專利名稱：：一種具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物及合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種四氫異喹啉衍生物及其合成，尤其涉及一種具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物及其合成。在癌癥化學(xué)療法中，癌細(xì)胞抵抗一系列細(xì)胞毒素藥物的現(xiàn)象是一個嚴(yán)重的問題，這種現(xiàn)象叫做多藥耐藥。最近，Robert回顧了大量的用于臨床實驗的多藥耐藥逆向試劑。但是，對于多藥耐藥調(diào)節(jié)劑的研究和開發(fā)依然處于初期階段。由于四氫異喹啉生物堿的天然存在和生理特性，它們具有重要的價值。在過去的一百多年里，人們廣泛研究了它們多樣的生物活性。諸如附子堿，烏藥堿，嘧啶并異喹啉等一些四氫異喹啉衍生物都具有很好的生物活性。然而，在公開的報道中未見有合成包含噠嗪并噁嗪衍生物或吡啶并噁嗪衍生物的四氫異喹啉類化合物以及對所合成的化合物多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的研究。針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物及其合成。本發(fā)明為了發(fā)現(xiàn)多藥耐藥新的抑制劑，引入了一個高效切入口來合成包含噠嗪并噁嗪衍生物1或吡啶并噁嗪衍生物2的四氫異喹啉類化合物。本發(fā)明主要以合成吡啶并噁嗪衍生物2來闡述四氫異喹啉類化合物的合成和生物價值。本發(fā)明所述具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物，其特征在于是如下結(jié)構(gòu)式所述的化合物2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j之一；R
背景技術(shù)：
：
發(fā)明內(nèi)容2a:Ri=R4=H,R'=RJ=OCH32b:R1=R4=H,R2=OCH3，R3=CH:2c:R1=R3=R4=H,R2=OCH32d:R1=R3=CH3,R2=OCH3，R4=H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>2e2f2g:R1=H，Rz=RJ=R4=OCH32h:R1=R4=H,R2=OCH3，R3=CI2i:R1=R3=R4=H，R2=N(C2H5)22j:R^r4-H,r2-N(C2H5)2，R、C2H5。上述具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物的合成方法，其特征在于在k2c03的作用下，取代的苯乙基胺與2-氯乙酰氯在二氯甲垸中反應(yīng)，反應(yīng)條件是室溫下攪拌1214小時或者回流條件下23小時，得到高產(chǎn)率的2-氯乙酰胺4;然后，在碳酸銫的作用下，乙腈做溶劑，2-氯乙酰胺4再與2-溴-3-羥基吡啶5反應(yīng)，經(jīng)由smile重排順利得到吡啶并噁嗪衍生物6;以甲醇做溶劑，在室溫下用硼氫化鈉還原吡啶并噁嗪衍生物6,得到高產(chǎn)率的還原產(chǎn)物7;然后用路易斯酸作溶劑，在二氯甲烷中對還原產(chǎn)物進行Pictet-Spengler環(huán)化反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物四氫異喹啉衍生物2。上述具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物的合成方法中所述路易斯酸優(yōu)選三氟化硼乙醚。上述合成反應(yīng)路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>2本發(fā)明所述具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物在制備提高細(xì)胞積聚藥物中的應(yīng)用。在多藥耐藥MCF7-ADR人類乳癌細(xì)胞中，申請人檢測到化合物(2a2j)在長春新堿的細(xì)胞積聚上的作用，1g/mL和10g/mL的維拉帕米對加速VCR的積聚顯示了劑量依賴性。在本發(fā)明所述化合物中，2a，2e,2f和2g對VCR細(xì)胞積聚的作用與維拉帕米一樣高效，化合物2b,2d和2h適度地提高VCR的細(xì)胞積聚，而化合物2c,2i和2j降低了VCR的細(xì)胞積聚。結(jié)果表明，苯環(huán)上有多個烷氧基的化合物是有效的藥劑。本發(fā)明所述具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物在制備抗細(xì)胞毒素藥物中的應(yīng)用。實驗證實化合物2g和2h顯示出非常有效的細(xì)胞毒素活性，而化合物2e，2f，2i,和2j卻沒有如此高的細(xì)胞毒素活性。用垸基代替甲氧基看來起了副作用(2b,2d)，而增加甲氧基取代明顯提高了細(xì)胞毒素的活性(2g)?；衔?h(氯取代了一個甲氧基)在這些化合物中具有最高的活性。具體實施例方式實施例1:化合物4a(a:Rt=R4=H，R2=R3=0CH3)的制備及表證2-氯-乙酰氯(7.36g，65.2,1)溶在CH2C12(20mL)后，在室溫下，逐滴加入(3，4-二甲氧基苯基)乙基胺3a(10.7g,59.3mmol)和碳酸鉀(9.0g，65.2ramol)的CH2C12溶液中，該混合溶液加熱回流四小時，然后冷卻到室溫后加入水。該體系分層后用CH2C12萃取水層。最后有機層用MgS(X干燥后抽真空除去溶劑。粗產(chǎn)物通過色譜柱用CH2Cl2洗脫得到產(chǎn)物4a的產(chǎn)率82.6%。比移值^=0.35(CH2C12);熔點即95-97°C;IR(KBr，cm—1):3312,3065,2938,1646,1553,1262,848;NMR(300MHz,CDC13):6.62-6.83(m,Ar-3H),6.58(s，NH)，4.42(s,2H),3.74(s,3H)，3.70(s,3H)，3.30(q，/=6.6Hz，2H)，2.63(t，/=6.9Hz,2H);13CNMR(75MHz,CDC13)34.7,40.3，53.5，56.4，62.2，110.8，112.5，120.1，135.6，139.0,144.3，175.5;Anal.CalcdforC12H16C1N03:C,55.93;H,6.26;N,5.43.Found:C,55.90;H，6.25;N,5.47%。實施例2:化合物6a的制備及表證在lOOmL的燒瓶中加入磁子，然后加入2-氯乙酰胺4a(2.96g，11.5rnrno1)，2_溴-3-H-吡啶5(2.00g,11.5mmol),Cs線(9.38g,28.8mmol)和乙腈(50mL)，在氮氣保護下10分鐘后加熱回流4小時，同時用薄層色譜檢測。在低于標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下的情況下除去溶劑后加入CH2C12/H20。該體系分層后用CH2Cl2萃取水層?；旌纤械挠袡C層由無水的MgS04干燥和真空除去溶劑。粗產(chǎn)物通過色譜柱用EtOAc/CH2Cl2洗脫得到產(chǎn)物6a的產(chǎn)率70.5%。IR(KBr,cnf1)3053，2983,2929，2827，1691,1578;'HNMR(300MHz,CDC13)7.93(dd，/=4.8,1.5Hz，1H),7.19(dd,/=8.1，1.5Hz,1H)，7.01(dd，/=7.8,4.8Hz，1H),6.71—6.81(m,3H)，4.80(s,2H),4.09-4.14(t,2H)，3.87(s,3H)，3.86(s,3H)，2.87-2.92(t,2H);13CNMR(75MHz,CDC13)33.1，42.8，53.2,56.5,67.6，111.9，112.3,118.8，121.2,122.5,129.3,138.5，141.8,143.0,147.6,163.0,176.8;Anal.CalcdforC17H18N204:C，64.96;H,5.77;N，8.91.Found:C，64.99;H,5.75;N,8.94%。實施例3:化合物7a的制備及表證在100mL的燒瓶中加入磁子，然后加入溶于甲醇(50mL)的化合物6a(1.73g，5.5mmol)。用冰冷卻到0°C后加入NaBH4(0.25g，6.6隨ol)。在室溫下攪拌2小時然后除去甲醇。然后加入CH2Cl2剩余物中攪拌10小時，再用CH2Cl2過濾和洗滌。最后真空除去溶劑。粗產(chǎn)物通過色譜柱用EtOAc/CH2Cl2洗脫得到產(chǎn)物7a的產(chǎn)率80.7%.比移值A(chǔ)=0.26(CH2Cl2/EtOAc^2:l)，熔點mp145-146。C。IR(KBr,cm—1):3250，3010，2995,2935,1638;'HNMR(300MHz，CDC13)7.95(dd，/=4.8,1.5Hz，1H)，7.18(dd,/=8.1，2.4Hz，1H)，6.98(dd,/=7.8，4.2Hz，1H),6.72—6.85(m，3H),4.76(t，1H)，4.32(d，2H)，4.08-4.15(t,2H)，3.87(s,3H)，3.86(s，3H),2.85-2.91(t,2H);13CNMR(75MHz,CDC13)32.7,41.6'54.8,56.6'67.5,68.7，111.9'112.1,118.9,121.6，122.6，128.5,138.9，142.4，143.2,149.0，162.4;Anal.CalcdforC17H2。N204:C，64.54;H，6.37;N，8.86.Found:C，64.57;H，6.32;N，8.95%。實施例4:化合物2a的制備及表證在50mL的燒瓶中加入磁子，然后加入溶于CH2C12(20mL)的7a(1.11g，3.5誦o1)，然后BF3-Et20(3.0mL，24.0mmol)逐滴加入。反應(yīng)的混合物在室溫攪拌10小時，然后緩慢加入過飽和的NaHC03的溶液。該體系分層后用CH2Cl2萃取水層?；旌纤械挠袡C層由無水的MgS04干燥和真空除去溶劑。粗產(chǎn)物通過色譜柱用EtOAc/CH2Cl2洗脫得到產(chǎn)物2a的產(chǎn)率68.1%。比移值^=0.45(CH2Cl2/EtOAc=2:1)，熔點mp157-160。C。IR(KBr，cm—1):3052,2963，2940，1635;'H腿(300MHz,CDC13)8.01(dd,/=6.0,1.8Hz，1H),7.35(dd，/=9.3，1.8Hz'1H),7.08(dd,/=7.8，4.2Hz,1H),6.91(s,1H)，6.80(s,1H)，4.55(t，/=6.6Hz，1H),4.36(d,/=4.2Hz，2H),4.15—4.21(t，2H)，3.87(s,3H)，3.86(s，3H),2.88-2.93(t,2H);13CNMR(75MHz,CDC13)33.5，45.6，49.0，53.2,59.8,66.2，111.3，115.7，118.9，121.0，126.6，130.3,138.9,142.0,142.5，145.2'162.2;Anal.CalcdforC17H18N203:C,68.44;H，6.08;N'9.39.Found:C，68.50;H，5.98;N，9.51%。實施例5:實驗驗證化合物2在逆轉(zhuǎn)多藥耐藥泵中具有好的活性在多藥耐藥MCF7-ADR人類乳癌細(xì)胞中，申請人檢測到化合物(2a2j)在長春新堿的細(xì)胞積聚上的作用，1g/mL和10g/mL的維拉帕米對加速VCR的積聚顯示了劑量依賴性。在所述化合物中，2a，2e,2f和2g對VCR細(xì)胞積聚的作用與維拉帕米一樣高效，化合物2b,2d和2h適度地提高VCR的細(xì)胞積聚，而化合物2c,2i,和2j降低了VCR的細(xì)胞積聚。結(jié)果表明，苯環(huán)上有多個烷氧基的化合物是有效的藥劑。(見表l)表1顯示在多藥耐藥MCF7-ADR人類乳癌細(xì)胞中化合物(2a2j)在長春新堿的細(xì)胞積聚上的作用。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2列出了治療白血病HU細(xì)胞和人類皮膚癌KB細(xì)胞的化合物2a-2j的細(xì)胞毒素的活性，我們可以從中發(fā)現(xiàn)這些化合物的一些構(gòu)效關(guān)系。化合物2g和2h顯示出非常有效的細(xì)胞毒素活性，而化合物2e,2f，2i，和2j卻沒有如此高的細(xì)胞毒素活性。用烷基代替甲氧基看來起了副作用(2b,2d)，而增加甲氧基取代明顯提高了細(xì)胞毒素的活性(2g)。2h(氯取代了一個甲氧基)在這些化合物中具有最高的活性。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明通過Smile重排和Pictet-Spengler環(huán)化，首次完整地得到了高產(chǎn)率的吡啶并噁嗪衍生物2。這些化合物在探索新型多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑中具有重要的價值。其中一些化合物作為多藥耐藥的改性劑顯示出了良好的活性。這個結(jié)果說明，在苯環(huán)上引入烷氧基對克服多藥耐藥性非常有效，尤其是苯環(huán)上有三個甲氧基的化合物2g顯示出了高效的多藥抗藥調(diào)節(jié)活性和細(xì)胞毒素活性，表明了它將成為癌癥化學(xué)療法中的新型后備藥物。權(quán)利要求1.一種具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物，其特征在于是如下結(jié)構(gòu)式所述的化合物2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j之一；2aR1＝R4＝H，R2＝R3＝OCH32bR1＝R4＝H，R2＝OCH3，R3＝CH32cR1＝R3＝R4＝H，R2＝OCH32dR1＝R3＝CH3，R2＝OCH3，R4＝H2gR1＝H，R2＝R3＝R4＝OCH32hR1＝R4＝H，R2＝OCH3，R3＝Cl2iR1＝R3＝R4＝H，R2＝N(C2H5)22jR1＝R4＝H，R2＝N(C2H5)2，R3＝C2H5。2.權(quán)利要求1所述具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物的合成方法，其特征在于在K2C03的作用下，取代的苯乙基胺與2-氯乙酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)，反應(yīng)條件是室溫下攪拌12M小時或者回流條件下24小時，得到2-氯乙酰胺；然后，在碳酸銫的作用下，乙腈做溶劑，2-氯乙酰胺再與2-溴-3-羥基吡啶反應(yīng)，經(jīng)由smile重排得到吡啶并噁嗪衍生物；以甲醇做溶劑，在室溫下用硼氫化鈉還原吡啶并噁嗪衍生物，得到還原產(chǎn)物；然后用路易斯酸作溶劑，在二氯甲垸中對還原產(chǎn)物進行Pictet-Spengler環(huán)化反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物四氫異喹啉衍生物。3.如權(quán)利要求2所述具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物的合成方法，其特征在于所述路易斯酸是三氟化硼乙醚。4.權(quán)利要求1所述具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物在制備提高細(xì)胞積聚藥物中的應(yīng)用。5.權(quán)利要求1所述具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物在制備抗細(xì)胞毒素藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種具有多藥耐藥調(diào)節(jié)活性的四氫異喹啉衍生物，包括所述的化合物2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j之一；是通過N-取代-2-氯乙酰銨類與2-溴-3-羥基吡啶以一鍋煮的方式，通過smile重排反應(yīng)構(gòu)建起來，再經(jīng)Pictet-Spengler環(huán)化得到。最終目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率為17～37％，其中，取代基(R)的改變，化合物顯示出較好的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)活性。文檔編號C07D491/14GK101205231SQ20071011581公開日2008年6月25日申請日期2007年12月20日優(yōu)先權(quán)日2007年12月20日發(fā)明者群張,亮辛,晨馬申請人:山東大學(xué)