專利名稱：一種雜環(huán)羧酸酯和雜環(huán)氨基酸酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雜環(huán)羧酸酯和雜環(huán)氨基酸酯的合成方法，尤其 是一種雷米普利、喹那普利、群多普利、培哚普利卡托普利、鹽酸米 達普利等的中間體雜環(huán)羧酸和雜環(huán)氨基酸和醇反應(yīng)合成雜環(huán)羧酸酯 和雜環(huán)氨基酸酯的方法。 (二〕
背景技術(shù)：
酯化反應(yīng)是指酸和醇作用生成酯和水的反應(yīng)，反應(yīng)條件為酸性催 化劑催化下，醇與酸加熱回流。常用的酸性催化劑為硫酸、鹽酸、磺 酸、氯化亞砜等。酯化反應(yīng)為可逆反應(yīng)，為促進反應(yīng)完全，常增大其 中一種反應(yīng)物(醇或酸)的配比，或除去其中一種生成物(水或酯)， 使平衡向生成酯的方向移動。如羧酸的?；芰^弱，除需設(shè)法打破 平衡外，還需設(shè)法活化羧酸以增強羰基碳的親電能力，或者設(shè)法活化 醇以增強其親核能力。
雜環(huán)羧酸(雜環(huán)氨基酸)，如雷米普利的中間體順-2-氮雜雙環(huán) [3.3.0]辛垸-3-羧酸鹽酸鹽、喹那普利的中間體四氫異喹啉-3-羧酸、培 垛普利和群多普利的中間體八氫吲哚-2-羧酸、卡托普利和鹽酸米達 普利的中間體L-脯氨酸及其他雜環(huán)氨基酸酯等因為其特殊的化學(xué)結(jié) 構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)，酯化反應(yīng)通常收率不高。為提高反應(yīng)收率，目前國內(nèi) 外生產(chǎn)中使用氯化氫、硫酸、氯化亞砜、五氯化磷等強酸或強腐蝕
性物質(zhì)促進酯化。但是這些技術(shù)存在不足之處，如氯化氫、硫酸、氯 化亞砜、五氯化磷等用量大，醇或酸也需要大大過量，產(chǎn)品收率和純 度較低，生產(chǎn)成本高，三廢量大等。
雜環(huán)羧酸芐酯的常用合成方法是在氯化亞砜催化下，雜環(huán)羧酸與 苯甲醇作用，產(chǎn)品收率低于85%，苯甲醇大大過量，用量大約是雜環(huán)
羧酸物質(zhì)的量的15倍以上，且催化劑氯化亞砜用量也很大，尾氣中
含大量窒息性的二氧化硫，處理困難。由于產(chǎn)品純度低，需重結(jié)晶，
重結(jié)晶溶劑需30倍。同時，氯化亞砜的運輸和使用受到嚴格控制， 對反應(yīng)設(shè)備密封性要求高，投資較大，生產(chǎn)成本較高。專利 USP4622413中提出了用雙(三氯甲基)碳酸酯代替氯化亞砜促進雜 環(huán)羧酸與苯甲醇的酯化反應(yīng)，但此專利未使用催化劑，因此反應(yīng)過程 中雙(三氯甲基)碳酸酯的用量是雜環(huán)羧酸的3 6倍，而且苯甲醇 的用量是雜環(huán)羧酸的20 50倍，以及使用大量結(jié)晶溶劑，雖然避免 了用氯化亞砜，反應(yīng)收率略有提高，但仍然低于90%，生產(chǎn)成本高等 問題仍然未解決。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝簡單、安全可靠、收率 高、成本低、三廢小的雷米普利、喹那普利、群多普利、培哚普利卡 托普利、鹽酸米達普利等的中間體雜環(huán)羧酸和雜環(huán)氨基酸酯化的新方 法。
為解決本發(fā)明的技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案如下 以雜環(huán)羧酸或雜環(huán)氨基酸、醇和雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，
在催化劑作用下，于0 10(TC酯化反應(yīng)l 36h，加入有機溶劑在-5 4(TC結(jié)晶1 10h,經(jīng)后處理即得雜環(huán)羧酸酯或雜環(huán)氨基酸酯，所述 的醇為C1 C8的脂肪醇或是芳香族醇，所述的有機溶劑為C1 C8脂 類、C1 C10醚類、C1 C10酮類、C1 C12脂肪烴類或芳香烴溶劑， 所述的催化劑為下列之一吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲基苯胺， N,N-羰基雙咪唑、偶氮雙羧酸二乙酯、二環(huán)已基碳二亞胺(Dcc)、 L-甲基-2-鹵吡啶鹽、對二甲氨基吡啶(DMAP)、 4-吡咯垸基吡啶 (PPY)、苯磺酸、三氯化鋁、對甲基苯磺酸、三丁基膦、三氟甲磺
酸鹽；所述的雜環(huán)羧酸或雜環(huán)氨基酸醇雙(三氯甲基)碳酸酯
催化劑的物質(zhì)的量比為h 1.5 20: 0.17 2.0: 0.001 0.05。
具體的，其中如式(I)所示的雜環(huán)多酸或雜環(huán)氨基酸的反應(yīng)式 可表示如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
本發(fā)明所述的雜環(huán)羧酸和雜環(huán)氨基酸可為雷米普利的中間體順
-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽、喹那普利的中間體四氫異喹啉 -3-羧酸、培垛普利和群多普利的中間體八氫吲哚-2-羧酸、卡托普利 和鹽酸米達普利的中間體L-脯氨酸及其他雜環(huán)氨基酸。所述的醇為 C1 C8的脂肪醇或是芳香族醇，優(yōu)選下列之一甲醇、乙醇、叔丁醇、 苯甲醇、2-苯基乙醇、3-苯基丙醇。
所述的有機溶劑為C1 C8脂類、C1 C10醚類、C1 C10酮類、 C1 C12脂肪烴類或芳香烴溶劑，優(yōu)選下列一種或兩種以上任意比例
的混合乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙醚、丙醚、異丙醚、丁
醚、己醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、戊酮、環(huán)己垸、正己烷、石
油醚、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯。
本發(fā)明中所述的醇與有機溶劑的投料質(zhì)量比為1: 1 8。 進一步，所述的雜環(huán)羧酸或雜環(huán)氨基酸醇雙(三氯甲基)碳
酸酯催化劑的投料物質(zhì)的量比優(yōu)選為h 6 8: 0.29 0.4: 0.01
0.05。
所述的酯化反應(yīng)溫度優(yōu)選2(rC 3(TC，反應(yīng)時間優(yōu)選14h 18h。 所述結(jié)晶溫度優(yōu)選0 20°C ，結(jié)晶時間優(yōu)選8 h 10h。 所述的醇與有機溶劑的投料質(zhì)量比優(yōu)選為1: 2 4。 所述的后處理可采用常用操作，如在結(jié)晶后過濾、烘干即可得到 最后產(chǎn)物。
具體推薦本發(fā)明所述合成方法按照如下進行按照雜環(huán)羧酸或雜
環(huán)氨基酸醇雙(三氯甲基)碳酸酯催化劑的物質(zhì)的量比為l-6 8: 0.29 0.4: 0.01 0.05投料，于20 30。C酯化反應(yīng)14 18小 時，按照醇有機溶劑的質(zhì)量比為1: 2 4加入結(jié)晶溶劑，在0 2(TC 結(jié)晶8 10小時，過濾、烘干即得雜環(huán)羧酸酯或雜環(huán)氨基酸酯。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明的有益效果為
(1) 原料單耗小，生產(chǎn)成本低，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好。
(2) 從源頭上解決酯化反應(yīng)的平衡問題，工藝路線簡單，反應(yīng)條
件溫和，操作安全可靠，三廢小。 具體實施方式
以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護范 圍不限于此
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加
入90g順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽(0.47mol)， 152.3g苯 甲醇(1.41mol)， 46.5g雙(三氯甲基)碳酸酯(0.157 mol)攪拌，再加 入2.06g催化劑二環(huán)已基碳二亞胺(Dec) (O.Olmol)，攪拌反應(yīng)16 小時，反應(yīng)溫度為20 30°C，反應(yīng)結(jié)束后，加入761.5g乙酸乙酯攪 拌，用冷凍鹽水冷至一5 (TC，結(jié)晶8小時。過濾、烘干得順-2-氮 雜雙環(huán)[3.3.0]辛垸-3-羧酸芐酯鹽酸鹽117.33g，收率88.35%，熔點 174.5°C，比旋度O，含量100.5%，HPLC純度99.27%，干燥失重0.15%。
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入90g順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛垸-3-羧酸鹽酸鹽(0.47mol)， 253.8g苯 甲醇(2.35mol)， 46.5g雙(三氯甲基)碳酸酯(0.157 mol)攪拌，再加 入4.12g催化劑二環(huán)已基碳二亞胺(Dec) (0.02mol)，攪拌反應(yīng)16 小時，反應(yīng)溫度為30 40°C，反應(yīng)結(jié)束后，加入2030.4g異丙醚攪拌， 用冷凍鹽水冷至0 5。C，結(jié)晶10小時。過濾、烘干得順-2-氮雜雙環(huán) [3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯鹽酸鹽127.2g，收率95.78%，熔點175.0°C， 比旋度O，含量99.8%， HPLC純度99.57%，干燥失重0.15%。 實施例3
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加
入90g順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽(0.47mol)， 355.4g苯 甲醇G.29mo1)， 23.7g雙(三氯甲基)碳酸酯(0.079 mol)攪拌，再加 入1.86g催化劑吡啶(0.024mol)，攪拌反應(yīng)20小時，反應(yīng)溫度為40 50°C，反應(yīng)結(jié)束后，加入355.4g丙酮攪拌，用冷凍鹽水冷至5 10。C， 結(jié)晶7小時。過濾、烘干得順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛垸-3-羧酸芐酯鹽酸 鹽128.5g，收率97.76%，比旋度0，含量99.7%， HPLC純度99.50%， 干燥失重0.16%。 實施例4
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入90g順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛垸-3-羧酸鹽酸鹽(0.47mol)， 695.6g叔 丁醇(9.4mol)， 139.6g雙(三氯甲基)碳酸酯(0.47 mol)攪拌，再加 入1.71gN， N-二甲基苯胺(0.014mol)，攪拌反應(yīng)25小時，反應(yīng)溫度 為20 3(TC，反應(yīng)結(jié)束后，加入1391.2g環(huán)己烷攪拌，用冷凍鹽水冷 至10 15°C，結(jié)晶1小時。過濾、烘干得順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯鹽酸鹽111.19g，收率96.15%，比旋度O，含量99.8%， HPLC純度99.56%，干燥失重0.16%。 實施例5
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入90g順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽(0.47moD， 86.6g2-苯基乙醇(0.71mol)， 279.2g雙(三氯甲基)碳酸酯(0.94mol)攪拌， 再加入0.47g催化劑三乙胺(0.005mol)，攪拌反應(yīng)30小時，反應(yīng)溫 度為20 30。C，反應(yīng)結(jié)束后，加入259.8g正己垸攪拌，用冷凍鹽水
冷至15 2(TC，結(jié)晶6小時。過濾、烘干得順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷 -3-羧酸苯基乙酯鹽酸鹽135.21g，收率97.28%，比旋度0,含量99.9%， HPLC純度99.66%，干燥失重0.12%。 實施例6.
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入90g順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛垸-3-羧酸鹽酸鹽(0.47mol)， 369.2g3-苯基丙醇(4.7mol)， 71.2g雙(三氯甲基)碳酸酯(0.24mol)攪拌，再 加入6.96g催化劑4-吡咯垸基吡啶(0.047mol)，攪拌反應(yīng)36小時， 反應(yīng)溫度為90 100°C，反應(yīng)結(jié)束后，加入738.4g甲基叔丁基醚攪拌， 用冷凍鹽水冷至15 20°C，結(jié)晶5小時。過濾、烘干得順-2-氮雜雙 環(huán)[3.3.0]辛垸-3-羧酸苯基丙酯鹽酸鹽137.66g，收率94.55% ，比旋 度0，含量99.8%， HPLC純度99.57%，干燥失重0.15%。 實施例7
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入90g順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽(0.47mol)， 304.6g苯 甲醇(2.82mol)' 71.2雙(三氯甲基)碳酸酯(0.24 mol)攪拌，再加入 5.7g催化劑對二甲氨基吡啶(DMAP) (0.047mol)，攪拌反應(yīng)16小 時，反應(yīng)溫度為50 60°C，反應(yīng)結(jié)束后，加入609.2g乙醚攪拌，用 冷凍鹽水冷至0 5°C，結(jié)晶5小時。過濾、烘干得順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0] 辛垸-3-羧酸芐酯鹽酸鹽129.2g，收率97.28%,熔點175.0°C，比旋度 0，含量99.8%， HPLC純度99.76%，干燥失重0.10%。 實施例8
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加
入90g順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛垸-3-羧酸鹽酸鹽(0.47mol)， 304.6g苯 甲醇(2.82mol)， 38.8g雙(三氯甲基)碳酸酯(0.13mol)攪拌，再加 入2.06g催化劑二環(huán)已基碳二亞胺(Dec) (O.Olmol)，攪拌反應(yīng)20 小時，反應(yīng)溫度為20 30。C，反應(yīng)結(jié)束后，加入609.2g丙醚攪拌， 用冷凍鹽水冷至0 5°C，結(jié)晶8小時。過濾、烘干得順-2-氮雜雙環(huán) [3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯鹽酸鹽128.5g，收率97.76%,熔點175.0°C， 比旋度O，含量99.8%， HPLC純度99.48%，干燥失重0.16%。 實施例9
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入90g順-2-氮雜雙環(huán)[3， 3， 0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽(0.47mol)， 304.6g 苯甲醇(2.82mol)， 27.92g雙(三氯甲基)碳酸酯(0.094 mol)攪拌， 再加入2.06g催化劑二環(huán)已基碳二亞胺(Dec) (O.Olmol)，攪拌反應(yīng) 16小時，及應(yīng)溫度為20 30。C，反應(yīng)結(jié)束后，加入744.5g丁醚攪拌， 用冷凍鹽水冷至0 5"C，結(jié)晶9小時。過濾、烘干得順-2-氮雜雙環(huán) [3.3.0]辛烷-3-羧酸芐酯鹽酸鹽123g，收率92.62%，熔點175.0。C，比 旋度O，含量99.3%， HPLC純度99.36%，干燥失重0.16%。 實施例10
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入卯g順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛垸-3-羧酸鹽酸鹽(0.47mol)， 406.1g苯 甲醇G.76mo1)， 55.8g雙(三氯甲基)碳酸酯攪拌(0.19mol)，再加 入2.06g催化劑二環(huán)已基碳二亞胺(Dec) (O.Olmol)，攪拌反應(yīng)16
小時，反應(yīng)溫度為90 100'C，反應(yīng)結(jié)束后，加入812.2g甲苯攪拌， 用冷凍鹽水冷至35 4(TC，結(jié)晶10小時。過濾、烘干得順-2-氮雜雙 環(huán)[3.3.0]辛垸-3-羧酸芐酯鹽酸鹽125.64g，收率94.61%，熔點175.0°C， 比旋度O，含量99.8%， HPLC純度99.56%，干燥失重0.06%。 實施例11
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入90g順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽(0.47mol)， 304.6g苯 甲醇Q.82mo1)， 46.5g雙(三氯甲基)碳酸酯攪拌(0.16moD，再加 入0.968g催化劑二環(huán)已基碳二亞胺(Dec) (0.0047mol)，攪拌反應(yīng)1 小時，反應(yīng)溫度為50 60'C，反應(yīng)結(jié)束后，加入913.8己醚攪拌，用 冷凍鹽水冷至25 3(TC，結(jié)晶8小時。過濾、烘干得順-2-氮雜雙環(huán) [3.3.0]辛垸-3-羧酸芐酯鹽酸鹽129.61g，收率97.60%，熔點175.0°C， 比旋度O，含量99.8%， HPLC純度99.56%,干燥失重0.09%。 實施例12
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入90g順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽(0.47mol)， 304.6g苯 甲醇(2.82mol)， 46.5g雙(三氯甲基)碳酸酯攪拌(0.16mol)，再加 入1.58g催化劑苯磺酸(O.Olmol)，攪拌反應(yīng)18小時，反應(yīng)溫度為 20 30°C，反應(yīng)結(jié)束后，加入1218.4g丁酮攪拌，用冷凍鹽水冷至5 10°C，結(jié)晶8小時。過濾、烘干得順-2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛垸-3-羧酸芐 酯鹽酸鹽128g，收率96.38%，熔點174.5。C，比旋度0，含量99.8%， HPLC純度99.56%,干燥失重0.13%。
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入83.19g四氫異喹啉-3-羧酸(0.47mol)， 304.6g苯甲醇(2.82mol)， 46.5g雙(三氯甲基)碳酸酯(0.16mol)攪拌，再加入0.968g催化劑 二環(huán)己基碳二亞胺(Dec) (0.0047mol)，攪拌反應(yīng)16小時，反應(yīng)溫 度為20 3(TC，反應(yīng)結(jié)束后，加入913.8g二甲苯攪拌，用冷凍鹽水 冷至0 5'C，結(jié)晶10小時。過濾、烘干得四氫異喹啉-3-羧酸芐酯鹽 酸鹽140.72g，收率98.75%，含量99.8%，比旋度O，HPLC純度99.56%, 干燥失重0.16%。 實施例14
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入54.05gL誦脯氨酸(0,47mol)， 129.7g甲醇(2.82mol)， 46.5g雙(三 氯甲基)碳酸酯(0.16mol)攪拌，再加入1.32g的催化劑三氯化鋁 (O.Olmol)，攪拌反應(yīng)16小時，反應(yīng)溫度為30 40°C，反應(yīng)結(jié)束后， 加入518.8g戊酮攪拌，用冷凍鹽水冷至5 10'C，結(jié)晶10小時。過 濾、烘干得L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽74.58g，收率96.18%,熔點 69.1-71.5°C，比旋度-33.0。， HPLC純度99.76%,干燥失重0.18%。 實施例15
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入86.01g八氫吲哚-2-羧酸(0.47mol)， 225.6g乙醇(3.76mol)， 46.5g 雙(三氯甲基)碳酸酯(0.16mol)攪拌，再加入1.82g催化劑喹啉 (0.014mol)，攪拌反應(yīng)16小時，反應(yīng)溫度為20 30°C，反應(yīng)結(jié)束后，
加入902.4g乙酸乙酯攪拌，用冷凍鹽水冷至10 15°C，結(jié)晶8小時。 過濾、烘干得八氫吲哚-2-羧酸乙酯鹽酸鹽113.32g，收率97.56%,含 量99.2%，比旋度O， HPLC純度99.36%，干燥失重0.21%。 實施例16
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入86.01g八氫卩引哚-2-羧酸(0.47mo1)， 304.6g苯甲醇(2.82mo1)， 46.5g 雙(三氯甲基)碳酸酯(0.16mol)攪拌，再加入3.8g催化劑三丁基 膦(0.019mol)，攪拌反應(yīng)20小時，反應(yīng)溫度為20 30。C，反應(yīng)結(jié)束 后，加入609.2§三甲苯攪拌，用冷凍鹽水冷至10 15°C，結(jié)晶6小 時。過濾、烘干得八氫吲哚-2-羧酸芐酯鹽酸鹽135.50g，收率96.56%， 含量99.2%， 比旋度0， HPLC純度99.36%,干燥失重0.21%。 實施例17
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入54.05gL-脯氨酸(0.47mol)' 225.6g乙醇(3.76mol)' 46.5g雙(三 氯甲基)碳酸酯(0.16mol)攪拌，再加入1.82g催化劑喹啉(0.014mo1)， 攪拌反應(yīng)10小時，反應(yīng)溫度為30 40。C，反應(yīng)結(jié)束后，加入676.8g 石油醚攪拌，用冷凍鹽水冷至15 20°C，結(jié)晶8小時。過濾、烘干 得L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽81.45g，收率96.81%，熔點149.0 149.5°C, HPLC純度99.76%，干燥失重0.18%。 實施例18
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入54.05gL-脯氨酸(0.47mol)， 355.4g苯甲醇G.29mo1)， 46.5g雙(三
氯甲基)碳酸酯(0.16mol)攪拌，再加入0.08g催化劑對甲基苯磺酸 (0.00047mol)，攪拌反應(yīng)10小時，反應(yīng)溫度為0 10°C，反應(yīng)結(jié)束 后，加入902.4g乙酸丁酯攪拌，用冷凍鹽水冷至-5 (TC，結(jié)晶10 小時。過濾、烘干得L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽109.40g，收率96.58%，熔 點148.0 151.0°C， 比旋度-44.0。， HPLC純度99.76%，干燥失重 O.腦。 實施例19
在裝有機械攪拌，溫度計以及尾氣吸收裝置的1L三口燒瓶中加 入54.05gL-脯氨酸(0.47mol)， 355.4g苯甲醇G.29mo1)， 46.5g雙(三 氯甲基)碳酸酯(0.16mol)攪拌，再加入0.968g催化劑二環(huán)已基碳 二亞胺(Dcc)(0.0047mo1)，攪拌反應(yīng)14小時，反應(yīng)溫度為10 20°C， 反應(yīng)結(jié)束后，加入902.4g乙酸丁酯攪拌，用冷凍鹽水冷至-5 0。C， 結(jié)晶10小時。過濾、烘干得L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽109.48g，收率 96.65%，熔點148.0 151.0°C，比旋度-44.0。， HPLC純度99.76%， 干燥失重0.18%。
權(quán)利要求
1.一種雜環(huán)羧酸酯和雜環(huán)氨基酸酯的合成方法，其特征在于所述的方法為以雜環(huán)羧酸或雜環(huán)氨基酸、醇和雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，在催化劑作用下，于0～100℃酯化反應(yīng)1～36h；加入有機溶劑在-5～40℃結(jié)晶1～10h，經(jīng)后處理即得所述的雜環(huán)羧酸酯或雜環(huán)氨基酸酯；所述的醇為C1～C8的脂肪醇或是芳香族醇，所述的有機溶劑為C1～C8脂類、C1～C10醚類、C1～C10酮類、C1～C12脂肪烴類或芳香烴溶劑，所述的催化劑為下列之一吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲基苯胺，N，N-羰基雙咪唑、偶氮雙羧酸二乙酯、二環(huán)己基碳二亞胺、L-甲基-2-鹵吡啶鹽、對二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、苯磺酸、三氯化鋁、對甲基苯磺酸、三丁基膦、三氟甲磺酸鹽；所述的雜環(huán)羧酸或雜環(huán)氨基酸∶醇∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶催化劑的物質(zhì)的量比為1∶1.5～20∶0.17～2.0∶0.001～0.05。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雜環(huán)羧酸酯和雜環(huán)氨基酸酯的合成方法，尤其是一種以雷米普利、喹那普利、群多普利、培哚普利卡托普利、鹽酸米達普利等的中間體雜環(huán)羧酸和雜環(huán)氨基酸和醇反應(yīng)合成雜環(huán)羧酸酯和雜環(huán)氨基酸酯的方法，即以雜環(huán)羧酸或雜環(huán)氨基酸、醇和雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，在催化劑作用下，于0～100℃反應(yīng)1～36h，加入有機溶劑在-5～40℃結(jié)晶1～10h，經(jīng)后處理即得雜環(huán)羧酸酯或雜環(huán)氨基酸酯。本發(fā)明工藝路線先進，工藝條件合理，操作簡單安全，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成本低，三廢小，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
文檔編號C07B41/00GK101177370SQ20071015670
公開日2008年5月14日 申請日期2007年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月23日
發(fā)明者夏建勝, 蘇為科, 謝媛媛, 邊高峰 申請人:浙江工業(yè)大學(xué);浙江昌明藥業(yè)有限公司