專利名稱：伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受鹽的制備的制作方法
伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受鹽的制備 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及被保護(hù)的伐昔洛韋，即N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸 2-[(2-氨基-1 ，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯及其制備方法。 本發(fā)明也涉及鹽酸伐昔洛韋的一種新的合成和純化方法
背景技術(shù)：
伐昔洛韋是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯前藥。阿昔洛韋——2-氨基 -1,9-二氫-9-[(2-羥乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮，是一種衍生自鳥嘌呤 的合成嘌呤核苷類似物；具有下面圖I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
HO-
CAS登記號(hào)59277 -89 -3
圖I
已發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋具有高抗病毒活性，并且廣泛用于治療和預(yù)防人
類病毒感染，特別是由皰疹病毒組引起的感染。參見Goodman和 Gilman的《治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis of Therapeutics), 1193-1198 (第9版，1996)。阿昔洛韋象其鈉鹽一樣， 是市售的，商標(biāo)為20^1"^@。美國(guó)專利第4,199,574號(hào)公開了用阿昔洛韋治療病毒感染。
伐昔洛韋一一L-纈氨酸2-[(2-氨基-l,6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)
甲氧基]乙酯，具有下面圖n所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
CAS登記號(hào)124832-26-4
圖n
美國(guó)食品與藥物管理局已批準(zhǔn)伐昔洛韋用于治療帶狀皰疹和生
殖皰疹。鹽酸伐昔洛韋是市售的，商標(biāo)為￥31{^乂@。
對(duì)于口服給藥，給予伐昔洛韋而非阿昔洛韋則是更有利的；因?yàn)?不但在動(dòng)物中而且在人中，由胃腸道吸收的阿昔洛韋很少。比較起來， 伐昔洛韋在口服后，迅速被胃腸道吸收。此外，在口服給藥后，伐昔 洛韋在健康成人體內(nèi)被迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋。有人認(rèn)為伐昔洛韋的轉(zhuǎn) 化起因于第一關(guān)卡腸和肝臟由于酶促水解而代謝。
美國(guó)專利第4,957,924號(hào)公開了嘌呤核苷類似物阿昔洛韋的氨基 酸酯、其藥學(xué)上可接受的鹽以及這類化合物的制備方法。也公開了藥 用制劑和應(yīng)用所公開的化合物治療皰疹病毒感染。伐昔洛韋及其鹽 (包括鹽酸鹽)，全都屬于所公開的化合物之列。
特別是，所述'924號(hào)專利公開了通過縮合被保護(hù)的纈氨酸而制 備伐昔洛韋的方法；在該方法中，向阿昔洛韋的二甲基甲酰胺溶液中
加入CBZ-纈氨酸、催化量的4-二甲氨基吡啶和偶聯(lián)試劑二環(huán)己基碳 二亞胺。CBZ基團(tuán)通過催化氫化而除去，該反應(yīng)要使用氫氣和專門 的設(shè)備(例如高壓釜)。該方法也需要除去所得到的、由二環(huán)己基碳二
亞胺偶聯(lián)劑產(chǎn)生的尿素副產(chǎn)物。由于所述'924號(hào)專利方法有關(guān)的問 題，因而顯然需要使用較少的艱難脫保護(hù)步驟且較容易除去副產(chǎn)物 的、制備伐昔洛韋的方法。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及被保護(hù)的伐昔洛韋(N-FMOC-伐昔洛韋)及其制備方 法。本發(fā)明還涉及一種包括偶聯(lián)步驟和脫保護(hù)(去封閉)步驟的制備伐 昔洛韋或其藥學(xué)上可接受鹽的方法。本發(fā)明還涉及鹽酸伐昔洛韋的制
備與純化。
一方面，本發(fā)明涉及N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-[(2-氨基 —1,6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧蜀乙酯(N-FMOC-伐昔洛韋)。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備N-FMOC-伐昔洛韋的方法，包 括使N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸(FMOC-L-纈氨酸)與阿昔洛韋在
偶聯(lián)劑存在下發(fā)生偶聯(lián)的步驟。在一個(gè)具體的方面，該偶聯(lián)劑是碳二 亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺，或是水溶性碳二亞胺例如N-(3-二甲氨 基丙基)-N-乙基碳二亞胺。
所說的N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸具有下面圖III所示的化學(xué)
結(jié)構(gòu)式 <formula>formula see original document page 7</formula>登記號(hào)68858-20-8 圖III
所說的N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-[(2-氨基-l,6-二氫-6-氧 代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯具有下面圖IV所示的結(jié)構(gòu)式
<formula>formula see original document page 7</formula>圖IV
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備N-FMOC-伐昔洛韋的方法，所 述方法包括下述步驟使氨基受保護(hù)的纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)， 形成被保護(hù)的伐昔洛韋，然后使被保護(hù)的伐昔洛韋脫保護(hù)，形成伐昔 洛韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。氨基受保護(hù)的纈氨酸的具體實(shí)例為 FMOC-L-纈氨酸。在一個(gè)具體的方面，用偶聯(lián)劑即碳二亞胺例如二環(huán) 己基碳二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺，來實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)。
另--方面，本發(fā)明涉及一種制備鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法
包括以下步驟使FMOC-L-纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保 護(hù)的伐昔洛韋，其中用選自二環(huán)己基碳二亞胺和N-(3-二甲氨基丙
基)-N-乙基碳二亞胺的碳二亞胺，來實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)，進(jìn)一步用有機(jī)堿使被
保護(hù)的伐昔洛韋脫保護(hù)，最后用鹽酸形成鹽酸伐昔洛韋。適合用來脫 保護(hù)的有機(jī)堿的實(shí)例包括吡啶、三乙胺、哌啶等。哌啶是優(yōu)選的有機(jī)堿。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備純形式的鹽酸伐昔洛韋的方法，
所述方法包括以下步驟形成鹽酸伐昔洛韋水溶液，將該溶液與異丙 醇混合，形成懸浮液，然后從所得懸浮液中分離出純形式的鹽酸伐昔洛韋。
發(fā)明詳述
本文與數(shù)量測(cè)定值聯(lián)用的術(shù)語"約"表示預(yù)期將會(huì)由技術(shù)人員測(cè) 定或確定的數(shù)量測(cè)定值方面的偏差，所述技術(shù)人員即進(jìn)行測(cè)量或測(cè)定 且運(yùn)用與測(cè)量結(jié)果和所用測(cè)量?jī)x器之精度相稱的注意標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)人員。
除非本文另有說明，本文所用短語"鹽酸伐昔洛韋"包括其無水 形式、水合物和溶劑合物。
本發(fā)明中所述的N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸(FMOC-L-纈氨酸) 為市售的，也可通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)制備獲得。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供N-FMOC-伐昔洛韋。正如下面 所討論的，可以通過使FMOC-L-纈氨酸與阿昔洛韋在碳二亞胺存在 下發(fā)生偶聯(lián)，來制備這種被保護(hù)的伐昔洛韋。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備N-FMOC-伐昔洛韋 的方法，所述方法包括使FMOC-L-纈氨酸和阿昔洛韋在碳二亞胺存
在下發(fā)生偶聯(lián)的步驟。
在本發(fā)明的偶聯(lián)步驟中，用FMOC-L-纈氨酸使阿昔洛韋(圖I)的
羥基酯化，形成被保護(hù)的伐昔洛韋——N-FMOC-伐昔洛韋。這種酯 化可以采用本領(lǐng)域己知的技術(shù)，在溶劑中，優(yōu)選在非質(zhì)子性溶劑中， 最優(yōu)選在N,N-二甲基甲酰胺中，使用堿催化劑、偶聯(lián)劑和任選脂肪 族胺例如三乙胺，進(jìn)行該偶聯(lián)步驟。優(yōu)選的堿催化劑是4-(二甲氨基)吡啶。
雖然不限于任何具體的操作理論，但是據(jù)信偶聯(lián)劑形成一種傾向 與醇的羥基在原位反應(yīng)形成酯的活性基團(tuán)。碳二亞胺結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)在 于-N^ON-的部分，且碳二亞胺是可用于實(shí)施本發(fā)明的偶聯(lián)劑的一個(gè) 實(shí)例。優(yōu)選的偶聯(lián)劑包括二環(huán)己基碳二亞胺和1^-(3-二甲氨基丙基)-:^ 乙基碳二亞胺，它們兩者均為市售的。
本發(fā)明的被保護(hù)的伐昔洛韋——>^^]^00伐昔洛韋不同于伐昔 洛韋，因?yàn)樵摾i氨酸的部分具有一個(gè)N-FMOC封閉保護(hù)基?？梢栽?本發(fā)明的脫保護(hù)(去封閉)步驟中通過除去保護(hù)基，而使被保護(hù)的伐昔 洛韋轉(zhuǎn)化為伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備伐昔洛韋的方法，所 述方法包括以下步驟使FMOC-L-纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)形成 被保護(hù)的伐昔洛韋，然后使被保護(hù)的伐昔洛韋脫保護(hù)，形成伐昔洛韋 或其藥學(xué)上可接受的鹽。最后采用碳二亞胺偶聯(lián)劑例如二環(huán)己基碳二 亞胺和N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺，來完成所述的偶聯(lián)步 驟。
如上所討論，F(xiàn)MOC-L-纈氨酸是N-取代的2-氨基-3-甲基丁酸；
在該化合物中，所述取代基封閉氨基，從而使該氨基不參與或不干擾
或不競(jìng)爭(zhēng)本發(fā)明的偶聯(lián)反應(yīng)，但在偶聯(lián)反應(yīng)后，能從該氨基上除去所 述取代基。
本發(fā)明中由N-FMOC-伐昔洛韋制備伐昔洛韋的脫保護(hù)步驟可以 在溫和條件下通過添加2 8倍過量(基于N-FMOC-伐昔洛韋的摩爾 量)的有機(jī)堿來實(shí)施，優(yōu)選的有機(jī)堿是哌啶。
優(yōu)選在溫度為約-l(TC至約50°C，更優(yōu)選約-10'C至約25°C，最 優(yōu)選約2(TC至約25r:，進(jìn)行所述脫保護(hù)步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備鹽酸伐昔洛韋的方 法往伐昔洛韋中添加濃鹽酸和選自C^的烷基醇；從最終形成的溶 液中沉淀出鹽酸伐昔洛韋；采用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何技 術(shù)，例如通過過濾(重力或吸力)或離心，回收沉淀產(chǎn)物。優(yōu)選的烷基 醇為異丙醇。優(yōu)選地，對(duì)回收到的沉淀產(chǎn)物進(jìn)行真空干燥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備純形式的鹽酸伐昔
洛韋的方法，該方法包括下述步驟使鹽酸伐昔洛韋形成鹽酸伐昔洛
韋水溶液，往該水溶液中添加異丙醇，從所得懸浮液中分離出純形式
的鹽酸伐昔洛韋。
本發(fā)明具有如下的優(yōu)點(diǎn)
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明采用了 FMOC-L-纈氨酸和阿昔洛韋反應(yīng)
制備伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得反應(yīng)后的脫保護(hù)可以采取 溫和的條件進(jìn)行而不是現(xiàn)有的通過加氫和專門的設(shè)備來脫保護(hù)。同時(shí) 本發(fā)明的方法在偶聯(lián)時(shí)不會(huì)產(chǎn)生尿素等副產(chǎn)物，產(chǎn)品更易純化。
用下面的實(shí)施例進(jìn)一步闡明該發(fā)明。
實(shí)施例1
N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-K2-氨基-l,6-二氫-6-氧代-9H-
嘌呤-9-基)甲氧基l乙酯 將FMOC-L-纈氨酸(45.2g， 133.2mmo1)、 4-(二甲氨基)吡啶(1.63g， 13.32mmol)溶解在20mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入阿昔洛韋(20.0g， 88.8mmo1)。氮?dú)獗Ｗo(hù)，將所得混合物在約25"下攪拌約1小時(shí)，在 約20 25。C下向該反應(yīng)液滴加溶于N,N-二甲基甲酰胺(40ml)的1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(36.6g， 177.7mmol)的溶液。20 25。C下反應(yīng)12小 時(shí)，加入10ml水中止反應(yīng)，過濾濃縮至干，加入甲醇至溶解。攪拌 下降溫至約-l(TC，攪拌過夜。過濾，真空千燥得N-(9-芴甲氧基羰 基)-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1 ，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯 (46.6g， 96%)，經(jīng)HPLC測(cè)定，其純度為97.9%。
1HNMR(DMSO-d6，d,ppm): 0.84(d，6H); 1.94-2.08(m，lH); 3.70(s，2H); 3.90(m,lH); 4.10-4.30(m，5H); 5.35(s,2H); 6.54(s,2H); 7.29-7.43(m，4H); 7.73-7.94(m，6H); 10.68(s，lH).
實(shí)施例2
N"9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-911-嘌呤-9-基)甲氧基l乙酯
將FMOC-L-纈氨酸(4.4g， 13.0mmo1)、阿昔洛韋(2.3g， lOmmol)、 N—(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.0g， 15mmo1)、 4-(二甲 氨基)卩比啶(0.2g， 1.6mmol)和三乙胺(1.4g， 13.9mmol)在N，N-二甲基甲 酰胺(15ml)中的懸浮液在約0"C下攪拌約4小時(shí)，然后在室溫下攪拌 過夜。將0.3N鹽酸溶液(53ml)在約0。C下加入到上述溶液中，得到白
色沉淀，然后將所得懸浮液在約0。C下攪拌約l小時(shí)。濾出沉淀并減
壓干燥，得到N-FMOC-伐昔洛韋(5.3g， 97%)。 HPLC純度98.5%。
實(shí)施例3
由N-FMOC-伐昔洛韋脫保護(hù)制備伐昔洛韋
將N-FMOC-伐昔洛韋(5g， 9.1mmol)加入到50mlN，N-二甲基甲酰 胺中，室溫下攪拌溶清，加入5ml哌啶，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)。減 壓濃縮至干。不分離直接用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例4
由伐昔洛韋制備鹽酸伐昔洛韋 往上述實(shí)施例3的殘留物中加入濃鹽酸5ml，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)， 加入異丙醇150ml，冷卻至-l(TC攪拌過夜，過濾，得到白色固體，真 空干燥得鹽酸伐昔洛韋粗品(約3.2g，收率對(duì)N-FMOC-伐昔洛韋計(jì) 98%)，送檢HPLC測(cè)純度(99.2%)。
實(shí)施例5 純形式的鹽酸伐昔洛韋 將鹽酸伐昔洛韋6g和水24g加入三口瓶在約40。C攪拌，直至固 體完全溶解，過濾，在約4(TC將該濾液加入到異丙醇(90g)中，然 后將所得懸浮液在約2(TC下攪拌2小時(shí)，冷卻到-5"C以下再攪拌8 小時(shí),濾出固體，用約12g異丙醇洗漆并于約25。C減壓干燥至恒重， 得到純形式的鹽酸伐昔洛韋(5.32g， 88.7%) HPLC純度99.6。/0。
權(quán)利要求
1.N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯。
2. —種制備N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-[(2-氨基-l,6-二氫 —6—氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯的方法，所述方法包括使N-(9-荷 甲氧基羰基)-L-纈氨酸與阿昔洛韋在偶聯(lián)劑存在下發(fā)生偶聯(lián)的步驟。
3.權(quán)利要求2的方法，其特征在于偶聯(lián)在o"進(jìn)行。
4.權(quán)利要求2的方法，其特征在于偶聯(lián)在-5"C進(jìn)行。
5.權(quán)利要求2的方法，其特征在于偶聯(lián)在25"C進(jìn)行。
6.權(quán)利要求2的方法，其特征在于偶聯(lián)劑是碳二亞胺。
7.權(quán)利要求6的方法，其特征在于所述碳二亞胺是二環(huán)己基碳亞胺。
8.權(quán)利要求6的方法，其特征在于所述碳二亞胺是水溶性的。
9.權(quán)利要求8的方法，其特征在于所述水溶性碳二亞胺是N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺。
10. —種制備伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，所述方法包 括下述步驟使N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保 護(hù)的伐昔洛韋；然后使被保護(hù)的伐昔洛韋脫保護(hù)，形成伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受的少-卜rm-。
11. 權(quán)利要求10的方法，其特征在于用偶聯(lián)劑來實(shí)現(xiàn)所述偶聯(lián)。
12. 權(quán)利要求ll的方法，其特征在于所用偶聯(lián)劑是碳二亞胺。
13. 權(quán)利要求12的方法，其特征在于所述碳二亞胺是二環(huán)己基碳二亞胺。
14. 權(quán)利要求13的方法，其特征在于所述碳二亞胺是水溶性的。
15. 權(quán)利要求14的方法，其特征在于所述水溶性碳二亞胺是 N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺。
16. 權(quán)利要求10的方法，其特征在于在20 25。C的溫度下實(shí)現(xiàn) 所述脫保護(hù)。
17. 權(quán)利要求10的方法，其特征在于在N，N-二甲基甲酰胺中實(shí)現(xiàn)所述脫保護(hù)。
18. 權(quán)利要求10的方法，其特征在于用有機(jī)堿實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)。
19. 權(quán)利要求18的方法，其特征在于所述有機(jī)堿是哌啶。
20. —種制備鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法包括以下步驟使N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保 護(hù)的伐昔洛韋，其中用一種選自N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞 胺和二環(huán)己基碳二亞胺的偶聯(lián)劑來實(shí)現(xiàn)所述偶聯(lián)，進(jìn)而用有機(jī)堿使被 保護(hù)的伐昔洛韋脫保護(hù)，然后用鹽酸使脫保護(hù)的伐昔洛韋形成鹽酸伐昔洛韋。
21. 權(quán)利要求20的方法，其特征在于所述有機(jī)堿是哌啶。
22. 權(quán)利要求20的方法，其特征在于在20 25"C的溫度下實(shí)現(xiàn) 所述脫保護(hù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及被保護(hù)的伐昔洛韋，即N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯及其制備方法。本發(fā)明還涉及一種制備伐昔洛韋的方法，所述方法包括以下步驟用偶聯(lián)劑使FMOC-L-纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保護(hù)的伐昔洛韋，然后使被保護(hù)的伐昔洛韋脫保護(hù)，形成伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及鹽酸伐昔洛韋的制備及純化。
文檔編號(hào)C07D473/28GK101372487SQ20071009259
公開日2009年2月25日 申請(qǐng)日期2007年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月20日
發(fā)明者冉詠梅, 勇 卿, 孟文學(xué), 彭良臣, 李躍芬, 鑫 鄒 申請(qǐng)人:重慶凱林制藥有限公司;上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司