專利名稱：邪蒿素及其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及邪蒿素(Seselin)及其衍生物的合成方法和制備工藝。
背景技術(shù)：
邪蒿素(1)及其衍生物廣泛存在于蕓香科植物枸橘的根、傘形科 植物印度邪蒿的果實及花椒樹皮中，僅在白花前胡中就已分離出20多 種類似物。天然產(chǎn)物中分離得到的邪蒿素及其類似物表現(xiàn)出多種生物 活性，如白花前胡丙素具有降低血壓和舒張冠狀動脈血管的作用，其 作用機(jī)理是鈣離子拮抗作用。根據(jù)已有文獻(xiàn)，其生物活性表現(xiàn)在如下 方面抗真菌作用(Bandara B. M. R. ， et al.， Phytochem. ， 1991， 29: 297; Norma C. C. 0. et al. Asian Journal of Plant Sciences, 2007， 6(4): 712);抗氧化、抗炎、細(xì)胞毒作用(Tandan S. K. et al.， Fitoterapia， 1990， 61: 360; Yang H. et al.， Planta Med. ， 2005， 71 (9): 852; Reutrakul V. ， et al. ， Planta Med. ， 2003， 69 (11): 1048; Deng Y. ， et al. ， Planta Med.， 2005， 71 (4): 364; Demetries N. Nicolaides et al. ， Eur. J. Med. Chem. ， 2004， 39: 323 );其它在殺蟲劑、除草劑、植物生長 調(diào)節(jié)劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑，甚至在金屬防腐方面都有應(yīng)用，作為光敏 劑治療皮膚病和防曬劑已在臨床上得到應(yīng)用，特別是發(fā)現(xiàn)含有邪蒿素 結(jié)構(gòu)的化合物具有較強(qiáng)的抗HIV作用，更促使了人們對它進(jìn)行更深入 的研究。
二十世紀(jì)90年代初，在對眾多植物天然產(chǎn)物進(jìn)行抗HIV活性篩選 中發(fā)現(xiàn)了 Suksdorfin (2)有明顯抗HIV活性，其EC5。為1.3 (Lee， T. T. ， et al.， Bioorg. & Med. Chem. ， 1994， 2:1051)。繼而通過對Suksdorfin的結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)了具有二氫邪蒿素 骨架結(jié)構(gòu)(3 )的手性分子(3， R， 4， R)-3， ，4， -dicomphanoyl-(+)-cis-khel lactone (DCK)和其類似物(4)具有相當(dāng)強(qiáng)的抗HIV活 性(XieL. ， J. Med. Chem. ， 1999， 42: 2662)。從植物中發(fā)現(xiàn)的具有 相同骨架結(jié)構(gòu)的Calanolide A (5)亦具有較強(qiáng)的抗HIV活性(Kashman Y. ， et al.，J. Med. Chem. ， 1992， 35 (15): 2735)并作為候選藥物 現(xiàn)已進(jìn)入一期臨床。<formula>formula see original document page 6</formula>
由于邪蒿素及其類似物具有多方面的生物活性和可作為重要的中 間體化合物，多年來，人們對它的合成方法進(jìn)行過多方面的研究 [Raghao S. Mali et al. ， Tetrahedeon Lett" 1995， 36: 7109; Demetrios N.Nicolaides et al. ， Eur. J. Med. Chem. ， 2004， 39: 323; J. Hlubucke et al.， Aust. J. Chem. ， 1971， 24:2347; Moha瞧d R. Saidi et al， ， J. Chem. Reseach(s), 1998, 謂-801; Raghao S. Mali et al.， J. Chem. Soc. ， Perkin Trans. I， 2002， 371; V. Baidoumi et al. ， Tetrahedeon, 2006， 62:8016;Nicolaou K. C. et al. ， J. Am. Chem. Soc， 2000， 122:9939; Nicolaou K. C. et al. ， J. Am. Chem. Soc， 2000， 122: 9954; Nicolaou K. C. et al. ， J. Am. Chem. Soc， 2000, 122: 9968; Xie Let al. ， J. Med. Chem. ， 1999， 42: 2662]。這些方法雖然釆 用的原料不同，采用的合成路線也不盡相同，但大多有一個共同的特 點就是要經(jīng)過形成炔丙基醚，在200t:以上高溫經(jīng)Claisen重排形成C 環(huán)。已報道方法得到的主要產(chǎn)物是角形的邪蒿素(seselin)。本發(fā)明 人對已報道的多種方法進(jìn)行了重復(fù)試驗，發(fā)現(xiàn)都不可避免地會產(chǎn)生線 型異構(gòu)體(V. Baidoumi et al.， Tetrahedeon， 2006， 62:8016 ), 且兩種異構(gòu)體分離困難。文獻(xiàn)報道方法的其它問題是高溫環(huán)合條件苛 刻、操作困難、副產(chǎn)物多、收率低[4-曱基邪蒿素收率30% (Xie L. et al.， J. Med. Chem. ， 1999， 42:2662 )〗，因此有必要尋找能夠 高選擇性的合成角型邪蒿素、且操作簡單、純化方便、收率高、適合 于大量制備、工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法和制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了適于大量合成具有角型吡喃并香豆素三環(huán)骨架結(jié)構(gòu) 的邪蒿素和其衍生物的新合成路線和方法及制備工藝，所述方法和工 藝可應(yīng)用于邪蒿素類似物的大量制備及工業(yè)化生產(chǎn)。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，本發(fā)明涉及合成下式邪蒿素及其衍 生物的方法
其中，
R!， R2， 113和R4各自獨立地選自H， 0H，閨素，C「C4烷基，d-C4 烷氧基，(C「C4) -X， CN，NH2;
X為F， Cl， Br， CN， N02，冊2或0H，所述方法的合成路線示意如下:
以取代的間苯二酚(A)為起始原料，與取代的乙酰乙酸乙酯在濃 硫酸中進(jìn)行Pechmann反應(yīng)形成7-羥基香豆素骨架結(jié)構(gòu)(B) ; 7-羥基 被乙?；?C)后與三氯化鋁(A1C13)混合經(jīng)Fries重排得到8-乙酰 基-7-羥基香豆素類化合物(D);繼而在吡咯烷存在下，與丙酮進(jìn)行 縮合反應(yīng)得到角狀三環(huán)香豆素骨架結(jié)構(gòu)分子(E);其4，位羰基經(jīng) NaB^還原(F);隨即在對甲苯磺酸的催化下脫水即得到邪篙素類化 合物(G)。上述6步反應(yīng)合成路線的總收率大于54%。
具體來說，本發(fā)明方法包括以下步驟
(1) 以取代的間苯二酚(A)為起始原料，與取代的乙酰乙酸乙 酯在濃硫酸中進(jìn)行Pechmann反應(yīng)形成7-羥基香豆素(B);
(2) 將步驟(1)中得到的7-羥基香豆素(B)與乙酸酐加熱反 應(yīng)得到7-羥基被乙酰化的化合物(C);
(3) 步驟(2)得到的化合物(C)與三氯化鋁混合共熱，經(jīng) Fries重排得到8-乙酰基-7-羥基香豆素類化合物(D);(4) 以苯、曱苯、二氯曱烷、丙酮等作溶劑，在吡咯烷存在下， 步驟(3)得到的8-乙?；?7-羥基香豆素類化合物(D)與丙酮進(jìn)行 縮合反應(yīng)得到角狀三環(huán)香豆素骨架結(jié)構(gòu)分子(E);
(5) 以甲醇、乙醇、乙腈等為溶劑，步驟(4)得到的化合物 (E)經(jīng)NaBH4還原得到4，-羥基邪蒿素類化合物；
(6) 在硫酸、對曱苯磺酸、lewis酸等的催化下，以苯、甲苯等 為溶劑加熱，脫水即得到邪蒿素類化合物。
在本發(fā)明所述的Pechmann反應(yīng)中，投料比為A :取代乙酰乙酸乙 酯=1 : 1.1~1 : 3 (摩爾比)；A :濃硫酸-1 : 100~ 1 : 300 (摩爾/毫 升)；反應(yīng)溫度-2。C~25'C;反應(yīng)時間1-5小時。
在本發(fā)明所述的乙酰化反應(yīng)中，投料比為B :乙酸酐=1 : 300 ~1 : 600 (摩爾/毫升)；反應(yīng)溫度100°C~150r;反應(yīng)時間0.5-3小 時。
在本發(fā)明所述的Fries重排反應(yīng)中，投料比為C :三氯化鋁-1 : 1. 1~1 : 6 (摩爾比)；反應(yīng)溫度150X: 200X:;反應(yīng)時間1.5-6 小時。
在本發(fā)明所述的環(huán)化反應(yīng)中，投料比為D :吡咯烷丙酮=1 : 0.1 :1. 2~1 : 0. 6 : 4 (摩爾比)；反應(yīng)溶劑可使用苯、甲苯、二氯甲 烷、丙酮等；反應(yīng)溫度10匸 60iC;反應(yīng)時間10-96小時。
在本發(fā)明所述的還原反應(yīng)中，投料比為E :硼氫化鈉-1 : 1.2~1 : 3(摩爾比)；反應(yīng)溶劑可使用甲醇、乙醇、乙腈等；反應(yīng)溫度0 。C一50匸；反應(yīng)時間2-24小時。
在本發(fā)明所述的脫水反應(yīng)中，投料比為F :酸=1 : 0. 02~1 : 0.1 (摩爾比)；所述酸可使用硫酸、對甲苯磺酸、lewis酸等；反應(yīng)溶 劑可使用苯、甲苯等；反應(yīng)溫度60。C 100X:;反應(yīng)時間10-100 分鐘。
本發(fā)明中所涉及的邪蒿素及其衍生物的后5步合成路線(B—G) 未見文獻(xiàn)報道。本發(fā)明合成方法的優(yōu)勢在于
(1) 各步反應(yīng)收率均在80%以上，后五步總收率為^60%,明顯高 于已有文獻(xiàn)和專利報道的兩步制備方法(38%);
(2) 該合成路線中新中間體D的制備過程中產(chǎn)生的少量6-乙酰重 排異構(gòu)體，可用結(jié)晶方法除去，從而避免了后續(xù)反應(yīng)中出現(xiàn)異構(gòu)體；
(3) 避免了使用價格高、氣味難聞的試劑和高沸點溶劑；
(4) 各步反應(yīng)條件較溫和；
(5) 各步中間體可用重結(jié)晶的方法純化，避免了耗時的柱層析， 簡化了純化方法，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
與已報道的合成路線及方法相比，本發(fā)明的合成路線雖然步驟較 長，但每步工藝操作簡單、條件可控、反應(yīng)時間短、成本低、產(chǎn)物單 一，總收率高。其中步驟1、 3、 4產(chǎn)物不需分離純化，可直接進(jìn)行下 一步反應(yīng)。步驟2或步驟3經(jīng)重結(jié)晶均可除去線型異構(gòu)體，以確保后 續(xù)反應(yīng)得到所需單一產(chǎn)物。該合成路線和方法優(yōu)于文獻(xiàn)已報道的多種 方法，適合于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)，具有實用價值和廣泛的應(yīng)用前 景。
具體實施例方式
下面的實施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但其不意味著本發(fā)明僅限 于此。
實施例l. 3，4-二甲基-7-乙酰氧基香豆素的制備(Cl) 9.5 g (50 mmol) 3， 4-二曱基-7-羥基香豆素(Bl) ， 20 mL乙酸 酐，加熱回流90分鐘，冷到約50匸，在劇烈攪拌下倒入150 g水水 中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌，析出淺黃色固體，抽濾，水洗至中性。得到的固 體用約500 mL乙醇重結(jié)晶，得淡黃色針狀結(jié)晶ll.lg,產(chǎn)率95.7%。 mp 164-165 r;屮NMR (CDC13， 400 MHz， 5 ppm): 2.21 (3H， s， 3-CH3)， 2.34 (3H， s，4-CH3)， 2.39 (3H， s， 7-CH3COO) ， 7.05 (1H， dd， J = 2.4 & 8.4 Hz， 6-H) ， 7.08 (1H， d， J = 2. 4 Hz， 8-H)，7.60 (1H， d， J = 8. 4 Hz， 5-H)。
實施例2. 4-曱基-7-乙酰氧基香豆素的制備(C2)
8.8 g (50 mmol) 4-甲基-7-羥基香豆素(B2 ) ， 20 mL乙酸酐， 加熱回流90分鐘，冷到約50"C，在劇烈攪拌下倒入150 g冰水中， 繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌，析出淺黃色固體，抽濾，水洗至中性。得到的固體用 約500 mL乙醇重結(jié)晶，得淡黃色針狀結(jié)晶10.5 g,產(chǎn)率96.3%。 mpl50-15rC (文獻(xiàn)150-151。C ) ; ^ NMR (CDC13， 5 ppm): 2.35 (3H， s，4-CH3)， 2.44 (3H， s， 7-CH3COO) ， 6.28 (1H， s，3-H)， 7.09 (1H, dd, J = 2. 0 & 8. 4Hz， 6-H) ， 7.12 (1H， d， J = 2. 0 Hz， 8-H)， 7.62 (1H， d， J = 8. 4 Hz， 5-H)。
實施例3. 3, 4-二甲基-7-羥基-8-乙?；愣顾氐闹苽?Dl).
11.02 g (47.5 mmol ) 3, 4-二曱基-7-乙酰氧基香豆素(Cl )和 25 g無水三氯化鋁放在研缽中，充分研磨、混勻，將混合物裝入250 mL的圓底燒瓶中。油浴預(yù)熱至130'C，放入燒瓶。在兩小時內(nèi)慢慢將 油浴溫度升到170-180"C，在此溫度加熱2小時。冷到室溫，加入60 g碎冰，在強(qiáng)烈攪拌下慢慢加入150 mL 5%鹽酸，緩慢加熱至110X:， 得懸浮液，保溫1小時，使分解完全。冷至室溫，抽濾，水洗至中 性。得到的固體用300 mL乙醇重結(jié)晶，得黃色針狀結(jié)晶9.1 g，產(chǎn)率 82.6%。 mp 175-176 n; !H NMR (CDC13) 5 ppm 2.21 (3H， s，3-CH3)， 2.39 (3H， s，4-CH3)， 2.97 (3H， s， 8-CH3CO) ， 6.91 (1H， d， J = 8.8 Hz， 6-H)， 7.69 (1H， d， J = 8. 8 Hz， 5-H) ， 13.46 (1H， s， 7-0H)。
重結(jié)晶母液蒸干，用快速中壓柱分離(梯度洗脫0 — 40%乙酸乙 酯/石油醚)，得到異構(gòu)體3， 4-二甲基-7-羥基-6-乙?；愣顾?結(jié) 構(gòu)如下圖所示)
<formula>formula see original document page 11</formula>mp 213—214 °C; ^ NMR (CDCl35ppm): 2.21 (3H， s，3-CH3)， 2.42 (3H， s，4-CH3)， 2.72 (3H， s， 6-CH3C0), 6.85 (1H， s ， 8-H) 7,97 (1H， s， 5-H)， 12.56 (1H， s， 7-0H)。用HPLC對這兩個異構(gòu) 體進(jìn)行了檢測，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到的3， 4-二甲基-7-羥基-8-乙酰基 香豆素(Dl)結(jié)晶體中幾乎不含有3, 4-二甲基-7-羥基-6-乙?；?豆素。
實施例4. 4-甲基-7-羥基-8-乙?；愣顾氐闹苽?D2)
10.02 g (46 mmol ) 4-曱基-7-乙酰氧基香豆素(C2)和25 g無 水三氯化鋁放在研缽中，充分研磨、混勻，將混合物裝入250 mL的圓 底燒瓶中。油浴預(yù)熱至130°C，放入燒瓶。在兩小時內(nèi)慢慢將油浴溫 度升到170-180X:，在此溫度加熱2小時。冷到室溫，加入60 g碎 冰，在強(qiáng)烈攪拌下慢慢加入150 mL 5%鹽酸，緩慢加熱至110'C，得懸 浮液，保溫1小時，使分解完全。冷至室溫，抽濾，水洗至中性。得 到的固體用300 mL乙醇重結(jié)晶，得黃色針狀結(jié)晶8.3 g，產(chǎn)率 82.8%。 mp 167-168t:(文獻(xiàn)162 — 163"C); !H NMR (CDC13 ， 400MHz 5ppm): 2.43 (3H， s， 4-CH3) ， 2.99 (3H， s， 8-CH3C0) ， 6.18 (1H， s， 3-H)，6. 94 (1H， d， J = 8. 8 Hz， 6-H) ， 7.69 (1H， d， J = 8. 8 Hz， 5-H)， 13.62 (1H， s， 7-0H)。
重結(jié)晶母液蒸干，用閃柱分離(梯度洗脫0—40%乙酸乙酯/石油 醚)，得到異構(gòu)體4-甲基-7-羥基-6-乙?；愣顾?br> mp 215-216 "C; NMR (DMSO， 5 ppm): 2.45 (3H， s, 4-CH3)， 2.71 (3H， s， 6-CH3CO)， 6.28 (1H， s ， 3-H) ， 6.89 (1H， s， 8-H) 8.16 (1H， s， 5-H)。用HPLC對這兩個異構(gòu)體進(jìn)行了檢測，經(jīng)乙醇重 結(jié)晶得到的4-甲基-7-羥基-8-乙酰基香豆素(D2)結(jié)晶體中幾乎不含 有4-甲基-7-羥基-6-乙?；愣顾?。實施例5. 3，4，8，8-四甲基-9，9-二氫-吡喃[2，3-f]色烯-2，10-二酮的 制備(El)
9.28 g (40 mmol) 3, 4-二甲基-7-羥基-8-乙酰基香豆素溶于50 mL 二氯甲烷中，氮氣保護(hù)下加入10 mL丙酮和1 mL吡咯烷得棕色溶 液。室溫攪拌96小時。加入30 mL水，用5%鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值 為5 — 6，靜止分層，水層用二氯曱烷萃取一遍，合并有機(jī)相，有機(jī)相 用無水硫酸鈉干燥。過濾，除去干燥劑，有機(jī)相蒸干，得棕黃色固 體。得到的固體用250 mL乙醇重結(jié)晶，得淡黃色針狀結(jié)晶8. 8 g，產(chǎn) 率80.9%。 mp 213-214。C; ^ NMR (DMS0， 400 MHz， 5 ppm): 1.43 (6H， s， 8-CH3 x 2)， 2. 07 (3H， s， 3-CH3) ， 2.36 (3H， s， 4-CH3)， 2.83 (2H， s， 9-CH2)， 6.95 (1H， d， J = 8. 8 Hz， 6-H) ， 7.91 (1H: d， J = 8. 8 Hz， 5-H)。
實施例6. 4， 8， 8-三曱基-9， 9-二氫-吡喃[2， 3-f〗色烯-2， IO-二酮的制 備(E2)
8.72 g (40 mmol) 4-甲基-7-羥基-8-乙?；愣顾?D2 )溶于 50 mL二氯甲烷中，氮氣保護(hù)下加入IO mL丙酮和l mL吡咯烷得棕色 溶液。室溫攪拌96小時。加入30 mL水，用5%鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH 值為5_6，靜止分層，水層用二氯甲烷萃取一遍，合并有機(jī)相，有機(jī) 相用無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑，有機(jī)相蒸干得棕黃色固體。粗產(chǎn) 物用mL乙醇重結(jié)晶，得淡黃色針狀結(jié)晶8.6 g，產(chǎn)率83.3%。 mp 210-211 X:; 4 NMR (CDC13， 5 ppm): 1.50 (6H， s， 8-CH3 x 2)， 2.40 (3H， s， 4-CH3)， 2.79 (2H， s， 9-CH2) ， 6.20 (1H， s ， 3-H)， 6.88 (1H， d， J = 8. 8 Hz， 6-H) ， 7.67 (1H， d， J = 8. 8 Hz， 5-H)。
實施例7. 3， 4-二曱基-3， ， 3， ，4， -二氫-4，-羥基邪蒿素的制備 (Fl)
2. 72 g ( 10 mmol ) 3， 4， 8， 8-四曱基-9， 9-二氫-吡喃[2， 3-f]色烯-2，10-二酮(El)溶于50 mL甲醇中，在冰水浴和氮氣保護(hù)下滴加 溶有1.14 g (30 mmol) NaBH4的10 mL水溶液，再滴加兩滴NaOH (1M)水溶液。室溫攪拌12小時。用5%鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值5-6，乙酸乙酯萃取三遍，有機(jī)相依次用飽和NaHC03水溶液、飽和食鹽 水、水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，有機(jī)相蒸干得土黃色 固體。得到的固體用快速中壓柱分離(硅膠；梯度洗脫0-30%乙酸乙 酯/石油醚)得淡黃色固體Fl: 2.55 g，產(chǎn)率93.1%。 mp 166-167 。C; NMR (CDC13， 5 ppm): 1.41 and 1.47 (each 3H， s， 2'-CH3)， 2.13 (2H， d， J = 5.2 Hz， 3'-Ciy， 2.19 (3H， s， 3-CH》，2.38 (3H， s， 4-CH3)， 3.23 (1H， s， 4'-0H)， 5.26 (1H， m， 4'-H)， 6.78 (1H, d， J = 9.2 Hz， 6-H)， 7.45 (1H， d， J = 9. 2 Hz， 5-H)。
實施例8. 4-甲基-3， ， 3， ，4， -二氫-4，-羥基邪蒿素的制備(F2)
2.58 g (10 mmol) 4， 8， 8-三甲基-9， 9-二氫-吡喃[2， 3-f]色烯-2，10-二酮(E2)溶于50 mL曱醇中，在冰水浴下滴加入溶有1.14 g (30 mmol ) NaBH4的10 mL水溶液，再滴加兩滴NaOH水溶液 (1M)。室溫攪拌12小時。TLC檢測反應(yīng)物消失(石油醚乙酸乙酯 =4: 1)。用5%鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為5-6,用乙酸乙酯萃取三 遍，有機(jī)相依次用飽和NaHC03水溶液、水和飽和食鹽水洗滌。無7K硫 酸鈉干燥后除去溶劑得土黃色固體。得到的固體用快速中壓柱分離 (正相硅膠；梯度洗脫0—30%乙酸乙酯/石油醚)得淡黃色固體 2.43 g，產(chǎn)率93.5%。 mp 146-147X:; NMR (CDC1" 5 ppm): 1.42 and 1.48 (each 3H， s， 2'-CFy， 2.14 (2H， d， J = 5. 2Hz， 3'-CH2)， 2.40 (3H， s， 4-CH3)， 3.37 (1H， s， 4'-0H)， 5.25 (1H， dd， J = 5. 2 & 10.8 Hz， 4'-H)， 6.13 (1H， s ， 3-H),6. 80 (1H， d, J = 8. 8 Hz， 6-H)， 7,45 (1H， d， J = 8. 8 Hz, 5-H)。
實施例9. 3， 4-二甲基邪蒿素的制備(Gl)
2.74 g (10 mmol ) 3， 4-二甲基-3， ，4， -二氫-4-羥基邪蒿素溶于50 mL無水苯中，加入催化量TsOH，加熱回流15分鐘。冷卻到室 溫，用10%Na0H水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為7-8，用乙酸乙酯萃取， 有機(jī)相依次用NaHC03水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉千 燥，除去溶劑后得淺黃色固體。得到的固體用快速中壓柱分離(正相 硅膠；梯度洗脫0—10%乙酸乙酯/石油醚)得無色針狀結(jié)晶2.5g， 產(chǎn)率97.7%。 mp 135-136 。C (文獻(xiàn)121 — 122。； ^ NMR (CDC1" 400 MHz， 5 ppm): 1.47 (6H， s， 2'-CH3x2)， 2.18 (3H， s， 3-CH3) 2.35 (3H， s， 4-CH3)， 5.71 (1H， d， J = 9. 6 Hz， 3'- H) ， 6.72 (1H， d， J = 8.8 Hz， 6-H)， 6.91 (1H， d， J = 9. 6 Hz， 4'-H)， 7. 35 (1H， d， J = 8. 8 Hz， 5-H)。
實施例IO. 4-甲基邪蒿素的制備(G2)
2.60 g (10 mmol ) 4-曱基-3， ，4， -二氫-4-羥基邪蒿素(F2 ) 溶于50 mL無水苯中，加入少量的TsOH，加熱回流15分鐘。冷卻到 室溫，用10%Na0H水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為7-8,用乙酸乙酯萃 取，有機(jī)相依次用NaHC03水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉 干燥，除去溶劑后得淺黃色固體。粗產(chǎn)物用快速中壓閃柱分離(硅 膠；梯度洗脫0—10%乙酸乙酯/石油醚)得無色針狀結(jié)晶2. 35g,產(chǎn) 率97.1°/。。 mp 140-142t:(文獻(xiàn)141 —143匸)；^ NMR (CDC13 , 400 MHz，5ppm): 1.47 (6H， s， 2'-CH3x2)， 2.38 (3H， s， 4-CH3)， 5.73 (1H, d， J = 10 Hz， 3'-H)， 6.12 (1H， s， 3-H) ， 6.75 (1H, d， J = 8.4 Hz， 6-H)， 6.91 (1H， d， J = 10 Hz， 4'-H)， 7.35 (1H， d， J = 8. 4 Hz， 5-H)。
權(quán)利要求
1.合成下式邪蒿素及其衍生物的方法其中，R1，R2，R3和R4各自獨立地選自H，OH，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，(C1-C4)-X，CN，NH2；X為F，Cl，Br，CN，NO2，NH2或OH；所述方法包括如下步驟(1)以取代的間苯二酚(A)為起始原料，與取代的乙酰乙酸乙酯在濃硫酸中進(jìn)行Pechmann反應(yīng)形成7-羥基香豆素(B)；(2)將步驟(1)中得到的7-羥基香豆素(B)與乙酸酐加熱反應(yīng)得到7-羥基被乙酰化的化合物(C)；(3)步驟(2)得到的化合物(C)與三氯化鋁混合共熱，經(jīng)Fries重排得到8-乙酰基-7-羥基香豆素類化合物(D)；(4)以苯、甲苯、二氯甲烷、丙酮等作溶劑，在吡咯烷存在下，步驟(3)得到的8-乙?；?7-羥基香豆素類化合物(D)與丙酮進(jìn)行縮合反應(yīng)得到角狀三環(huán)香豆素骨架結(jié)構(gòu)分子(E)；(5)以甲醇、乙醇、乙腈等為溶劑，步驟(4)得到的化合物(E)經(jīng)NaBH4還原得到4’-羥基邪蒿素類化合物；(6)在硫酸、對甲苯磺酸、lewis酸等的催化下，以苯、甲苯等為溶劑加熱，脫水即得到邪篙素類化合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于Pechmann反應(yīng)中溫 度控制在-2~25°C，取代的間苯二酚(A)與取代乙酰乙酸乙酯的摩爾 比l: 1.1-1 : 3,反應(yīng)時間為1-5小時。
3. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于乙?；磻?yīng)中溫度 控制在100~1501C，由步驟1得到的7-羥基香豆素(B)的摩爾數(shù)與 乙酸酐的毫升比為1 : 300 ~ 1 : 600，反應(yīng)時間為0. 5-3小時。
4. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于Fries重排反應(yīng)中 溫度控制在150~ 200°C,由步驟得2的化合物(C)與三氯化鋁摩爾 比為1 : 1. 1 ~ 1 : 6，反應(yīng)時間為1. 5-6小時。
5. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于環(huán)化反應(yīng)中溫度控 制在10~60。C，由步驟3得到的化合物(D)與吡咯烷、丙酮的摩爾比為1 : 0.1 : 1.2 ~ 1 : 0. 6 : 4，反應(yīng)時間為10-96小時，溶劑選自苯、甲苯、二氯甲烷和丙酮等。
6. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于還原反應(yīng)中溫度控 制在0~50'C，反應(yīng)時間為2-24小時，由步驟4得到的化合物(E)與硼氫化鈉的摩爾比為l : l.2~l : 3，溶劑選自甲醇、乙醇和乙腈 等。
7.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于脫水反應(yīng)中溫度控 制在60X: ~100"C，反應(yīng)時間為10-100分鐘，由步驟5得到的化合物 (F)與酸的摩爾比為1 : 0. 02~1 : 0. 1，溶劑選自苯和甲苯等，催化 劑酸為硫酸、對曱苯磺酸、lewis酸等。
全文摘要
本發(fā)明涉及邪蒿素及其衍生物的合成方法和制備工藝。該方法以取代的間苯二酚為原料，依次經(jīng)Pechmann反應(yīng)、乙酰化、Fries重排、環(huán)化、還原、脫水等反應(yīng)得到邪篙素類化合物。各步方法操作簡單、條件可控、試劑易得、純化方便、產(chǎn)物單一、收率高。該合成路線克服了已有方法的收率低、不易除去異構(gòu)體的缺陷。邪蒿素及其衍生物作為一個重要的生物活性物質(zhì)和醫(yī)藥中間體，在抗炎、抗真菌、抗腫瘤等方面有較好應(yīng)用前景，特別是在抗HIV候選藥DCK的合成中占據(jù)的關(guān)鍵位置，本發(fā)明的合成路線和方法具有較高的應(yīng)用價值和廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號C07D493/04GK101407522SQ200710163959
公開日2009年4月15日 申請日期2007年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者藍(lán) 謝, 郭煥芳 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所