專(zhuān)利名稱(chēng)：以乙苯為原料合成酮洛芬的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)藥物的制備方法，具體為合成酮洛芬的方法。
背景技術(shù)：
酮洛芬(Ketoprofen)屬非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，由法國(guó)Phone—poulenc公司開(kāi)發(fā)，其消炎鎮(zhèn)痛作用比布洛芬強(qiáng)而快。酮洛芬有許多合成方法，其有代表性的方法有-①?gòu)谋揭彝霭l(fā)，經(jīng)氯甲基化，芐基化，達(dá)式縮合，高錳酸鉀氧化，最后經(jīng)糖制 得到產(chǎn)品，總收率為40%左右，其化學(xué)反應(yīng)式如下②《酮基布洛芬的合成新工藝》(專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?5109877),是以2 —氨基一二苯 酮或4一氨基一二苯酮或它們的氨基保護(hù)化合物為起始原料，經(jīng)a—卣代丙?；?(或先丙?；篼u化)、縮酮、重排、水解、重氮脫氨基，合成酮基布洛芬。本發(fā) 明原料價(jià)廉易得，反應(yīng)中生成的異構(gòu)體可不經(jīng)分離均能合成目標(biāo)產(chǎn)物，以2—氛 基或4一氨基一二苯甲酮為原料，經(jīng)2—溴丙?；s酮化，重排，脫氨基等反應(yīng) 制得產(chǎn)品，反應(yīng)式如下◎CN1253543以苯胺為原料，經(jīng)2—氯丙酰化、付克環(huán)合、苯甲?；?、堿水解開(kāi)環(huán)、重氮化脫氨基，最后得到酮洛芬，反應(yīng)式如下:。^Sl(^) il AIC^ ^^A1C1j N，Oo ,o o o■ONa a ,0hNaN02/H2S04 (fV、-^NaP02 丫 COPh COPh w COPh④以間甲基苯甲酸為原料，經(jīng)過(guò)酰氯化、付克?；?、甲基鹵代、氰化、甲基化、 鹼水解、酸化結(jié)晶，最后得到酮洛芬，反應(yīng)式如下SOC、《3benzene ， CH2XC0Ph NBS ^Sx)PhNaCN "CNMeS04 、HCN l.NaOH \ Q* ,臓'l。h 2細(xì)》《C。2H、COPhLC0Ph 2.AcOH上述幾種合成方法都存在這樣或那樣的不足-路線①雖然原料易得，但總收率低，而且Darzens縮合反應(yīng)需要使用大量的金屬 鈉，給安全生產(chǎn)帶來(lái)很大的火災(zāi)事故隱患；而且高錳酸鉀氧化一步收率和選擇性都不 高；在氧化過(guò)程中酮洛芬會(huì)發(fā)生深度氧化，造成產(chǎn)品必須多次精制才能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)， 最終導(dǎo)致總收率低至40%;路線②也有五步反應(yīng)，且分別對(duì)氨基和酮基進(jìn)行保護(hù)和轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致原料利用率下 降，成本上升；路線③實(shí)際上是由苯胺為原料經(jīng)5步反應(yīng)制得翻洛芬，而且重氮化脫氨基采用昂 貴的次磷酸鈉作為還原劑，既增大了成本，又造成含璘廢水污染，不利于環(huán)保；路線④反應(yīng)步驟多達(dá)六步，又需使用劇毒的氰化鈉，而且在甲基化過(guò)程中能生產(chǎn) 雙甲基產(chǎn)物，導(dǎo)致產(chǎn)品很難精制。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對(duì)上述現(xiàn)狀，旨在提供一種收率高、能改善環(huán)境、成本低的以 乙苯為原料合成酮洛芬的方法。本發(fā)明目的的實(shí)現(xiàn)方式為，以乙苯為原料合成圉洛芬的方法，將乙苯硝化生成鄰、對(duì)硝基乙苯，鄰、對(duì)硝基乙苯混合異構(gòu)體在DMF中，無(wú)水碳酸鉀催化下與二氧化碳發(fā) 生羧化反應(yīng)，生成鄰、對(duì)硝基苯丙酸鈉混合物，鄰、對(duì)硝基苯丙酸鈉在水溶液中催化氫化生成鄰、對(duì)氨基苯丙酸鈉，氫化催化劑 用鈀炭或Raney鎳，鄰、對(duì)氨基苯丙酸的氨基直接與苯甲酰氯、在氯化鋅催化下發(fā)生付克酰化反應(yīng)， 生成化合物2- (2-氨基-3-苯甲?；交?丙酸、2- (2-氨基-5-苯甲?；交?丙酸和 2- (4-氨基-3-苯甲酰基苯基)丙酸的混合物；2- (2-氨基-3-苯甲?；交?丙酸、2- (2-氨基-5-苯甲?；交?丙酸和2- (4-氨基-3-苯甲酰基苯基)丙酸混合物的鈉鹽和亞硝基酸鈉的混合水溶液滴加到異丙醇/ 水和硫酸組成的溶液中，在銅粉催化下完成重氮化一還原一脫氨基反應(yīng)生成粗醣洛芬， 異丙醇與水的比例為50 — 70%，異丙醇與鄰、對(duì)氨基苯丙酸鈉的摩爾比為5—15,亞 硝酸鈉與鄰、對(duì)氨基苯丙酸鈉的摩爾比為1.5—3.0，其反應(yīng)式如下本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn)1、 以鄰、對(duì)硝基乙苯混合物為原料，節(jié)省了鄰硝基乙苯、對(duì)硝基乙苯分離的費(fèi)用 和成本；2、 在苯酚鈉催化下使硝基乙苯與廉價(jià)的二氧化碳反應(yīng)高產(chǎn)率生成硝基苯丙酸鈉， 使硝基苯丙酸鈉在水中進(jìn)行了氫化還原，既安全環(huán)保，又節(jié)約成本；3、 使氨基苯丙酸與苯甲酰氯直接發(fā)生付克反應(yīng)，省去了氨基的保護(hù)和脫保護(hù)，大 大減化了反應(yīng)步驟，降低了成本，減少了廢物排放；4、 以適量銅粉催化，用異丙醇作重氮化脫氨基反應(yīng)的還原劑，既節(jié)約成本，又避 免了含磷廢水的治理困難問(wèn)題。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明由廉價(jià)的鄰硝基乙苯或?qū)ο趸冶?，或以任意比例的鄰硝基乙苯和?duì)硝基 乙苯的混合物為原料經(jīng)羧化、還原、苯甲?；?，脫氨基四步反應(yīng)合成酮洛芬。 下面以鄰硝基乙苯和對(duì)硝基乙苯的混合物為原料舉出本發(fā)明具體實(shí)施例1、 鄰(對(duì))硝基乙苯的合成將lmol乙苯加入反應(yīng)瓶中，在31—35。C滴加混酸(0.5molHN03/0.5molH2S04), 然后于40—50'C反應(yīng)1小時(shí)，靜置分層，所得油層經(jīng)100ml水洗、100ml碳酸氫鈉水 溶液中和后，減壓回收過(guò)量的乙苯，殘余物為鄰(對(duì))硝基乙苯混合物，其中鄰位約 33%，對(duì)位約66%,不經(jīng)分離純化，轉(zhuǎn)入下一步進(jìn)行羧化反應(yīng)，即2-[鄰(對(duì))硝基 苯基]丙酸鈉的合成反應(yīng)。2、 2-鄰(對(duì))硝基苯激I丙酸鈉的合成反應(yīng)-壓力釜中加入lmol混合硝基乙苯、10molDMF、 2mol碳酸鉀，通入干燥的二氧 化碳至l，ftMpa，加熱攪拌，于卯一100'C反應(yīng)4h，取出反應(yīng)物，減壓回收DMF，至 干涸，殘余固體物質(zhì)加500ml水溶解，100ml乙苯萃取堿水相中少許未反應(yīng)的硝基乙 苯，萃取后水相轉(zhuǎn)入下步還原氫化反應(yīng)，即2-[鄰(對(duì))氨基苯基I丙酸合成反應(yīng)。3、 2-鄰(對(duì))氨基苯基l丙酸合成反應(yīng)將上面反應(yīng)所得的堿水加10%鹽酸調(diào)PH到5-6，轉(zhuǎn)入壓力釜，加0.5克適量5 %Pd/C，在l.OMpa氫壓下，于90—100'C反應(yīng)5h，吸氫停止。取出反應(yīng)物，過(guò)濾回 收Pd/C,水相硫酸酸化到PH=5.0—5.5，冷至常溫，過(guò)濾，水洗，得灰白色2-鄰(對(duì)) 氨基苯基l丙酸結(jié)晶粉末，對(duì)消耗的硝基乙苯計(jì)算，收率85—90%。4、 苯甲?；?- (2-氨基-3-苯甲?；交?丙酸、2- (2-氨基-5-苯甲?；?基)丙酸和2- (4-氨基-3-苯甲酰基苯基)丙酸的合成將干燥的鄰(對(duì))氨基苯丙酸O.lmol,苯甲酰氯0.1mol和無(wú)水氯化鋅(U2mol投 入反應(yīng)罐，緩慢加熱攪拌升溫到200r，保溫2h冷至100r，滴加500ml水，回流lh, 5。/。鹽酸調(diào)pH4-5，冷至40'C，過(guò)濾，濾餅不需干燥，可以直接進(jìn)入下步脫氨基反應(yīng)， 即酮洛芬合成反應(yīng)。5、脫氨基反應(yīng)，即雨洛芬合成反應(yīng)上述反應(yīng)產(chǎn)物加100ml水和適量氫氧化鈉在pH8—9左右溶解，加入0.2mo皿亞硝 酸鈉，制成溶液A。在反應(yīng)瓶中加入60g異丙醇、50ml水、0.2mol硫酸、0.2g銅粉，攪拌加熱到75 °C,滴加溶液A，約lh左右滴完，然后在75—801C保溫1小時(shí)，補(bǔ)加100ml水，冷 至20'C過(guò)濾，水洗得到酮洛芬粗品。^H洛芬粗品投入反應(yīng)瓶，先減壓脫水干燥，再在O.lmmHg下迸行蒸餾，收集將約20g餾出物加200ml水和適量氫氧化鈉在pH8—9左右溶解，加入lg活性炭 攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液用10%稀醋酸緩慢酸化結(jié)晶，過(guò)濾、水洗、干燥，得 白色翻洛芬17.5—18g,其熔點(diǎn)為94 — 96'C， HPLC含量》99W。
權(quán)利要求
1、以乙苯為原料合成酮洛芬的方法，其特征在于將乙苯硝化生成鄰、對(duì)硝基乙苯，鄰、對(duì)硝基乙苯混合異構(gòu)體在DMF中，無(wú)水碳酸鉀催化下與二氧化碳發(fā)生羧化反應(yīng)，生成鄰、對(duì)硝基苯丙酸鈉混合物，鄰、對(duì)硝基苯丙酸鈉在水溶液中催化氫化生成鄰、對(duì)氨基苯丙酸鈉，氫化催化劑用鈀炭或Raney鎳，鄰、對(duì)氨基苯丙酸的氨基直接與苯甲酰氯、在氯化鋅催化下發(fā)生付克?；磻?yīng)，生成化合物2-(2-氨基-3-苯甲?；交?丙酸、2-(2-氨基-5-苯甲?；交?丙酸和2-(4-氨基-3-苯甲酰基苯基)丙酸的混合物；2-(2-氨基-3-苯甲酰基苯基)丙酸、2-(2-氨基-5-苯甲?；交?丙酸和2-(4-氨基-3-苯甲酰基苯基)丙酸混合物的鈉鹽和亞硝基酸鈉的混合水溶液滴加到異丙醇/水和硫酸組成的溶液中，在銅粉催化下完成重氮化-還原-脫氨基反應(yīng)生成粗酮洛芬，異丙醇與水的比例為50-70％，異丙醇與鄰、對(duì)氨基苯丙酸鈉的摩爾比為5-15，亞硝酸鈉與鄰、對(duì)氨基苯丙酸鈉的摩爾比為1.5-3.0，其反應(yīng)式如下
2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的以乙苯為原料合成兩洛芬的方法，其特征在于將粗酮洛芬 真空蒸餾，分離出含酚羥基的副產(chǎn)物，再經(jīng)過(guò)堿溶、酸析得到醣洛芬產(chǎn)品。
全文摘要
以乙苯為原料合成酮洛芬的方法，涉及一種有機(jī)藥物的制備方法，具體為以乙苯為原料合成酮洛芬的方法。是由乙苯合成鄰、對(duì)硝基乙苯，鄰、對(duì)硝基乙苯混合物不經(jīng)分離直接進(jìn)行羧化反應(yīng)、氫化還原反應(yīng)、苯甲?；磻?yīng)，再經(jīng)脫氨基反應(yīng)得酮洛芬粗品，再經(jīng)純化，得酮洛芬產(chǎn)品。采用本發(fā)明，鄰、對(duì)硝基乙苯不經(jīng)分離直接與廉價(jià)的二氧化碳進(jìn)行羧化反應(yīng)，反應(yīng)安全環(huán)保、節(jié)約成本；氨基苯丙酸與苯甲酰氯直接發(fā)生付克反應(yīng)，反應(yīng)步驟少、成本低、廢物排放少；用銅粉催化，用異丙醇作還原劑，既節(jié)約成本，又避免了含磷廢水的治理。
文檔編號(hào)C07C51/353GK101250103SQ20071016910
公開(kāi)日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2007年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日
發(fā)明者文昌富, 易章國(guó) 申請(qǐng)人:武穴市迅達(dá)藥業(yè)有限公司