專利名稱：一種合成取代苯并(1,4)二氧六環(huán)衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種醫(yī)藥中間體取代苯并(1,4)二氧六環(huán)衍 生物的合成方法，所述方法以取代2-氟苯酚為原料，經(jīng)過醚化反應(yīng)將酚羥基功能化和在堿金 屬化合物的作用下將氟功能化為酚羥基或取代苯氧醚等反應(yīng)，最后經(jīng)過合環(huán)反應(yīng)得到目標產(chǎn) 物取代苯并(l ,4)二氧六環(huán)衍生物。
背景技術(shù)：
取代苯并(1，4)二氧六環(huán)衍生物在許多領(lǐng)域都有廣泛的用途，可作為制藥中間體，如右圖 所示的氟取代的苯并(1,4)二氧六環(huán)衍生物，可用于作腎上腺素受體 拮抗劑，治療神經(jīng)變形疾病和相關(guān)產(chǎn)品，對于認知和記憶紊亂、注 意力不集中和睡眠不足、Alzheimer疾病、帕金森病、Huntington疾 病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、皮質(zhì)一紋狀體一脊髓變性病等諸多疾病有 顯著療效。
從已見報道合成文獻中(US 4224333，EP0004494，J. Heterocycl. Chem. 1994,31(4)，1011-16， US4241097， GerPat2126169)可見取代苯并(1，4)二氧六環(huán)衍生物的合成方法一般是用取代的 鄰苯二酚為原料與(3 —鹵代乙基化合物反應(yīng)得到的，反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
此合成方法最大的缺點是由于取代鄰苯二酚的兩個酚羥基的化學(xué)性質(zhì)很接近，很容易得
到兩個羥基位相反的環(huán)氧六環(huán)結(jié)構(gòu)產(chǎn)物，即R2、 R3和R4、 R5位置相反的異構(gòu)體結(jié)構(gòu)，如 5-氟苯并(l,4)二氧六環(huán)-2-酮(式中Rl為氟，R2、 R3為羰基，R4、 R5均為氫)與其異構(gòu)體 8-氟苯并(l,4)二氧六環(huán)-2-酮，含量一般接近l:l。即使通過優(yōu)化反應(yīng)條件，使某一羥基位置產(chǎn) 物占優(yōu)，優(yōu)勢構(gòu)型最多也不會超過70%。這不僅大幅降低了反應(yīng)收率，同時由于兩個羥基位
相反的環(huán)氧六環(huán)結(jié)構(gòu)產(chǎn)物的性質(zhì)非常接近，很難分離，純度也很難提高，所以整個合成反應(yīng) 收率很低， 一般低于30%。這對于取代苯并(1,4)二氧六環(huán)衍生物的合成和應(yīng)用很不利，急需 得到解決。
本發(fā)明主要利用苯環(huán)上取代的氟容易在強堿性金屬化合物的條件下容易脫落并形成酚羥 基或苯氧醚結(jié)構(gòu)的特點，使用容易得到的、價格便宜的取代的2-氟苯酚為原料，經(jīng)過醚化反
應(yīng)將酚羥基功能化反應(yīng)、在堿金屬化合物的作用下氟功能化為酚羥基或取代苯氧醚反應(yīng)和取
代的1,2-二苯氧醚的醚鍵斷裂反應(yīng)，最后閉環(huán)得到目標產(chǎn)物取代苯并(1,4)二氧六環(huán)衍生物。
本發(fā)明取代苯并(1,4)二氧六環(huán)衍生物的新合成方法的原料易得，利用酚羥基的定位可以 定量高選擇性的得到目標產(chǎn)物，避免了文獻方法帶來的異構(gòu)體導(dǎo)致的收率低和分析純化難等 問題，無需復(fù)雜的分離提純過程就可以得到高純度的目標產(chǎn)物。本發(fā)明中的方法雖然步驟增 多，但反應(yīng)原料便宜易得、各步反應(yīng)均易于實現(xiàn)，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率和產(chǎn)品純度較高，因 此非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
其中Ri表示芳香苯環(huán)上的取代基，可以為H、鹵素、硝基、氰基、碳數(shù)為l-4的烷基、碳數(shù) 為l-4的烷氧基、碳數(shù)為l-4的烷?；?、碳數(shù)4-7的環(huán)烷基、芳香基或苯并芳香基；n表示芳 香苯環(huán)上取代基的數(shù)目，為0 4; R2和R3可以分別為H、鹵素、硝基、氰基、取代羰基、 烷氧基、苯氧基、取代的亞甲基，羰基的取代基包括氫、鹵素、羥基、氨基、垸胺基、烷基、 芳香基，亞甲基取代基團包括氫、鹵素、羥基、環(huán)氧基和烷氧基；也可以共同(即R2和R3 一起成為雙鍵取代基)為羰基、取代的乙烯基，乙烯基上取代基包括鹵素、羥基、氨基、垸 胺基、垸基、芳香基和烷氧基。R4和Rs可以分別為H、鹵素、硝基、氰基、取代羰基、垸氧 基、苯氧基、取代的亞甲基，羰基的取代基包括氫、鹵素、羥基、氨基、烷胺基、烷基、芳 香基，亞甲基取代基團包括氫、鹵素、羥基、環(huán)氧基和烷氧基；也可以共同(即R4和R4 — 起成為雙鍵取代基)為羰基、取代的乙烯基，乙烯基上取代基包括鹵素、羥基、氨基、烷胺 基、烷基、芳香基和烷氧基。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明中合成的取代苯并(1,4)
氧六環(huán)衍生物具有以下結(jié)構(gòu):
本發(fā)明以取代的2-氟苯酚(化合物I)為原料經(jīng)過中間體2-氟苯氧醚和取代的l,2-二苯氧醚，
然后得到去保護得到輕基苯氧醚(化合物in)合成取代苯并(i,4)二氧六環(huán)衍生物(化合物IV),
式中Ri R5的定義同式(I):
1. 醚化反應(yīng)。酚羥基通過與含有活性基團的醚化反應(yīng)物在堿性條件下發(fā)生酚羥基醚化反 應(yīng)，生成相應(yīng)取代的取代氟苯氧醚(如化合物11)。所述具有活性基團的醚化反應(yīng)物具體可為
溴乙酸、烯丙基溴、氯代乙醇、環(huán)氧乙烷、1，2-二溴乙垸、四氟-l,2-二溴乙烷、環(huán)氧丙垸、a， 0-二溴丙酰胺、環(huán)氧氯丙垸，2，3-二溴丁二醇二乙醚、3-碘代-l,2 —丙二醇，優(yōu)選為溴乙 酸、1,2-二溴乙垸、a， 0-二溴丙酰胺和環(huán)氧氯丙垸。醚化反應(yīng)物的活性基團包括溴、氯、碘、 環(huán)氧基等，如用P —溴代乙酸與化合物I反應(yīng)就可以得到取代的P-(2-氟苯氧基)乙酸。反應(yīng)所 用堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、三乙醇胺、二乙醇胺，優(yōu)選氫氧 化鈉。取代的2-氟苯氧醚的取代基R^為羥基、溴、氯和環(huán)氧基等參與閉環(huán)反應(yīng)的活性基團， 優(yōu)選羥基，可以在合適的條件下直接閉環(huán)。 一般將化合物I、醚化反應(yīng)物和堿在溶劑中反應(yīng)， 反應(yīng)溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙腈、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等， 優(yōu)選甲醇。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間因為分子結(jié)構(gòu)和功能化反應(yīng)的性質(zhì)，分別從一40'C到IO(TC， 從15分鐘到24小時不等。
2. 取代氟轉(zhuǎn)化反應(yīng)。將氟取代化合物(如化合物H)用堿金屬或堿金屬化合物處理，得到 對應(yīng)的氟位置轉(zhuǎn)換的苯氧醚。堿金屬包括金屬鈉、鉀和鋰；堿金屬化合物包括金屬鈉、鉀和 鋰的異丙醇、叔丁醇、芐醇和取代芐醇化合物，堿金屬的氫化物和堿金屬的三甲基硅氮化合 物，具體包括氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、特丁基理、異丙醇鉀、三甲基硅氮基鉀 等，優(yōu)選氫化鈉、叔丁醇鉀和三甲基硅氮基鉀。反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲 酰胺、甲苯、異丙醇、叔丁醇、芐醇等中的一種和多種，優(yōu)選四氫呋喃。反應(yīng)溫度為一8(TC 到IOO'C，優(yōu)選一20'C到30°C。反應(yīng)時間從15分鐘到24小時不等。
當化合物II中的R6為垸基羥基時，化合物II用上述堿金屬或堿金屬化合物處理可以直 接得到化合物IV。
3. 二苯氧醚的脫除反應(yīng)。得到的取代二苯氧醚然后通過處理，包括催化氫化、氫鹵酸等 處理方法(《基礎(chǔ)有機化學(xué)》邢其毅、徐瑞秋、周政、裴偉偉，高等教育出版社，1993年第2 版)得到脫除一個苯氧醚鍵的取代單苯氧醚苯酚化合物III。
3. 閉環(huán)反應(yīng)。在一定條件下，化合物III的活性基團R6， &為溴、氯、碘、環(huán)氧基、羥 基、酯氧基、酐氧基的活性基團，發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，生成閉環(huán)化合物IV。反應(yīng)條件包括堿性條 件的氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、三乙醇胺、二乙醇胺，優(yōu)選氫氧化鈉； 酸性條件包括硫酸、磷酸、酸性樹脂和酸性分子篩、對甲苯磺酸和三氟化硼，優(yōu)選碳酸鈉和 對甲苯磺酸。反應(yīng)溫度為0。C到140°C，優(yōu)選50。C到ll(TC。反應(yīng)時間從1小時到48小時不 等。
4. 反應(yīng)順序。在一般反應(yīng)過程中，取代2-氟苯酚的酚羥基位先醚化，后將2—位氟轉(zhuǎn)化 為羥基后再閉環(huán)得到各類取代苯并(1，4)二氧六環(huán)衍生物，參考下面反應(yīng)式中第一行的5-氟苯 并(l,4)二氧六環(huán)-2-酮的合成路線。在需要時，可以先將取代2-氟苯酚的酚羥基位先醚化保護 起來，醚化保護取代基包括叔丁基、異丙基、芐基、取代芐基、苯基和取代苯基等。后將2-位氟轉(zhuǎn)化為羥基后醚功能化，再脫除保護基團后閉環(huán)得到各類取代苯并(1,4)二氧六環(huán)衍生物， 參考下面反應(yīng)式中下行的5-氟苯并(l,4)二氧六環(huán)-4-酮的合成路線。
OH OH
經(jīng)過上述步驟的反應(yīng)，可以高選擇性的在取代的2-氟苯酚的兩個反應(yīng)位在酚羥基和氟 反應(yīng)位上分別引入二氧六環(huán)的結(jié)構(gòu)，得到任意需要的各類取代苯并(1,4)二氧六環(huán)衍生物，尤 其適用于不對稱結(jié)構(gòu)的各類取代苯并(1,4)二氧六環(huán)衍生物的合成。本發(fā)明避免了以前各種方 法帶來的因異構(gòu)體導(dǎo)致的收率低和分析純化難等問題，同時反應(yīng)原料便宜易得、各步反應(yīng)均 易于實現(xiàn)，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率和產(chǎn)品純度較高，因此非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
以下實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但本發(fā)明涵蓋的范圍并不僅限于此
實施例1
5-氟-l,4-苯并二氧六環(huán)-2-碳酰胺的合成
qh OCH2BrCHCONH2 OCH2BrCHCONH2 OCH2BrCHCONH2 F
<formula>formula see original document page 8</formula>
將52 g 2,6-二氟苯酚(400 mmol)禾[]115 g 2,3-二溴丙酰胺(500 mmol， 1.25 eq.)溶于400mL無 水乙醇中，氮氣保護，緩慢加入17.6 g(440 mmol, 1.1 eq.)氫氧化鈉。加完后，緩慢升溫到60 'C反應(yīng)3 h。反應(yīng)混合物蒸干溶劑，水洗，丙酮重結(jié)晶得到86 g近無色淺黃色固體，收率85°/0。
將53 g(200 mmol)上述產(chǎn)物溶于500mL無水四氫呋喃中，冷卻到O'C緩慢滴加200 mL (25 g， 220mmol， 1.1 eq.)叔丁醇鉀溶液，溶液顏色變?yōu)樽厣?。滴加完全后，緩慢升溫到室溫，?除溶劑，加入200mL二氯甲垸，氯化銨水溶液和純水洗滌后干燥。溶液直接催化氫化，得到 48g產(chǎn)品。
將27 g(lOO mmol)上述合成產(chǎn)品溶于200 mL乙腈中，加入21 g(200 mmol)無水碳酸鈉， 加熱回流反應(yīng)6h。過濾，蒸除溶劑，熱乙醇重結(jié)晶得到17 g 5-氟-l，4-苯并二氧六環(huán)-2-碳酰 胺。反應(yīng)總收率65%)。熔點167°C， 'H NMR (400 MHz, CDC13): 4.23 (dd, J=7.2和11.6Hz, 1H， 3位氫)4.62 (dd， J=2.4和11.6 Hz, 1H, 3位氫);.4.72 (dd, J=2.4和7.2 Hz, 1H, 2位氫)； 6.11 (broad s, 1H, NH); 6.52 (broad s, 1H, NH); 6.86-6.71 (m, 3H,芳環(huán)氫)。
實施例2
2-羥甲基-7,8-二氯-l,4-苯并二氧六環(huán)的合成
<formula>formula see original document page 8</formula>
將2-氟-5， 6-二氯苯酚18 g(lOO mmol)溶于200 mL無水乙醇中，加入氯芐15 g(120隱ol)， 加熱升溫，緩慢滴加40%氫氧化鈉溶液11 mL(115 mmol)，加熱回流反應(yīng)3 h。蒸除溶劑， 100 mL 二氯甲烷溶解，分別酸洗、水洗、干燥、蒸除溶劑。剩余物用己烷重結(jié)晶得到2_氟-5, 6-二氯苯基節(jié)基醚23 g，收率85%。
取2-氟-5， 6-二氯苯基芐基醚27 g(100隱ol)和無水處理的2-氯-l，3-丙二醇22 g(200 mmol)溶于無水THF中，氮氣保護，冷卻到0。C緩慢加入4,8 g(200 mmol)氫化鈉，溶液顏色變 為棕色。加完后，緩慢升溫到70。C，保溫反應(yīng)2h，加入40X氫氧化鈉溶液10mL(115隱o1)， 繼續(xù)反應(yīng)lh。反應(yīng)液倒入400mL純水中，200mL乙醚萃取3次，合并有機相，水洗、干燥、
蒸除溶劑，正己烷重結(jié)晶，得到1-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-2-芐氧基-3,4-二氯苯28 g，收率86 %，熔點65°C。
16g(50mmol)l-(2,3-環(huán)氧丙氧基)-2-芐氧基-3，4-二氯苯溶于200mL乙酸乙酯中，加入 3g5。/。鈀炭，常壓加氫催化。反應(yīng)完成后，過濾，蒸除溶劑得到粗品1-(2, 3-環(huán)氧丙氧基)-5， 6-二氯苯酚13 g。
將上述粗產(chǎn)品溶于200 mL無水乙醇中，升溫并緩慢滴加40X氫氧化鈉溶液5mL，反應(yīng)3 h。蒸除溶劑，用IOO mL二氯甲烷溶解，酸洗和水洗，干燥后蒸除溶劑得到粗品11 g，柱層 析分離純化后得到純品2-羥甲基-7,8-二氯-1，4-苯并二氧六環(huán)8 g。熔點55°C。元素分析 <:911803(:12 (分子量235.07):計算值％， C 45.99， H3.43, Cl 30.16;發(fā)現(xiàn)值％， C 46.01， H3.54， Cl 30.01。 雇R (400 MHz, CDC13): 2.14(1H, t, J=6 Hz)， 3.82~3.96(2H, m)， 4.36~4.05(3H,m)， 6,72,6.94(2 x 1H, d, J=9Hz)。
實施例3
7-甲基-l,4-苯并二氧六環(huán)-2-酮的合成
將63 g2-氟對甲苯酚(500mmol)和60g氯代乙酸甲酯(600 mmol， 1.2 eq.)溶于400mL無水 乙醇中，氮氣保護，緩慢滴加90mL40M(1000 mmo1, 2eq.)氫氧化鈉溶液。加完后，緩慢升 溫到6(TC反應(yīng)3h。反應(yīng)混合物蒸干溶劑，水/丙酮重結(jié)晶得到100 g近無色固體，真空干燥 24h后剩余90g，收率88%。
將52 g(250 mmol)上述產(chǎn)物懸浮于500mL無水DMF中，冷卻到(TC緩慢滴加250 mL (34 g， 30Ommo1， 1.2 eq.)叔丁醇鉀溶液，溶液顏色變?yōu)樽厣５渭油耆?，緩慢升溫到室溫，?除溶劑，加入200mL 二氯甲烷，氯化銨水溶液和純水洗滌后干燥。溶液直接用濃氫溴酸處理， 得到46g產(chǎn)品。
將46 g(250 mmol)上述合成產(chǎn)品溶于200 mL苯中，加入4 g對甲苯磺酸，加熱回流分水 反應(yīng)6h。反應(yīng)完成后水洗，蒸除溶劑，用甲苯重結(jié)晶得到31 §7-甲基-1,4-苯并二氧六環(huán)-2-酮。反應(yīng)總收率66%)。熔點55°C， NMR (400 MHz, CDC13): 2.35 (3H,s，甲基氫)，4.72 (2H， s， 3位氫)；6.43 (1H， s); 6.92 (1H, dd, J=9Hz); 6.96 (1H, dd, J=9Hz)。
權(quán)利要求
1.一種取代苯并(1，4)二氧六環(huán)衍生物的合成方法，其特征在于該方法是以取代2-氟苯酚為原料通過以下反應(yīng)步驟合成取代苯并(1，4)二氧六環(huán)衍生物a)醚化反應(yīng)，在一定條件下將酚羥基功能化為苯氧醚；b)取代氟轉(zhuǎn)化反應(yīng)，在堿金屬化合物的作用下將氟功能化為酚羥基或功能化；c)閉環(huán)反應(yīng)，在一定條件下，利用苯氧醚基上的活性基團與其苯環(huán)鄰位上的羥基或氟發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，生成閉環(huán)的目標產(chǎn)物取代苯并(1，4)二氧六環(huán)衍生物。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于所述取代苯并(1,4)二氧六環(huán)衍生物具有以下結(jié) 構(gòu)其中！^表示芳香苯環(huán)上的取代基，為H、鹵素、硝基、氰基、碳數(shù)為1-4的烷基、碳數(shù) 為1-4的烷氧基、碳數(shù)為1-4的垸酰基、碳數(shù)4-7的環(huán)烷基、芳香基或苯并芳香基；n表示芳香苯環(huán)上取代基的數(shù)目，為0 4; R2和R3分別選自H、鹵素、硝基、氰基、取代羰基、烷氧基、苯氧基、取代的亞甲基，羰基的取代基選自氫、鹵素、羥基、氨基、烷胺基、 烷基、芳香基，亞甲基取代基團選自氫、鹵素、羥基、環(huán)氧基和烷氧基；或者共同，即 R2和R3—起為羰基、取代的乙烯基，乙烯基上取代基選自鹵素、羥基、氨基、烷胺基、 烷基、芳香基和垸氧基；R4和R5分別為H、鹵素、硝基、氰基、取代羰基、垸氧基、苯 氧基、取代的亞甲基，羰基的取代基選自氫、鹵素、羥基、氨基、烷胺基、垸基、芳香基，亞甲基取代基團選自氫、鹵素、羥基、環(huán)氧基和烷氧基；或者共同，即R4和R4—起為羰基、取代的乙烯基，乙烯基上取代基包括鹵素、羥基、氨基、烷胺基、烷基、芳香基和烷氧基。
3、根據(jù)權(quán)利要求1 2任一項所述的合成方法，其特征在于醚化反應(yīng)是取代的氟苯酚通過與含有活性基團的醚化反應(yīng)物在堿性條件下發(fā)生酚羥基醚化反應(yīng)，生成相應(yīng)取代的取代氟苯氧醚；醚化反應(yīng)物的活性基團選自溴、氯、碘、環(huán)氧基。
4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于醚化反應(yīng)所用堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、三乙醇胺、二乙醇胺，優(yōu)選氫氧化鈉。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項所述的合成方法，其特征在于所述的取代氟苯氧醚轉(zhuǎn)化反應(yīng) 是將取代氟苯酚醚化物用堿金屬或堿金屬化合物處理，得到取代1,2-二苯氧醚；所述堿金 屬選自金屬鈉、鉀和鋰；堿金屬化合物選自金屬鈉、鉀和鋰的異丙醇、叔丁醇、芐醇和取 代芐醇化合物，堿金屬的氫化物和堿金屬的三甲基硅氮化合物，優(yōu)選氫化鈉、叔丁醇鉀和 三甲基硅氮基鉀。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1 5任一項所述的合成方法，其特征在于當取代氟苯氧醚化物的功能基團P-碳上有羥基時，2-氟苯酚醚化物用用堿金屬或堿金屬化合物處理可直接進行合環(huán)反 應(yīng)，得到取代苯并(1,4)二氧六環(huán)衍生物，所述堿金屬選自金屬鈉、鉀和鋰；堿金屬化合物 選自金屬鈉、鉀和鋰的異丙醇、叔丁醇、芐醇和取代芐醇化合物，堿金屬的氫化物和堿金 屬的三甲基硅氮化合物，優(yōu)選氫化鈉、叔丁醇鉀和三甲基硅氮基鉀。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于取代1,2-二苯氧醚通過處理，包括催化氫 化、氫鹵酸等處理方法得到脫除一個苯氧醚鍵的取代單苯氧醚苯酚化合物。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1 7任一項所述的合成方法，其特征在于所述的閉環(huán)反應(yīng)是在堿性條件或酸性條件下進行的。堿性條件選用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、三乙醇胺、二乙醇胺，優(yōu)選氫氧化鈉；酸性條件選用硫酸、磷酸、酸性樹脂和酸性分子篩、 對甲苯磺酸和三氟化硼，優(yōu)選碳酸鈉和對甲苯磺酸。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開一種醫(yī)藥中間體取代苯并(1，4)二氧六環(huán)衍生物的合成方法。本發(fā)明所述方法以取代2-氟苯酚為原料，經(jīng)過醚化反應(yīng)將酚羥基功能化和在堿金屬化合物的作用下將氟功能化為酚羥基或取代苯氧醚等反應(yīng)，最后經(jīng)過合環(huán)反應(yīng)得到目標產(chǎn)物取代苯并(1，4)二氧六環(huán)衍生物。本發(fā)明利用酚羥基的定位可以定量高選擇性地得到目標產(chǎn)物，避免了異構(gòu)體導(dǎo)致的收率低和分析純化難等問題，無需復(fù)雜的分離提純過程就可以得到高純度的目標產(chǎn)物。本發(fā)明原料便宜易得、各步反應(yīng)均易于實現(xiàn)，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率和產(chǎn)品純度較高，非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D319/00GK101372483SQ200710120709
公開日2009年2月25日 申請日期2007年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月24日
發(fā)明者加 姚, 張雅麗, 邱明建, 陳朝暉 申請人:北京金源化學(xué)集團有限公司