專利名稱：溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種異噁唑衍生物，具體地說(shuō)，涉及一種溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物。
背景技術(shù)：
異噁唑(isoxazole)是一類很重要的雜環(huán)化合物，在制藥領(lǐng)域中有著廣泛的用途。
在噁唑的"母環(huán)"(含氮和氧的雜環(huán))上引入含氟基團(tuán)，尤其是含少量氟的基團(tuán)(如一個(gè) 氟原子或二氟亞甲基等)， 一直以來(lái)都吸引著化學(xué)家們的密切關(guān)注。
文獻(xiàn)(J Org Chem 1995, 60: 3907-3909; J. Fluorine Chem. 2002, 118: 135-147)報(bào)道了三氟 甲基取代的異噁唑的合成。其以1，1,1-三氟-4-苯基-1，3-丁二酮為原料與羥胺反應(yīng)后經(jīng)三氟乙 酸脫水制備了三氟甲基取代的異噁唑衍生物。由于碳氟鍵的鍵能較高，一旦形成，很難再進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)。因此如能實(shí)現(xiàn)以鍵能相對(duì)較弱的碳溴鍵替代部分的碳氟鍵，則可利用碳溴鍵易于進(jìn)一步后續(xù)反應(yīng)的特點(diǎn)，拓展含氟異噁唑衍生物的種類，為新藥研發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種重要的中間體(主要用于制藥領(lǐng)域)，即溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物。
本發(fā)明所說(shuō)的溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物，其具有式1所示結(jié)構(gòu)
<formula>complex formula see original document page 3</formula>
式1中R可以是芳環(huán)基、烷基或烷氧基取代的芳環(huán)基、芳雜環(huán)基、垸基或烷氧基取代的芳雜環(huán)基、烴基、環(huán)烷基、或烷基或烷氧基取代的環(huán)烷基；
優(yōu)選的R為5 6元芳環(huán)基、C1 C6烷基或C1 C6烷氧基取代的5~6元芳環(huán)基、5 6元芳雜環(huán)基、C1 C6烷基或C1 C6烷氧基取代的5 6元芳雜環(huán)基、C1 C6烴基、5 6元環(huán) 烷基、或C1 C6垸基或C1 C6垸氧基取代的5 6元環(huán)烷基；
其中所說(shuō)的芳雜環(huán)基的雜原子選自N、 S或0中一種、二種或二種以上。
更優(yōu)選的R為六元芳環(huán)基、C1 C3烷氧基取代的六元芳環(huán)基或五元芳雜環(huán)基；
其中所說(shuō)的芳雜環(huán)基的雜原子為N、S或O。
最佳的R為苯基、甲氧基取代的苯基、噻吩基(尤以2-噻吩基或3-噻吩基為宜)或呋喃 基(推薦2-呋喃基或3-呋喃基)。
一種制備本發(fā)明所說(shuō)的溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物的方法，其主要步驟是以酮(其 結(jié)構(gòu)如式2所示)和溴二氟乙酸乙酯(結(jié)構(gòu)如式3所示)為原料，首先在有堿存在條件，將 式2所示化合物與式3所示化合物反應(yīng)，得中間體(式4所示化合物)；然后將式4所示化合 物與鹽酸羥胺反應(yīng)，得另一個(gè)中間體(式5所示化合物)；最后將式5所示化合物經(jīng)脫水反應(yīng) 后得目標(biāo)物(式l所示化合物)，其合成路線如下所示<formula>complex formula see original document page 4</formula>
其中R的含義與前文所述相同，式2和式3所示化合物及其它試劑均為市售
本文中所說(shuō)的2-噻吩基的結(jié)構(gòu)為、<formula>complex formula see original document page 4</formula>， 3-噻吩基的結(jié)構(gòu)為<formula>complex formula see original document page 4</formula>;其中曲線所示位置 為取代位置。同理，可推知2-呋喃基或3-呋喃基的含義。
在式2所示化合物與式3所示化合物反應(yīng)中所用的堿可以是甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇 鉀或氫化鈉等；所用的溶劑可以是甲醇、乙醇、乙醚或甲基叔丁基醚等極性溶劑；反應(yīng)溫度 為10。C 4(TC;式2所示化合物、式3所示化合物與堿的摩爾比為1 : (1.0~1.5) : (1.0 1.5);反應(yīng)15小時(shí) 40小時(shí)后，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值為2 4，用乙醚或甲基叔丁基醚萃取， 經(jīng)減壓蒸餾后的中間體(式4所示化合物)。
式4所示化合物與鹽酸羥胺的反應(yīng)可在甲醇、乙醇、乙腈、甲基叔丁基醚或四氫呋喃等 溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為所用溶劑的回流溫度，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí) 20小時(shí)后，得另一個(gè)中間 體(式5所示化合物)。
在有脫水劑[如多聚磷酸(PPA)]存在條件下，將式5所示化合物經(jīng)脫水反應(yīng)后得目標(biāo)物 (式l所示化合物)。其中式5所示化合物與脫水劑的摩爾比為1 : (L5 4.0);所說(shuō)的脫水 反應(yīng)溫度為10(TC 18(TC;脫水反應(yīng)進(jìn)行10分鐘 60分鐘后，向該反應(yīng)體系中加入少量碎 冰，并調(diào)節(jié)其pH值呈中性，用甲基叔丁基醚萃取后經(jīng)分離提純得式l所示化合物。
本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的溴二氟甲基取代的異噁唑衍為一類重要的藥物中間體，為異噁唑類 新藥研發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。因此， 本發(fā)明的保護(hù)范圍不受所舉之例的限制。
實(shí)施例1
Na (6.9g， 0.3mol)溶于50mL甲醇中，去除甲醇得到甲醇鈉固體。將其懸浮在80mL乙 醚中，30分鐘內(nèi)滴加苯乙酮(24g,0.2mo1)、溴二氟乙酸乙酯(40.0g， 0.2mol)與120mL乙醚 配制的混合溶液，滴加完畢，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH值為至2 3，分離油層， 水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，去除溶劑，減壓蒸餾，收集57.0-59.(TC/1.5mmHg餾分得產(chǎn)物 l-溴-l，l-二氟-4-苯基-2，4-丁二酮，收率58.8%， GC含量98,2%。IR (film, cm"): 3120, 3064， 1604， 1571, 1491， 1255， 1187, 1152， 1110， 1094, 1066， 1001, 873， 759, 700, 685 cm". 'H NMR (CDC13): (烯醇式)14.9 (1H， s)， 7.96.7.50 (5H， m)， 6.52 (1H， s). 13C NMR (CDC13):(烯醇式major) 183.1 (t, J-27.4Hz)， 134.5， 133.2, 129.6, 128.1, 114.1 313.9 Hz), 93.1 (巧,90.5 (Z);(酮式minor)185.4， 182.2 (t，J-34.7 Hz)， 134.1， 133.9, 129.5, 117.6 (t, /= 277.5 Hz)， 51.7 (t，J- 6.8 Hz). 19F NMR (CDC13):(烯醇式)-63.00 (2F， s). HRMS (EI): C10H7BrF2O2計(jì)算值(calcd) : 275.9597;實(shí) 驗(yàn)值(found) :275.9591。
實(shí)施例2
Na (6.9g， 0.3mol)溶于50mL甲醇中，去除甲醇得到甲醇鈉固體。將其懸浮在80mL乙 醚中，30分鐘內(nèi)滴加2-噻吩乙酮(25.2g,0.2mo1)、溴二氟乙酸乙酯(40.0g, 0.2mol)與120mL 乙醚配制的混合溶液，滴加完畢，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2 3，分離油 層，水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，去除溶劑，減壓蒸餾，收集 117.0-119.0°C/1.5 mmHg 餾分得到產(chǎn)物卜溴-l，l-二氟-4-(噻吩-2-基)-2，4-丁二酮，收率73.9%， GC含量98.5%。 IR(fihn， d匪，cm"): 3110， 1592, 1520, 1412， 1258， 1215, 1148, 1101， 1063， 944, 869, 724. 畫(huà)R (CDC13):(烯醇式major) 14.9 (1H, broad), 7.83 (1H, dd, = 3.9 Hz,力=1.1 Hz), 7.74 (1H, dd，力 =5.0 Hz, /2 = 1.1 Hz), 7.20 (1H, dd, = 5.0 Hz, /2 = 3.9 Hz), 6.44 (￡), 6.37 (Z).(酮式minor) 7.80 (lH，dd,A =3.9Hz, /2= 1.1 Hz), 7.70 (1H, dd,J, =4.9Hz，力- 1.1 Hz)， 7.18 (1H， dd,J, = 4.9 Hz, 72 = 1.1 Hz), 3.72 (2H, s). '3C NMR (CDC13):(烯醇式major) 181.3, 178.5 (t, /= 27.7 Hz), 139.2, 135.4, 133.1， 129.5， 113.9 (t， /= 311.3 Hz), 94.0 (￡)， 91.0 (Z);(酮式minor) 182.8， 186.2 (t， J = 37.3 Hz, 140.5， 135.0， 132.7， 129.3,117.8 (t,>/= 268.8 Hz), 51.7. 94.0. 19F NMR (CDC13):(烯醇式 major) -62.11 (2F, s);(酮式minor) -84.58 (2F, s). HRMS (EI): C8H5BrF202S calcd: 281.9162; found: 281.9153。
實(shí)施例3
NaH (50%含量，14.4g, 0.3mol )懸浮在80mL乙醚中，30分鐘內(nèi)滴加對(duì)甲氧基苯乙酮 G0.0g, 0.2mol)、溴二氟乙酸乙酯(40.0g， 0.2mol)與120mL乙醚配制的混合溶液，滴加完 畢，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2 3，分離油層，水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂 干燥，去除溶劑，減壓蒸餾，146.0-148.(TC/4mmHg餾分得產(chǎn)物l-溴-l,l-二氟-4陽(yáng)(4，-甲氧基苯 基)-2,4-丁二酮，收率60.2。/。，GC含量98.3%。IR (film, cm"):3121， 1590， 1507, 1459,1269, 1182， 1145, 1101， 1067. NMR (CDC13):(烯醇式)15.5 (br， 1H), 7.95-7.91 (2H， m), 6.99-6.92 (2H, m), 6.43 (1H, s)， 3.89 (3H， s). 13C NMR (CDC13):(烯醇式)184.9， 181.9 (t， 《/= 27.2 Hz)， 165.1， 130.5， 125.7， 115.0, 114.4 (t， J = 313.4 Hz)， 89.5, 56.3. 19F NMR (CDC13): -62.41 (s, 2F). HRMS (EI): CuH9BrF203 calcd: 305.9706; found: 305.9723。
實(shí)施例4
化合物l-溴-l,l-二氟-4-苯基-2，4-丁二酮(5.5g, 20mmol)、鹽酸羥胺(1.5g, 22mmol)、無(wú) 水乙醇(30mL)的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，加入水(20mL)， 甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，萃取液水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，去除溶劑，提純，得 白色固體5-溴二氟甲基-3-苯基-4,5-二氫異噁唑-5-醇，收率71%，熔點(diǎn)125.0-125.3°C。 IR(film， cm-1): 3180-3450 (broad), 3042, 1610， 1574, 1279, 1242, 1210， 1142， 1127. !H NMR (CDC13): 7.69-7.43 (5H， m), 3.79 (1H, d,/- 17.8 Hz)， 3.62 (1H， br)， 3.55 (1H, dt,力=17.8 Hz，力=1.5 Hz). 13C NMR (CDC13): 43.3， 107.4 (t， /= 27.4), 121.4 (t， /= 312.8 Hz), 127.6， 128.7， 129.7， 131.8, 157.8. 19F NMR (CDC13): -62.53 (IF, 166.4 Hz), -63.65 (IF， (!，■/= 166.4 Hz). HRMS (EI):
C10H8NO2F2Br cacld: 290.9706; found: 290.9710。
實(shí)施例5
化合物l-溴-U-二氟-4-(噻吩-2-基)-2，4-丁二酮(5.6g, 20mmoD、鹽酸羥胺(1.5g， 22mmol)、 無(wú)水乙醇(30mL)的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，加入水(20mL)， 甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，萃取液水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，去除溶劑，提純，得 白色固體5-溴二氟甲基-3-(噻吩-2-基)-4,5-二氫異噁唑-5-醇，收率83.0%，瑢點(diǎn)149.1-149.5°C。 IR (KBr， cm"): 3198 (broad), 3113， 1594， 1272, 1238， 1144， 1122， 1067. 'H NMR (CDC13): 7.48 (1H, dd，力=5.1 Hz， >/2 = 1.1 Hz)， 7.27 (1H, dd, ^ = 1.1 Hz, /2 = 3.7 Hz), 7.10 (1H， dd，力=5.1 Hz, /2 = 3.7 Hz)， 3.89 (1H， d, /= 17.6 Hz), 3.54 (1H, dt，力=17.6 Hz, /2 = 1.4 Hz), 3.56 (1H， br). 13C NMR (CDC13): 44.0， 107.3 (t， /= 27.4 Hz)， 121.2 (t， /= 312.7 Hz)， 128.3, 130.3， 130.5, 130.7, 153.4. 19F NMR (CDC13): -62.74 (IF, d， 166.6 Hz)， -63.86 (1F， d, /= 166.6 Hz). HRMS (EI):
C8H6N02F2SBr cacld: 296.9271; found: 296.9264.
實(shí)施例6
化合物l-溴-l，l-二氟-4-(4，-甲氧基苯基)-2,4-丁二酮(6.2g， 20mmol)、鹽酸羥胺(1.5g， 22mmol)、無(wú)水乙醇(30mL)的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，加 入水(20mL)，甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，萃取液水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，去除 溶劑，提純，得到白色固體5-溴二氟甲基-3-(4'-甲氧基苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-醇，收率分別 為55.8%，熔點(diǎn)110.9-11U°C。 IR (KBr, cm-1): 3173 (broad), 1608, 1517， 1309， 1258， 1180,1146， 1109, 1070， 1044， 1018， 944， 914, 850， 829, 828. 'HNMR (d6.DMSO): 8.65 (1H, s, OH), 7.72 (2H， (!， /= 8.5 Hz)， 7.11 (2H, (!, /= 8.5 Hz)， 3.90 (1H, d, 8.6 Hz)， 3.83 (3H, s)， 3.56 (1H, d, /= 8.6 Hz). 13C NMR (de.DMSO): 162.3， 158.0, 129.6, 122.1 (t， /= 310.8 Hz), 121.2, 115.5, 108.0 (t， </ = 26.4 Hz)， 56.4， 43.6. 19F NMR (d6.DMSO): 63.40 168.0 Hz)， 64.809 (d, J= 168.0 Hz).HRMS (EI): CiiH1()BrF2N03 cacld: 320.9812 found: 320.9830。
實(shí)施例7
多聚磷酸U2.0g)、 5-溴二氟甲基-3-苯基-4，5-二氫異噁唑-5-醇(4.0g, 13.7mmol)的混合物 在150'C油浴中加熱30min，冷卻到室溫，加入30g碎冰，用30%氨水慢慢中和至中性，水相 用三氯甲烷萃取三次，萃取液干燥后濃縮，減壓蒸餾，收集85-87°C/lmmHg餾分得5-溴二 氟甲基-3-苯基-異噁唑，收率61%。 IR (film, cm"): 3136， 3066， 1610, 1442,1210,1135,1104.H NMR (CDC13): 7.83-7.47 (5H， m)， 6.92 (1H， s). 19F NMR: -49.01 (2F, s). 13C畫(huà)R (CDC13): 164.8 (t, J= 35.3 Hz), 163.2, 131.5, 129.8, 128.1, 127.6, 112.3 (t, j= 300.0 Hz), 102.2. HRMS (EI): C10H6NOF2Br calcd: 272.9601; found: 272.9620.
實(shí)施例8
多聚磷酸(3.0g)、 5-溴二氟甲基-3-(噻吩-2-基)-4,5-二氫異噁唑-5-醇(1.5g, 5mmol)的混合 物在15(TC油浴中加熱30min，冷卻到室溫，加入15g碎冰，用30%氨水慢慢中和至中性，水 相用三氯甲烷萃取三次，萃取液干燥后濃縮，提純后得到5-溴二氟甲基-3-(噻吩-2-基)-異噁唑， 收率55%。 IR (film, cm"): 3125,1610， 1554， 1290,1200,1132,1100. NMR (CDC13): 7.52 (1H, dd，力=3.6 Hz， J2 = 1.2 Hz), 7.49 (1H, dd， ^ = 5.0 Hz， 《/2 = 1.2 Hz), 7.15 (1H, dd，力=5.0 Hz,力= 3.6 Hz)， 6.85 (1H, s). 19F NMR: -49.12 (2F， s). 13C NMR (CDC13): 164.1 (t, /= 33.6 Hz), 157.7, 128.9， 128.8， 128.5, 127.9, 109.0 (t， J = 300.2 Hz), 102.5. HRMS (EI): C8H4NOF2SBr calcd: 278.9165; found: 278.9165。
實(shí)施例9
用5-溴二氟甲基-3-(4'-甲氧基苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-醇代替實(shí)施例8中的5-溴二氟甲基 -3-(噻吩-2-基)-4,5-二氫異噁唑-5-醇，提純后得到5-溴二氟甲基-3-(4，-甲氧基苯基)-異噁唑，收 率62%。 IR (film， cm-1): 3006, 1612, 1539， 1288， 1258， 1211, 1179, 113.4， 1103, 1029, 993, 861, 814. 'HNMR(CDCl3): 7.74 (2H， d，j- 8.8 Hz), 6.99 (2H, d，j= 8.8 Hz), 6.59 (1H, s), 3.86 (3H, s). 13C NMR (CDC13): 56.0， 102.0， 109.9 (t， 230.0 Hz)， 115.2, 120.5, 129.0， 162.3, 162.8， 164.5 (t， j7-33.2 Hz). 19F NMR (CDC13): -49.04 (2F, s). HRMS (EI): CnHgBrFsNCb cacld: 302.9706; found: 302.9708。
權(quán)利要求
1、一種溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物，其具有式1所示結(jié)構(gòu)式1中R為5～6元芳環(huán)基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元芳環(huán)基、5～6元芳雜環(huán)基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元芳雜環(huán)基、C1～C6烴基、5～6元環(huán)烷基、或C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元環(huán)烷基；其中所說(shuō)的芳雜環(huán)基的雜原子選自N、S或O中一種、二種或二種以上。
2、 如權(quán)利要求1所述的異噁唑衍生物，其特征在于，其中R為六元芳環(huán)基、d C3烷氧 基取代的六元芳環(huán)基或五元芳雜環(huán)基，其中所說(shuō)的芳雜環(huán)基的雜原子為N、 S或O。
3、 如權(quán)利要求2所述的異噁唑衍生物，其特征在于，其中R為苯基、甲氧基取代的苯基、 噻吩基或呋喃基。
4、 如權(quán)利要求3所述的異噁唑衍生物，其特征在于，其中所說(shuō)的呋喃基為2-呋喃基或3-呋喃基。
5、 如權(quán)利要求3所述的異噁唑衍生物，其特征在于，其中所說(shuō)的噻吩基為2-噻吩基或3-噻吩基。
6、 如權(quán)利要求5所述的異噁唑衍生物，其特征在于，所說(shuō)的異噁唑衍生物為5-溴二氟甲 基_3-苯基-異噁唑、5-溴二氟甲基-3-(噻吩-2-基)-異噁唑或5-溴二氟甲基-3-(4'-甲氧基苯基)-異噁唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物，其具有式1所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的溴二氟甲基取代的異噁唑衍為一類重要的藥物中間體，為異噁唑類新藥研發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。式1中R可以是芳環(huán)基、烷基或烷氧基取代的芳環(huán)基、芳雜環(huán)基、烷基或烷氧基取代的芳雜環(huán)基、烴基、環(huán)烷基、或烷基或烷氧基取代的環(huán)烷基。
文檔編號(hào)C07D261/08GK101200456SQ200710171860
公開(kāi)日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2007年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月6日
發(fā)明者丁桂俐, 吳范宏, 楊先金, 楊雪艷 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)