專利名稱：一種卡比多巴中間體的綠色合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種卡比多巴中間體L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸的 綠色合成方法。
(二)
背景技術(shù)：
卡比多巴(I )是一種用來治療帕金森氏癥的脫羧酶抑制劑，主要通過抑制 外周左旋多巴脫羧成為多巴胺，從而使左旋多巴更多地進(jìn)入腦內(nèi)，增加腦內(nèi)多 巴胺的濃度，降低外周多巴胺引起的不良反應(yīng)，是左旋多巴最重要的輔助劑之 一。目前工業(yè)上制備卡比多巴的主要路徑之一是以L-2-(3，4-二甲氧基芐 基)-2-脲基丙酸(II)為原料，與次氯酸鈉進(jìn)行Hoffmann反應(yīng)制得相應(yīng)的 L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-肼基丙酸，在經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)得到卡比多巴 (PL163152和ES2026759)，因此，L-2-(3， 4-二甲氧基節(jié)基)-2-脲基丙酸(II) 是制備卡比多巴的關(guān)鍵中間體。<formula>see original document page 4</formula>(I)<formula>see original document page 4</formula>(II)
現(xiàn)有技術(shù)中，L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸(II)的化學(xué)合成方 法為以L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽為原料，與過量的氰酸 鉀反應(yīng)制得L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸HI) (J，Org.Chem. 1971，
1949)。該方法的主要缺點(diǎn)是需要消耗大量的氰酸鉀和鹽酸，并產(chǎn)生大量
含氰離子的廢水，造成環(huán)境污染，反應(yīng)后處理麻煩，工業(yè)化生產(chǎn)成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種L-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸(II)的
合成新方法，該方法收率高，污染少，后處理工序簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，適合于 大規(guī)?；a(chǎn)。
為達(dá)到發(fā)明目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案為
一種如式(II)所示的卡比多巴中間體L-2-(3,4-二甲氧基芐基)-2-脲基 丙酸的合成方法以如式(HI)所示(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙 酸鹽酸鹽與尿素為原料，堿為催化劑，混合于溶劑中，在4(TC 12(TC下反應(yīng) 2 16小時(shí)，冷卻后加入酸酸化至pH值為1 3，析出的固體經(jīng)重結(jié)晶，即得 所述的L-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸，所述的(S)-2-(3， 4-二甲氧基 芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽、尿素、堿投料物質(zhì)的量比為1: 1. 0 6. 0: 1. 1 8. 0， 所述的堿為無機(jī)金屬堿或有機(jī)胺，所述的溶劑為水或有機(jī)溶劑，所述的溶劑的 用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的2 20倍。反應(yīng)
式為<formula>see original document page 5</formula> (II)
本發(fā)明所述的溶劑為下列之一種或一種以上的任意組合甲醇、乙醇、正
丙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、丙酮、水、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、2 — 甲基四氫呋喃或N， N-二甲基甲酰胺。
本發(fā)明所述的堿為下列之一碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫 氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、三乙胺、二乙基正丙胺、吡啶、哌 啶、N，N-二甲基苯胺。其中優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或三乙胺。
本發(fā)明所述的溶劑為下列之一或一種以上的任意組合乙醇、水、乙二醇、
N，N-二甲基甲酰胺；所述的有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量與(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐
基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量比為4 10: 1。
本發(fā)明所述的重結(jié)晶優(yōu)選用50% 95%乙醇進(jìn)行重結(jié)晶。 本發(fā)明所述酸化推薦加入質(zhì)量濃度為10 31%鹽酸進(jìn)行酸化至pH值為
2 2. 5。
進(jìn)一步本發(fā)明所述的優(yōu)選(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸 鹽尿素堿的投料物質(zhì)的量比為l: 1. 5 4. 0: 1. 5 6. 0。
本發(fā)明所述的(S) -2- (3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽與尿素反應(yīng) 的溫度優(yōu)選為60 100°C，反應(yīng)的時(shí)間為4 8小時(shí)。
具體的，本發(fā)明所述卡比多巴屮間體的制備方法為將(S)-2-(3， 4-二 甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽與尿素、氫氧化鋇混合于水中，在60 100°C 攪拌反應(yīng)4 8小時(shí)，冷卻后用20 25X鹽酸酸化至PH值2.0 2. 5，析出固 體粗產(chǎn)物用80%乙醇重結(jié)晶，即得L-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸， 所述的(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素氫氧化鋇的投 料物質(zhì)的量比為1: 1.5 4.0: 1.5 6.0，所述水的用量與(S)-2-(3， 4-二甲 氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量比為4 10: 1
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果體現(xiàn)在1)原料廉價(jià)易得，不需要
使
用超過量的氰酸鉀，不產(chǎn)生含氰離子的廢水；2)操作簡(jiǎn)單安全，反應(yīng)收率高，
生產(chǎn)成本低，三廢量少。
具體實(shí)施例方式
以下以具體實(shí)施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于
此
實(shí)施例l
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素 堿=1: 1.5: 1.5，堿為氫氧化鋇，溶劑為水，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧 基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的4倍。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的500 mL三口燒瓶?jī)?nèi)，加入 (S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽(27.5 g， 0. 1 mol)、尿素(9.0 g, 0.15 mol)、堿(25.7 g， 0.15 mol)、水(IIO g)，開啟攪拌和加熱，控制 溫度為10℃，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。冷卻后用25X鹽酸酸化至pH值為2.5，析出 大量固體，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，固體用80%乙醇重結(jié)晶得白色固體，14.1 g，收率50%，熔點(diǎn)205. 0 — 205. 4℃， HPLC純度99. 0%。
實(shí)施例2
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素: 堿=1: 3.0: 2.0，堿為氫氧化鋇，溶劑為水，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧 基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的6倍。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的500 mL三口燒瓶?jī)?nèi)，加入 (S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽(27. 5g， 0. 1 mol)、尿素(18.0 g， 0.3 mol)、堿(34.2 g， 0.2 mol)、水(IIO g)，開啟攪拌和加熱，控制溫 度為IO(TC，攪拌反應(yīng)5小時(shí)。冷卻后用20X鹽酸酸化至pH值為3，析出大量 固體，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，固體用95%乙醇重結(jié)晶得白色固體，15.8 g， 收率56%，熔點(diǎn)205. 2 —205. 5°C， HPLC純度99. 1%。
實(shí)施例3
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素 堿=1: 6.0: 2.5，堿為氫氧化鋇，溶劑為水，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧 基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的10倍。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的500mL三口燒瓶?jī)?nèi)，室溫下加入 (S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽(27.5g， 0. 1 mol)、尿素(36.0 g， 0.6 mol)、堿(42.75 g， 0.25 mol)、水(275 g)，開啟攪拌和加熱，控制 溫度為IOCTC，反應(yīng)4小時(shí)。冷卻后用31X鹽酸酸化至pH值為2，析出大量固 體，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，固體用50%乙醇重結(jié)晶得白色固體，18.33 g， 收率65%，熔點(diǎn)205. 0—205. 4°C， HPLC純度99. 0%。
實(shí)施例4
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素
堿=1: 1.0: 1.1，堿為氫氧化鋇，溶劑為水，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧
基節(jié)基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的2倍。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的500mL三口燒瓶?jī)?nèi)，室溫下加入 (S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽(27.5 g， 0. 1 mol)、尿素(6.0 g， 0.6 mol)、堿(18.81 g， 0.11 mol)、水(55 g)，開啟攪拌和加熱，控制溫 度為4(TC，反應(yīng)12小時(shí)。冷卻后用15X鹽酸酸化至pH值為2，析出大量固體， 繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，固體用80%乙醇重結(jié)晶得白色固體，7.05 g，收率 25%,熔點(diǎn)205. 2 — 205. 7°C， HPLC純度99. 1%。
實(shí)施例5
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素 堿=1: 4.0: 3.0，堿為氫氧化鋇，溶劑為水，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧 基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的6倍。反應(yīng)溫度為IO(TC，反應(yīng)時(shí)間為5小 時(shí)，其他操作同實(shí)施例l，收率68%，熔點(diǎn)204. 9—205. 5°C， HPLC純度99. 0
實(shí)施例6
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素: 堿=1: 6.0: 3.0,堿為氫氧化鋇，溶劑為水，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧 基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的6倍。反應(yīng)溫度為10(TC，反應(yīng)時(shí)間為8小 時(shí)，其他操作同實(shí)施例3，收率75%，熔點(diǎn)205. 0 — 205.4。C， HPLC純度99. 0
實(shí)施例7
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素: 堿=1: 4.0: 6.0，堿為氫氧化鉀，溶劑為水，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧 基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的5倍。反應(yīng)溫度為IO(TC，反應(yīng)時(shí)間為8小 時(shí)，其他操作同實(shí)施例1，收率71%，熔點(diǎn)204.5 — 204.8。C， HPLC純度為 98. 5%。
實(shí)施例8
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素 堿=1: 4.0: 6.0，堿為氫氧化鈉，溶劑為水，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧 基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的5倍。反應(yīng)溫度為IO(TC，反應(yīng)時(shí)間為10小 時(shí)，其他操作同實(shí)施例l，收率72%，熔點(diǎn)205. 2 — 205. 6°C， HPLC純度99. 1%。
實(shí)施例9
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素 堿=1: 4.0: 3.0，堿為碳酸鉀，溶劑為水，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧基 芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的6倍。反應(yīng)溫度為IO(TC，反應(yīng)時(shí)間為IO小時(shí)， 其他操作同實(shí)施例l，收率56%，熔點(diǎn)204. 5 — 204. 8°C， HPLC純度為98. 5%。
實(shí)施例10
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素: 堿=1: 4.0: 6.0，堿為碳酸氫鈉，溶劑為水，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧
基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的5倍。反應(yīng)溫度為IO(TC，反應(yīng)時(shí)間16小時(shí)， 其他操作同實(shí)施例l，收率31%，熔點(diǎn)204. 5—204. 8°C， HPLC純度為99. 5%。
實(shí)施例11
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素: 堿=1: 4.0: 8.0，堿為三乙胺，溶劑為乙醇，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧 基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的6倍。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的500mL三口燒瓶?jī)?nèi)，室溫下加入 (S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽(27.5g， 0. 1 mol)、尿素(24.0 g， 0.4 mol)、堿(80.9 g， 0.8 mol)、乙醇(165 g)，開啟攪拌和加熱，控制 溫度為78。C，攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用15X鹽酸酸化至pH值為2， 析出大量固體，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，固體用95%乙醇重結(jié)晶得白色固體， 9.31 g，收率33%，熔點(diǎn)2054—205.7°C， HPLC純度98.3%。
實(shí)施例12
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素: 堿二l: 4.0: 8.0，堿為哌啶，溶劑為2-甲基四氫呋喃，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的8倍。反應(yīng)溫度為8(TC，反應(yīng)時(shí)間 為16小時(shí)，其他操作同實(shí)施例ll，收率38%，熔點(diǎn)205. 1 — 205.5°C， HPLC 純度98.9%。
實(shí)施例13
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素: 堿=1: 4.0: 8.0，堿為N，N-二甲基苯胺，溶劑為l， 4一二氧六環(huán)，其用量為 (S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的6倍。反應(yīng)溫度為78 °C，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)，其他操作同實(shí)施例11，收率47%，熔點(diǎn)204.9 — 205.2 。C， HPLC純度99. 0%。
實(shí)施例14
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素 堿=1: 4.0: 6.0，堿為N，N-二甲基苯胺，溶劑為四氫呋喃和水的混合液(2:1)，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的5倍。反 應(yīng)溫度為6(TC，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)，其他操作同實(shí)施例ll，收率43%，熔點(diǎn) 205. 3 —205. 7。C， HPLC純度99. 3%。
實(shí)施例15
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素堿=1: 4.0: 6.0，堿為氫氧化鉀，溶劑為丙酮和水的混合液(4: 1)，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的5倍。反應(yīng)溫度為60 。C，反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)，其他操作同實(shí)施例11，收率47%，熔點(diǎn)204. 7 — 205. 4 。C， HPLC純度98. 4%。
實(shí)施例16
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素:堿=1: 4.0: 6.0，堿為吡啶，溶劑為乙二醇，其用量為(S)-2_(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的3倍。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的500mL三口燒瓶?jī)?nèi)，室溫下加入 (S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽(27.5g， 0. 1 mol)、尿素(24.0 g， 0.4 mol)、堿(33.7 g， 0.6 mol)、乙二醇(82. 5 g)，開啟攪拌和加熱，控 制溫度為120°C，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻后用10X鹽酸酸化至pH值為1，析出 大量固體，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，固體用80%乙醇重結(jié)晶得白色固體，18. 33 g，收率65%，熔點(diǎn)205. 1—205. 7°C, HPLC純度98. 8%。
實(shí)施例17
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素 堿=1: 4.0: 6.0，堿為吡啶，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的2倍。反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時(shí) 間為3小時(shí)，其他操作同實(shí)施例16，收率57%，熔點(diǎn)204.9 — 205.6°C， HPLC 純度98.8%。
實(shí)施例18
投料物質(zhì)的量比為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素堿 =1: 4.0: 6.0，堿為二乙基正丙胺，溶劑為正丁醇，其用量為(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的2倍。反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時(shí)間 為8小時(shí)，其他操作同實(shí)施例16，收率57%，熔點(diǎn)205. 2 — 205.8。C， HPLC 純度98.8°%。
權(quán)利要求
1.一種如式(II)所示的卡比多巴中間體L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸的合成方法，其特征在于所述的方法為以如式(III)所示(S)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽與尿素為原料，堿為催化劑，混合于溶劑中，在40℃～120℃下反應(yīng)2～16小時(shí)，冷卻后加入酸酸化至pH值為1～3，析出的固體經(jīng)重結(jié)晶即得所述的L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸，所述的(S)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽、尿素、堿投料物質(zhì)的量比為1∶1.0～6.0∶1.1～8.0，所述的堿為無機(jī)金屬堿或有機(jī)胺，所述的溶劑為水或有機(jī)溶劑，所述的溶劑的質(zhì)量為(S)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量的2～20倍。id="icf0001" file="S2007101566327C00011.gif" wi="125" he="30" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2. 如權(quán)利要求1所述卡比多巴中間體的合成方法，其特征在于所述的溶劑為下 列之一種或一種以上的任意組合甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、 乙二醇、丙酮、水、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、2—甲基四氫呋喃或N，N-二 甲基甲酰胺。
3. 如權(quán)利要求1所述卡比多巴中間體的合成方法，其特征在于所述的堿為下列之一碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、三乙胺、二乙基正丙胺、吡啶、哌啶、N，N-二甲基苯胺。
4. 如權(quán)利要求3所述卡比多巴中間體的合成方法，其特征在于所述的堿為下列 之一氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、三乙胺。
5. 如權(quán)利要求2所述卡比多巴中間體的合成方法，其特征在于所述的溶劑為下 列之一或一種以上的任意組合乙醇、水、乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺；所述的溶劑的質(zhì)量與(S)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量比為4 10: 1。
6. 如權(quán)利要求1所述卡比多巴中間體的合成方法，其特征在于所述酸化為加入 質(zhì)量濃度為10 31 %鹽酸酸化至PH值2. 0 2. 5。
7. 如權(quán)利要求1所述卡比多巴中間體的合成方法，其特征在于所述的 (S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素堿的投料物質(zhì)的量比為1: 1.5 4. 0: 1.5 6. 0。
8. 如權(quán)利要求1所述卡比多巴中間體的合成方法，其特征在于所述的 (S)-2-(3 ， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽與尿素反應(yīng)的溫度為60°C 100°C，反應(yīng)時(shí)間為4 8小時(shí)。
9. 如權(quán)利要求1所述卡比多巴中間體的合成方法，其特征在于所述的重結(jié)晶是 以50% 95%乙醇進(jìn)行。
10. 如權(quán)利要求1所述卡比多巴中間體的合成方法，其特征在于所述的方法 為將(S)-2-(3, 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽與尿素、氫氧化鋇混 合于水中，在60 10(TC攪拌反應(yīng)4 8小時(shí)，冷卻后用20 25%鹽酸酸化 至ra值2.0 2.5，析出固體粗產(chǎn)物用80%乙醇重結(jié)晶，即得L-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸，所述的(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽尿素氫氧化鋇的投料物質(zhì)的量比為1: 1. 5 4. 0: 1. 5 6. 0，所述水的質(zhì)量與(S)-2-(3， 4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽質(zhì)量比為4 10: 1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種卡比多巴中間體的綠色合成方法，即一種工業(yè)上有利的，以高收率、高純度地制備卡比多巴中間體L-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸的方法，所述的方法是將(S)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-氨基丙酸鹽酸鹽與尿素在堿性介質(zhì)中混合反應(yīng)，經(jīng)酸化后析出大量白色固體，重結(jié)晶即得(S)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-2-脲基丙酸。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，避免使用超過量的氰酸鉀，從根本上消除了傳統(tǒng)工藝反應(yīng)后處理麻煩、三廢污染嚴(yán)重等問題，因而具有操作簡(jiǎn)單安全，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成本低，基本無三廢，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07C275/00GK101172960SQ20071015663
公開日2008年5月7日 申請(qǐng)日期2007年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月2日
發(fā)明者江靈波, 蘇為科, 鐘為慧, 霄 陳 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)