專利名稱：芳烷基羧酸、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的芳烷基四氫吡啶、含有它們的藥物組合物、其制備方法及所述方法中的合成中間體。

背景技術(shù)：
EP 0458697敘述了具有調(diào)節(jié)腸動(dòng)力活性的萘烷基四氫吡啶衍生物。
Bourrié等人(Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96(22)12855-12859)敘述了命名為SR 57746(1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶)的化合物在實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎(EAE)模型與調(diào)節(jié)TNF-α(腫瘤壞死因子)中的活性。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，一些被部分飽和的芳烷基取代的四氫吡啶對(duì)TNF-α的調(diào)節(jié)具有很強(qiáng)的活性。
TNF-α是一種細(xì)胞因子，近年其作為免疫性、炎性、細(xì)胞增殖和纖維變性等的介導(dǎo)劑引起了人們的興趣。這種介導(dǎo)劑廣泛存在于炎性滑膜組織中，在自身免疫發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮重要作用(Annu.Rep.Med.Chem.，1997，32241-250)。


發(fā)明內(nèi)容
所以，本發(fā)明的一方面內(nèi)容涉及以通式(I)表示的芳烷基四氫吡啶及其鹽或溶劑化物以及其N-氧化物，
式中， X表示N或CH； R1表示氫原子或鹵素原子或CF3基團(tuán)； n是1至5的整數(shù)； A表示以通式(a)至(d)表示的基團(tuán)，
式中，m是1或2。
本說明書中，術(shù)語(yǔ)“鹵素原子”指選自氯、溴、碘和氟的原子； 優(yōu)選的化合物是式中n等于1的那些化合物。
其他優(yōu)選化合物是式中R1是CF3基團(tuán)的那些化合物。
其他優(yōu)選化合物是式中X是CH，R1位于苯的3位上的那些化合物。
其他優(yōu)選化合物是式中X是CH，R1是CF3基團(tuán)的那些化合物。
其他優(yōu)選化合物是式中X是N，吡啶在2，6位置上被取代的那些化合物。
本發(fā)明通式(I)化合物的鹽包括藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸酸、葡糖酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽等，以及可作適當(dāng)分離或結(jié)晶的通式(I)化合物的加成鹽，例如苦味酸鹽或草酸鹽，或者光學(xué)活性酸如樟腦磺酸和扁桃酸或取代的扁桃酸加成鹽。
本發(fā)明以通式(I)表示的化合物可以以N-氧化物衍生物存在，特別是它們可以在四氫吡啶上帶有N-氧化物基團(tuán)。
以通式(I)表示的化合物可用以下方法合成 (a)使通式(II)化合物與以通式(III)表示的酸或它的其中一種功能性衍生物反應(yīng)，
式(II)中，R1如上所限定，式(III)中，n和A如上所限定。
(b)還原所得到的通式(IV)化合物的羰基，
(c)使得到的通式(V)中間體哌啶醇進(jìn)行脫水反應(yīng)，
(d)分離所得到的通式(I)化合物，任選地可將它轉(zhuǎn)化為其中一種鹽或其溶劑化物或N-氧化物衍生物。
步驟(a)的反應(yīng)可在-10℃與反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下，在有機(jī)溶劑中適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。
當(dāng)反應(yīng)是放熱反應(yīng)時(shí)，最好使反應(yīng)在冷卻溫度下進(jìn)行，因?yàn)檫@樣氯化物可用作通式(III)酸的功能性衍生物。
以通式(III)表示的化合物可以采用游離酸，任選地是活化酸(例如用BOP(三(二甲基氨基)苯并三唑-1-基氧代六氟磷酸膦)活化)，或者它的其中一種功能性衍生物，如酸酐、混合酸酐、活化酯或酰鹵，最好是溴化物。活化酯中對(duì)硝基苯酯是特別優(yōu)選的，但甲氧基苯酯、三苯甲酯和二苯甲酯等也是適合的。
優(yōu)選采用的反應(yīng)溶劑是鹵化溶劑，例如氯甲烷、二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、氯仿等，但也可采用與所用試劑相容的其他有機(jī)溶劑，例如二惡?jiǎn)n、四氫呋喃或己烷等碳?xì)浠衔铩?br> 反應(yīng)可在堿金屬碳酸鹽等質(zhì)子受體或三乙胺等叔胺存在下適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。
步驟(b)的還原反應(yīng)可按照常規(guī)技術(shù)在惰性有機(jī)溶劑中用合適的還原劑進(jìn)行，還原劑可以是例如硼烷-二甲基硫([CH3]2S-BH3)等硼烷復(fù)合物、氫化鋁或氫化鋰鋁復(fù)合物，反應(yīng)溫度在0℃與反應(yīng)混合物的回流溫度之間。
術(shù)語(yǔ)“惰性有機(jī)溶劑”是指不會(huì)影響反應(yīng)的溶劑。例如，這樣一些溶劑是諸如二乙醚等醚、四氫呋喃(THF)、二惡?jiǎn)n或1，2-二甲氧基乙烷。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選操作模式，反應(yīng)步驟在回流溫度，任選地惰性氣氛下與硼烷-二甲基硫進(jìn)行，所用的硼烷-二甲基硫相對(duì)于起始化合物(II)過量。正常情況下還原反應(yīng)在數(shù)小時(shí)后完成。
步驟(c)的脫水反應(yīng)很容易進(jìn)行，例如，采用乙酸/硫酸混合物，溫度在室溫與所用溶劑的回流溫度之間。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方法，步驟(c)的反應(yīng)采用乙酸/硫酸3∶1(體積)混合物，在約80-100℃加熱1至3小時(shí)。
按照常規(guī)技術(shù)將所希望的化合物以游離堿或它的其中一種鹽形式分離出來。在有機(jī)溶劑中通過簡(jiǎn)單的成鹽反應(yīng)可使游離堿轉(zhuǎn)化為其中一種鹽，有機(jī)溶劑可以是例如醇，優(yōu)選乙醇或2-丙醇，酯，如1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯，丙酮或己烷等碳?xì)浠衔铩?br> 所得到的通式(I)化合物任選地轉(zhuǎn)化為它的其中一種N-氧化物衍生物。
在四氫吡啶的氮原子上帶有N-氧化物基團(tuán)的通式(I)化合物可通過使相應(yīng)的通式(I)化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)而制得。就此而言，按照常規(guī)方法使通式(I)化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，例如，與間氯過苯甲酸在合適的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，并按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離。
通式(I)化合物也可以從通式(VI)表示的四氫吡啶與通式(VII)表示的化合物經(jīng)縮合反應(yīng)而制成，
式(VI)中，X和R1如上所限定，式(VII)中，n和A如上所限定，L是離去基團(tuán)，分離出所得的通式(I)化合物，任選地使其轉(zhuǎn)化為它的其中一種鹽或溶劑化物。
離去基團(tuán)“L”例如可以采用鹵素基團(tuán)或適合與通式(VI)化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)的任何其他基團(tuán)。
按常規(guī)方法，把起始化合物(VI)和(VII)在有機(jī)溶劑，例如甲醇或丁醇等醇溶劑中以及堿金屬碳酸鹽等堿存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，溫度為室溫與選定溶劑的回流溫度之間。
通式(II)的起始化合物是已知的，或者它們可參照已知化合物的方法制備。
以通式(III°)表示的化合物及其鹽或溶劑化物是新的化合物，構(gòu)成本發(fā)明的另一部分內(nèi)容，
式中，A°如上文通式(a)、(c)或(d)所限定，n是1至5的整數(shù)，m是1或2。
當(dāng)A是基團(tuán)(a)時(shí)，這些新化合物以通式(III’)表示，
式中，n和m如上所限定，可用以下方法合成 (i)使下式化合物(VIII)與二烷基碳酸鹽在諸如堿金屬氫化物等強(qiáng)堿存在下反應(yīng)，
式中，m是1或2， (ii)使所得的通式(IX)化合物與Hal-(CH2)n-COOAlk衍生物(其中n如上所限定，Alk是烷基，Hal是鹵素原子)在諸如堿金屬氫化物等強(qiáng)堿存在下反應(yīng)，
(iii)在諸如氫氧化鈉等堿存在下加熱所得的化合物(X)，進(jìn)行水解和脫羧基反應(yīng)，
(iv)使所得的通式(XI)表示的酮進(jìn)行還原反應(yīng)，
(v)高溫下使所得的通式(XII)表示的化合物例如與Pd/C在溶劑如萘烷中進(jìn)行氧化反應(yīng)而芳香化，
生成通式(III’)化合物，再按常規(guī)方法使其分離出來，任選地可轉(zhuǎn)化為它的其中一種鹽。
當(dāng)A是基團(tuán)(c)時(shí)，這些新化合物可以通式(III”)表示，
式中，n和m如上所限定。
當(dāng)n是0，這些化合物可按以下方法合成 (vi)使通式(XIII)化合物與多聚磷酸(PPA)反應(yīng)，還原所得的9-氧芴衍生物，得到通式(III”)化合物，
式中，n是0；當(dāng)n是1時(shí)， (vii)使所得的芴羧酸(XIV)進(jìn)行酯化和還原反應(yīng)，例如在鹽酸存在下與甲醇反應(yīng)，再用氫化鋰鋁還原，
(viii)將所得的通式(XV)表示的醇轉(zhuǎn)化為氰基衍生物，例如通過制備相應(yīng)的氯化物，并與氰化鉀反應(yīng)；
(ix)使以通式(XVI)表示的該氰基衍生物例如在酸介質(zhì)中進(jìn)行水解反應(yīng)，生成通式(III”)化合物，
式中n是1，再按常規(guī)方法使其分離出來，任選地可轉(zhuǎn)化為它的其中一種鹽。
如果希望制備通式(III”)化合物，式中n＞1，重復(fù)步驟(vii)-(ix)是足夠的，雖然也可用其他已知的合成方法來延長(zhǎng)烷基鏈。
當(dāng)A是基團(tuán)(d)時(shí)，這些新化合物可以通式(III”’)表示，
式中，n和m如上所限定。
按照以下方法可合成通式(III”’)化合物，式中，n是0或1， (x)使通式(XVII)化合物與膦酸(1-氰基-3，3-二乙氧基丙基)二乙酯反應(yīng)，
(xi)例如在氯化錫存在下使所得的通式(XVIII)化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以及
(xii)或者使以通式(XIX)表示的氰基衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)，得到通式(III”’)化合物，式中，n是0，
(xiii)或者，當(dāng)n是1時(shí)，例如通過與甲基碘化鎂進(jìn)行Grignard反應(yīng)將通式(XIX)衍生物轉(zhuǎn)化為通式(XX)表示的酮；以及
(xiv)將酮(XX)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式(III”’)表示的酸，式中，n是1。
如果希望制備通式(III”’)化合物，式中n＞1，以步驟(xiv)得到的通式(III”’)表示的酸為起始化合物，重復(fù)上述步驟(vii)-(ix)是足夠的，或者用其他已知的合成方法來延長(zhǎng)烷基鏈。
當(dāng)以β-醛為起始化合物進(jìn)行步驟(xi)的環(huán)化反應(yīng)時(shí)，可以得到通式(XIX)的兩種衍生物，這是因?yàn)橄噜弮蓚€(gè)位置之一都可進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，形成芳香環(huán)。因此，要分離所形成的異構(gòu)體，例如通過硅膠柱層析法，用所希望的異構(gòu)體進(jìn)行。
上述所有反應(yīng)一般來說已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。在實(shí)施例部分將對(duì)這些方法的具體操作進(jìn)行詳細(xì)說明。
本發(fā)明的化合物對(duì)TNF-α的抑制能力是強(qiáng)的。
利用測(cè)定這些分子對(duì)大腸桿菌脂多糖(LPS)在Balb/c小鼠中誘導(dǎo)合成TNF-α的影響的試驗(yàn)來證明這些能力(055B5，Sigma，St.Louis，Mo)。
將測(cè)試產(chǎn)物口服給予有5只7至8周齡Balb/c小鼠的組(Charles River，F(xiàn)rance)。1小時(shí)后，靜脈給予LPS(每只小鼠10微克)。給予LPS后1.5小時(shí)為每只動(dòng)物抽取血液。標(biāo)本離心，回收血漿，-80℃冷凍。用市售試劑盒(R and D，Abingdon，UK)測(cè)定TNF-α。
在該試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物有很高的活性，即使劑量很低也能抑制TNF-α的合成。
由于有這樣一種活性及毒性低，通式(I)化合物及其鹽或溶劑化物可用來治療免疫和炎癥性疾病相關(guān)的疾病，或者用作止痛劑。具體地說，通式(I)化合物可用來治療動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫疾病、伴有神經(jīng)元脫髓鞘的疾病(如多發(fā)性硬化癥)、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維性疾病、特發(fā)性肺纖維化、囊腫纖維化、腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)癥、骨胳和軟骨萎縮、骨質(zhì)疏松癥、佩季氏病(Paget’s disease)、多發(fā)性骨髓瘤、葡萄膜視網(wǎng)膜炎、敗血性休克、敗血癥、內(nèi)毒性休克、移植物抗宿主反應(yīng)、移植排斥、成人呼吸窘迫綜合征、硅肺病、石棉沉滯癥、肺類肉瘤病、克羅因病(Crohn’s disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、播散性紅斑狼瘡、血液動(dòng)力學(xué)休克、缺血性病理(心肌梗塞、心肌缺血、冠狀動(dòng)脈痙攣、心絞痛、心功能不全、心臟病發(fā))、缺血后再輸注病發(fā)、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、麻瘋病、病毒性感染(HIV、細(xì)胞巨化病毒、皰疹病毒)、AIDS相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染、肺結(jié)核、牛皮癬、異位性皮炎和接觸性皮炎、糖尿病、惡病質(zhì)、癌癥以及輻射介導(dǎo)的損傷。
通式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物優(yōu)選以口服給予。
在本發(fā)明口服給予的藥物組合物中，活性成分與常規(guī)藥物載體混合，可以單位給藥形式給予需要接受治療的上述疾病動(dòng)物與患者。適宜的單位給藥形式包括例如可撕開的片劑、凝膠膠囊、粉末、粒劑和口服液或懸浮液。
當(dāng)制備片劑形式的固體組合物時(shí)，將主要活性成分與藥用賦形劑混合，例如，明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等。片劑也可以用蔗糖或其他合適的物質(zhì)作包衣，或者，對(duì)它們作一定處理以便它們具有緩釋或延遲的活性，以及它們可以連續(xù)地釋放出預(yù)定量的活性成分。
將活性成分與稀釋劑混合，并把所得的混合物倒入軟膠囊或硬膠囊中，可制成膠囊形式的制劑。
糖漿或酏劑形式的制劑可含有活性成分與甜味劑，優(yōu)選不含卡路里的甜味劑，對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等防腐劑以及香味劑和適當(dāng)?shù)闹珓?br> 水分散性粉末或粒劑可含有活性成分與分散或潤(rùn)濕劑或聚乙烯吡咯烷酮等懸浮劑以及甜味劑或香味劑組成的混合物。
此外，活性成分可任選地與一或多種支持物或添加劑配制成微膠囊形式。
在本發(fā)明的藥物組合物中，活性成分還可以制成環(huán)糊精或其醚或酯包含物形式。
活性化合物的給予量一般取決于疾病的進(jìn)展程度與患者的年齡和體重。不過，單位劑量通常含有0.001毫克至100毫克，優(yōu)選0.01毫克至50毫克，更好地是0.1毫克至20毫克的活性成分，最好含有0.5毫克至10毫克活性成分。
本發(fā)明還涉及一種含有通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的其中一種鹽或溶劑化物與至少一種化合物的組合物，所述化合物選自免疫抑制劑，如干擾素β-1b；促腎上腺皮質(zhì)激素；諸如強(qiáng)的松、甲潑尼龍等糖皮質(zhì)激素；白介素-1抑制劑。
更具體地說，本發(fā)明涉及一種含有通式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的其中一種鹽或溶劑化物與至少一種化合物的組合物，所述化合物選自roquinimex(1，2□二氫-4-羥基-N，1-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酰苯胺)、myloran(一種含有牛髓磷脂伴有自身免疫的產(chǎn)品)、antegren(Elan/Athena Neurosciences公司的單克隆人抗體)以及重組干擾素β-1b。
其他可能的組合由通式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的其中一種鹽或溶劑化物與鉀通道阻斷劑如fampridine(4-甲基吡啶)組成。
本發(fā)明還涉及一種治療方法，用于治療與免疫和炎癥性疾病相關(guān)的疾病以及治療痛癥，特別是動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫疾病、伴有神經(jīng)元脫髓鞘的疾病(如多發(fā)性硬化癥)、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維性疾病、特發(fā)性肺纖維化、囊腫纖維化、腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)癥、骨胳和軟骨萎縮、骨質(zhì)疏松癥、佩季氏病、多發(fā)性骨髓瘤、葡萄膜視網(wǎng)膜炎、敗血性休克、敗血癥、內(nèi)毒性休克、移植物抗宿主反應(yīng)、移植排斥、成人呼吸窘迫綜合征、硅肺病、石棉沉滯癥、肺類肉瘤病、克羅因病、潰瘍性結(jié)腸炎、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、播散性紅斑狼瘡、血液動(dòng)力學(xué)休克、缺血性病理(心肌梗塞、心肌缺血、冠狀動(dòng)脈痙攣、心絞痛、心功能不全、心臟病發(fā))、缺血后再輸注病發(fā)、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、麻瘋病、病毒性感染(HIV、細(xì)胞巨化病毒、皰疹病毒)、AIDS相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染、肺結(jié)核、牛皮癬、異位性皮炎和接觸性皮炎、糖尿病、惡病質(zhì)、癌癥以及輻射介導(dǎo)的損傷，所述方法包括單獨(dú)給予通式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的其中一種鹽或溶劑化物，或者與其他活性成分聯(lián)合給予。
以下，結(jié)合實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明。

具體實(shí)施例方式 制備1 1，2，3，6，7，8-六氫-5H-環(huán)戊[b]萘-5-酮
將61克(0.457mol)無(wú)水氯化鋁在188毫升二氯甲烷/硝基甲烷8∶1混合物中的懸浮液冷卻至-5℃，分批加入22.15克1，2-二氫化茚與22.5克(0.225mol)琥珀酸酐。0℃下靜置1小時(shí)之后，將中間物倒入水/冰混合物中，加入37％鹽酸直至溶液變澄清。所得中間物以乙酸乙酯萃取，用水洗滌，有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。得到白色固體，溶于500毫升二惡烷中。加入4.6毫升98％硫酸在50毫升乙醇中的溶液以及3.6克10％Pd/C。在氫氣氣氛下靜置5小時(shí)之后，濾掉催化劑，蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于水中，中間物以乙酸乙酯萃取。所得產(chǎn)物溶于20毫升甲醇中，加入8毫升1N氫氧化鈉水溶液，中間物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入水，調(diào)中間物至酸性，萃取，分離白色固體。取38.7克產(chǎn)物在氮?dú)鈿夥障氯苡?000毫升無(wú)水氯甲烷中，冷卻至0℃，小心加入47克(0.225mol)氯化磷，使中間物在0℃攪拌2小時(shí)，緩慢加入121.8克(0.467mol)氯化錫，10分鐘后，將中間物加熱至室溫。室溫靜置2小時(shí)后，將中間物倒入水/冰混合物中，以氯甲烷萃取，分離得到油狀物，其再經(jīng)硅膠柱層析法提純，洗脫液為環(huán)己烷/乙酸乙酯8∶2混合物，得到6.0克標(biāo)題化合物。
制備2 2，3-二氫-1H-環(huán)戊[b]萘-6-基乙酸
在氮流存在下進(jìn)行反應(yīng)步驟，使3克80％氫化鈉(0.075mol)與845毫升四氫呋喃混合，取0.7克(0.0375mol)制備1得到的產(chǎn)物，溶于45毫升四氫呋喃中，并加入上述混合物中?；亓?小時(shí)后，加入9毫升(0.075mol)碳酸二乙酯在45毫升四氫呋喃中的溶液，所得中間物回流攪拌5小時(shí)。使混合物冷卻，加入氯化銨飽和水溶液與水，直至完全溶解，所得中間物以乙酸乙酯萃取，用水洗滌，有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的油溶于60毫升四氫呋喃中，室溫和氮?dú)鈿夥障聦⒋巳芤杭尤胫?0％氫化鈉(1.6克，0.41mol)在30毫升四氫呋喃中的懸浮液中。中間物攪拌30分鐘，加入8.8毫升溴乙酸乙酯(0.08mol)，室溫下攪拌5小時(shí)。加入氯化銨，中間物以氯甲烷萃取，用水洗滌，有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的油溶于600毫升0.5N氫氧化鈉醇水溶液(乙醇/水2∶1)中。在約40℃下加熱中間物，直至產(chǎn)物完全轉(zhuǎn)化為它的鈉鹽(堿性產(chǎn)物在薄層層析試驗(yàn)中形成，洗脫液是乙酸乙酯/己烷3∶7混合物)。約8小時(shí)后，減壓蒸發(fā)一半溶劑，用15毫升1N鹽酸調(diào)中間物至酸性，50℃下加熱約45分鐘。中間物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶于60毫升乙酸與4.5毫升98％硫酸中，用9毫升乙酸稀釋，加入1克10％Pd/C；再使中間物進(jìn)行加氫反應(yīng)8小時(shí)。蒸發(fā)一半溶劑，濾掉催化劑，加入水，中間物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥，蒸發(fā)掉溶劑。將所得產(chǎn)物溶于100毫升甲醇中，加入200毫克對(duì)甲苯磺酸，使中間物回流加熱4小時(shí)。蒸發(fā)部分溶劑，加入50毫升5％碳酸氫鈉水溶液，中間物用乙酸二乙酯萃取，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)掉溶劑。將所得產(chǎn)物溶于萘烷(120毫升)中，加入1.4克10％Pd/C，使中間物在200℃下加熱48小時(shí)。濾掉催化劑，蒸發(fā)掉溶劑，粗反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析法純化，洗脫液為環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1混合物。取750毫克所得的產(chǎn)物，溶于30毫升乙醇中，加入20毫升1N氫氧化鈉，使中間物在50℃下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)掉乙醇，用1N鹽酸使中間物酸化。得到白色固體。
熔點(diǎn)為185-188℃。
制備3 5-(2-溴乙基)-1，2-二氫化茚 在0℃下使33毫升氯甲烷中的2毫升(0.016mol)1，2-二氫化茚與1.6毫升(0.019mol)溴化溴乙?；旌?。緩慢加入2.27克(0.017mol)氯化鋁，將中間物冷卻至室溫，攪拌2小時(shí)。將混合物倒入水/冰中，用氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物自己烷中結(jié)晶析出。分離出白色固體(熔點(diǎn)為57.8-58.1℃)，對(duì)應(yīng)于乙?；a(chǎn)物。取1.67克(7mmol)此產(chǎn)物，溶于3.9毫升三乙基硅烷和3.9毫升三氟乙酸中，使中間物在80℃加熱2小時(shí)。將該中間物倒入冰/氫氧化鈉混合物中，用乙酸乙酯萃取。得到標(biāo)題化合物。
制備4 2-(2-溴乙基)-5，6，7，8-四氫化萘 參照制備3的步驟，以1，2，3，4-四氫化萘代替1，2-二氫化茚，制得標(biāo)題化合物。
制備5 5-(3-溴丙基)-1，2-二氫化茚 參照制備3的步驟，以溴化溴丙酰代替溴化溴乙酰，制得標(biāo)題化合物。
制備6 5-(3-溴丁基)-1，2-二氫化茚 參照制備3的步驟，以溴化溴丁酰代替溴化溴乙酰，制得標(biāo)題化合物。
制備7 2-(2-溴乙基)芴 參照制備3的步驟，以氟代替1，2-二氫化茚，制得標(biāo)題化合物。
制備8 2-(2-溴乙基)-9，10-二氫化菲 參照制備3的步驟，以9，10-二氫化菲代替1，2-二氫化茚，制得標(biāo)題化合物。
制備9 3-芴基乙酸 9a)9-氧代芴-3-基羧酸 使0.45克(0.00186mol)2，5-聯(lián)苯基二羧酸與13.9克多聚磷酸的混合物加熱至200℃。1小時(shí)后，將中間物冷卻至100℃，加入冰，直至配成約100毫升體積。中間物經(jīng)過濾后，向沉淀物加入0.5克氫氧化鈉在90毫升水中的溶液，60℃下攪拌1小時(shí)。用鹽酸使中間物酸化，以乙酸乙酯萃取。有機(jī)相干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。得到0.31克淺褐色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
9b)芴-3-基羧酸 取0.27克(0.0012mol)上一步驟中得到的產(chǎn)物，溶于2.5毫升乙二醇中，加入0.1克氫氧化鈉和0.25毫升98％肼(d＝1.03)。中間物回流加熱1.5小時(shí)，再回復(fù)至室溫，加入70毫升水，用鹽酸調(diào)中間物至pH 6。中間物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。由此得到0.4克黃色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
9c)芴-3-基羧酸甲酯 以甲醇在鹽酸中制備上一步驟所得產(chǎn)物的酯。溶液調(diào)至堿性pH值，用乙酸乙酯萃取，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
9d)3-羥基甲基芴 使0.68克氫化鋰鋁與7毫升無(wú)水乙醚的混合物冷卻至0℃，在氮?dú)饬鞔嬖谙?，逐滴加?.4克(0.0152mol)上一步驟產(chǎn)物在27毫升無(wú)水乙醚中的溶液，中間物攪拌過夜。再加入水/冰混合物，中間物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。得到3克粗產(chǎn)物，所述產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析法純化，洗脫液為環(huán)己烷/乙酸乙酯7∶3混合物。得到1.33克白色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
9e)3-氯甲基芴 使35毫克(0.178mmol)上一步驟產(chǎn)物在0.5毫升氯甲烷冷卻至0℃，逐滴加入0.13毫升亞硫酰氯(1.178mmol)。該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水與碳酸氫鈉混合物至pH 8。中間物用氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。得到20毫克黃色油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
9f)3-氰基甲基芴 取1.3克(0.00605克)上一步驟產(chǎn)物，溶于32毫升二甲基亞砜(DMSO)中，加入0.44克(0.00666mol)氰化鉀。使中間物在80℃加熱3小時(shí)，加入水/冰混合物，中間物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)閃點(diǎn)層析法純化，洗脫液為環(huán)己烷/乙酸乙酯8∶2混合物。得到250毫克標(biāo)題產(chǎn)物。
9g)3-芴基乙酸 在回流加熱的條件下，用6N鹽酸使上一步驟的氰基衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)。加入水/冰混合物，中間物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。得到0.22克固體標(biāo)題產(chǎn)物。
制備10 2，3-二氫-1H-環(huán)戊[a]萘-8-基乙酸 10a)4，4-二乙氧基-2-1，2-二氫化茚-4-基亞甲基丁腈 在0℃和氮?dú)饬鞔嬖谙?，?.23克(0.0092mol)60％氫化鈉在20毫升無(wú)水四氫呋喃中冷卻，加入2.26克(0.0085mol)(1-氰基-3，3-二乙氧基丙基)磷酸二乙酯在16毫升四氫呋喃中的溶液。30分鐘后，混合物變得澄清，再逐滴加入1.1克(0.0075mol)2，3-二氫-1H-茚-8基苯甲醛在16毫升四氫呋喃中的溶液。使中間物在0℃攪拌1小時(shí)，加入水/冰混合物。中間物以氯甲烷萃取，有機(jī)相用氫氧化鈉/水溶液洗滌，干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。得到2.49克橙色油狀粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物經(jīng)閃點(diǎn)層析法純化，洗脫液為環(huán)己烷/乙酸乙酯95∶5混合物。得到標(biāo)題產(chǎn)物。
10b)8-氰基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊[a]萘 使0.56克(0.0021mol)上一步驟產(chǎn)物與14毫升氯甲烷混合物冷卻至0℃，逐滴加入152毫升(0.0013mol)氯化錫(d＝2.226)。使中間物室溫?cái)嚢?小時(shí)，再加入10％碳酸氫鈉，中間物以氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。得到0.43克淺黃色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
10c)8-甲基羰基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊[a]萘 取0.5克(0.0025mol)上一步驟得到的產(chǎn)物，溶于20毫升無(wú)水甲苯中，在氮?dú)饬飨轮鸬渭尤?.6毫升(0.005mol)3M甲基碘化鎂。使中間物室溫?cái)嚢柽^夜，再加入水和鹽酸。中間物再攪拌15分鐘，用5M氫氧化鈉溶液調(diào)至堿性pH值，以乙酸乙酯萃取。有機(jī)相洗滌，干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。得到0.69克粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物經(jīng)閃點(diǎn)層析法純化，洗脫液為己烷/二乙醚95∶5混合物。得到0.35克標(biāo)題產(chǎn)物。
10d)8-嗎啉硫代羰基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊[a]萘 取0.35克(0.0016mol)上一步驟得到的產(chǎn)物，溶于0.35毫升(0.0016mmol)嗎啉(d＝0.999)中，加入0.54克(0.0020mol)硫磺與對(duì)甲苯磺酸(PTSA)晶體。中間物回流加熱6小時(shí)，再加入甲醇。使中間物室溫?cái)嚢柽^夜。減壓除去溶劑，得到2.5克粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物經(jīng)閃點(diǎn)層析法純化，洗脫液為環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1混合物。得到0.16克標(biāo)題產(chǎn)物。
10e)2，3-二氫-1H-環(huán)戊[a]萘-基乙酸 取0.16克(0.0005mol)上一步驟得到的產(chǎn)物，溶于7.6毫升甲醇/水1∶1溶液中，加入0.02克固體氫化鈉。中間物回流加熱6小時(shí)，減壓除去溶劑，將殘留物溶于水與乙酸乙酯混合物中，除去有機(jī)相，水相酸化，以氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。得到20毫克標(biāo)題產(chǎn)物。
制備11 5，6，7，8-四氫化菲-3-基乙酸 參照制備10的步驟，但以5，6，7，8-四氫化萘-1-基苯甲醛代替2，3-二氫-1H-茚-7基苯甲醛，制得標(biāo)題化合物。
制備12 5，6，7，8-四氫化蒽烯-2-基乙酸 參照制備10的步驟，但以5，6，7，8-四氫化萘-2-基苯甲醛代替2，3-二氫-1H-茚-7基苯甲醛，制得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1 1-[2-(2，3-二氫-1H-環(huán)戊[b]萘-6-基)乙基]-4-[3-三氟甲基苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
1a)1-[4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌啶基]-2-(2，3-二氫-1H-環(huán)戊[b]萘-6-基)-1-乙酮 取400毫克(1.76mol)制備2得到的產(chǎn)物，在氮?dú)鈿夥障氯苡?0毫升無(wú)水氯甲烷中，加入430毫克(1.76mol)4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、0.79克(1.76mol)BOP和0.73毫升三乙胺，使中間物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入40毫升乙酸乙酯，中間物先后用1N鹽酸溶液、1N氫氧化鈉溶液和水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑。得到0.8克油狀標(biāo)題化合物。
1b)1-[2-(2，3-二氫-1H-環(huán)戊[b]萘-6-基)乙基]-4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶 將實(shí)施例1a制成的產(chǎn)物溶于7毫升無(wú)水四氫呋喃中，中間物回流加熱，加入0.5毫升硼烷-二甲基硫，使中間物回流加熱4小時(shí)。將中間物冷卻至0-5℃，小心加入7毫升甲醇。5分鐘后，使中間物回流加熱30分鐘，蒸發(fā)掉溶劑，將殘留物溶于水/氨1∶1混合物中，中間物以乙酸乙酯萃取，分離兩相，有機(jī)相用水洗滌。中間物用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用2-丙醚提純粗結(jié)晶產(chǎn)物。得到0.37克標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)是154-156℃。
1c)1-[2-(2，3-二氫-1H-環(huán)戊[b]萘-6-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽 取350毫克(0.8mmol)上一步驟的產(chǎn)物，溶于10毫升乙酸中，加入1毫升96％硫酸，使中間物在80℃加熱2小時(shí)。中間物冷卻，加入濃氫氧化銨，中間物以乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。得到標(biāo)題產(chǎn)物。用飽和鹽酸的2-丙醇溶液制備鹽酸鹽。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)是264-266℃。
實(shí)施例2 1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙基]-4-[3-三氟甲基苯基]]-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
將制備3得到的產(chǎn)物溶于17毫升丁醇中。加入0.84克(3.2mol)4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和0.9克(6.5mmol)碳酸鉀，使中間物回流加熱5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物用水洗滌，以氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，洗脫液是環(huán)己烷/乙酸乙酯8∶2混合物。得到油狀標(biāo)題化合物。用飽和鹽酸的2-丙醇溶液制備鹽酸鹽。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)是252-255℃。
實(shí)施例3 1-[2-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基)乙基]-4-[3-三氟甲基苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
參照實(shí)施例2所述的步驟，但以制備4的產(chǎn)物代替制備3的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)是263-267℃。
實(shí)施例4 1-[2-(2，3-二氫-1H-環(huán)戊[b]萘-6-基)乙基]-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
參照實(shí)施例1所述的步驟，但以4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶代替4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)是254-258℃。
實(shí)施例5 1-[2-(2，3-二氫-1H-環(huán)戊[b]萘-6-基)乙基]-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
參照實(shí)施例1所述的步驟，但以4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶代替4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)是264-267℃。
實(shí)施例6 1-[3-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
參照實(shí)施例2所述的步驟，但以制備5的產(chǎn)物代替制備3的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)是192-195℃。
實(shí)施例7 1-[4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)丁基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
參照實(shí)施例2所述的步驟，但以制備6的產(chǎn)物代替制備3的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)是198-200℃。
實(shí)施例8 1-[2-(芴-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
參照實(shí)施例2所述的步驟，但以制備7的產(chǎn)物代替制備3的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)是285-287℃。
實(shí)施例9 1-[2-(9，10-二氫化菲-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
參照實(shí)施例2所述的步驟，但以制備8的產(chǎn)物代替制備3的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)是256-258℃。
實(shí)施例10 1-[2-(2，3-二氫-1H-環(huán)戊[b]萘-6-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶1-氧化物
在0-5℃下向0.47克(1.1mmol)1-[2-(2，3-二氫-1H-環(huán)戊[b]萘-6-基)乙基]-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶在40毫升氯甲烷中的溶液加入0.27克間氯過苯甲酸。中間物在0-5℃攪拌2小時(shí)，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，分離兩相。有機(jī)相干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。中間物經(jīng)層析法純法，洗脫液為甲醇/乙酸乙酯1∶1混合物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)是116-117℃。
實(shí)施例11 1-[2-(芴-3-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
參照實(shí)施例1所述的步驟，但以制備9的產(chǎn)物代替制備2的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)是238-240℃。
實(shí)施例12 1-[2-(2，3-二氫-1H-環(huán)戊[a]萘-8-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
參照實(shí)施例1所述的步驟，但以制備10的產(chǎn)物代替制備2的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)是212-213℃。
實(shí)施例13 1-[2-(5，6，7，8-四氫化菲-3-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
參照實(shí)施例1所述的步驟，但以制備11的產(chǎn)物代替制備2的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)是222-224℃。
實(shí)施例14 1-[2-(5，6，7，8-四氫化蒽-2-基)乙基]-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶及其鹽酸鹽
參照實(shí)施例1所述的步驟，但制備12的產(chǎn)物代替制備2的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)是252-253℃。
權(quán)利要求
1.一種下式(IIIO)所示的化合物及其鹽
式中，Ao選自下列(a)、(c)或(d)表示的基團(tuán)
n是1至5的整數(shù)，m是1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Ao是基團(tuán)(a)，所述化合物以通式(III’)表示，
其中，n是1至5的整數(shù)，m是1或2。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于AO是基團(tuán)(c)，所述化合物以通式(III”)表示，
式中，n是0或1至5的整數(shù)；
m是1或2。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于n＝0。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于n為1-5的整數(shù)。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于A是基團(tuán)(d)，所述化合物可以通式(III)表示，
式中，n是0或1-5的整數(shù)；
m是1或2。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于n＝0。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于n為1。
9.一種合成權(quán)利要求2所述化合物的方法，它包括如下步驟
(i)使下式化合物(VIII)與二烷基碳酸鹽在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)，
式中，m是1或2，
(ii)使所得的通式(IX)化合物與Hal-(CH2)n-COOAlk衍生物在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)，
其中，n為1-5的整數(shù)，Alk是烷基，Hal是鹵素原子；
(iii)在堿存在下加熱所得的化合物(X)，進(jìn)行水解和脫羧基反應(yīng)，
(iv)使所得的通式(XI)表示的酮進(jìn)行還原反應(yīng)，
(v)高溫下使所得的通式(XII)表示的化合物與Pd/C在溶劑中進(jìn)行氧化反應(yīng)而芳香化，
生成通式(III’)化合物。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述強(qiáng)堿是堿金屬氫化物；所述堿是氫氧化鈉；所述溶劑是萘烷。
11.一種合成如權(quán)利要求4所述化合物的方法，它包括如下步驟
(vi)使通式(XIII)化合物與多聚磷酸(PPA)反應(yīng)，還原所得的9-氧芴衍生物，得到通式(III”)化合物，
式中，m是1或2。
12.一種合成權(quán)利要求5所述化合物的方法，它包括如下步驟
(vii)使芴羧酸(XIV)在鹽酸存在下與甲醇反應(yīng)，再用氫化鋰鋁還原，
(viii)通過制備相應(yīng)的氯化物，并與氰化鉀反應(yīng)將所得的通式(XV)表示的醇轉(zhuǎn)化為氰基衍生物；
(ix)使以通式(XVI)表示的該氰基衍生物在酸介質(zhì)中進(jìn)行水解反應(yīng)，生成通式(III”)化合物，
任選地重復(fù)步驟(vii)-(ix)以根據(jù)需要來延長(zhǎng)烷基鏈至所需的n值。
13.一種合成權(quán)利要求7所述化合物的方法，它包括如下步驟
(x)使通式(XVII)化合物與膦酸(1-氰基-3，3-二乙氧基丙基)二乙酯反應(yīng)，
(xi)在氯化錫存在下使所得的通式(XVIII)化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以及
(xii)使以通式(XIX)表示的氰基衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)，得到通式(III)化合物
14.一種合成權(quán)利要求8所述化合物的方法，它包括如下步驟
(x)使通式(XVII)化合物與膦酸(1-氰基-3，3-二乙氧基丙基)二乙酯反應(yīng)，
(xi)在氯化錫存在下使所得的通式(XVIII)化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以及
(xiii)通過與甲基碘化鎂進(jìn)行Grignard反應(yīng)將通式(XIX)衍生物轉(zhuǎn)化為通式(XX)表示的酮；
(xiv)將酮(XX)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式(III)表示的酸。
15.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物在制備下式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽中的用途
式中，
X表示N或CH；
R1表示氫原子或鹵素原子或CF3基團(tuán)；
n是1至5的整數(shù)；
A表示以通式(a)至(d)表示的基團(tuán)，
式中，m是1或2。
全文摘要
公開了一種下式(III°)所示的化合物及其鹽，式中，A°選自下列(a)、(c)或(d)表示的基團(tuán)，n是1至5的整數(shù)，m是1或2。還公開了該化合物的制備方法及其用途。
文檔編號(hào)C07D211/70GK101096337SQ20071013686
公開日2008年1月2日 申請(qǐng)日期2002年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月18日
發(fā)明者M·巴羅尼, B·寶利, R·卡達(dá)蒙, P·卡塞拉斯 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特