專利名稱：鈉鹽沉淀法制備頭孢吡肟鹽酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢菌素類化合物的制備方法，尤其是以硫酸頭孢吡肟為原料制備頭孢吡肟鹽酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
頭孢吡肟(cefepime，式I)是第四代頭孢類注射用抗生素，對(duì)革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌和厭氧菌均具有良好的抗菌活性，同時(shí)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性，較第三代頭孢抗生素具有更為廣泛的抗菌譜和抗菌活性。臨床上用于治療嚴(yán)重感染。最早的頭孢吡肟文獻(xiàn)是美國(guó)專利US 4,406,899。
頭孢吡肟是一種熱不穩(wěn)定且水溶性很大的中性內(nèi)鹽，其結(jié)構(gòu)如下圖所示。由于純凈的頭孢吡肟存在羧基負(fù)離子，在水溶液中易與質(zhì)子結(jié)合，促使水的電離平衡產(chǎn)生更多的氫氧根離子，使溶液呈弱堿性。頭孢吡肟在弱堿條件下容易發(fā)生降解和開環(huán)等反應(yīng)，導(dǎo)致含量下降，雜質(zhì)增多。而固體的頭孢吡肟呈無定形狀態(tài)，難以完全除水，因此頭孢吡肟的化學(xué)穩(wěn)定性較差，難以長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
頭孢吡肟(I)美國(guó)專利US 4,994,451和US 5,244,891公開了將頭孢吡肟制成相應(yīng)的鹽酸鹽、硫酸鹽或硝酸鹽等形式能夠提高其純度和穩(wěn)定性。結(jié)晶狀態(tài)的鹽酸頭孢吡肟有兩種形式，一種是一水合物(US 5,244,891)，另一種是二水合物(US 5,391,729)。目前醫(yī)藥行業(yè)生產(chǎn)和使用的頭孢吡肟是鹽酸頭孢吡肟一水合物。一水合鹽酸頭孢吡肟的結(jié)構(gòu)如(II)式所示 鹽酸頭孢吡肟酸性較強(qiáng)，注射鹽酸頭孢到人體內(nèi)會(huì)造成疼痛。在實(shí)際應(yīng)用中，鹽酸頭孢吡肟常與堿性粉末(例如精氨酸)按一定比例混合，制成水溶液的pH值在3.5～7.0之間的混粉，使用前再加水、生理鹽水或者葡萄糖溶液溶解。
美國(guó)專利US 4,994,451(1991-2-19)中指出，硫酸頭孢吡肟在水中的溶解度小，容易從水溶液中分離，而且產(chǎn)物純度高。該信息提示了通過形成硫酸頭孢吡肟，去除雜質(zhì)，然后轉(zhuǎn)成鹽酸鹽，是制備高純度的鹽酸頭孢吡肟是一種有效的方法。
美國(guó)專利US 4,910,301，US 4,994,451，US 5,244,891公開了制備鹽酸頭孢吡肟的方法，采用離子交換樹脂或弱堿性樹脂吸收硫酸頭孢吡肟中的硫酸分子，制得游離的頭孢吡肟，然后向游離的頭孢吡肟溶液中加入鹽酸，制備頭孢吡肟鹽酸鹽。在US 5,244,891的ExampleXI中，使用液體離子交換樹脂Amberlite LA-2吸收硫酸分子，但同時(shí)需要使用對(duì)環(huán)境有害氟利昂；在Example XII中，介紹了在水中利用過量的固體弱堿性樹脂吸收硫酸分子的方法，但未提供收率數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，使用固體樹脂會(huì)吸收大量頭孢吡肟料液，不容易洗滌回收，導(dǎo)致收率偏低。而固體樹脂的回收再用容易影響產(chǎn)品質(zhì)量，因?yàn)闃渲瑑?nèi)部的頭孢料液難以徹底清除，而頭孢吡肟料液在常溫下容易分解(1、Antimicrobial Agents andChemotherapy，June 2003，p.1991-1994。2、Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2003)，651-658。3、Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Aug.2002，p.2327-2332。)，下次使用時(shí)分解產(chǎn)物會(huì)進(jìn)入料液，為產(chǎn)品帶來不必要的雜質(zhì)。
最近有歐洲專利EP 1762570A1公開了一種用氫氧化鈉去除硫酸分子的方法。該方法把硫酸頭孢吡肟溶液用氫氧化鈉調(diào)至弱堿性，生成硫酸鈉和游離的頭孢吡肟，再加入大量丙酮沉淀硫酸鈉。在實(shí)際生產(chǎn)中，該方法令頭孢吡肟較長(zhǎng)時(shí)間暴露在弱堿性環(huán)境中，容易導(dǎo)致料液顏色加深和雜質(zhì)增多，最終影響產(chǎn)品的純度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明意外發(fā)現(xiàn)硫酸鈉和硫酸氫鈉及其水合物的溶解度在含水有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈)中均很小，從而提供一種更有效的轉(zhuǎn)鹽方法把硫酸頭孢吡肟轉(zhuǎn)化為頭孢吡肟鹽酸鹽。本發(fā)明的特征之一是在弱酸性條件下沉淀鈉鹽，有效避免了頭孢吡肟堿性條件下分解和顏色加深的問題，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。此外，結(jié)晶料液對(duì)設(shè)備的腐蝕性小，使用的有機(jī)溶劑量明顯減少，節(jié)省了生產(chǎn)成本，以及大大提高生產(chǎn)效率。
本發(fā)明制備頭孢吡肟氫鹽酸鹽的方法為1)含水的溶劑體系中，將硫酸頭孢吡肟與水溶性的堿性鈉鹽反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH6.5以下。
2)加入水溶性有機(jī)溶劑析出硫酸鈉、硫酸氫鈉、硫酸鈉水合物或硫酸氫鈉水合物。
3)將操作2)中產(chǎn)生的鈉鹽固體通過固液分離去除。
4)將操作3)中獲得的頭孢吡肟濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH1.0～1.5，加入水溶性有機(jī)溶劑析出頭孢吡鹽酸鹽結(jié)晶。
本發(fā)明中操作1)所述的“含水的溶劑體系”是指(1)只有水一種溶劑或(2)含水的能夠與水混溶的有機(jī)溶劑，所述的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或上述任意溶劑的混合溶劑。所述的“上述任意溶劑的混合溶劑”是指上述兩種或兩種以上溶劑的混合溶劑，如甲醇+丙酮、乙醇+甲醇、乙醇+丙酮+四氫呋喃等。
本發(fā)明所指的水溶性的堿性鈉鹽可以是醋酸鈉(乙酸鈉)、乳酸鈉、異辛酸鈉(2-乙基己酸鈉)、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉及上述物質(zhì)的任意組合物，如醋酸鈉+乳酸鈉、異辛酸鈉+碳酸鈉、碳酸鈉+醋酸鈉+氫氧化鈉等。例如，2摩爾的醋酸鈉與1摩爾硫酸頭孢吡肟反應(yīng)，生成1摩爾頭孢吡肟、1摩爾硫酸鈉水合物和2摩爾醋酸。醋酸的弱酸性中和了頭孢吡肟的弱堿性，有效地保護(hù)的頭孢吡肟不被分解。碳酸鈉或者碳酸氫鈉與硫酸頭孢吡肟反應(yīng)，產(chǎn)生的二氧化碳也能夠起到同樣的調(diào)節(jié)作用。從經(jīng)濟(jì)角度，無機(jī)鹽比有機(jī)酸鹽更有成本優(yōu)勢(shì)。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，即使單純使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.5～6.5，也能夠有效去除硫酸分子(可以從產(chǎn)品的灼燒殘?jiān)瞪吓袛?，但頭孢吡肟的穩(wěn)定性比pH7.7(EP 1762570A1實(shí)施例1)時(shí)高得多。上述反應(yīng)均可以在常溫下進(jìn)行，不需要低溫條件，簡(jiǎn)化了操作。
上述操作1)中，溶液pH在5.5～6.5之間，頭孢吡肟偏離弱堿性的等電點(diǎn)，溶解度增大。因此溶解頭孢吡肟所需的良溶劑可以減少，而且可以明顯減少最終結(jié)晶析出鹽酸頭孢吡肟所需的不良溶劑(例如丙酮)用量。既節(jié)約了生產(chǎn)成本，又提高了生產(chǎn)能力。
上述方法中可以在操作1)反應(yīng)的后期加入活性炭脫色，沉淀的鈉鹽與炭渣一并過濾。必要時(shí)也可以在操作3)所得的濾液中加入活性炭脫色和吸附熱原。
上述操作2)中，所述的“水溶性有機(jī)溶劑”可以是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或者它們?nèi)我獗壤幕旌衔?，如甲?丙酮、乙醇+甲醇、乙醇+丙酮+四氫呋喃等。優(yōu)選丙酮。
上述操作3)中，所述的“固液分離”的方法指過濾或離心等本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法。必要時(shí)還可以包括對(duì)濾餅進(jìn)行洗滌。
上述操作3)所得到的濾液是頭孢吡肟的醋酸鹽、乳酸鹽、異辛酸鹽、碳酸氫鹽或者游離的頭孢吡肟溶液。如果再加入鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸等強(qiáng)酸，可以分別生成相應(yīng)的鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽。這些鹽的溶解度較低，可以通過冷卻或者加入與水混溶的有機(jī)溶劑的方法結(jié)晶析出。美國(guó)專利US 5,244,891記載了有關(guān)的成鹽方法。
上述操作4)中，所述的“水溶性有機(jī)溶劑”可以是乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或者它們?nèi)我獗壤幕旌衔铩?yōu)選丙酮。
本發(fā)明還提供了一種比US 5,244,891和EP 1762570A1更有優(yōu)勢(shì)的頭孢吡肟鹽酸鹽結(jié)晶條件，具有料液對(duì)設(shè)備的腐蝕性更小，使用的有機(jī)溶劑量明顯減少的特點(diǎn)。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在pH 1.6～1.8的水和丙酮體系中析出的頭孢吡肟鹽酸鹽晶體中，HCl與頭孢吡肟的摩爾比小于2，溶解后pH值偏高，而丙酮的殘留量往往大于1％(中國(guó)、美國(guó)的藥典均要求商品頭孢吡肟鹽酸鹽的丙酮?dú)埩粜∮?.5％)。在pH大于1.8的水和丙酮體系中析出的頭孢吡肟鹽酸鹽晶體中，丙酮的殘留量更大，且無法通過升溫至50℃的干燥方法去除。我們懷疑少量丙酮進(jìn)入了晶格，并取代了原HCl的位置。當(dāng)溶液中添加微量過量的HCl并達(dá)到pH1.5以下時(shí)，丙酮?dú)埩舻默F(xiàn)象才沒再出現(xiàn)。當(dāng)pH在1.0～1.5之間時(shí)，使用較少量的有機(jī)溶劑(如體積比9～10倍于用水量的丙酮)就能夠得到收率高達(dá)91％的合格產(chǎn)品，且結(jié)晶效果重復(fù)性良好。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步增加丙酮用量不但沒有增加收率，而且產(chǎn)品顏色加深，雜質(zhì)增加，純度下降。在酸度更大的條件下結(jié)晶不但無收率和質(zhì)量上的改善，而且增加了設(shè)備腐蝕的機(jī)會(huì)，以及廢液處理的壓力。
酸性條件造成的設(shè)備腐蝕會(huì)對(duì)無菌注射用藥品帶來嚴(yán)重的質(zhì)量問題。料液酸度大時(shí)，連續(xù)的生產(chǎn)會(huì)令管道、過濾器、結(jié)晶釜等不銹鋼設(shè)備表面造成腐蝕剝落，可能導(dǎo)致注射用藥品的重金屬、澄明度、澄清度等關(guān)鍵指標(biāo)惡化。本發(fā)明的方法與專利US 5,244,891和EP1762570A1公開的方法相比，鹽酸用量減少，料液對(duì)設(shè)備的腐蝕性更小，結(jié)晶效果重復(fù)性良好。
本發(fā)明制備頭孢吡肟鹽酸鹽的方法減少了頭孢吡肟在弱堿性條件下分解，提高了頭孢吡肟鹽酸鹽的產(chǎn)率；減少了有機(jī)溶劑的用量，降低了生產(chǎn)成本的同時(shí)減少了對(duì)環(huán)境的污染；同時(shí)還降低了酸性料液對(duì)設(shè)備的腐蝕，延長(zhǎng)了生產(chǎn)設(shè)備的使用壽命，節(jié)約了生產(chǎn)成本，還提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。因此具有良好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值，保證了長(zhǎng)期持續(xù)穩(wěn)定的優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)。
具體實(shí)施例下面以制備二鹽酸頭孢吡肟一水合物的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例1常溫下(15～25℃)把171g異辛酸鈉(1.03mol)溶于900mL水和200mL丙酮中，有效攪拌下分批加入300g硫酸頭孢吡肟(0.52mol，重量按無水物計(jì))，形成流動(dòng)性良好的漿狀體系。10分鐘后加入1600mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液500mL洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾液中加入18％HCl至pH1.0～1.5。然后1小時(shí)內(nèi)加入8L丙酮。體系再降溫至5～10℃，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，40℃下真空干燥，得約270g白色結(jié)晶性粉末。純度99.7％，含水量為3.8％(K-F法)，丙酮?dú)埩?.25％。產(chǎn)品是頭孢吡肟二氯化氫鹽一水合物。所有質(zhì)量指標(biāo)符合美國(guó)藥典要求。
實(shí)施例2常溫下(15～25℃)把300g硫酸頭孢吡肟(0.52mol，重量按無水物計(jì))加到900mL水中，劇烈攪拌下滴加約20％的氫氧化鈉水溶液至體系pH5.5～6.5之間。然后加入2100mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液500mL洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾液中加入30％HCl至pH1.0～1.5。然后1小時(shí)內(nèi)加入8L丙酮。體系再降溫至5～10℃，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，40℃下真空干燥，得約270g白色結(jié)晶性粉末。純度99.7％以上，含水量為3～4％，丙酮?dú)埩粜∮?.4％。產(chǎn)品同樣是頭孢吡肟二氯化氫鹽一水合物。所有質(zhì)量指標(biāo)符合美國(guó)藥典要求。
權(quán)利要求
1.一種制備頭孢吡肟鹽酸鹽的方法，其特征是包括以下步驟1)在水溶液中，1摩爾硫酸頭孢吡肟與含2摩爾鈉離子的弱堿性鈉鹽反應(yīng)；2)加入水溶性有機(jī)溶劑，沉淀出硫酸鈉、硫酸氫鈉、硫酸鈉水合物或硫酸氫鈉水合物；3)固液分離除去上述鈉鹽沉淀；4)濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH1.0～1.5，加入水溶性有機(jī)溶劑，析出頭孢吡肟鹽酸鹽晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的弱堿性鈉鹽是醋酸鈉、乳酸鈉、異辛酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉或上述弱堿性鈉鹽的任意混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的弱堿性鈉鹽是異辛酸鈉或碳酸氫鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟2)所述的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或上述任意溶劑的混合溶劑；步驟4)所述的有機(jī)溶劑包括乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或上述任意溶劑的混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的步驟2)和步驟4)的有機(jī)溶劑是丙酮。
6.一種制備頭孢吡肟鹽酸鹽的方法，其特征是包括以下步驟1)在硫酸頭孢吡肟的水溶液中，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH5.5～6.5；2)在加入水溶性有機(jī)溶劑，沉淀出硫酸鈉、硫酸氫鈉、硫酸鈉水合物或硫酸氫鈉水合物；3)固液分離除去上述鈉鹽沉淀；4)濾液中用鹽酸調(diào)節(jié)pH1.0～1.5，加入水溶性有機(jī)溶劑，析出頭孢吡肟鹽酸鹽晶體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征是步驟2)所述的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或上述任意溶劑的混合溶劑；步驟4)所述的有機(jī)溶劑包括乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或上述任意溶劑的混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征是步驟2)和步驟4)所述的有機(jī)溶劑是丙酮。
9.一種鹽酸頭孢吡肟水合物的結(jié)晶方法，其特征是在pH1.0～1.5的含水的溶液中析出鹽酸頭孢吡肟水合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征是溶液中同時(shí)含有至少總量相當(dāng)于頭孢吡肟摩爾量的醋酸、乳酸、異辛酸或上述三種酸的任意混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備頭孢吡肟鹽酸鹽的方法。該方法用水溶性的堿性鈉鹽(醋酸鈉、乳酸鈉、異辛酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或其任意混合物)把硫酸頭孢吡肟溶液調(diào)節(jié)至弱酸性至中性，加入有機(jī)溶劑沉淀出生成的硫酸鈉、硫酸氫鈉或其水合物。然后加入鹽酸成鹽得到頭孢吡肟鹽酸鹽。該方法有效避免了頭孢吡肟的降解，提高了產(chǎn)品的收率和純度；大大降低了酸性料液對(duì)設(shè)備的腐蝕；明顯減少了有機(jī)溶劑的用量，提高了生產(chǎn)效率。
文檔編號(hào)C07D501/00GK101045734SQ20071010314
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2007年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月27日
發(fā)明者譚端明, 張志國(guó), 葉澄海 申請(qǐng)人:深圳信立泰藥業(yè)有限公司