專利名稱：：蓖麻堿的鎮(zhèn)痛用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及蓖麻堿的藥用用途，尤其涉及蓖麻堿的鎮(zhèn)痛用途。技術(shù)背景蓖麻子來源于大戟科蓖麻屬植物RicinuscommunisL.的種子，又名大麻子、天麻子果等。最早見于《唐本草》，爾后《大明日華諸家本草》、《本草綱目》、《本草逢源》和《本草求真》等本草專著均有較詳盡的敘述，《中國藥典》I部亦收載過，主要功效為消腫撥毒，潤腸通便。蓖麻堿(Ricinine)是1864年Tuson首次從蓖麻籽種分離出來的一種生物堿?；瘜W(xué)名3-氰基-4-甲氧基-l-甲基-2-吡啶酮，分子式為C8H8N202，為白色針狀或柱狀晶體，熔點(diǎn)201.5°C。易溶于熱水和三氯甲烷，在熱乙醇中亦有一定的溶解度，在乙醚、石油醚和苯中溶解度很小。在水溶液中呈中性，與酸不易形成鹽。因其分子中含氰基，所以毒性很大(小鼠的LD5oIP為25mg《g勺。臨床表現(xiàn)是嘔吐，血壓下降，呼吸抑制。蓖麻堿存在于蓖麻的莖葉、籽實(shí)和籽殼中，其在莖葉中含量為0.7~1.0%，籽實(shí)中含量為0.1~0.2%，籽殼中含量為1.5%。蓖麻堿是蓖麻中的主要毒素之一，在藥理方面，一般具有以下所述的活性。蓖麻堿具有一定的肝保護(hù)作用(TripathiBK，SrivastavaS，RastogiR，，etal.Hepatoprotectionby3-bromo-6畫(4-chlorophenyl)-4-methylthio-2H-pyran-2-oneagainstexperimentallyinducedliverinjuryinrate[J].ActaPharm，2003，53(2):91國100)和中樞神經(jīng)興奮作用(FerrazAC，AngelucciME,daCostaML,,etal.Pharmacologicalevaluationofricinine,acentralnervoussystemstimulantisolatedfromRicinuscommunis[J].PharmacolBiochemBehav，1999，63(3):367畫375)。Ferraz等在被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)中給小鼠SC蓖麻堿，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在低劑量時(shí)(SC:0.10-0.12mg'Kg"),蓖麻堿具有改善記憶的作用，其劑量-效應(yīng)關(guān)系呈U型曲線，是具有認(rèn)知加強(qiáng)作用的中樞神經(jīng)刺激劑的典型曲線。蓖麻堿有較髙的治療指數(shù)(LD50/ED5()=200)，而且在十字迷宮實(shí)驗(yàn)中沒有表現(xiàn)出致焦慮的效果，也沒有神經(jīng)安定(neuroleptic-like)特性。多數(shù)改善記憶力的化合物在大劑量時(shí)都有致驚厥作用，蓖麻堿也同樣如此。較大劑量(SC:40mg《g")時(shí)可作為工具藥，用于制備癲癇動(dòng)物模型來篩選抗驚厥藥(FerrazAC,PereiraLF,RibeiroRL,etal.Ricinine國elicitedseizures,Anovelchemicalmodelofconvulsiveseizures[J],PharmacolBiochemBehav,2000,65(4):577-583.)。蓖麻堿或類似化合物可能是一種新的具有加強(qiáng)記憶藥理活性的物質(zhì)(LiuXiao,LiDuan.Biologicalactivityofricinineandoutlookofitsapplieddevelopment[J].ChinJPharmacolToxicol(中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志)，2006，20(1):76-78)。截至目前為止，所發(fā)現(xiàn)的蓖麻堿的藥理活性限于上述內(nèi)容。例如，申請(qǐng)?zhí)柗謩e為97119963.9、200410077426.3和200610035170.9的中國專利申請(qǐng)都只是應(yīng)用了蓖麻堿的毒性。目前，國際上鎮(zhèn)痛藥物大體有兩類一是嗎啡類，因其具有成癮性，在使用上受到很大限制；另一類是阿司匹林類，因鎮(zhèn)痛作用弱而難以發(fā)揮作用。對(duì)于經(jīng)受疼痛，尤其是劇烈疼痛的患者，例如癌癥晚期患者，由于疼痛難熬而致生活質(zhì)量和生存質(zhì)量下降，而上述所提及的兩類藥物都難以滿足此類患者的需求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于，發(fā)現(xiàn)蓖麻堿具有鎮(zhèn)痛活性，由此蓖麻堿可用于鎮(zhèn)痛。本發(fā)明所解決的另一技術(shù)問題在于，提供一種鎮(zhèn)痛用藥物組合物，其含有蓖麻堿。本發(fā)明所解決的再一技術(shù)問題在于，提供一種從含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液，其用于制備蓖麻堿或上述含有蓖麻堿的藥物組合物。本發(fā)明所解決的又一技術(shù)問題在于，提供從上述含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液制備蓖麻堿的方法。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液發(fā)明人從蓖麻殼使用水進(jìn)行提取而得到含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液，經(jīng)驗(yàn)證，其中含有蓖麻堿，申請(qǐng)人并從其分離提純得到純凈蓖麻堿。本發(fā)明提供了一種從蓖麻殼獲得的含有蓖麻堿的提取液，其可以通過將蓖麻殼用水提取，優(yōu)選在沸騰情況下提取進(jìn)行制備。提取時(shí)間優(yōu)選2小時(shí)以上，更優(yōu)選3—5小時(shí)，最優(yōu)選4小時(shí)左右。對(duì)蓖麻殼的提取還可以在或微波或超聲下進(jìn)行，其中微波提取蓖麻殼中蓖麻堿的最優(yōu)選條件為，蓖麻殼與水的比例為蓖麻殼的質(zhì)量水的體積約為lg:5mL，提取溫度約lOOC提取時(shí)間約為30min，微波提取功率600-850W;超聲提取蓖麻殼中蓖麻堿的最優(yōu)選工藝條件為，蓖麻殼與水的比例為蓖麻殼的質(zhì)量水的體積約為lg:5mL，提取溫度約為50'C，提取時(shí)間10min，間隔10min，重復(fù)三次超聲，超聲提取功率500W左右。蓖麻堿的制備本發(fā)明還提供了從含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液制備蓖麻堿的方法，該方法包括以下步驟將上述提取液過濾，濃縮得到棕黃色膏狀物；將膏狀物裝入濾紙包內(nèi)，置于索氏脂肪浸提器中內(nèi)，加入三氯甲垸，回流浸提，收集回流液并蒸出其中的三氯甲垸直至得到黃色固體；將所得到黃色固體用濾紙包好，置于索氏脂肪浸提器中，加入乙醚，回流浸提，基本完全除去脂溶性物質(zhì)后，棄去承受瓶中的乙醚，再換另一干凈脂肪承受瓶，并加入無水乙醇回流浸提，得到乙醇一蓖麻堿溶液，濃縮，冷卻靜置以結(jié)晶析出。其中，三氯甲烷回流浸提優(yōu)選在30—35C更優(yōu)選在32X:進(jìn)行，提取時(shí)間沒有限制，但是一般說來，當(dāng)提取時(shí)間高于3小時(shí)時(shí)，提取程度高，很少物料浪費(fèi)。乙醚回流浸提，提取時(shí)間一般不低于3小時(shí)，若提取時(shí)間低于3小時(shí)，可能導(dǎo)致脂溶性物質(zhì)沒有完全去除。乙醇回流浸提，提取時(shí)間一般優(yōu)選不低2小時(shí)，使得蓖麻堿能夠被盡可能提取出來，以免造成浪費(fèi)。冷卻溫度沒有特別限制，低于室溫即可，然而優(yōu)選低于10"，更優(yōu)選低于5匸，還更優(yōu)選為04'C，最有選為約41C。待析出晶體后將其取出，吸去上層乙醇，吹干余下乙醇，即得到純凈的蓖麻堿晶體。含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液成分的分離和鑒定通過高效液相色譜(HPLC)和高效液相色譜/質(zhì)譜(HPLC/MS)聯(lián)用技術(shù)對(duì)本發(fā)明含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液進(jìn)行分析，使用純凈蓖麻堿作為分析對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)。通過HPLC和HPLC/MS分析發(fā)現(xiàn)，該提取液中主要含有蓖麻堿。具體參見試驗(yàn)例1。蓖麻堿以及含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液的鎮(zhèn)痛作用發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，由蓖麻殼經(jīng)水提取獲得的提取液，其具有良好的鎮(zhèn)痛作用。經(jīng)分析和試驗(yàn)驗(yàn)證，其鎮(zhèn)痛作用是由于其中所含有的蓖麻堿所致。使用上述提取液和蓖麻堿分別進(jìn)行小鼠扭體試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)兩者都能明顯降低小鼠扭體次數(shù)，扭體反應(yīng)抑制率高，并且其抑制率隨劑量增加而顯著提高。具體參見試驗(yàn)例2。動(dòng)物試驗(yàn)，例如小鼠熱板試驗(yàn)和小鼠扭體試驗(yàn)證明，蓖麻堿對(duì)于與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的疼痛都有明顯的鎮(zhèn)痛作用。具體參見試驗(yàn)例2。蓖麻堿的有效鎮(zhèn)痛劑量蓖麻堿的半數(shù)致死劑量為25mg，kg"。通過小鼠扭體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腹腔注射劑量為1.43—4.29mg'kg-'時(shí)，既有鎮(zhèn)痛作用，并且由于劑量遠(yuǎn)低于半數(shù)致死劑量而具有相當(dāng)?shù)陌踩浴：斜吐閴A的鎮(zhèn)痛藥物組合物本發(fā)明還提供了一種鎮(zhèn)痛藥物組合物，其含有藥學(xué)有效量的蓖麻堿作為鎮(zhèn)痛活性成分，還可以含有其它藥學(xué)可接受的藥用輔料、載體和賦形劑，甚至其它鎮(zhèn)痛試劑，只要其不妨礙蓖麻堿的鎮(zhèn)痛活性即可。藥用輔料、載體和賦形劑的實(shí)例非限定性地包括淀粉、滑石粉、丙二醇、等滲鹽水、葡萄糖溶液等。該藥物組合物可以制成液體、固體或氣體制劑，并可以通過口服或腸胃外給藥，優(yōu)選口服或局部給藥，口服制劑的實(shí)例非限定性地包括片劑、丸劑、粉劑、液體和食物。腸胃外給藥制劑的實(shí)例非限定性地包括注射劑、局部給藥制劑(例如霜?jiǎng)?、膏?和噴霧劑。圖1是試驗(yàn)例1中蓖麻堿和含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液的HPLC色譜圖圖2是試驗(yàn)例1中含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液的HPLC/MS總離子流圖具體實(shí)施方式下面通過具體實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的特點(diǎn)將隨著描述而更為清楚。但是，這些實(shí)施例僅僅范例性的，并不對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不違背本發(fā)明精神和范圍情況下，本發(fā)明有多種不同的實(shí)施方式，這些均應(yīng)落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。實(shí)施例1含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液的制備取蓖麻殼100g，加水200ml，煮沸4小時(shí)，趁熱過濾，得濾液10-12ml，得到含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液。實(shí)施例2含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液的制備取蓖麻殼200g，加水1000mL,在約IOO'C的溫度下進(jìn)行微波提取，提取時(shí)間為30分鐘，微波提取功率700W，過濾，得濾液lOOmL，即含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液。實(shí)施例3含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液的制備取蓖麻殼200g，加水1000mL，在約50'C的溫度下進(jìn)行超聲提取，提取時(shí)間10min，間隔10min，重復(fù)三次超聲，超聲提取功率500W左右，過濾，得濾液150mL，即含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液。實(shí)施例4從含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液制備蓖麻堿將實(shí)施例2所得的蓖麻殼提取液在常壓下濃縮，得到棕黃色膏狀物。膏狀粗提物裝入濾紙包內(nèi)，置索氏脂肪浸提器內(nèi)加入三氯甲烷回流浸提3小時(shí)(321C)。收集回流液并蒸出液中的三氯甲烷直到得到黃色固體。將所得到黃色固體用濾紙包好，置于索氏脂肪浸提器內(nèi)加入乙醚100ml，回流浸提3小時(shí)基本完全除去脂溶性物質(zhì)后，棄承受瓶中乙醚，再換另一干凈脂肪承受瓶并加入100ml無水乙醇回流浸提2小時(shí)，得到乙醇一蓖麻堿溶液，收集并蒸發(fā)濃縮至3ml左右，置4'C冰箱數(shù)天得到蓖麻堿針狀結(jié)晶。待析出晶體后取出，吸去上層乙醇，余下乙醇用吹風(fēng)機(jī)吹干。稱重(瓶+蓖麻堿)59.5280g。在瓶中加入10ml蒸餾水，水浴加熱至完全溶解。轉(zhuǎn)移瓶中液體，稱重(瓶)59.4994g;.因此蓖麻堿重量0.0286g。蓖麻堿溶液濃度2.86mg/ml，稀釋10倍后備用，以后試驗(yàn)例中所用均為經(jīng)稀釋的提取液。試驗(yàn)例1含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液和蓖麻堿的HPLC以及HPLC/MS分析儀器高效液相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀PERKINELMER785AUV/VisDetector;PERKINELMERSeries200Pump;PESCIEXAPI3000LC/MS/MSsystem。高效液相色譜儀Agilent1100series。色譜柱CI8Column(5/mi,4.6x150mm)。HPLC所用流動(dòng)相乙腈、甲醇等均為HPLC級(jí)，購于FisherChemicals公司。流動(dòng)相流動(dòng)相15%乙腈和85%水。紫外檢測(cè)器波長308nm。HPLC以及HPLC/MS分析結(jié)果分別見圖1和圖2。圖1是蓖麻堿和含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液HPLC色譜圖，色譜圖中曲線①為按以上實(shí)施例2的方法制備的蓖麻堿標(biāo)準(zhǔn)品的流出曲線，只有一個(gè)峰，保留時(shí)間為5.7min，色譜圖中曲線②為按以上實(shí)施例1方法制備的含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液流出曲線，其中在保留時(shí)間為5.7min，有一個(gè)與曲線①相對(duì)應(yīng)的峰，可以初步判斷流出峰為蓖麻堿成分。以蓖麻堿標(biāo)準(zhǔn)品作對(duì)照品外標(biāo)法獲得標(biāo)準(zhǔn)曲線f=a+bjc(a=-3899.00，b=50550.77。r=0.993)并測(cè)定出蓖麻殼提取物的蓖麻堿含量為0.3736g七"。圖2為蓖麻殼提取物HPLC/MS總離子流圖，在保留時(shí)間5.6min有一最大峰，對(duì)其作質(zhì)譜，正離子質(zhì)譜圖中有m/z為165.0,豐度最高，可以推斷為蓖麻堿正離子的m/z比(蓖麻堿分子式為C8HsN202，摩爾質(zhì)量為1648.11101")，所以保留時(shí)間為5.6min時(shí)流出成分為蓖麻堿。從圖1和圖2的蓖麻殼提取物HPLC和HPLC/MS聯(lián)用技術(shù)可以分析得出提取物中的主要成分為蓖麻堿。試驗(yàn)例2含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液以及蓖麻堿的鎮(zhèn)痛作用試驗(yàn)動(dòng)物ICR小鼠，體重1822g，雌雄兼用，用數(shù)字表法隨機(jī)分組(每組10只)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均由首都醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部提供。試驗(yàn)藥品冰醋酸(AR)，北京化工廠，臨用時(shí)配制成1%溶液應(yīng)用。小鼠熱板試驗(yàn)30只小鼠雌雄各半隨機(jī)分成3組，每組10只。試驗(yàn)前將小鼠置于熱板(54士0.5'C)上進(jìn)行篩選，以小鼠舔后足反應(yīng)的潛伏期為痛閾指標(biāo)，將反應(yīng)潛伏期小于5s或大于30s的小鼠剔除不用。各組小鼠分別腹腔注射(IP)生理鹽水、實(shí)施例1中含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液O.lmL(相當(dāng)于蓖麻堿劑量1.87mg/kg)為RD1group、實(shí)施例1中含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液0.2mL(相當(dāng)于蓖麻堿劑量3.74mg/kg)RD2group。分別測(cè)定各組小鼠給藥前以及給藥30min后的痛閾值。結(jié)果如下表1所示。表l小鼠熱板試驗(yàn)結(jié)果(n-lO，S±s)組別劑量(IP/mL)給藥前給藥30分鐘后對(duì)照組017.2±4.914.6±3.1RD1group0.117.4±4.225.7±5.7***RD2group0.216.2±10.329.9±9.7糊'P<0.OOl，與對(duì)照組相比?？梢姡斜吐閴A的蓖麻殼提取液能明顯抑制熱刺激所致的小鼠痛反應(yīng)。小鼠熱板反應(yīng)一般有高位中樞的參與，本試驗(yàn)結(jié)果顯示，含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液能劑量依賴性地延長小鼠舔后足的潛伏期，提高其痛閾。推測(cè)其鎮(zhèn)痛作用可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。小鼠扭體試驗(yàn)鼠雌雄各半隨機(jī)分組，每組10只。各組小鼠分別腹腔注射(IP)生理鹽水(controlgroup)、實(shí)施例1中蓖麻殼提取物O.l邁L(相當(dāng)于蓖麻堿劑量1.87mg/kg)為RD1group和實(shí)施例1中蓖麻殼提取物0.2mL(相當(dāng)于蓖麻堿劑量3.74mg/kg)為RD2group;純蓖麻堿劑量1.43mg/kg為PRDlgroup和4.30mg/kg為PRD2group。30min后每只小鼠均腹腔注射in/。冰醋酸溶液0.15mL，以注射后10、30、60rnin內(nèi)發(fā)生扭體的次數(shù)為疼痛定量指標(biāo)，按下式計(jì)算蓖麻殼提取液和蓖麻堿對(duì)扭體反應(yīng)的抑制率以評(píng)價(jià)其鎮(zhèn)痛效果抑制率-(生理鹽水組扭體均數(shù)-試藥組扭體均數(shù))/生理鹽水組扭體均數(shù)xl0()n/。。結(jié)果見下表2和表3。表2蓖麻殼提取液的小鼠扭體試驗(yàn)結(jié)果(n=10，c土S)組別劑量(IP/mL)扭體次數(shù)60rain時(shí)的抑制率(％)lOmin30nim60min對(duì)照組020.6±4.454.1±17.072.5±32.4—RD1group0.111.3土5.7"25.8±10.5"33.1土12.4"54.3RD2group0.24.4±4.7W#12,3±11.3"*#16.1±16.7"'#77.8'P<0.01，與對(duì)照組相比；"'P<0.001，與對(duì)照組相比；*P<0.05，與RD1相比從表2可知，小鼠腹腔注射蓖麻殼提取物的實(shí)驗(yàn)組比生理鹽水對(duì)照組的扭體次數(shù)顯著性減少并且其痛覺抑制率隨劑量增加而顯著性提高(P<0.001)。表3蓖貝豕堿的小鼠扭體試驗(yàn)結(jié)果(n=10，；±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>P<0.001，與對(duì)照組相比從表3可知，小鼠腹腔注射純蓖麻堿組比生理鹽水對(duì)照組的扭體次數(shù)顯著性減少，并且其鎮(zhèn)痛抑制率隨劑量增加而顯著性提髙(P<0.001)。小鼠腹腔注射蓖麻殼提取液或蓖麻堿可以劑量依賴性地減少冰醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，因此具有冰醋酸所致疼痛模型中的鎮(zhèn)痛作用。推測(cè)其鎮(zhèn)痛作用可能與外周神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)?；瘜W(xué)刺激法是常用的動(dòng)物疼痛模型，具有敏感度高、重復(fù)性好和操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠腹腔注射蓖麻殼提取物或蓖麻堿能劑量依賴性地減少冰醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，因此在冰醋酸所引起的外周組織損傷疼痛中有明顯的鎮(zhèn)痛作用。權(quán)利要求1、蓖麻堿在制備鎮(zhèn)痛藥物中的用途。2、權(quán)利要求1的用途，其中所述疼痛與中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。3、一種鎮(zhèn)痛藥物組合物，其含有蓖麻堿作為鎮(zhèn)痛活性成分。4、如權(quán)利要求3的藥物組合物，該藥物組合物為口服或腸胃外給藥制劑。5、一種含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液，其通過將蓖麻殼用水提取進(jìn)行制備。6、如權(quán)利要求5的含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液，其中提取在沸騰或微波或超聲情況下進(jìn)行。7、一種從權(quán)利要求6所述含有蓖麻堿的蓖麻殼提取液制備蓖麻堿的方法，該方法包括將提取液過濾，濃縮得到棕黃色膏狀物；將膏狀物裝入濾紙包內(nèi)，置于索氏脂肪浸提器中內(nèi)，加入三氯甲垸，回流浸提，收集回流液并蒸出其中的三氯甲垸直至得到黃色固體；將所得到黃色固體用濾紙包好，置于索氏脂肪浸提器中，加入乙醚，回流浸提，基本完全除去脂溶性物質(zhì)后，棄去承受瓶中的乙醚，再換另一干凈脂肪承受瓶，并加入無水乙醇回流浸提，得到乙醇一蓖麻堿溶液，濃縮，冷卻靜置以結(jié)晶析出。8、如權(quán)利要求7的方法，該方法還包括將所得結(jié)晶取出，吸去上層乙醇，吹干余下乙醇。9、如權(quán)利要求7或8的方法，其中所述冷卻的溫度為低于IO'C，更優(yōu)選低于5X:，還更優(yōu)選為04TC，最有選為約4TC。全文摘要本發(fā)明公開了蓖麻堿的鎮(zhèn)痛用途。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蓖麻堿對(duì)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的疼痛都有良好的鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明還提供了一種含有蓖麻堿的蓖麻殼提取物，由其可以制備純凈蓖麻堿。文檔編號(hào)C07D213/85GK101129365SQ20071012165公開日2008年2月27日申請(qǐng)日期2007年9月12日優(yōu)先權(quán)日2007年9月12日發(fā)明者芳方,珺李,光趙,瑞郭申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)