專利名稱：三嗪胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種三嗪胺的合成方法，特別是一種由硫代三嗪酰胺還原重排得 三嗪胺的合成方法。
背景技術(shù)：
已有的制備三嗪胺的方法大多是以三聚氯氰為原料進(jìn)行氨(胺)化。例如低 溫條件向三聚氯氰的甲苯溶液中通入氨氣，或在堿的存在下胺和三聚氯氰發(fā)生親 核取代反應(yīng)生成三嗪胺。該方法存在的缺陷是(1)氨化過程對反應(yīng)條件要求 嚴(yán)格，包括反應(yīng)溫度及通氨速度；(2)氨(胺)化過程存在氨(胺)對三嗪環(huán) 2、 4、 6位的競爭取代，導(dǎo)致區(qū)域選擇性不好及多取代物的生成。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種由硫代三嗪酰胺還原重 排得三嗪胺的合成方法。 該方法包括以下步驟(1) 室溫下將硫代三嗪酰胺溶于有機溶劑，將所得的溶液逐滴滴入金屬氫化物的有機溶劑懸濁液，滴加完畢，在25 11(TC溫度下攪拌反應(yīng)2 6小時；原料酰胺與金屬氫化物的摩爾比為1: 2 1: 20;(2) 待反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸鈉溶液攪拌猝滅反應(yīng)；過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并有機層，分液棄水層；有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固體產(chǎn)物；將該固體用柱 色譜法進(jìn)行分離，得到三嗪胺純品； 其反應(yīng)式如下式(1)中W為三嗪環(huán)，W為芳基或烷基基團(tuán)。作為一種改進(jìn)，所述式(1)中取代基R'為三嗪環(huán)，其結(jié)構(gòu)式如下:式中W為H、 CH3、 CH3CH2、 0CH3、 0CH2CH3、 NH2、 OH或卣素基團(tuán)，R4為H、 CH3、 CH3CH2、 0CH3、 0CH2CH3、 NH2、 OH或卣素基團(tuán)。作為一種改進(jìn)，所述式(1)中取代基R2為芳基或垸基基團(tuán)；所述芳基是取 代苯基、萘基或芐基，其中取代苯基是對甲氧基苯基、對甲基苯基、苯基、對氟 苯基、鄰氟苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、對溴苯基、鄰溴苯基、對-(三氟甲基) 苯基、對-(N，N-二甲胺基)苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基或3，4-二甲基苯基； 萘基是a-萘基或P-萘基。作為一種改進(jìn)，所述金屬氫化物為氫化鋁鋰或硼氫化鈉。作為一種改進(jìn)，所述的步驟1中的有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、環(huán)己烷、 1，4-二氧六環(huán)或甲苯。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明所制產(chǎn)品是一類重要的生物活性物質(zhì)，在藥物以及農(nóng)藥的合成和應(yīng)用 中具有非常重要的作用。該合成方法條件溫和，產(chǎn)率較高；在還原條件下實施的 該反應(yīng)有效地解決了胺易被氧化的難題，提高了產(chǎn)品質(zhì)量；反應(yīng)原料易得，操作 簡便，適用于實驗室制備和工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施方式
實施例1酰胺la(1.5 mmo1，617 mg)溶于無水四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴入12當(dāng)量硼 氫化鈉(18 mmo1，702 mg)的無水四氫呋喃(20 mL)懸濁液，滴加完畢升溫至回流 (67°C)，攪拌進(jìn)行反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸 鈉溶液攪拌1小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水 層，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固 體產(chǎn)物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到綠色固體2a(363 mg， 88%)。附2a: SH (500畫z， CDC13， TMS) 2.93 (6H, s, NMe2)， 3.96 (6H， s， OMe)， 6.72 (2H, d， 《/8.5, Ph), 7.40 (2H, d, /8.5, Ph), and 7.54 (1H， s, NH); 5C (125 MHz, CDC13, TMS)4U, 54.8, 54.9， 113.1, 123.1， 127.6, 148.1, 166.8, 172.2, and 172.9; MS (ESI) m/z 276 ([M+H]+); m.p. 150-151°C.實施例2酰胺la(L5 mmol，617 mg)溶于無水四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴入12當(dāng)量硼 氫化鈉(18 mmol，702 mg)的無水四氫呋喃(20 mL)懸濁液，滴加完畢室溫下(25 °C)攪拌進(jìn)行反應(yīng)6小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸鈉溶液 攪拌l小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水層，有 機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固體產(chǎn) 物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到綠色固體2a(330 mg， 80%)。實施例3酰胺la(1.5 mmo1，617 mg)溶于無水甲苯(15 mL)，逐滴滴入12當(dāng)量硼氫化 鈉(18 mmo1，702 mg)的無水甲苯(20 mL)懸濁液，滴加完畢升溫至回流(110 °C)，攪拌進(jìn)行反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸鈉溶 液攪拌l小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水層， 有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固體產(chǎn) 物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到綠色固體2a(351 mg， 85%)。
實施例4
酰胺la(1.5 mmo1，617 mg)溶于無水四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴入6當(dāng)量硼氫 化鈉(9 mmo1，351 mg)的無水四氫呋喃(20 mL)懸濁液，滴加完畢升溫至回流(67°C)，攪拌進(jìn)行反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸 鈉溶液攪拌1小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水 層，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固 體產(chǎn)物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到綠色固體2a(322 mg， 78%)。
實施例5酰胺la(1.5腿o1，617 mg)溶于無水四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴入20當(dāng)量硼 氫化鈉(30 mmo1,702 mg)的無水四氫呋喃(20 mL)懸濁液，滴加完畢升溫至回流 (67°C)，攪拌進(jìn)行反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸 鈉溶液攪拌1小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水 層，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固 體產(chǎn)物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到綠色固體2a(355 mg, 86%)。實施例6酰胺lb(l. 5 mmol， 573 mg)溶于無水四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴入12當(dāng)量硼 氫化鈉(18 mmo1,702 mg)的無水四氫呋喃(20 mL)懸濁液，滴加完畢升溫至回流 (67°C)，攪拌進(jìn)行反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸 鈉溶液攪拌1小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水 層，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固 體產(chǎn)物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到白色固體2b(270 mg， 73%)。附2b: 5H (500麗z， CDC13, TMS) 3.84 (3H, s， OMe)， 3.卯(3H， s, OMe), 4.59 (2H, d,CH2), 6.47 (1H, s,麗)，and 7.21-7.27 (5H, m, Ph); 5C (125 MHz, CDC13, TMS) 45.0, 54.7, 54.8, 127.6， 128.8， 127.8， 128.8,138.6, 168.4， 172.2 and 172.7; MS (ESI)m/z247 ([M+H]+); m.p. 110-111。C.實施例7酰胺lc(l. 5 mmol， 597 mg)溶于無水四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴入12當(dāng)量硼 氫化鈉(18腿o1，702 mg)的無水四氫呋喃(20 mL)懸濁液，滴加完畢升溫至回流 (67°C)，攪拌進(jìn)行反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸 鈉溶液攪拌1小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水 層，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固 體產(chǎn)物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到灰色固體2c(335 mg， 85%)。附2c: SH (500顧z， CDC13, TMS) 3.80 (3H, s, OMe), 3.97 (6H， s, OMe), 6.89 (2H， d, J 8.5, Ph), 7.47 (2H, d, J 8.5, Ph), and 7.60 (1H, s, NH); Sc (125匿z， CDC13, TMS) 54.9, 55.7, 114.2, 123.2， 131.0, 156.6, 166.8, 172.3, and 172.9; MS (ESI) m/z263 ([M+H)]+); m.p. 135-136°C.實施例8酰胺lc(l. 5 mmol， 593 mg)溶于無水四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴入12當(dāng)量硼 氫化鈉(18 mmol，702 mg)的無水四氫呋喃(20 mL)懸濁液，滴加完畢升溫至回流 (67°C)，攪拌進(jìn)行反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸 鈉溶液攪拌1小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水 層，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固 體產(chǎn)物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到白色固體2c(295 mg， 80%)。附2d: Sh(500顧z, CDC13, TMS) 2.32 (3H,s， Me), 3.98 (6H,s,0Me), 7.14 (2H, d, J 8.5, Ph), 7.46 (2H, d, J 8.5, Ph), and 7.43 (1H， s， NH); Sc (125 MHz, CDC13, TMS)21.0, 54.9， 121.3, 129.5, 133.8, 135.4, 166.6, and 172.7; MS (ESI) m/z 247 ([M+H)]+); m.p. 133-134。C.實施例9OCH酰胺le(l. 5 mmol， 552 mg)溶于無水四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴入12當(dāng)量硼 氫化鈉(18 mmo1，702 mg)的無水四氫呋喃(20 mL)懸濁液，滴加完畢升溫至回流 (67°C)，攪拌進(jìn)行反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸 鈉溶液攪拌1小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水 層，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固 體產(chǎn)物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到黃色固體2e(268 mg， 80%)。附2e: SH (500 MHz, CDC13， TMS) 3.99 (6H， s， OMe)， 7.09-7.61 (5H， m， Ph), and 7.79 (1H, s, NH); 5C (125 MHz, CDC13, TMS) 54.9， 121.1, 124.1, 128.9， 138.1, 166.6， and 172.6; MS (ESI) m/z 233 ([M+H]+); m.p. 126隱127。C.實施例10酰胺la(l. 5 mmol，617 mg)溶于無水四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴入10當(dāng)量氫 化鋁鋰(15 mmol，572 mg)的無水四氫呋喃(20 mL)懸濁液，滴加完畢升溫至回流(67°C)，攪拌進(jìn)行反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸 鈉溶液攪拌1小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水 層，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固 體產(chǎn)物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到綠色固體2a(264 mg， 64%)。實施例11<formula>formula see original document page 10</formula>酰胺la(l. 5 mmol，617 mg)溶于無水四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴入6當(dāng)量氫化 鋁鋰(9 mmol，343mg)的無水四氫呋喃(20 mL)懸濁液，滴加完畢升溫至回流(67 °C)，攪拌進(jìn)行反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸鈉溶 液攪拌l小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水層， 有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固體產(chǎn) 物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到綠色固體2a(276 mg， 67%)。實施例12<formula>formula see original document page 10</formula>酰胺la(1.5 mmol，617 mg)溶于無水四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴入2當(dāng)量氫化 鋁鋰(3 mmol，114 mg)的無水四氫呋喃(20 mL)懸濁液，滴加完畢升溫至回流(67 °C)，攪拌進(jìn)行反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸鈉溶 液攪拌l小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水層， 有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固體產(chǎn) 物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到綠色固體2a(165 mg， 40%)。實施例13
酰胺lb(l. 5 mmo1，573 mg)溶于無水四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴入6當(dāng)量氫化 鋁鋰(9 mmol，343mg)的無水四氫呋喃(20 mL)懸濁液，滴加完畢升溫至回流(67 °C)，攪拌進(jìn)行反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸鈉溶 液攪拌l小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水層， 有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固體產(chǎn) 物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到白色固體2b(192 mg， 52%)。
實施例14
<formula>formula see original document page 11</formula>
酰胺ld(l. 5 mmol， 593 mg)溶于無水四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴入12當(dāng)量硼 氫化鈉(18 rnrno1，702 mg)的無水四氫呋喃(20 mL)懸濁液，滴加完畢升溫至回流 (67°C)，攪拌進(jìn)行反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸 鈉溶液攪拌1小時猝滅反應(yīng)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，分液棄水 層，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固 體產(chǎn)物。將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到白色固體2d(221 mg， 60%)。最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的具體實施例。顯然，本發(fā) 明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公 開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種三嗪胺的合成方法，包括以下步驟(1)室溫下將硫代三嗪酰胺溶于有機溶劑，將所得的溶液逐滴滴入金屬氫化物的有機溶劑懸濁液，滴加完畢，在25～110℃溫度下攪拌反應(yīng)2～6小時；原料酰胺與金屬氫化物的摩爾比為1∶2～1∶20；(2)待反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸鈉溶液攪拌猝滅反應(yīng)；過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并有機層，分液棄水層；有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得到固體產(chǎn)物；將該固體用柱色譜法進(jìn)行分離，得到三嗪胺純品；其反應(yīng)式如下式(1)中R1為三嗪環(huán)，R2為芳基或烷基基團(tuán)。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述三嗪胺的合成方法，其特征在于，所述式(1)中 R'為三嗪環(huán)，其結(jié)構(gòu)式如下式中W為H、 CH3、 CH3CH2、 0CH3、 0CH2CH3、麗2、 0H或卣素基團(tuán)，W為H、 CH3、 CH3CH2、 0CH3、 0CH2CH3、 NH2、 OH或卣素基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述三嗪胺的合成方法，其特征在于，所述式(1)中取 代基R2為芳基或烷基基團(tuán)；所述芳基是取代苯基、萘基或芐基，其中取代苯基 是對甲氧基苯基、對甲基苯基、苯基、對氟苯基、鄰氟苯基、對氯苯基、鄰氯 苯基、對溴苯基、鄰溴苯基、對-(三氟甲基)苯基、對-(N，N-二甲胺基)苯基、 鄰甲基苯基、間甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是a-萘基或e-萘基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述三嗪胺的合成方法，其特征在于，所述金屬氫化物 為氫化鋁鋰或硼氫化鈉。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述三嗪胺的合成方法，其特征在于，所述的步驟l中 的有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、環(huán)己烷、1，4-二氧六環(huán)或甲苯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種三嗪胺的合成方法，旨在提供一種由硫代三嗪酰胺還原重排得三嗪胺的合成方法。包括以下步驟(1)室溫下將硫代三嗪酰胺溶于有機溶劑，將所得的溶液逐滴滴入金屬氫化物的有機溶劑懸濁液，滴加完畢，在25～110℃溫度下攪拌反應(yīng)；(2)待反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，滴加冰水和飽和碳酸鈉溶液攪拌猝滅反應(yīng)；過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并有機層，分液棄水層；有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥過濾，減壓脫溶，得到固體產(chǎn)物后用柱色譜法分離，得到三嗪胺純品。該合成方法條件溫和、產(chǎn)率較高；在還原條件下有效地解決了胺易被氧化的難題，提高了產(chǎn)品質(zhì)量；反應(yīng)原料易得，操作簡便，適用于實驗室制備和工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D251/00GK101215268SQ20071016463
公開日2008年7月9日 申請日期2007年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月26日
發(fā)明者軍 吳, 商志才, 張培志, 香 陳, 雷美康 申請人:浙江大學(xué)