其原因在于嗎替麥考酚酯易被氧化而導(dǎo)致產(chǎn)物顏色加深。本發(fā)明在酯化反應(yīng)中不使用溶劑回流，而用麥考酚酸與嗎啉乙醇在抗氧化劑維生素C存在的條件下高溫(120～150℃)酯化反應(yīng)，其產(chǎn)品為白色固體粉末，在后續(xù)的純化過程中脫色劑(活性炭)用量只有麥考酚酸投料量的1～5％，就能解決顏色問題。
本發(fā)明提供的嗎替麥考酚酯的制備方法是一個(gè)具有工業(yè)化價(jià)值的合成新工藝，主要具有如下優(yōu)點(diǎn)和積極效果首先，在合成嗎替麥考酚酯的酯化反應(yīng)時(shí)不使用苯、甲苯等有機(jī)溶劑，而是適當(dāng)增加嗎啉乙醇的用量，避免了甲苯等有機(jī)溶劑不慎泄漏造成的危險(xiǎn)，加強(qiáng)了對(duì)工人的勞動(dòng)保護(hù)，增加了生產(chǎn)過程的安全性。
第二，在酯化過程中添加了維生素C作為抗氧化劑，有效防止了酯化過程中因氧化反應(yīng)導(dǎo)致的產(chǎn)物顏色加深，在保持合成高效率的前提下，解決了顏色加深難題，大大減少了后續(xù)處理過程中脫色劑的使用量，降低了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品質(zhì)量；同時(shí)，與其他的抗氧化劑相比，維生素C水溶性好、安全無毒，且在后續(xù)的精制過程中容易去除。
第三，酯化反應(yīng)后若使用乙酸丁酯來溶解產(chǎn)物，與通常使用的溶劑乙酸乙酯相比，一是乙酸丁酯的沸點(diǎn)相對(duì)高一些，生產(chǎn)過程的安全性要好，二是使用乙酸丁酯在萃取時(shí)收率更高。
具體實(shí)施方法下面通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
將麥考酚酸加入到3～7倍重量的嗎啉乙醇中，同時(shí)加入麥考酚酸投料重量1％～5％的維生素C，在120℃～150℃進(jìn)行酯化反應(yīng)48～90小時(shí)，降溫到室溫，加入麥考酚酸重量5～7倍的乙酸丁酯；加入5％g/mL的碳酸氫鈉溶液洗滌，以HPLC分析控制麥考酚酸含量小于0.2％g/mL為洗滌終點(diǎn)，分出水層，在有機(jī)溶劑相中加入麥考酚酸投料重量3-5％的無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液再加入麥考酚酸重量的1-5％活性炭，加熱回流脫色40min，保溫過濾，濾液在55℃～65℃、真空-0.08±0.01MPa濃縮至3L濃縮液/kg麥考酚酸投料，緩慢降溫至3～4℃，于3～4℃保溫結(jié)晶12小時(shí)。
抽濾或離心分離粗產(chǎn)品，在40℃～60℃、真空-0.08±0.01MPa干燥5小時(shí)。
二次脫色按每kg粗品7L的量加入無水乙醇，并加入粗品重量1-5％的活性炭回流脫色40min，保溫過濾，干燥、洗滌、濃縮。
重結(jié)晶50℃/-0.09MPa將二次脫色濾液減壓濃縮至4L/kg粗品，緩慢降溫至3～4°C，于3～4℃結(jié)晶12小時(shí)。
潮晶分離洗滌抽濾或離心分離潮晶，按每kg潮晶0.5L 4℃無水乙醇的量進(jìn)行洗滌。繼續(xù)離心或抽濾至干。
產(chǎn)品干燥50℃/-0.09MPa真空干燥5小時(shí)得到嗎替麥考酚酯產(chǎn)品。
對(duì)經(jīng)上述方法得到的嗎替麥考酚酯產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量分析，該產(chǎn)品的主要指標(biāo)是含量大于99.5％；HPLC色譜純度大于99.7％；單一未知雜質(zhì)小于0.1％；按照歐洲藥典EP5.2收載的嗎替麥考酚酯質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，參照其附錄2.2.2方法II，用96％乙醇溶解后澄清無色。產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)比實(shí)施例采用美國(guó)專利USP5247083提供的方法進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，其工藝具體如下用50∶50的甲苯和二甲苯混合物做惰性有機(jī)溶媒，將麥考酚酸(40g，0.125moles)加入到40ml由甲苯和二甲苯的混合物組成的溶媒中逐漸加熱至完全溶解，然后加入嗎啉乙醇(19.65g，0.15moles)和40ml溶媒。攪拌反應(yīng)混合物半小時(shí)，然后在攪拌下加熱至125℃初始罐溫(在回流中升高4℃到129℃)回流63h。在63h的HPLC完全檢測(cè)表明1)未反應(yīng)的麥考酚酸4.79％；2)雜質(zhì)0.35％，即反應(yīng)完成94.9％。溶液顏色為棕色。冷卻容器和溶液，加入2.8克酸洗碳。然后加熱容器至90℃并保持1h，之后將產(chǎn)物用硅藻土濾床過濾。濾液被分離直至不再有蒸餾物產(chǎn)生，將容器冷卻至50℃加入230ml乙酸乙酯，將溶液移入分液漏斗，用68ml水洗滌，然后用68ml飽和碳酸鈉溶液洗4次。最后用68ml水洗滌。蒸餾掉乙酸乙酯，將產(chǎn)物與2.1g硅膠在50℃下處理1h。過濾、分離出的乙酸乙酯總量90毫升。將容器保熱在65℃1小時(shí)以溶解所有產(chǎn)物，然后降溫到42℃并保持在該溫度2.5h，最后降溫至-5℃并保持在該溫度8h。過濾產(chǎn)物，用冷的乙酸乙酯和SBP以65/70(1∶2v/v)混合物45ml洗脫。將產(chǎn)品在真空下60℃干燥3h直至重量損失低于1％。最終收率為82.9％。
按照該工藝所合成嗎替麥考酚酯質(zhì)量分析的主要指標(biāo)含量大于99％；HPLC色譜純度小于99.5％；按照歐洲藥典EP5.2收載的嗎替麥考酚酯質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，參照其附錄2.2.2方法II，用96％乙醇溶解后顯淡黃色或淡紫色。不符合歐洲藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需要反復(fù)精制才能達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種嗎替麥考酚酯的制備方法，包括以下步驟(1)將麥考酚酸與嗎啉乙醇按重量比1∶3～7混合，并加入維生素C在120℃～150℃進(jìn)行酯化反應(yīng)；(2)降溫到室溫，用乙酸丁酯或乙酸乙酯或其混合物溶解；(3)用碳酸氫鈉溶液洗滌，收集有機(jī)相；(4)有機(jī)相用脫色劑進(jìn)行脫色；(5)減壓濃縮，降溫結(jié)晶；(6)分離晶體進(jìn)行干燥。
2.如權(quán)利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中維生素C的用量為麥考酚酸重量1％～5％。
3.如權(quán)利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)酯化反應(yīng)的時(shí)間為48～90小時(shí)。
4.如權(quán)利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)使用乙酸丁酯作為溶劑，其用量是麥考酚酸重量的5～7倍。
5.如權(quán)利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)用5％g/mL的碳酸氫鈉溶液洗滌，通過TLC或HPLC檢測(cè)麥考酚酸的含量來控制洗滌終點(diǎn)。
6.如權(quán)利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)脫色之前在有機(jī)相中加入麥考酚酸投料重量3-5％的無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
7.如權(quán)利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述的脫色劑為活性炭，用量為麥考酚酸投料重量的1-5％，加熱回流脫色。
8.如權(quán)利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)是將脫色后的有機(jī)溶液在55℃～65℃濃縮至3L濃縮液/kg麥考酚酸投料，然后緩慢降溫至3～4℃，于3～4℃結(jié)晶。
9.如權(quán)利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(6)用抽濾或離心的方法分離得到晶體，在40℃～60℃減壓干燥。
10.如權(quán)利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，步驟(6)得到的產(chǎn)物再添加無水乙醇和脫色劑加熱回流，進(jìn)行二次脫色，經(jīng)保溫過濾、濃縮后，降溫重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種嗎替麥考酚酯的制備方法，該方法在酯化合成時(shí)不使用溶劑，而是在抗氧化劑維生素C存在的條件下，用麥考酚酸與嗎啉乙醇在高溫(120～150℃)下進(jìn)行酯化反應(yīng)，在保持合成高效率的前提下，解決了顏色加深難題，大大減少了后續(xù)處理過程中脫色劑的使用量，降低了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品為白色固體粉末，產(chǎn)品質(zhì)量有了顯著提高，其純度可以達(dá)到99.7％以上，而且生產(chǎn)過程安全，工藝簡(jiǎn)單，成本較低，是一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝。
文檔編號(hào)C07D307/88GK101037427SQ20071008659
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2007年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月16日
發(fā)明者郭明, 冉啟平, 吳舉斌, 岳光 申請(qǐng)人:北大方正集團(tuán)有限公司, 重慶大新藥業(yè)股份有限公司