專利名稱：四種雷公藤甲素衍生物及其制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及四種雷公藤甲素衍生物及其制劑的制備方法。
技術(shù)背景雷公藤甲素，又名雷公藤內(nèi)酯醇或雷公藤內(nèi)酯，英文名為Triptolide,是從雷公藤或同屬植物昆明山海棠中分離得到的二萜內(nèi) 酯化合物。國內(nèi)外大量的試驗研究表明，雷公藤甲素具有多方面的藥 理活性，且藥理作用極強。如對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有較好的抗炎作用和 軟骨保護作用[陳芍芳等.雷公藤內(nèi)酯的抗炎癥作用[J].中草 藥.1988:19(8) :24][鄭幼男等.雷公藤內(nèi)酯的抗炎作用[J].中國藥 理學(xué)報.1994:15(6) :540]，較強的免疫抑制作用[俞瑜，曾耀英，劉良 等.雷公藤甲素對小鼠淋巴細胞體外活化的抑制作用[J].中藥 材,2005， 28(6) :499][田荻，辛紅，秦建中.雷公藤甲素對人外周血白 細胞分泌促炎癥性細胞因子的影響[J].上海免疫學(xué)雜 志.1997:17(1) ;55]，很強的抗腫瘤作用[顧江紅等.雷公藤內(nèi)酯醇抗 腫瘤作用研究進展.國際腫瘤學(xué)雜志.2006:33(1) :26]等等。由于雷公藤甲素具有的藥理活性，使其極有可能成為有前途的新 藥應(yīng)用于臨床，但由于毒副作用大而阻礙了其進一步的研究和開發(fā)。 因此，國內(nèi)外研究雷公藤的大多數(shù)專家普遍認為，對雷公藤甲素的 化學(xué)結(jié)構(gòu)進行改造修飾，提供具有更高水溶性和低毒性的雷公藤甲素衍生物，是將其開發(fā)成新藥的主要途徑之一。因此，對雷公藤甲素衍 生物合成及制備工藝的研究越來越得到人們的重視。發(fā)明簡述本發(fā)明的目的在于提供四種雷公藤甲素衍生物的合成方法及其 制劑-凍干粉針的制備工藝。四種雷公藤甲素衍生物如下R 二 a :哌啶R = b : 二甲氨 R 二 C :吡咯烷 R 二 d :嗎啉本發(fā)明所述的雷公藤甲素衍生物的合成方法，包括以下步驟 1、 酰化反應(yīng)以雷公藤甲素為原料，加入摩爾數(shù)1-6倍的酰化試劑，加入摩爾數(shù)卜6倍的催化劑，在0-10(TC的條件下進行反應(yīng)，反應(yīng)使用的溶劑選自氯仿、二氯甲烷中的一種；反應(yīng)時間l-30小時。2、 中間體的純化將?；磻?yīng)液用酸液洗滌，再用冰水洗滌 后，脫水，濃縮干燥，用吸附劑作為固定相進行分離純化，洗 脫液經(jīng)回收得中間體。3、 雷公藤甲素衍生物的合成以中間體為原料，加入1-6倍的氨基試劑，在0-IO(TC的條件下進行反應(yīng)，反應(yīng)時間1-10 小時，反應(yīng)的溶劑為乙睛。4、 雷公藤甲素衍生物的純化用吸附劑為固定相進行分離純化，洗脫液經(jīng)回收干燥得雷公藤甲素衍生物。5、 成鹽反應(yīng)以雷公藤甲素衍生物為原料，加入摩爾數(shù)1-3倍的酸液或鹵代垸，在0-IOO'C的條件下進行反應(yīng)。反應(yīng)溶劑 選自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一種。反應(yīng)時間1-10小 時。步驟1中?；噭槁纫阴Ｂ取?一氯乙酸。酰化催化劑為乙醇鈉、 吡啶、二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶。步驟2中所用酸溶液為1-10%的硫酸、鹽酸、磷酸溶液。吸附劑 為硅膠、氧化鋁。流動相選自二氯甲烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯。步驟3中所述的氨基試劑為哌啶、二甲氨、吡咯烷、嗎啉。步驟4中所述的吸附劑為硅膠、堿性氧化鋁。所述流動相選自二氯甲垸、甲醇。步驟5中所述的成鹽試劑為硫酸、鹽酸、冰醋酸、氯化氫、檸檬酸。本發(fā)明提供雷公藤甲素衍生物制劑-凍干粉針的制備方法 取適量雷公藤甲素衍生物，加入氯化鈉，甘露醇，葡萄糖，甘氨 酸，乳糖，檸檬酸緩沖鹽，乙酸緩沖鹽，磷酸緩沖鹽，硼酸緩沖鹽， 巴比妥緩沖鹽，甘氨酸緩沖鹽，三羥甲基氨基甲垸緩沖鹽等輔料中的一種或多種，注射劑中的輔料含量可為1_99%。每個注射劑量單位至 少含雷公藤甲素衍生物1毫克。


圖1為雷公藤甲素衍生物的合成制備工藝流程圖 圖2為雷公藤甲素衍生物合成反應(yīng)方程式，以2- (l-哌啶基) 乙酸雷公藤甲素酯鹽酸鹽的合成為例圖3為2- (1-哌啶基)乙酸雷公藤甲素酯紅外吸收光譜圖 圖4為2- (l-哌啶基)乙酸雷公藤甲素酯'H-NMR核磁共振光譜5為2- (l-哌啶基)乙酸雷公藤甲素酯13C-NMR核磁共振光譜圖
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，但不對本發(fā)明 做任何限制實施例一2- (l-哌啶基)乙酸雷公藤甲素酯的合成在100毫升的圓底燒瓶中放入1克的雷公藤甲素，1.70克的二 甲氨基吡啶，加入二氯甲垸35毫升溶解，在冰水浴中滴加氯乙酰氯 0.78毫升。在室溫下攪拌過夜，硅膠板薄層層析監(jiān)測反應(yīng)進行完全， 加入0. 5當(dāng)量的氯化氫溶液20毫升進行洗滌，再加入冰水進行洗 滌。收集二氯甲垸溶液，加入無水硫酸鈉脫水，過濾，常溫濃縮得到 固體1.26克。固體1.26克用二氯甲烷溶解，用硅膠柱分離純化，用環(huán)己垸 乙酸乙酯(1: 1)的流動相進行洗脫，用硅膠G板薄層層析檢測，收 集顯色部分，常溫減壓濃縮得到固體1. 1克。固體1. 1克加入乙睛25毫升溶解，在冰水浴的條件下加入哌 啶2. 5毫升，1小時后在室溫下攪拌，硅膠G板薄層層析檢測反應(yīng)完 全。減壓濃縮干燥得固體1.44克。用二氯甲垸溶解，用硅膠柱分離純化，用甲醇二氯甲烷(1:20)的流動相進行洗脫，硅膠G板薄層層析檢測收集顯色部分，減 壓濃縮干燥得固體1.12克。實施例二2-二甲胺基乙酸雷公藤甲素酯鹽酸鹽的制備在100毫升的圓底燒瓶中放入1克的雷公藤甲素，1. 70克的二 甲氨基吡啶，加入二氯甲烷35毫升溶解，在冰水浴中滴加氯乙酰氯0.78毫升。在室溫下攪拌過夜，硅膠G板薄層層析監(jiān)測反應(yīng)進行完 全，加入0.5當(dāng)量的氯化氫溶液20毫升進行洗滌，再加入冰水進行 洗滌。收集二氯甲烷溶液，加入無水硫酸鈉脫水，過濾，常溫濃縮得 到固體1.61克。固體1.26克用二氯甲烷溶解，用硅膠柱分離純化，用環(huán)己垸 乙酸乙酯(1: 1)的流動相進行洗脫，用硅膠G板薄層層析檢測，收 集顯色部分，常溫減壓濃縮得固體1. 01克。固體1.01克加入乙睛25毫升溶解在冰水浴的條件下加入二甲 胺，2摩爾四氫呋喃溶液3.7毫升，l小時后在室溫下攪拌，硅膠G 板薄層層析檢測反應(yīng)完全。減壓濃縮干燥得固體0.88克。用二氯甲烷溶解，用硅膠柱分離純化，用甲醇二氯甲烷(1:20)的流動相進行洗脫，硅膠G板薄層層析檢測收集顯色部分，減 壓濃縮干燥得固體O. 85克固體0. 85克用乙酸乙酯40毫升溶解，滴加1摩爾鹽酸乙醚溶 液1.8毫升，有白色沉淀生成。過濾干燥得淡黃色固體0.68克。實施例三2-二甲胺基乙酸雷公藤甲素酯鹽酸鹽凍干粉針的制備稱取2-二甲胺基乙酸雷公藤甲素酯鹽酸鹽1克，氯化鈉4. 5 克，加入蒸餾水至500毫升，攪拌溶解，0.22微米濾膜過濾，分裝 至5毫升西林瓶中，每瓶1毫升，凍干。得每瓶含2-二甲胺基乙酸 雷公藤甲素酯鹽酸鹽2毫克的凍干粉針500瓶。實施例四2-二甲胺基乙酸雷公藤甲素酯鹽酸鹽凍干粉針的制備稱取2-二甲胺基乙酸雷公藤甲素酯鹽酸鹽l克，甘露醇5 克，加入蒸餾水至500毫升，攪拌溶解，0.22微米濾膜過濾，分裝 至5毫升西林瓶中，每瓶1毫升，凍干。得每瓶含2-二甲胺基乙酸 雷公藤甲素酯鹽酸鹽2毫克的凍干粉針500瓶。
權(quán)利要求
1. 包括以下四種雷公藤甲素衍生物的合成方法和制劑的制備方法四種雷公藤甲素衍生物的結(jié)構(gòu)id="icf0001" file="A2007101643360002C1.gif" wi="67" he="40" top= "72" left = "40" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>R＝a哌啶R＝b二甲氨R＝c吡咯烷R＝d嗎啉
2、如權(quán)利要求1中雷公藤甲素衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟A、 ?；磻?yīng)以雷公藤甲素為原料，加入摩爾數(shù)卜6倍的?；噭尤肽枖?shù)1-6倍的催化劑，在0-10(TC的條件 下進行反應(yīng)，反應(yīng)時間為l-30小時，反應(yīng)使用的溶劑選 自氯仿、二氯甲烷中的一種。B、 中間體的純化將酰化反應(yīng)液用酸液洗滌，再用冰水洗滌后，脫水，濃縮干燥，用吸附劑作為固定相進行分離純化,洗脫液經(jīng)回收得中間體。C、 雷公藤甲素衍生物的合成以中間體為原料，加入1-6倍的氨基試劑，在0-10(TC的條件下進行反應(yīng)，反應(yīng)時間 卜10小時，反應(yīng)溶劑為乙睛。D、 雷公藤甲素衍生物的純化用吸附劑為固定相進行分離純化，洗脫液經(jīng)回收干燥得雷公藤甲素衍生物。E、 成鹽反應(yīng)以雷公藤甲素衍生物為原料，加入摩爾數(shù)l-3倍的酸液或鹵代垸，在0-IO(TC的條件下進行反應(yīng)，反應(yīng) 溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲垸、丙酮，反應(yīng)時間1-10小 時。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的步驟a中，所述的?；噭槁纫阴Ｂ龋?一氯乙酸，所述的催化劑為乙醇鈉、 吡啶、4-二甲胺基吡啶。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的步驟b中， 所述的酸液為1- 10%的硫酸、鹽酸、磷酸，所述的吸附劑可為 硅膠、氧化鋁。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的步驟C中， 所述的含氮試劑為哌啶、二甲氨、吡咯烷、嗎啉。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的步驟d中， 所述的吸附劑可為硅膠、堿性氧化鋁。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的步驟e中， 所述的酸化試劑可為硫酸、鹽酸、氯化氫、冰醋酸、檸檬酸。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述四種雷公藤甲素衍生物的制劑制備，劑型為 凍干粉針。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述凍干粉針的輔料包括氯化鈉，甘露醇，葡萄 糖，甘氨酸，乳糖，檸檬酸緩沖鹽，乙酸緩沖鹽，磷酸緩沖鹽，硼酸 緩沖鹽，巴比妥緩沖鹽，甘氨酸緩沖鹽，三羥甲基氨基甲烷緩沖鹽。
10、 根據(jù)權(quán)利要求8所述凍干粉針的輔料可為一種或多種，凍干粉針 中的輔料含量可為1-99%。每個注射劑量單位至少含雷公藤甲素衍生 物1毫克。
全文摘要
本發(fā)明提供四種雷公藤甲素衍生物及相應(yīng)制劑的制備方法。本發(fā)明以雷公藤甲素為原料通過?；?、親核取代反應(yīng)得到雷公藤甲素衍生物，再和酸或鹵代烷反應(yīng)成鹽。成鹽后的雷公藤甲素衍生物通過加入一種或多種藥學(xué)上可以接受的輔劑，可制成相應(yīng)的制劑——凍干粉針。
文檔編號C07D493/22GK101235041SQ20071016433
公開日2008年8月6日 申請日期2007年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月26日
發(fā)明者安錦華, 莉 王, 賀衛(wèi)國 申請人:北京美迪克斯生物技術(shù)有限公司