專利名稱：溴二氟甲基取代的吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種吡唑(pyrazole)衍生物，具體說，涉及一種含溴二氟甲基的吡唑衍生物。
背景技術(shù)：
在含氟化合物的研究中，低氟代且具有生理活性化合物的應(yīng)用和研究一直是非常熱門的 課題。目前上市的很多含氟藥物及含氟農(nóng)藥分子大多是低氟代的。在選擇性氟代化合物中， 二氟亞甲基化合物是一類重要的物質(zhì)，由于二氟亞甲基是醚氧鍵的等極體和等排體，在有機(jī) 分子中以二氟亞甲基代替醚氧不會(huì)引起大的體積變化，而且一些天然產(chǎn)物中的醚氧鍵被二氟 亞甲基代替后，其生理活性會(huì)得到很顯著的改善。
文獻(xiàn)(J Fluorine Chem. 1999, 95, 127-130)報(bào)道了溴二氟亞甲基取代的苯并噁唑衍生物 和1，2，4-噁二唑衍生物的合成。而我們已經(jīng)成功地將二氟甲基取代的1,2,4-噁二唑結(jié)構(gòu)引入到 有機(jī)分子中(Synthesis, 2007, 12， 1768-1778)。
吡唑(pyrazole)是一類具有廣泛生理活性的很重要的雜環(huán)化合物。因而，我們考慮將溴 二氟甲基基團(tuán)引入吡哇結(jié)構(gòu)。由于分子中含有溴原子，其可進(jìn)一步參與反應(yīng)將二氟甲基取代 的吡唑結(jié)構(gòu)引入不同的有機(jī)分子中，為研發(fā)新的具有生理活性結(jié)構(gòu)的化合物奠定基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種重要的中間體(主要用于制藥領(lǐng)域)，即溴二氟甲基取代的 吡唑衍生物。
本發(fā)明所說的溴二氟甲基取代的吡唑衍生物，其具有式A或式B所示結(jié)構(gòu)
A B 式A或式B中，R可以是芳環(huán)基，烷基或垸氧基取代的芳環(huán)基，芳雜環(huán)基，烷基或烷 氧基取代的芳雜環(huán)基，烴基，環(huán)烷基，或烷基或烷氧基取代的環(huán)烷基；^可以是芳環(huán)基， 或垸基、垸氧基、硝基、鹵素(F、 Cl、 Br或I)或甲胺基磺酰甲基(CH3NHS02CH2)取代 的芳環(huán)基。
優(yōu)選的R為5 6元芳環(huán)基，d C6垸基或Q C6垸氧基取代的5 6元芳環(huán)基，5 6 元芳雜環(huán)基，Q C6垸基或d C6垸氧基取代的5 6元芳雜環(huán)基，d C6烴基，5 6元環(huán) 院基或d C6垸基或Q C6烷氧基取代的5 6元環(huán)烷基；
其中所說的芳雜環(huán)基的雜原子選自N、 S或O中一種、二種或二種以上。
更優(yōu)選的R為六元芳環(huán)基、Q C3垸氧基取代的六元芳環(huán)基或五元芳雜環(huán)基；
其中所說的芳雜環(huán)基的雜原子為N、 S或O。
最佳的R為苯基、甲氧基取代的苯基、噻吩基(尤以2-噻吩基或3-噻吩基為宜)或呋喃 基(推薦2-呋喃基或3-呋喃基)。
優(yōu)選的R!為5 6元芳環(huán)基，Q C6垸基、d C6垸氧基、硝基、卣素(F、 Cl、 Br或I) 或甲胺基磺酰甲基(CH3NHS02CH2)取代的5 6元芳環(huán)基；
更優(yōu)選的R！為六元芳環(huán)基，Q C3垸氧基、硝基、鹵素(F、 Cl、 Br或I)或甲胺基磺 酰甲基(CH3NHS02CH2)取代的六元芳環(huán)基；
最佳的Ri為苯基，或甲氧基、硝基、甲胺基磺酰甲基(CH3NHS02CH2)取代的苯基。 一種制備本發(fā)明所說的溴二氟甲基取代的吡唑衍生物的方法，其主要步驟是以酮(其
結(jié)構(gòu)如式l所示)和溴二氟乙酸乙酯(結(jié)構(gòu)如式2所示)為原料，首先在有堿存在條件，將 式1所示化合物與式2所示化合物反應(yīng)，得中間體(式3所示化合物)；然后將式3所示化合 物與相應(yīng)的肼(R!NHNH2即式4所示化合物)在回流狀態(tài)下反應(yīng)，得目標(biāo)物(式A或式B 所示化合物)其合成路線如下所示
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中R和Ri的含義與前文所述相同，式1和式2所示化合物及其它試劑均為市售品。
具體實(shí)施例方式
本文中所說的2-噻吩基的結(jié)構(gòu)為"^， 3-噻吩基的結(jié)構(gòu)為\^ ;其中曲線所示位置
為取代位置。同理，可推知2-呋喃基或3-呋喃基的含義。
在式1所示化合物與式2所示化合物反應(yīng)中，所用的堿可以是甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇 鉀或氫化鈉等；所用的溶劑可以是甲醇、乙醇、乙醚或甲基叔丁基醚等極性溶劑；反應(yīng)溫度 為10'C 40。C;式1所示化合物、式2所示化合物與堿的摩爾比為1 : (1.0 1.5) : (1.0 1.5);反應(yīng)15小時(shí) 40小時(shí)后，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值為2 4，用乙醚或甲基叔丁基醚萃取， 經(jīng)減壓蒸餾后的中間體(式3所示化合物)。
在式3所示化合物與式4所示化合物反應(yīng)(環(huán)化反應(yīng))中，反應(yīng)所用的溶劑可選自甲醇、 乙醇、乙腈、甲基叔丁基醚或四氫呋喃中一種，反應(yīng)溫度為所用溶劑的回流溫度，反應(yīng)時(shí)間 為1小時(shí) 10小時(shí)。
所說的環(huán)化反應(yīng)也可以在有催化劑存在條件下進(jìn)行。所用的催化劑可選自鹽酸、硫酸、 多聚磷酸(PPA)、三乙胺或吡啶中一種。不同的催化劑對反應(yīng)速度的影響并不明顯，但對反 應(yīng)的選擇性卻有一定影響。其中當(dāng)選用硫酸為催化劑時(shí)，反應(yīng)的選擇性相對較好(化合物A 與化合物B的的比例約為8:2);而選用鹽酸為催化劑或不用催化劑時(shí)，反應(yīng)的選擇性相對較 差(化合物A與化合物B的比例約為6:4)。
此外，式4所示化合物的結(jié)構(gòu)對所說的環(huán)化反應(yīng)的選擇性也有一定的影響，即當(dāng)R!為帶 硝基或甲胺基磺酰甲基的芳環(huán)時(shí)，該環(huán)化反應(yīng)選擇性較好；反之，則較差。
因此，當(dāng)式3所示化合物與式4所示化合物的反應(yīng)采用硫酸為催化劑，且R,為帶硝基或 甲胺基磺酰甲基的芳環(huán)時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物一化合物A與化合物B的比例約為9:1，經(jīng)分離和純化 后可得單一產(chǎn)物。
本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的溴二氟甲基取代的吡唑衍生物為一類重要的藥物中間體，其為吡唑 類新藥研發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。因此， 本發(fā)明的保護(hù)范圍不受所舉之例的限制。 含溴二氟甲基的(3-二酮的制備
實(shí)施例1
Na (6.9g， 0.3mol)溶于50mL甲醇中，去除甲醇得到甲醇鈉固體。將其懸浮在80mL乙 醚中，30分鐘內(nèi)滴加苯乙酮(24g,0.2mo1)、溴二氟乙酸乙酯(40.0g， 0.2mol)與120mL乙醚 配制的混合溶液，滴加完畢，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2 3，分離油層， 水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，去除溶劑，減壓蒸餾，收集57.0-59.(TC/1.5mmHg餾分得產(chǎn)物 l-溴-l,l-二氟-4-苯基-2,4-丁二酮，收率58.8%， GC含量98.2。/0。
IR(film， cm-1): 3120， 3064, 1604, 1571, 1491, 1255， 1187， 1152, 1110， 1094， 1066， 1001,873,759, 700， 685 cm—1。
& NMR (CDC13):(烯醇式)14.9 (1H, s)， 7.96.7.50 (5H, m), 6.52 (1H， s). 13C NMR (CDC13):(烯醇 式major) 183.1 (t, /= 27.4 Hz), 134.5, 133.2, 129.6, 128.1, 114.1 (t， 《/= 313.9 Hz), 93.1⑨,90.5 (Z);(酮式minor) 185.4, 182.2 (t,J- 34.7 Hz)， 134.1， 133.9, 129.5, 117.6 (t,J二 277.5 Hz), 51.7 (t, J= 6.8 Hz). 19F NMR (CDC13):(烯醇式)-63.00 (2F， s)。
HRMS (EI): CioH7BrF202計(jì)算值(calcd): 275.9597;實(shí)驗(yàn)值(found): 275.9591。
實(shí)施例2
Na (6.9g, 0.3mol)溶于50mL甲醇中，去除甲醇得到甲醇鈉固體。將其懸浮在80mL乙 醚中，30分鐘內(nèi)滴加2-噻吩乙酮(25.2g,0.2mo1)、溴二氟乙酸乙酯(御g, 0.2mol)與120mL 乙醚配制的混合溶液，滴加完畢，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2 3，分離油 層，水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，去除溶劑，減壓蒸餾，收集117.0-119.0°C/1.5 mmHg 餾分得到產(chǎn)物l-溴-l,l-二氟-4-(噻吩-2-基)-2，4-丁二酮，收率73.9%， GC含量98.5%。 IR (film, Umax, cm—1): 3110, 1592, 1520， 1412, 1258, 1215, 1148， 1101, 1063,944， 869， 724。 JH NMR (CDC13):(烯醇式major) 14.9 (1H, broad), 7.83 (1H, dd,力=3.9 Hz, /2 = 1.1 Hz), 7.74 (1H, dd，力=5.0 Hz, /2 = 1.1 Hz), 7.20 (1H, dd，力=5.0 Hz， /2 = 3.9 Hz)， 6.44 (巧,6.37 (Z).(酮式 minor) 7.80 (IH， dd,力=3.9 Hz, A = 1.1 Hz)， 7.70 (IH， dd， >/, = 4.9 Hz,力=1.1 Hz)， 7.18 (1H, dd,
= 4.9 Hz，力=1.1 Hz), 3.72 (2H, s)。 13C NMR (CDC13):(烯醇式major) 181.3， 178.5 O 27.7 Hz), 139.2, 135.4, 133.1, 129.5， 113.9 C 311.3 Hz), 94.0 (￡)， 91.0 (Z);(酮式minor) 182.8, 186.2 C 37.3 Hz, 140.5, 135.0, 132.7, 129.3, 117.8 (t, /= 268.8 Hz), 51.7. 94.0。
19FNMR (CDC13):(烯醇式major) -62.11 (2F, s);(酮式minor) -84.58 (2F, s)。 HRMS (EI): C8H5BrF202S calcd: 281.9162; found: 281.9153。
實(shí)施例3
NaH (50%含量，14.4g， 0.3mol )懸浮在80mL乙醚中，30分鐘內(nèi)滴加對甲氧基苯乙酮 G0.0g, 0.2mol)、溴二氟乙酸乙酯(40.0g, 0.2mol)與120mL乙醚配制的混合溶液，滴加完 畢，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2 3，分離油層，水洗至中性，無水硫酸鎂干 燥，去除溶劑，減壓蒸餾，146.0-148.0°C/4mmHg餾分得產(chǎn)物l-溴-l,l-二氟-4-(4，-甲氧基苯 基)-2，4-丁二酮，收率60.2%， GC含量98.30/。。 IR(film, cm-1): 3121, 1590， 1507, 1459， 1269， 1182, 1145, 1101, 1067。
'HNMR (CDC13):(烯醇式)15.5 (br, IH)， 7.95-7.91 (2H， m), 6.99-6.92 (2H, m), 6.43 (1H, s)， 3.89 (3H, s). 13C NMR (CDC13):(烯醇式)184.9， 181.9 (t, /= 27.2 Hz), 165.1， 130.5, 125.7, 115.0， 114.4 (t， J = 313.4 Hz), 89.5, 56.3. 19F畫R (CDC13): -62.41 (s, 2F)。 HRMS (EI): CuH9BrF203 calcd: 305.9706; found: 305.9723。
溴二氟甲基吡唑衍生物的制備
實(shí)施例4
溴-l,l-二氟-4-苯基-2，4-丁二酮(0.56g，2腿oL)、苯肼(0.22g， 2mmoL)、無水乙醇(8mL) 的混合物中滴入l滴硫酸，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，加 入水(5mL)，甲基叔丁基醚15mLX3萃取，萃取液水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，去除溶 劑，提純得產(chǎn)物3-溴二氟甲基-5-苯基-l-苯基-liZ-吡唑(a)和5-溴二氟甲基-3-苯基-1-苯基-1//-吡唑(b) (82:18) 0.59g，收率85%。
IR(film， u巾ax， cm-1): 3133,3058,1595， 1500, 1272， 1207， 1115， 1087,1073,992。
'HNMR (CDCI3): (a) 7.86.7.21 (IOH， m)， 6.72 (1H， s); (b) 7.86.7.21 (IOH， m), 7.06 (1H， s).。
19F NMR (CDC13): (a) -43.6 (2F， s); (b ) -40.3 (2F, s). 13C NMR (CDC13): (a) 150.1 (t, /= 29.2 Hz)，
145.3, 139.9， 130.1, 129.8, 129.6, 129.4， 129.3, 127.5, 126.2, 115.1 (t， 《/= 301.9 Hz)， 105.5; (b)
151.8, 140.8 (t, J= 30.6 Hz)， 140.0, 132.4, 129.8, 129.6， 129.4, 129.3, 129.1, 126.5, 111.6 =
301.9 Hz), 105.5。
HRMS (EI): C16HuN2F2Br cacld: 348.0074; found: 348.0078。
實(shí)施例5
溴-l,l-二氟-4-苯基-2,4-丁二酮(0.56g, 2mmoL)、對甲胺基磺酰甲基苯肼鹽酸鹽(0.5g, 2mmoL)、無水乙醇的混合物直接加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，加入水(5mL)，甲基叔丁基 醚15mLX3萃取，萃取液水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，去除溶劑，提純，得白色固體3-溴二氟甲基-5-苯基-l-(N-甲胺基磺酰甲基苯基)-l/Z-吡唑0.32g，收率35%。熔點(diǎn)116.8-117.8。 。C;
IR(KBr，i)max， cm-1): 3210， 1610， 1520， 1313, 1266, 1199, 1157, 1124, 1086, 1069， 991， 864, 706， 665。
NMR (CDC13): 7.41-7.22 (9H， m)， 6.74 (1H, s)， 4.26 (2H, s)， 4.05 (1H， NH, q， /= 5.0 Hz), 2.68 (3H，q,5.0 Hz)。
19F NMR (CDC13): -43.9 (2F， s). 13C NMR (CDC13): 150.4 (t, /= 29.1 Hz), 145.4， 140.2, 132.0, 130.3 129.9， 129.7， 129.5， 129.4, 126.4， 114.8299.2 Hz), 105.8, 57.9,30.6。
HRMS (EI): C18H16N302F2S cacld: 455.0115; found: 455.0119。
實(shí)施例6
用對硝基苯肼代替實(shí)施例4中苯肼，反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)，提純得黃色固體產(chǎn)物3-溴二氟 甲基-5-苯基-l-(4，-硝基苯基)-l/Z-吡唑(a)和5-溴二氟甲基-3-苯基-l-(4，-硝基苯基)-l/f-吡唑(b) (88:12)的混合物0.52g，收率66%。
IR (film, umax, cm-1): 3121， 3085, 1596， 1524， 1346， 1270， 1206, 1110, 1087, 991, 971, 857， 766, 696。
!H NMR (CDC13): (a) 8.23-7.50 (4H， m), 7.48-7.23 (5H, m), 6.77 (1H， s). (b) 8.50-7.80 (4H, m), 7.48-7.23 (5H，m)， 7.15 (1H, s)。
13C NMR (CDC13): (a) 151.4 (t， ■/= 29.7 Hz), 147.5, 145.9, 144.6, 130.4, 129.8, 129.5， 126.6， 126.1: 125.3， 114.6 (W: 299.4 Hz)， 106.9. (b) 153.1, 148.4, 144.9， 141.0 (W= 27.7 Hz), 131.7， 129.6, 129.3， 127.7， 126.1， 125.2, 111.3 (t, J = 291.6 Hz), 107.3。 19F NMR: (a) 44.64 (s); (b) 40.23 (s).
HRMS (EI): Ci6Hi0N3O2F2Br cacld: 392.9924; found: 392.9922。
實(shí)施例7
用鹽酸代替實(shí)施例4中的硫酸，得產(chǎn)物3-溴二氟甲基-l,5-二苯基-l/f-吡唑和5-溴二氟甲 基-1,3-二苯基-1//-吡唑(60:40)的混合物0.51g，收率73%。
實(shí)施例8
用鹽酸代替實(shí)施例6中的硫酸，得產(chǎn)物3-溴二氟甲基-5-苯基-1-(4，-硝基苯基)-1//-吡唑和 5-溴二氟甲基-3-苯基-1-(4'-硝基苯基)-1//-吡唑(65:35)混合物0.56g，收率71%。
實(shí)施例9
溴-l,l-二氟-4-(噻吩-2-基)-2，4-丁二酮(0.57g, 2mmoL)、苯肼(0.22g, 2mmoL)、無水乙醇 (8mL)的混合物中滴入1滴硫酸，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)， 冷卻，加入水(5mL)，甲基叔丁基醚15mLX3萃取，萃取液水洗至中性，無水硫酸鎂干燥， 去除溶劑后用95%乙醇重結(jié)晶，得到淡黃色固體產(chǎn)物3-溴二氟甲基-1-苯基-5-(2-噻吩基)-1//-吡唑0.46g，收率65%。熔點(diǎn)74.2-75.0°C(95%乙醇)。
IR (KBr, Dmax， cm"): 1590， 1495, 1231， 1211, 1133, 1087, 989, 856， 792， 776, 695。
& NMR (CDC13): 7.38-7.40 (5H， m), 7.32 (1H， dd,力=5.0 Hz,力=1.1 Hz), 6.94 (1H, dd， = 5.0
Hz，力=3.7 Hz)， 6.86 (1H, dd，^ = 3.7H，力=U Hz), 6.71 (1H, s)。
13C NMR (CDC13): 105.2， 114.8 (t,J= 296.5 Hz), 127.0, 128.1, 128.2, 128.8, 129.9， 130.5, 139.3，
139.6， 150.1 (t, /= 24.0 Hz)。 'yF NMR (CDC13): -43.91 (2F, s)。 HRMS (EI): C14H9N2F2SBr cacld: 353.9638; found: 353.9616。
實(shí)施例10
溴-l，l-二氟-4-(噻吩-2-基)-2,4-丁二酮(0.57g， 2mmoL)、對甲胺基磺酰甲基苯肼鹽酸鹽 (0.5g,2mmoL)、無水乙醇的混合物直接加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，加入水(5mL)，甲基 叔丁基醚15mLX3萃取，萃取液水洗至中性，無水硫酸鎂千燥，去除溶劑乙醇重結(jié)晶，得淡 黃色固體產(chǎn)物3-溴二氟甲基-5-(2-噻吩基)-1-(^甲胺基磺酰甲基苯基)-1//-吡唑0.61g，收率 66%。熔點(diǎn)164.8-165.rC (無水乙醇)。
IR (KBr， Umax, cm-1): 3279， 3147, 1611， 1550， 1567， 1411, 1382, 1326， 1123， 1091, 992, 933， 864， 793,700.。
NMR (CDC13): 7.49-6.36 (4H， m), 7.36 (1H， dd, J, = 5.1 Hz， 《/2 = 1.1 Hz), 6.99 (1H, dd，力= 5.1Hz, /2 = 3.6 Hz), 6.91 (1H, dd,力=3.6 Hz， 《/2 = 1.1 Hz)， 6.79 (1H， s)， 4.28 (2H, s), 4.12 (1H， q, /= 4.3 Hz， NH)， 2.72 (3H, d， /= 4.3 Hz)。
13C NMR (CDC13): 30.5, 58.0, 105.8， 114.6 (t， /= 299.3 Hz), 127.2, 128.3, 128.5, 129.1， 130.0, 131.2, 132.1， 139.3, 139.9, 150.3 (t，J二29.6 Hz)。
19F NMR(CDC13): -44.1 (2F, s). HRMS (EI): C16H14N302F2S2Br cacld: 460.9679; found: 460.9696。
實(shí)施例11
用對硝基苯肼代替實(shí)施例9中的苯肼，反應(yīng)3小時(shí)，產(chǎn)物柱層析后所得溴二氟甲基吡唑 用石油醚甲基叔丁基醚(3:1)重結(jié)晶得到淡黃色固體產(chǎn)物3-溴二氟甲基-5-(2-噻吩基)-1-(4'-硝基苯基)-l/f-吡唑。熔點(diǎn)100.3-101.6°C。
IR (KBr, Umax, cm-1): 3112, 1611， 1597， 1513, 1233, 1199， 1177, 1126， 1086， 989, 858， 798， 749, 686。
'H NMR (CDC13): 8.28-8.26 (2H， m), 7.62-7.59 (2H, m)， 7.45 (IH， dd,力=5.0 Hz， 《/2 = 0.9 Hz)， 7.05 (IH， dd,力=5.0 Hz， ^ = 1.6 Hz), 6.95 (1H, dd,力=1.5 Hz， ^ = 1.0 Hz)， 6.82 (1H, s)。 13C NMR (CDC13): 151.2 (t, /= 29.8 Hz), 147.8， 144.2， 139.3， 129.8, 129.3， 129.2, 128.6, 126.6， 125.2,116.7 (t， 299.7 Hz)， 107.3。
19 F NMR (CDC13): -44.60 (2F， s). HRMS (EI): Ci4H8BrF2N302S calcd: 400.9468; found: 400.9468.
實(shí)施例12
用對l-溴-l,l-二氟-4-(4，-甲氧基苯基)-2，4-丁二酮代替實(shí)施例4中l(wèi)-溴-l,l-二氟-4-苯基 -2，4-丁二酮，得到淡黃色油狀物3-溴二氟甲基-l-苯基-5-(4'-甲氧基苯基)-l/Z-吡唑(a)和5-溴二 氟甲基-l-苯基-3-(4，-甲氧基苯基)-l/Z-吡唑(b) (88:12)混合物，收率65%。 IR(film， Dmax, cm"): 3134, 3067， 1613， 1595， 1577,1552, 1499, 1253, 1206, 1177， 1086, 1032, 991， 862， 836， 800, 766, 693。
NMR (CDC13): (a) 7.38-7.31(5H, m)， 7.14 (2H， (!， /= 8.8 Hz)， 6.84 (2H, d, J- 8.8 Hz), 6.67 (1H, s), 3.80 (3H， s); (b) 7.78 (2H, d, 8.8 Hz), 7.57-7.49 (5H, m), 6.98 (1H, s), 6.95 (2H, d， / = 8.8 Hz), 3.84 (3H, s)。
13C NMR (CDC13): (a) 55.9，跳9， 114.8， 115.2 (t， /= 295.4 Hz), 122.2， 126.2, 128.9, 129.7， 130.8， 140.0， 145.1, 150.0 (t, J= 29.1 Hz)， 160.7; (b) 56.0, 105.0, 111.7 (t， J = 297.9 Hz)， 114.9, 125.1, 127.5,127.8,129.6, 130.0， 139.9, 140.6 (t, /= 31.2 Hz)， 151.7, 160.7。
19F畫R (CDC13): (a) 43.6 (2F, s); (b): 40.3 (2F， s). HRMS (EI): C17H13N2OF2Br cacld: 378.0179 found: 378.0201。
實(shí)施例13
用l-溴-l,l-二氟-4-(4，-甲氧基苯基)-2，4-丁二酮代替實(shí)施例5中1-溴-1，1-二氟-4-苯基-2,4-丁二酮，提純得到白色固體產(chǎn)物3-溴二氟甲基-5-(4'-甲氧基苯基)-l-(N-甲基磺酰甲基苯 基)-1//-吡唑，收率分別為41%。熔點(diǎn)138.0-140.0。C。
IR(KBr,Umax， cm.1): 3234， 1611， 1502, 1319， 1273, 1253， 1234, 1205, 1179, 1122, 1082， 991, 797， 722。
'H NMR (CDC13): 7.33 (2H, (!， /= 8.4 Hz), 7.27 (2H, 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, /= 8.8 Hz)， 6.77 (2H， d， 《/= 8.8 Hz), 6.60 (1H， s)， 4.22 (1H， q, /= 4.9 Hz)， 4.17 (2H， s)， 3.74 (3H， s)， 2.60 (3H， d， 《/ =4.9 Hz)。
13C NMR (CDC13): 30.5, 56.0, 58.0, 105.4， 112.5 (t, /= 279.6 Hz), 114.9, 121.9， 126.4, 130.2, 130.8,132.0， 140.3, 145.3, 150.3 (W=27.9 Hz)， 160.9。
19F NMR (CDC13): -43.8 (2F， s). HRMS (EI): C19H18N303F2BrS cacld. 485.0220 For found: 485.0221。
實(shí)施例15
用對硝基苯肼代替實(shí)施例12中苯肼，提純得到黃色固體產(chǎn)物3-溴二氟甲基-5-(4'-甲氧基 苯基)_1_(4'-硝基苯基)-1//-吡唑，收率分別為66.2%。熔點(diǎn)122.3-122.7°C。 IR (KBr， Dm狄，cm-1): 3075， 1610， 1342， 1292, 1249, 1201, 1178， 1098, 1064， 1027, 991, 967， 859, 838,812。
'H NMR (CDC13): 8.21 (2H， d,J-9.1 Hz)， 7.52 (2H, <!， /= 9.1 Hz)，7.16(2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H， d， J= 8.8 Hz), 6.71 (1H， s)， 3.84 (3H, s)。
13C NMR (CDC13): 56.0, 106.4， 114.6 (t, 299.4 Hz), 115.0， 121.5， 125.2， 126.0, 130.9， 144.7， 145.8,147.4， 151.3 (t，J= 29.6 Hz), 161.3。
19F NMR (CDC13): -44.8 (2F， s). HRMS (EI): C17H12N303F2Br cacld: 423.0030 found: 423.0022。
權(quán)利要求
1、一種溴二氟甲基取代的吡唑衍生物，其具有式A或式B所示結(jié)構(gòu)id="icf0001" file="S2007101718599C00011.gif" wi="88" he="34" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式A或式B中，R為5～6元芳環(huán)基，C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元芳環(huán)基，5～6元芳雜環(huán)基，C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元芳雜環(huán)基，C1～C6烴基，5～6元環(huán)烷基，或C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元環(huán)烷基；R1為5～6元芳環(huán)基，C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、鹵素或甲胺基磺酰甲基取代的5～6元芳環(huán)基；其中所說的芳雜環(huán)基的雜原子選自N、S或O中一種、二種或二種以上。
2、 如權(quán)利要求1所述的吡唑衍生物，其特征在于，其中R,為六元芳環(huán)基，d CV烷氧 基、硝基、鹵素或甲胺基磺酰甲基取代的六元芳環(huán)基。
3、 如權(quán)利要求2所述的吡唑衍生物，其特征在于，其中Rt為苯基，或甲氧基、硝基或 甲胺基磺酰甲基取代的苯基。
4、 如權(quán)利要求1 3中任意一項(xiàng)所述的吡唑衍生物，其特征在于，其中R為六元芳環(huán)基， d C3烷氧基取代的六元芳環(huán)基或五元芳雜環(huán)基；其中所說的芳雜環(huán)基的雜原子為N、 S或 0。
5、 如權(quán)利要求4所述的吡唑衍生物，其特征在于，其中R為苯基，甲氧基取代的苯基， 噻吩基或呋喃基。
6、 如權(quán)利要求5所述的吡唑衍生物，其特征在于，其中所說的噻吩基為2-噻吩基或3-噻吩基。
7、 如權(quán)利要求5所述的吡唑衍生物，其特征在于，其中所說的呋喃基為2-呋喃基或3-呋喃基。<formula>formula see original document page 2</formula><:6烷基或Q C6烷氧基取代的5 6元芳環(huán)基，
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含溴二氟甲基的吡唑衍生物。所說的吡唑衍生物具有式A或式B所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的溴二氟甲基取代的吡唑衍生物為一類重要的藥物中間體，其為吡唑類新藥研發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。式A或式B中，R可以是芳環(huán)基，烷基或烷氧基取代的芳環(huán)基，芳雜環(huán)基，烷基或烷氧基取代的芳雜環(huán)基，烴基，環(huán)烷基，或烷基或烷氧基取代的環(huán)烷基；R₁可以是芳環(huán)基，或烷基、烷氧基、硝基、鹵素或甲胺基磺酰甲基取代的芳環(huán)基。
文檔編號C07D231/12GK101182307SQ200710171859
公開日2008年5月21日 申請日期2007年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月6日
發(fā)明者吳范宏, 朱占群, 楊先金, 楊雪艷 申請人:華東理工大學(xué)