專利名稱：一種制備西司他丁鈉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及一種制備西司他丁鈉
(Cilastain Sodium Salt)的方 去。
西司他丁鈉的化學(xué)名為[R-[R S^Z)]]-7[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[ (2，2-二甲基環(huán)丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸鈉，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)，分子式為 C12H25N2Na05S，分子量為380.44。西司他丁鈉與P-碳青霉烯類抗生素如亞胺 培南(imipenem)配伍使用，能抑制腎脫氫二肽酶對(duì)亞胺培南的降解，增加泌 尿道中亞安培南的濃度，從而提高亞胺培南的活性，降低其腎毒性。亞胺培南 /西司他丁鈉已作為一種廣譜抗菌劑被廣泛使用。<formula>formula see original document page 4</formula>目前已有很多關(guān)于西司他丁鈉制備方法的報(bào)道。EP48301 Bl公開了采用 l-溴-5-氯戊垸與格氏試劑(GrignardRx)反應(yīng)生成7-氯-2-氧代庚酸乙酯后開 始制備西司他丁鈉；Donald W. Graham等公開了用1， 3-二噻-2-甲酸乙酯作為 起始反應(yīng)物制備西司他丁鈉(Donald W. Graham等，J.Med. Chem， 1987， 30: 1074)，反應(yīng)步驟如下
背景技術(shù)：
(I)<formula>formula see original document page 5</formula>
通過(guò)7-氯-2-氧代庚酸乙酯(III)與(S) -2,2-二甲基環(huán)丙甲酰胺反應(yīng)制備 得式(IV)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸 乙酯。
由于在步驟2制備式(IV)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的反應(yīng)中，有少量(約10% 13%) E式異構(gòu)體(E) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯乙酯(W)生成，在步驟3 的反應(yīng)中E式異構(gòu)體會(huì)進(jìn)一步降解生成式(VI)化合物(E) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸。
步驟3
<formula>formula see original document page 6</formula>(Vffi)
為了克服上述問(wèn)題，試圖通過(guò)酸化結(jié)晶或在上述步驟3所得反應(yīng)溶液中加入半 胱氨酸反應(yīng)生成式(DO化合物(E) -7- (L-氨基-2-羧乙基)硫-2- ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，然后酸化加熱異構(gòu)去除雜質(zhì)，但發(fā)現(xiàn)式 (V)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸結(jié)晶 收率仍然很低，因?yàn)樵诓襟E3的反應(yīng)中生成了副產(chǎn)物(E) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(M)，步驟4的酸化加熱進(jìn)一步致使不明 雜質(zhì)(XI)和(S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺(XD生成，使得提純分離的難 度增大，反應(yīng)過(guò)程如下
<formula>formula see original document page 6</formula>分解
酸性劍牛
不明雜質(zhì)
(XI)
為了解決這個(gè)問(wèn)題，PCT/WO 2006/022511 Al申請(qǐng)公開了以下方法在堿 性條件下水解式(IV)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基) -2-庚烯酸乙酯，將反應(yīng)溶液pH值調(diào)至中性，然后將其用有機(jī)溶劑結(jié)晶，制備 得到式(XIII)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚 烯酸金屬鹽，從而除去了式(V)化合物7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基環(huán)丙基甲酰 胺基)-2-庚烯酸的E式異構(gòu)體，阻止了下一步反應(yīng)生成西司他丁 (VI)的E 式異構(gòu)體雜質(zhì)；然后將式(XIII)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基環(huán)丙 基甲酰胺基)-2-庚烯酸金屬鹽與半胱氨酸反應(yīng)，通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂吸附， 氨水洗提，濃縮后加入醇精制得式(XIV)化合物西司他丁銨；將西司他丁銨(X IV)的氫氧化鈉溶液通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂的堿交換作用制備得到西司他丁鈉 (1)，其反應(yīng)步驟如下<formula>formula see original document page 8</formula>但PCT/WO 2006/ 022511 Al的上述方法中，由于在進(jìn)行陽(yáng)離子交換樹脂的堿 交換操作過(guò)程中，酸堿反應(yīng)放出的熱量會(huì)引起西司他丁 (VI)少量分解而降低 產(chǎn)品的收率和純度；另外，通過(guò)西司他丁銨(XIV)制備西司他丁鈉(I)的過(guò)程操 作繁瑣，達(dá)不到經(jīng)濟(jì)的要求，故仍不是一個(gè)較好的工業(yè)化生產(chǎn)西司他丁鈉(I) 的方法。

發(fā)明內(nèi)容
因此為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，使得西司他丁鈉的制備適合工業(yè)化生產(chǎn)， 本發(fā)明提供了一種制備西司他丁鈉的新方法。
本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種制備化學(xué)結(jié)構(gòu)式為(1)，化學(xué)名是[R-[R氣S^Z)]]-7[(2-氨基-2-羧基乙 基)硫]-2-[[ (2,2-二甲基環(huán)丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸鈉的方法，包含下述步驟
1) 制備式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2，2-二甲基環(huán)丙基甲酰基)-2-庚烯酸的結(jié)晶物；
2) 將式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸的結(jié)晶物與半胱氨酸或半胱氨酸鹽酸鹽反應(yīng)制備式(VI)化合物西司他 ?。?br> 3) 將步驟2)制備的式(VI)化合物西司他丁通過(guò)中性大孔吸附樹脂純
化；
4) 將純化后的式(VI)化合物西司他丁與堿性鈉鹽溶液反應(yīng)，制備西司 他丁鈉(I)固體；
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>
其中x為鹵原子。
其中步驟1)所述的式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2，2-二甲基環(huán)丙 基甲酰基)-2-庚烯酸的結(jié)晶物的制備方法包括
a) 將7-X-2-氧代庚酸乙酯與(+)-(S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺反應(yīng)制備式 (XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸；
b) 將步驟a)制備得到得式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2，2-二甲基環(huán) 丙基甲?；?-2-庚烯酸經(jīng)二氯甲烷和甲苯中結(jié)晶得到式(XV)化合物的結(jié)晶 物；
其中X為氯或溴。
其中步驟1)所述的式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2，2-二甲基環(huán)丙 基甲?；?-2-庚烯酸的結(jié)晶物的制備方法包括
al)將7-X-2-氧代庚酸乙酯與(+)-(S)-2,2-二甲基環(huán)丙垸甲酰胺反應(yīng)制備式 (XV)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸；
bl)將步驟a)制備得到得式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2，2-二甲基環(huán) 丙基甲?；?-2-庚烯酸在二氧六環(huán)和環(huán)己烷中結(jié)晶得到式(XV)化合物的結(jié)
晶物;
其中X為氯或溴。
其中所述的中性大孔吸附樹脂為HP-10樹脂柱，洗脫液是水、甲醇和水的 混合溶液。
其中所述的甲醇和水混合溶液中的甲醇與水的重量比為1: 9。 其中歩驟4)所述的堿性鈉鹽為氫氧化鈉。
上述方法通過(guò)結(jié)晶制備得高純度的式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，能夠有效阻止式(VI)西司他丁的E式 異構(gòu)體生成；將西司他丁溶液通過(guò)中性大孔樹脂提純，減少了熱分解生成其他雜質(zhì)，從而提高了西司他丁鈉(I)的純度和收率。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下列實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，使本發(fā)明更清晰和更容易理解。
步驟一 (Z) -7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(1￥)的 制備
(Z)-7-氯-2((S)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(IV)按照EP 48301 Bl報(bào)道的方法用247.8g 7-氯-2-氧代庚酸乙酯(III), 135.6g (+)-S-2,2-二甲基 環(huán)丙烷甲酰胺和1.6g對(duì)甲苯磺酸在1200mL甲苯中合成，濃縮回收甲苯，得 359.3g棕色粘稠液體，產(chǎn)品不作分離直接用于下一歩反應(yīng)。
將上一步反應(yīng)所得359.3g棕色粘稠液體加入600mL乙醇和720g 10%的氫 氧化鈉溶液中，加熱至45 5(TC，保溫?cái)嚢枋蛊浞磻?yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程， 約10小時(shí)反應(yīng)完畢；然后加入叔丁基醚洗滌反應(yīng)液三次，每次加入叔丁基醚 1000mL，棄去有機(jī)層，向水層中加濃鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH至3 3.5，加入乙 酸乙酯萃取酸化液三次，每次加入乙酸乙酯的量為1000mL，棄出水層，向乙 酸乙酯層加入無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾，減壓濃縮濾液并回收乙酸乙酯，獲 得312.2棕色粘稠液體。
步驟二 (Z) -7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸固體(^) 的制備，可以有以下兩種方法-.
方法一 室溫下將200g (Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基) -2-庚烯酸(IV)的棕色粘稠液體溶于500mL 二氯甲烷中，然后加入1350mL 甲苯，攪拌均勻后將所得溶液置于O"C靜止12小時(shí)，收集溶液中析出的大量 固體，真空干燥，得白色(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(IV)固體98.5g。同時(shí)將結(jié)晶后得母液減壓濃縮至恒重，得85g棕色 粘稠溶液，依照上述方法，在室溫下將85g棕色粘稠溶液加入200mL二氯甲 烷和500mL甲苯，0。C下冷凍12小時(shí)，收集溶液中析出的固體，真空干燥， 得到白色(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(1￥)固體 19.2g。前后兩次共獲得(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(IV)固體117.7g， HPLC測(cè)定其純度為98.7%，收率為56%。
方法二回流下將200g含(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(IV)的棕色粘稠液體溶液600mL 二氧六環(huán)中，然后加入1260mL環(huán)己 烷，攪拌均勻后將所得溶液置于室溫下靜置12小時(shí)，收集析出的大量固體， 真空干燥，得白色(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸 (IV)固體123.5g， HPLC測(cè)定其純度為98.7X，收率為59%。 步驟三西司他丁(VI)的制備
冰浴下，將164.3g白色(Z) -7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基) -2-庚烯酸(^)固體加入1200g 10%的氫氧化鈉溶液中，控制溫度低于或等于 10°C，攪拌并通入氮?dú)?，?Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基) -2-庚烯酸，調(diào)體全部溶解后，加入105.3g半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，同時(shí)控 制溫度低于或等于IO'C;加完后，于5"C左右繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，然后升溫至 55 60°C，保溫?cái)嚢枋蛊浞磻?yīng)，HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，約8小時(shí)反應(yīng)完畢；待 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液冷去至室溫，加入二氯甲垸洗漆3次，每次加入二氯甲 烷為600mL，棄去有機(jī)層，加入反應(yīng)液一倍體積的水，然后加入濃鹽水調(diào)節(jié) 溶液pH值至2.5 3.0;酸化后向溶液中加入二氯甲烷洗漆反應(yīng)液4次，每次 加入的二氯甲烷為800mL，棄去有機(jī)層，55。C減壓濃縮至溶液體積至初始體 積的一半，將所得溶液加入HP-10樹脂柱，先用水洗脫，待反應(yīng)中生成的氯 化鈉洗脫完畢后，再用10/90(wt/wt)的甲醇/水溶液洗脫，收集所得的西司他丁 溶液，55t:濃縮至干，真空干燥至恒重，得淺黃色西司他丁固體(VI)127.8g， HPLC測(cè)定其純度為98.5%，收率為59.5%。
步驟四西司他丁鈉(I)的制備
將步驟三制備獲得的150g西司他丁(VI)固體加入500mL水中，攪拌，在 冰浴下緩慢滴加入2.08mol/L(將16.6g氫氧化鈉溶于200mL水中)的氫氧化鈉 至pH值為7.0，停止氫氧化鈉溶液的滴加，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，待溶液pH值 和溫度穩(wěn)定后，向溶液中加入3.5g活性碳，4(TC下攪拌脫色15分鐘，用0.45pm 微孔濾膜抽濾，將所得濾液經(jīng)0.20pm濾芯壓濾至無(wú)菌室，收集濾液將濾液裝 入冷凍盤，冷凍干燥得白色無(wú)菌的西司他丁鈉(I)凍干粉143.3g， HPLC測(cè)定 其純度為98.8%，收率為90%。
以上實(shí)施例在任何意義上均不限制本發(fā)明，倘若本發(fā)明的這些修改和變 型屬于本發(fā)明權(quán)利要求及其等同技術(shù)的范圍之內(nèi)，則本發(fā)明也意圖包含這些改 動(dòng)和變型在內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種制備化學(xué)結(jié)構(gòu)式為(I)，化學(xué)名是[R-[R*，S*(Z)]]-7[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2，2-二甲基環(huán)丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸鈉的方法，包含下述步驟1)制備式(XV)化合物(Z)-7-X-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的結(jié)晶物；2)將式(XV)化合物(Z)-7-X-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的結(jié)晶物與半胱氨酸或半胱氨酸鹽酸鹽反應(yīng)制備式(VI)化合物西司他丁；3)將步驟2)制備的式(VI)化合物西司他丁通過(guò)中性大孔吸附樹脂純化；4)將純化后的式(VI)化合物西司他丁與堿性鈉鹽溶液反應(yīng)，制備式(I)化合物西司他丁鈉固體；其中X為鹵原子。
2、 如權(quán)利要求l所述的方法，其中步驟l)所述的式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的結(jié)晶物的制備方法包括a) 將7-X-2-氧代庚酸乙酯與(+)-(S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺反應(yīng)制備式 (XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸；b) 將步驟a)制備得到式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙 基甲酰胺基)-2-庚烯酸經(jīng)二氯甲烷和甲苯中結(jié)晶得到式(XV)化合物的結(jié)晶 物；其中X為氯或溴。
3、 如權(quán)利要求l所述的方法，其中步驟l)所述的式(XV)化合物(Z) -7-X-2 ((S) -2，2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的結(jié)晶物的制備方法包括al)將7-X-2-氧代庚酸乙酯與(+)-(S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺反應(yīng)制備式 (XV)化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2，2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸；bl)將步驟a)制備得到的式(XV)化合物化合物(Z) -7-氯-2 ((S) -2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺)-2-庚烯酸在二氧六環(huán)和環(huán)己垸中結(jié)晶得到式(XV)化 合物的結(jié)晶物；其中X為氯或溴。
4、 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的中性大孔吸附樹脂為HP-10樹 脂柱，洗脫液是水、甲醇和水的混合溶液。
5、 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的甲醇和水混合溶液中的甲醇與 水的重量比為1: 9。
6、 如權(quán)利要求l所述的方法，其中步驟4)所述的堿性鈉鹽為氫氧化鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)化合物西司他丁鈉的制備方法，通過(guò)結(jié)晶提純(Z)-7-氯-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸制備西司他丁，通過(guò)中性大孔樹脂純化西司他丁制備西司他丁鈉，從而提高了西司他丁鈉的純度和收率。
文檔編號(hào)C07C319/20GK101307015SQ20071009933
公開日2008年11月19日 申請(qǐng)日期2007年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日
發(fā)明者盧兆強(qiáng), 張恒利 申請(qǐng)人:深圳市海濱制藥有限公司