專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種結(jié)晶型的咪唑-5-羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種結(jié)晶型的咪唑-5-羧酸衍生物(I，化學(xué)名為2-丁基-4-氯-1-[2，-(1//-四唑-5-基)-1,1，-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧萄-羰氧蜀-甲酯)及其制備方法，以及其在制備抗高血壓藥物中的應(yīng)用。式I化合物，化學(xué)名為2-丁基-4-氯-1-[2，-(1界四唑-5-基)-1,1，-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,l-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，為AngII受體拮抗劑，CN101024643A公開(kāi)了其結(jié)構(gòu)，并披露了其在制備抗高血壓藥物中的應(yīng)用，針對(duì)式I化合物的固態(tài)物理性質(zhì)，CN101024643A公開(kāi)其為白色固體，熔點(diǎn)為134.5~136°C，但CN101024643A未公開(kāi)式I化合物的晶型結(jié)構(gòu)。實(shí)際藥用過(guò)程中化合物的結(jié)晶形態(tài)是至關(guān)重要的結(jié)晶型的化合物相對(duì)其非晶型固體，其固態(tài)物理性質(zhì)會(huì)發(fā)生改變，而這些物理性質(zhì)的改變往往貫穿影響其作為藥用的整個(gè)過(guò)程，如固體的流動(dòng)性可影響藥物制備過(guò)程中原料處理的難易度，流動(dòng)性不好的粉末狀固體化合物不利于后續(xù)制劑的制備；固體在水中的溶解度對(duì)藥物的吸收、療效、代謝或?qū)⑵渲苽涑商菨{等液體制劑也有顯著影響；化合物的固態(tài)形式也影響其壓縮行為及其儲(chǔ)藏穩(wěn)定性，如結(jié)晶型的化合物能克服其非晶形態(tài)容易吸潮變質(zhì)的缺點(diǎn)，且具有較好的光穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性。上述的固態(tài)物理特性受到分子晶胞構(gòu)像和取向的影響，能決定一種物質(zhì)的特定的晶型。所述晶型可產(chǎn)生與無(wú)定形物質(zhì)或者另一種晶型不同的熱力學(xué)行為。在實(shí)驗(yàn)室中用諸如熔點(diǎn)儀、熱重分析(TGA)或者差示掃描量熱(DSC)技術(shù)測(cè)量熱性質(zhì)可將某特定晶型與無(wú)定形或者另一晶體區(qū)別開(kāi)來(lái)。而且特定的晶型可產(chǎn)生特定的光譜性質(zhì)，如粉末X衍射圖譜數(shù)據(jù)和紅外光譜
背景技術(shù)：
：數(shù)據(jù)均可用于表征特定的晶型。此外制備結(jié)晶型的化合物也是大規(guī)模純化非晶型的化合物的重要方法之一，為此結(jié)晶型的式I化合物及其制備有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是改善式I化合物的固態(tài)物理性質(zhì)，提供一種流動(dòng)性好、儲(chǔ)藏性能佳的結(jié)晶型的式I化合物。本發(fā)明提供一種結(jié)晶型的咪唑-5-羧酸衍生物(I)，其化學(xué)名為2-丁基-4-氯-1-[2'-(1//-四唑-5-基)-l,l，-聯(lián)苯基-甲萄-味唑-5-幾酸,l-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，在本文中簡(jiǎn)稱(chēng)為結(jié)晶型的式I化合物，I本發(fā)明提供的結(jié)晶型的式I化合物的粉末x-衍射圖，包含以下衍射角2e(Q):高強(qiáng)度射線6.92±0.10,27.14±0.10;中強(qiáng)度射線12.02±0.10,13.90±0.10,14.58±0.10，15.18±0.10，16.60±0.10,17.56±0.10，18.42±0.10,18.94±0.10，20.26±0.10,20.88±0.10,22.08±0.10，23.10土0.10,23.46±0.10,24.14±0.10，24.40±0.10,25.16±0.10，25.74±0.10，26.32±0.10,26.66±0.10,27.80±0.10,29.40±0.10。本發(fā)明提供的結(jié)晶型的式I化合物，具有基本如圖l所示的粉末X-衍射圖，各峰歸屬如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明提供的結(jié)晶型的式I化合物的固態(tài)常規(guī)形狀可以為針狀、粒狀、塊狀或者板狀，通過(guò)WRS-2A/2微機(jī)熔點(diǎn)儀測(cè)定該晶體的熔點(diǎn)為156.0~159.0°C。本發(fā)明提供一種制備結(jié)晶型的式I化合物的方法，其中包括將式I化合物溶解于極性溶齊IJ,其中所述溶解溫度為l(TC到所用溶劑沸點(diǎn)，然后冷卻至-25'C到25'C，放置析晶、過(guò)濾、干燥得到式I化合物的晶體。本發(fā)明還提供另一種制備結(jié)晶型的式I化合物的方法，其中包括將式I化合物溶解于極性溶劑，其中所述溶解溫度為l(TC到所用溶劑沸點(diǎn)，再加低極性溶劑，然后冷卻至-25'C到25°C，放置析晶、過(guò)濾、干燥得到式I化合物的晶體；其中所述極性溶劑和所述低極性溶劑的體積比為10:l到l:2。在本發(fā)明提供的制備結(jié)晶型的式I化合物的方法中，所涉及的極性溶劑為質(zhì)子極性溶劑、非質(zhì)子極性溶劑或者其混合溶液。質(zhì)子極性溶劑為醇或者有機(jī)酸，具體可以選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇、異戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、馬來(lái)酸、枸櫞酸或者乙二酸；其中優(yōu)選為甲醇、乙醇或者異丙醇。在本發(fā)明提供的制備結(jié)晶型的式I化合物的方法中，所涉及的非質(zhì)子極性溶劑為Cw的酯、C"的腈、C"的酮、d-6的酰胺、C"的亞砜、Cw的砜、CL6的鹵代垸烴或者吡咯烷酮，具體可以選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙睛、丁睛、丙酮、甲基異丁酮、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮或者N-乙基吡咯垸酮；其中優(yōu)選為乙酸乙酯、乙腈、二氧六環(huán)或者丙酮。在本發(fā)明提供的制備結(jié)晶型的式I化合物的方法中，所涉及的低極性溶劑為為<:3.1()的烷烴、<:3.1()的環(huán)垸烴、c^的醚或者C6-i2的芳烴，具體可以選自正戊垸、正己垸、正庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、環(huán)己垸、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、異丙基苯、1，2,3，4-四氫化萘、乙醚、異丙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚或者乙二醇二甲醚;其中優(yōu)選為乙醚、異丙醚、正己垸或者環(huán)己烷。在本發(fā)明提供的制備結(jié)晶型的式i化合物的方法中，所涉及的式i由式n化合物在含質(zhì)子的有機(jī)溶劑里脫除保護(hù)基得到，其中所述質(zhì)子由醇、水、有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)酸提供，在本發(fā)明提供的制備結(jié)晶型的式i化合物的方法中，一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式為將式n化合物溶解在乙醇里，加少量的冰醋酸，加熱回流脫除保護(hù)基得到非晶型的式I化合物；再將其在加熱條件下溶解于無(wú)水乙醇中，然后冷卻析晶、過(guò)濾、干燥得到結(jié)晶型的式I化合物。該實(shí)施方式得到的晶體經(jīng)粉末X衍射圖譜、紅外圖譜和熔點(diǎn)確證其X衍射圖譜基本如圖1所示，其紅外圖譜基本如圖2所示，通過(guò)WRS-2A/2微機(jī)熔點(diǎn)儀測(cè)定該晶體的熔點(diǎn)為156.0~159.0°C。此外通過(guò)單晶X衍射，獲得如圖3所示的單晶X衍射圖，表明該實(shí)施方式得到的結(jié)晶不含結(jié)晶水或者結(jié)晶溶劑，并根據(jù)本領(lǐng)域的公知常識(shí)可以計(jì)算出該晶體的晶胞大小和晶格結(jié)構(gòu)晶胞參數(shù)a=9.9006(13)A，b=25.676(3)A，c=22.378(3)A;晶胞體積V=5642.3(13)A;晶胞內(nèi)分子數(shù)為8;晶體密度為l,302mg/m3;化學(xué)式為C27H29C1N605。本發(fā)明提供的結(jié)晶型的式I化合物具有抗高血壓作用，可以單獨(dú)給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的化合物聯(lián)合給藥?？山o藥于人，可以口服、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，結(jié)晶型的式I化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤(rùn)滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二垸基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、嬌味劑和香料。除了結(jié)晶型的式I化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無(wú)菌含水或無(wú)水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無(wú)菌的可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。使用本發(fā)明提供的藥物組合物時(shí)，是將安全有效量的本發(fā)明結(jié)晶型式I化合物給予需要治療的哺乳動(dòng)物(如人)，其中施用時(shí)劑量為藥學(xué)上認(rèn)為的有效給藥劑量，如對(duì)于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為11000mg，優(yōu)選20500mg。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素。本發(fā)明提供的結(jié)晶型的式I化合物相對(duì)非晶型的式I化合物，一個(gè)明顯的特征在于其不易吸潮，使其在制劑、包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)備過(guò)程中具有較好的熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性。此外結(jié)晶型的式I化合物具有較好的流動(dòng)性，有利于后續(xù)的制劑的制備，同時(shí)式I化合物的溶解性也得到了改善。在上述制備結(jié)晶型的式I化合物的方法的描述中可以得知，本發(fā)明利用式I化合物在不同溶劑及不同溫度下溶解性的差異來(lái)獲取式I化合物的晶體，達(dá)到純化式I化合物的目的。該純化方法操作簡(jiǎn)便、易行、適合規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。此外，在本發(fā)明中涉及的式I化合物的制備中，脫除保護(hù)基的反應(yīng)只需少量的質(zhì)子酸或者通過(guò)質(zhì)子極性溶劑自身解離出質(zhì)子就能實(shí)現(xiàn)，因而大大減少了質(zhì)子酸的用量，節(jié)約成本的同時(shí)也有利于環(huán)境保護(hù)。通過(guò)本領(lǐng)域的已知方法，使用RIGAKUD/MNX2550VB/PCX射線衍射儀，獲得結(jié)晶型的式I化合物的粉末X衍射圖(見(jiàn)附圖1);使用島津FTIR—8400S紅外分光光度計(jì)，以KBr壓片方式獲得紅外圖譜(見(jiàn)附圖2);使用SmartApexCCD衍射儀，獲得單晶X衍射圖(見(jiàn)附圖3);使用WRS-2A/2微機(jī)熔點(diǎn)儀，獲得熔點(diǎn)156.0~159.0'C。在粉末X-衍射圖中，各峰通過(guò)Bragg公式計(jì)算來(lái)識(shí)別，各峰的位置由衍射角200和d值(A)確定。峰的強(qiáng)度的劃分僅僅反映了各位置上峰的近似大小，它的定義如下表所示相對(duì)強(qiáng)度I/lG(X)定義25100Vs(4艮弓雖)1025S(強(qiáng))3~10M(中等)13W(弱)由于儀器的誤差或者操作者的區(qū)別，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能理解以上用于表征晶體的物理性質(zhì)的參數(shù)可能有微小的差別，所以上述的參數(shù)僅用于輔助表征結(jié)晶型的式I化合物，而不能視為對(duì)本發(fā)明提供的結(jié)晶型的式I化合物的限制。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，根據(jù)上述內(nèi)容的描述，在不脫離本發(fā)明基本技術(shù)思想的前提下，按照本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)或者慣用手段，對(duì)上述發(fā)明的實(shí)施方式還可以有多種形式的修改和替換，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。圖1為結(jié)晶型的式I化合物的粉末X衍射圖2為結(jié)晶型的式I化合物的紅外圖譜；圖3為結(jié)晶型的式I化合物的單晶X衍射圖。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，不能視為對(duì)本發(fā)明的限制。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件操作。如有機(jī)相的干燥一般都采取用飽和NaCl溶液洗滌，然后用無(wú)水Na2S04干燥。除非另外有說(shuō)明，否則固體的份數(shù)視為重量份數(shù)，溶劑的比率視為體積比。具體實(shí)施例方式式I化合物(2-丁基-4-氯-1-[2，-(1樂(lè)四唑-5-基)-1，1，-聯(lián)苯基-甲基-咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)-羰氧基-甲酯)的制備實(shí)施例1將2-丁基-4-氯-l-[2，-(l-三苯甲基-l界四唑-5-基)-l，l，-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，l-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯2.10g(2.52mmo1，以95.6%含量計(jì)，HPLC歸一化法)溶于30mL二氧六環(huán)中，再加10mL4mol/L的鹽酸溶液，室溫反應(yīng)16h。停止反應(yīng)，加入NaHC03水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液至pH6，有混濁出現(xiàn)，用乙酸乙酯萃取，干燥有機(jī)相，減壓濃縮，得到類(lèi)白色固體1.27g，收率91.3%。實(shí)施例2將2-丁基-4-氯-1-[2，-(1-三苯甲基-1//-四唑-5-基)-1，1，-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯2.10g(2.52mmo1，以95.6%含量計(jì)，HPLC歸一化法)溶于20mLTHF中，再6mL的冰醋酸室溫反應(yīng)16h。停止反應(yīng)，加入NaHC03水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液至pH6，有混濁出現(xiàn)，用乙酸乙酯萃取，干燥有機(jī)相，減壓濃縮，得到類(lèi)白色固體1.27g，收率91.3%。實(shí)施例3將2-丁基-4-氯-l-[2，-(l-三苯甲基-l界四唑-5-基)-U，-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，l-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯4.10g(4.93mmo1，以95.6%含量計(jì)，HPLC歸一化法)溶于50mL乙醇中，加0.85mL冰醋酸，升溫至回流，反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，溶液自然降至常溫(24'C)，有大量固體析出，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，得到的白色固體2:48g，收率92.7%。結(jié)晶型的式I化合物的制備實(shí)施例4式I化合物1.27g加10mL乙酸乙酯，升溫至60'C，攪拌使其溶解。加5mL正己烷，緩慢冷卻至0。C，抽濾，干燥得結(jié)晶0.86g，收率64.0%。實(shí)施例5式I化合物1.27g加10mL乙酸乙酯，升溫至6(TC，攪拌使其溶解。加5mL環(huán)己烷，緩慢冷卻至O'C，抽濾，干燥得結(jié)晶0.70g，收率52.3%。實(shí)施例6式I化合物2.48g加18mL乙酸乙酯，升溫至60。C，攪拌使其溶解。緩慢降溫至0。C，過(guò)濾，干燥后得到白色細(xì)針狀結(jié)晶1.86g，收率72.5%。實(shí)施例7式l化合物2.00g，力n7mL無(wú)水乙醇，升溫至回流，攪拌使其溶解。緩慢冷卻至0。C，干燥后得到簇狀針狀結(jié)晶，收率85.0%。實(shí)施例8式l化合物2.00g，加10mL異丙醇，升溫至回流，攪拌使其溶解。緩慢冷卻至O'C，得簇狀針型結(jié)晶，收率85.0%。實(shí)施例9式l化合物2.00g，加8mL乙腈，升溫至60。C，攪拌使其溶解。緩慢冷卻至O'C，干燥后得顆粒狀結(jié)晶，收率72.5%。實(shí)施例10式I化合物l.OOg，力n7mL無(wú)水甲醇，升溫至6(TC，攪拌使其溶解。加30mL異丙醚，冷卻至室溫，過(guò)濾，干燥得到板狀結(jié)晶，收率58.2%。實(shí)施例11式I化合物2.00g，加10mL二氧六環(huán)，升溫至60°C，攪拌使其溶解。冷卻至室溫，過(guò)濾，干燥得到板狀結(jié)晶，收率55.3%。實(shí)施例12式l化合物5.00g，加30mL丙酮，升溫至回流，攪拌使其溶解，冷卻至0'C，過(guò)濾，干燥得針狀結(jié)晶，收率31.7%。實(shí)施例13使用RIGAKUD/MNX2550VB/PCX射線衍射儀，測(cè)定實(shí)施例412任一所得的晶體的粉末X衍射圖測(cè)定條件起始爐溫150'C，升溫速率0.5'C/min，平行測(cè)定三次；獲得基本如圖1所示的粉末X衍射圖。實(shí)施例14使用島津FTIR—8400S紅外分光光度計(jì)，以KBr壓片方式測(cè)定實(shí)施例412任一所得晶體的紅外圖譜。測(cè)試條件取實(shí)施例412任一所得晶體約3mg，置于瑪瑙研缽中加入干燥的溴化鉀100mg，充分研磨均勻，移至直徑為13mm的壓模中，使鋪布均勻，加壓至7t.cm'1，保持片刻，取出制成的供試品，目測(cè)檢查均勻，將供試品置于儀器的光路中，錄取光譜圖；獲得基本如圖2所示的紅外圖譜。實(shí)施例15使用WRS-2A/2微機(jī)熔點(diǎn)儀，測(cè)定實(shí)施例412任一所得晶體的熔點(diǎn)。測(cè)試條件起始爐溫150°C，升溫速率0.5。C/min，平行測(cè)定三次，測(cè)定熔點(diǎn)范圍為156.(M59.0。C。實(shí)施例16使用SmartApexCCD衍射儀，測(cè)定實(shí)施例7所得晶體的單晶X衍射圖。測(cè)試條件靶型銅靶，管壓40kv，管流100mA，起始角3°，終止角60°，步長(zhǎng)0.02，狹縫2/4/0.5/0.2;獲得基本如圖3所示的單晶X衍射圖。實(shí)施例17藥物組合物結(jié)晶型的式I化合物23g淀粉140g微晶纖維素67g按常規(guī)方法，將上述成分混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。權(quán)利要求1.式I化合物的晶體，2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶體，其特征在于具有包含以下衍射角26(o)的粉末X-衍射圖高強(qiáng)度射線6.92±0.10,27.14±0.10;中強(qiáng)度射線12.02±0.10,13.卯±0.10,14.58±0.10，15.18±0.10,16.60±0.10，17.56±0.10,18.42±0.10,18.94±0.10,20.26±0.10，20.88±0.10，22.08±0.10,23.10±0.10，23.46±0.10,24.14±0.10,24.40±0.10,25.16±0.10，25.74±0.10，26.32±0.10,26.66±0.10,27.80±0.10,29.40±0.10。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶體，其特征在于該晶體具有基本如圖1所示的粉末X-衍射圖。4.制備權(quán)利要求2所述的晶體的方法，其中包括將式I化合物溶解于極性溶劑，所述溶解溫度為l(TC到所用溶劑沸點(diǎn)，然后冷卻至-25'C到25。C，析出式I化合物的結(jié)晶。5.制備權(quán)利要求2所述的晶體的方法，其中包括將式I化合物溶解于極性溶劑，所述溶解溫度為l(TC到所用溶劑沸點(diǎn)，再加低極性溶劑，然后冷卻至-25'C到25'C，析出式I化合物的結(jié)晶，其中所述極性溶劑和所述低極性溶劑的體積比為10:l至ljh2。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于所述極性溶劑為質(zhì)子極性溶劑、非質(zhì)子極性溶劑或者其混合溶液。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中質(zhì)子極性溶劑為醇或者有機(jī)酸。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中質(zhì)子極性溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、戊醇、異戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、馬來(lái)酸、枸櫞酸或者乙二酸。9.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其中非質(zhì)子極性溶劑選自d-6的酯、C"的腈、d-6的酮、Cw的酰胺、C!-6的亞砜、Cw的砜、CL6的鹵代垸烴或者吡咯烷酮。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中非質(zhì)子極性溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、甲基異丁酮、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮或者N-乙基吡咯烷酮。11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述低極性溶劑為C3-1{)的烷烴、C3-1Q的環(huán)烷烴、C2-K)的醚或者C6-H)的芳烴。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于所述低極性溶劑選自正戊烷、正己烷、正庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、環(huán)己垸、甲基環(huán)己垸、乙基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、異丙基苯、1,2,3,4-四氫化萘、乙醚、異丙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚或者乙二醇二甲醚。13.根據(jù)權(quán)利要求4、5、7、8、1012任一所述的方法，其中所述式I由式II化合物在含質(zhì)子的有機(jī)溶劑里脫除保護(hù)基得到，所述質(zhì)子由醇、水、有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)酸提供。14.一種藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1或2所述的晶體以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑。15.權(quán)利要求1或2所述的晶體在制備抗高血壓藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種結(jié)晶型的咪唑-5-羧酸衍生物(I，化學(xué)名為2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯)、該結(jié)晶的制備方法及其用途。文檔編號(hào)C07D403/10GK101407511SQ20071009413公開(kāi)日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年10月11日優(yōu)先權(quán)日2007年10月11日發(fā)明者東安,郭建輝申請(qǐng)人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司