專利名稱：非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法
專利說明非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于非甾體抗炎藥物的生產(chǎn)工藝，特別是一種非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法。
背景技術(shù)：
噻洛芬酸(tiaprofenic acid)，又名異噻酮布洛芬、苯噻丙酸，化學名為5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸，是由法國羅賽爾-優(yōu)克福(Roussol-Uclaf)中央研究所開發(fā)的丙酸類?；绶曰宜嵫苌锓晴摅w抗炎鎮(zhèn)痛藥，1984年日本Roussol以Surgam的商品名取得銷售許可。該產(chǎn)品為非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，能減輕腫脹、減輕關(guān)節(jié)僵硬、緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)運動的藥理作用，現(xiàn)已在多國上市。作用機制為抑制前列腺素的合成，阻斷炎癥介質(zhì)而起作用，它比雙氯滅痛及消炎痛更有效地抑制前列腺素的合成。其鎮(zhèn)痛抗炎作用強于布洛芬，不良反應(yīng)少，整體的耐受性良好，尤其是胃腸道方面。臨床上多中心的雙盲和開放性的試驗一致表明，該藥能縮小腫脹、減輕關(guān)節(jié)僵硬緩解疼痛、改善抓拿力量及關(guān)節(jié)運動，臨床主治急性風濕性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)僵硬，運動器官炎癥或非炎癥性疼痛，術(shù)后疼痛以及扭傷和其他軟組織病變。
已有的噻洛芬酸合成路線，根據(jù)文獻報導(dǎo)，主要有以下幾種 方法1
其缺點是該方法使用氯甲酰基甲酸乙酯為起始原料，不易制取且成本較高，兩步采用大過量的無水氯化鋁，反應(yīng)操作條件苛刻，環(huán)境污染嚴重，采用碘甲烷為原料的格氏方法，原料成本高，條件苛刻，需嚴格防爆裝置，總收率低14.3％。
方法2
其缺點是該方法使用5-苯甲?；?2-噻吩甲醛為起始原料，原料不易得到或制取，且成本較高，反應(yīng)步驟多，工藝路線長，總收率低于10％，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
另外還有一種
該方法的缺點是使用磷酸和五氧化二磷為反應(yīng)試劑，水解后產(chǎn)生大量稀磷酸及含磷廢水，環(huán)境污染問題嚴重，且使用大量的碘，原料成本較高，總收率為30％，還是偏低，工業(yè)化生產(chǎn)具有相當困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，而提供一種非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法，該合成方法用普通廉價和安全的原料代替稀有、貴重和危險的原料，采用過渡金屬催化和超聲催化的方法，避免了污染和操作中毒的問題。
本發(fā)明為解決上述問題所采用的方案是設(shè)計一種非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法。它以噻吩為起始原料，包括以下三步反應(yīng) (1)噻吩(II)在有機溶劑中與苯甲酰氯在路易斯酸作用下反應(yīng)得到2-噻吩苯甲酮(III)；物質(zhì)的摩爾為噻吩(II)∶苯甲酰氯∶路易斯酸等于1∶1～1.5∶1～2摩爾； (2)2-噻吩苯甲酮(III)在有機溶劑中與甲基丙二酸二乙酯在無水NaOAc和過渡金屬鹽及過渡金屬配合物的存在下，在功率超聲的輻射下，在一定的溫度下反應(yīng)得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯(IV)； (3)5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯(IV)在堿性溶液中反應(yīng)生成羧酸鹽(V)，后者經(jīng)酸化和脫羧處理得到5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)(VI)。
本發(fā)明與已有的合成方法相比，線路短、收率高，以噻吩計算達71％。本發(fā)明用普通廉價和安全的原料代替稀有、貴重和危險的原料，采用過渡金屬催化和超聲催化的方法，避免了嚴重的污染問題和生產(chǎn)操作中毒性太大的問題，同時大大降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明所采用的工藝路線簡單，反應(yīng)周期短，收率高。因此本發(fā)明適用于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為噻洛芬酸的核磁光譜圖； 圖2為5-苯甲酰-α-甲基-2噻吩丙二酸二乙酯的核磁光譜圖。
具體實施方式

本發(fā)明提供了一條新的噻洛芬酸合成路線。
本發(fā)明以噻吩為原料，經(jīng)三步反應(yīng)得到噻洛芬酸，具體路線如下式所示
(1)噻吩(II)在有機溶劑中與苯甲酰氯在路易斯酸作用下反應(yīng)得到2-噻吩苯甲酮(III)。所用有機溶劑可以是二硫化碳，苯，氯苯，硝基苯，四氫呋喃，吡啶或N，N-二甲基甲酰胺等中的一種。所用路易斯酸為無水AlCl3，無水FeCl3，無水SnCl4，無水ZnCl2，無水InCl3，Sc(OTf)3，Y(OTf)3，Yb(OTf)3，Cu(OTf)2，或Zn(Otf)2等中的一種。在實驗中采用苯甲酰氯直接進行?；?，取得了較好的收率，最佳收率87.3％。當路易斯酸催化劑為三氟甲酸過渡金屬鹽時，催化劑可以回收循環(huán)利用，收率不變。
(2)2-噻吩苯甲酮(III)在有機溶劑中與甲基丙二酸二乙酯在無水NaOAc和過渡金屬鹽或過渡金屬配合物的存在下，在功率超聲輻射條件下反應(yīng)得到5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯(IV)。其中 所述有機溶劑可以是乙酸、乙腈、氯仿、苯、甲苯等中的一種溶劑，其中以乙酸為佳。
所述過渡金屬配合物可以是Mn(OAc)3、Mn(acac)3，F(xiàn)eCl3，Ce(OAc)2，Cu(OAc)2等中的一種或兩種及兩種以上金屬配合物的混合物，其中以Mn(OAc)3為佳。物質(zhì)的摩爾比為2-噻吩苯甲酮∶甲基丙二酸二乙酯∶三價醋酸錳等于1∶1-1.2∶2-4，1∶1∶3為佳。
所用的功率超聲波的頻率是25kHz-80kHz；功率超聲波的功率是100W-800W。以40kHz，功率為800W為好。
所述反應(yīng)是在氮氣保護和加熱下進行，反應(yīng)溫度為50-120℃。
(3)5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯(IV)在堿性溶液中反應(yīng)生成羧酸鹽(V)，后者經(jīng)酸化及脫羧處理得到5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)(VI)。其中 所述堿性溶液可以是NaOH、KOH、K2CO3，Na2CO3的水溶液中的一種，其中NaOH的10-20％的水溶液最理想。
所述酸化處理時可以用鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，高氯酸中的一種。其中以濃鹽酸為佳。
所述脫羧處理是在加熱的條件下進行的，反應(yīng)溫度為40-100℃。三價錳作用下的自由基縮合反應(yīng)的溫度以80度最佳，脫羧反應(yīng)溫度為50度為好。
實施例1.2-噻吩苯甲酮的制備 在裝有機械攪拌、冷凝器及溫度計的三頸燒瓶中，放置無水AlCl3 10.0g，CS230.0g。把懸浮液冷至15-25℃，在3.5h內(nèi)攪拌下，把噻吩6.0g(71mmol)及苯甲酰氯10.5g(75mmol)溶于22.5g CS2所成的溶液經(jīng)冷凝器加至燒瓶中。讓溶液溫熱至室溫并繼續(xù)攪拌3h以上，將混合物放置過夜。再把混合物在水浴上回流3.5h，冷卻后傾于冰上用50mL乙醚提取。提取液依次用30mL飽和NaHCO3和30mL水相洗滌，然后在無水CaCl2上干燥。水浴蒸去乙醚，對殘留物進行減壓蒸餾，收集152-156℃/8mmHg餾分11.7g，收率87.3％，冷卻后凝固，熔點55-56℃。
實施例2.超聲法制備2.5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯 向反應(yīng)瓶中依次加入2-噻吩苯甲酮0.94g(5mmol)，甲基丙二酸二乙酯0.87g(5mmol)，無水NaOAc 0.82g(10mmol)，Mn(OAc)34.56g(15mmol)和乙酸30ml。在氮氣保護下，在功率超聲輻射下加熱至80℃，反應(yīng)5h。待溶液冷卻至室溫后，加入20mL乙酸乙酯，過濾析出的固體。濾液依次用20ml 10％的NaHCO3溶液，20mL飽和食鹽水洗滌后，以無水MgSO4干燥。蒸去溶劑，得淺黃色油狀液體1.65g，收率91.7％。
實施例3.非超聲法制備5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯 向反應(yīng)瓶中依次加入2-噻吩苯甲酮1.88g，甲基丙二酸二乙酯1.74g，無水NaOAc1.60g，Mn(OAc)310.56g和乙酸50ml。加熱至80℃，反應(yīng)16h。待溶液冷卻后，加入50mL苯，過濾。濾液依次用10％的NaHCO3溶液，飽和食鹽水洗滌后，以無水MgSO4干燥。蒸去溶劑，重結(jié)晶得淺黃色油狀液體3.10g，收率86.14％。
實施例4.噻洛芬酸的制備 向反應(yīng)瓶中加入5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯1.0g，10％的NaOH溶液20mL，乙酸乙酯15mL，在劇烈攪拌下回流24h。待體系冷卻后，加入濃HCl小心酸化至pH＝2，在50℃下脫羧30分鐘，用30mL乙酸乙酯萃取兩次，無水Na2SO4干燥后蒸去溶劑即得到白色結(jié)晶性粉末，即噻洛芬酸0.64g，熔點95-97℃，收率89.0％。
實施例5.噻洛芬酸的制備 向反應(yīng)瓶中加入5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯2.0g，15％的KOH溶液30mL，苯20mL，回流18h。冷卻后，加入濃HCl小心酸化至pH＝2，在50℃下脫羧30min，用30mL苯萃取三次，無水Na2SO4干燥后，蒸去溶劑即得到白色結(jié)晶性粉末，即噻洛芬酸1.21g，熔點96-97℃，收率84.14％。
本發(fā)明制備的噻洛芬酸的核磁光譜圖如圖1所示，其1H-NMR譜圖分析如表1。結(jié)果表明
表1 噻洛芬酸的1H-NMR譜圖分析 其中5-苯甲酰-α-甲基-2噻吩丙二酸二乙酯的核磁光譜圖如圖2所示，其1H-NMR譜圖分析見表2。結(jié)果表明
表2 5-苯甲酰-α-甲基-2噻吩丙二酸二乙酯的1H-NMR譜圖分析
權(quán)利要求
1.一種非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述合成方法以噻吩為起始原料，包括以下三步反應(yīng)
(1)噻吩(II)在有機溶劑中與苯甲酰氯在路易斯酸作用下反應(yīng)得到2-噻吩苯甲酮(III)；物質(zhì)的摩爾比為噻吩(II)∶苯甲酰氯∶路易斯酸等于1∶1～1.5∶1～2摩爾；
(2)2-噻吩苯甲酮(III)在有機溶劑中與甲基丙二酸二乙酯在無水NaOAc和過渡金屬鹽及過渡金屬配合物的存在下，在功率超聲的輻射下，在50-120℃下反應(yīng)得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯(IV)；
(3)5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯(IV)在堿性溶液中反應(yīng)生成羧酸鹽(V)，后者經(jīng)酸化和脫羧處理得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸(VI)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的有機溶劑是二硫化碳，苯，氯苯，硝基苯，四氫呋喃，吡啶或N，N-二甲基甲酰胺中的一種單一溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的路易斯酸為無水AlCl3，無水FeCl3，無水SnCl4，無水ZnCl2，無水InCl3，Sc(OTf)3，Y(OTf)3，Yb(OTf)3，Cu(OTf)2或Zn(Otf)2中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中的過渡金屬鹽及過渡金屬配合物為Mn(OAc)3·2H2O，Mn(acac)3，Mn(OAc)2，Co(OAc)3，CAN，Cu(OAc)2或FeCl3中的單一試劑或兩種或多種過渡金屬試劑的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中的有機溶劑為乙酸、乙腈、氯仿、苯或甲苯溶劑中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中所用的功率超聲波的頻率是25kHz～80kHz；功率超聲波的功率是100W～800W。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中的反應(yīng)是在氮氣保護和加熱下進行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步驟(3)中的堿性溶液為KOH、NaOH，K2CO3或Na2CO3中的一種的水溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步驟(3)中的酸化處理所用酸為鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸或高氯酸中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的非甾體抗炎藥噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步驟(3)中的脫羧處理是在加熱的條件下進行的，反應(yīng)溫度為40-100℃。
全文摘要
噻洛芬酸(Tiaprofenic Acid)即5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩乙酸，為噻吩丙酸的衍生物，是一新類型的消炎鎮(zhèn)痛藥。本發(fā)明從噻吩開始，經(jīng)苯甲酰化后得到2-噻吩苯甲酮，后者在金屬配合物的作用下，在功率超聲輻射下，與甲基丙二酸二乙酯反應(yīng)生成重要中間體5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯，該化合物經(jīng)皂化、酸化、脫羧反應(yīng)得到噻洛芬酸。本法總收率高，以噻吩計算達71％；原料價廉易得，工藝簡便安全，產(chǎn)品質(zhì)量較好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D333/24GK101177423SQ200710150839
公開日2008年5月14日 申請日期2007年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月10日
發(fā)明者歐陽杰, 于龍江, 沈紅芹, 陳寶泉, 潔 于, 張有來 申請人:天津理工大學