專利名稱：屈螺酮立體選擇性化學(xué)合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種立體選擇性
合成屈蟲累酉同(Drospirenone ， 6卩，7卩;15p， 16卩-Dimethylene誦3-oxo-17a-pregn -4-ene-21 ， 17-carbolactone )的新方法，該方法以15卩,16(3-亞曱基去氫表雄酮 (3卩-羥基-15p,l鄰-亞曱基-雄甾烷-5-烯-17-酮)為起始原料，經(jīng)十四步反應(yīng) 合成出產(chǎn)物屈螺酮。本方法的優(yōu)勢在于方法的新穎性、較好的收率和極好 的立體選擇性。
背景技術(shù)：
屈螺酮，即化合物l，是一種人工合成得到的具有兩個(gè)亞曱基結(jié)構(gòu)單元 以及螺內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的獨(dú)特的雄甾烷衍生物，是醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯 (Spironolactone)(化合物17)的結(jié)構(gòu)類似物，并被認(rèn)為是螺利酮 (Spirorenone )(化合物18)在生物體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物。
屈螺酮1 輝內(nèi)酯17 螺利酮18
Drospirenone Spironolactone Spirorenone
屈螺酮1是一種新型醛固酮拮抗劑，同時(shí)也是一種理想的人工合成孕 激素。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明屈螺酮活性明顯優(yōu)于螺內(nèi)酯17 (第一個(gè)上市的口服醛 固酮拮抗劑)；與其它同樣通過合成手段得到的孕激素相比較，屈螺酮這種 新型孕激素的藥理活性更類似于人體內(nèi)天然黃體酮所表現(xiàn)出的藥理活性， 即屈螺酮既有抗雄性激素作用，同時(shí)又具有抗鹽皮質(zhì)激素作用，但對腎上 腺皮質(zhì)激素和雌激素受體卻沒有藥理活性。屈螺酮的抗雄激素的作用能夠
減弱皮脂腺活性，這就減少了許多不良臨床癥狀，如痤瘡等的出現(xiàn)；抗鹽 皮質(zhì)激素的作用對血壓和血脂則無不良反應(yīng)。正因?yàn)榍萃倪@一抗鹽皮 質(zhì)激素活性，常見的服用普通口服避孕藥時(shí)所觀察到的毒副作用可以通過 加入屈螺酮而得到極大的降低。此外，屈螺酮所表現(xiàn)出的抗鹽皮質(zhì)激素作 用使其可做為激素替代物運(yùn)用于臨床研究，同時(shí)因?yàn)樗軌虼龠M(jìn)體內(nèi)水、 鈉成分的排泄，保留鉀成分，減少體液潴留，因而對患者體重及血壓有正 面影響。
2000年，由德國先靈公司成功開發(fā)的由屈螺酮和炔雌醇(Ethinyl estradiol)(化合物19)組成的復(fù)方制劑，作為一種新型的低劑量單相口服 避孕藥，當(dāng)年即在歐盟成功上市，2001年又得到FDA上市批準(zhǔn)，其商品名 為Yasmin 。 2003年，先靈公司再次成功開發(fā)由屈螺酮和雌二醇(Estradiol) (化合物20)組成的復(fù)方制劑Angeliq⑧作為小劑量激素替代治療產(chǎn)品，用 于治療婦女絕經(jīng)期綜合癥，該產(chǎn)品已于2003年7月獲得歐盟的上市批準(zhǔn)， 并于2005年獲得FDA批準(zhǔn)在美國銷售。
H 〖IJ H I H
HO— v v HO一
炔雌醇19 雌二醇20
Ethinylestradiol Estradiol
屈螺酮的合成工作，國內(nèi)外已有許多相關(guān)專利和文獻(xiàn)報(bào)道，早期合成
工作主要是先靈公司的Wiechert R.小組完成的。上個(gè)世紀(jì)七十年代初，先 靈公司的Wiechert R.和他的同事們( /. 5feraW5wc^em, 1983， 19 ( 1 ) :771) 利用Corey亞甲基化試劑與共軛二烯化合物(15p，16J3-亞曱基-17a-孕甾烷 -4,6-二烯-3-酮-21，17-碳內(nèi)酯)的A、烯位置發(fā)生亞曱基化反應(yīng)得到6P,7(3-
亞曱基化合物1 (屈螺酮)。遺憾的是，該反應(yīng)立體選擇性不夠好，在A氣
烯發(fā)生異構(gòu)，得到的是一組6p,7p-亞曱基化與6a，7a-亞曱基化非對映體，其 比例為p/a = 2/l,經(jīng)過冗長的分離純化過程后雖能夠得到所需的屈螺酮， 但收率很4氐。
關(guān)于屈螺酮的制備，其后又發(fā)展了幾種方法(EP0051143， DE3042136, JP1982122798 , US4416985 , US4614616 , DE2652761 , FR2370755 , GB1550568， US4129564, DE3626838，C/ e附.1983， 95 ( 5 ) :413等)， 近些年也有許多文獻(xiàn)和專利做過報(bào)道(WO2006059167, WO2006059168, WO2006061309, WO2007009821等)，合成的關(guān)4建部分都是集中在17-位螺 內(nèi)酯環(huán)的引入和6(3,7p-亞曱基結(jié)構(gòu)單元的構(gòu)建，其方法都是早期Wiechert R. 等在合成屈螺酮時(shí)所建立的，特別是對于鄰，7卩-亞曱基結(jié)構(gòu)單元的構(gòu)建， 全部都是采用Corey亞曱基化方法或者Simmons-Smith反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，未見 有創(chuàng)新性的合成方法報(bào)道。
2007年本申請人報(bào)道了 一種利用Winstein環(huán)丙化方法立體選擇性合成 雄甾烷鄰，7P-亞甲基結(jié)構(gòu)的新方法(r"ra/z^/ra" 2007,63 (22) :4630),現(xiàn) 將該方法首次成功用于屈螺酮的合成研究中，以15(3,16p-亞曱基去氫表雄 酮(3p-羥基-15p,16(3-亞甲基-雄甾烷-5-烯-17-酮，即化合物2)為起始原料， 經(jīng)十四步反應(yīng)，12%的總收率合成出產(chǎn)物屈螺酮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是尋找一條新穎的、高收率、高立體選擇性的、適合工業(yè)化
生產(chǎn)的合成屈螺酮的方法。
本發(fā)明屈螺酮立體選擇性化學(xué)合成新方法，采用15p，16p-亞曱基去氬表 雄酮(3p-羥基-15p,16P-亞曱基-雄甾烷-5-烯-17-酮，即化合物2)為起始原 料，經(jīng)過化合物8 (3卩,17卩-雙R,基氧基-7卩-羥曱基-15卩，16卩-亞甲基-雄甾烷 -5-烯)、11(3卩-112基氧基-7卩-112基氧基曱基-15卩，16卩-亞曱基-雄甾烷-5-烯-17-酮)、13( 17卩，20-雙羥基-3(3-R2基氧基-7p-R2基氧基曱基-15P,16p-亞曱基-17a-孕甾烷-5-烯)、15 (3卩-羥基-7p-羥曱基-15P,16P-亞曱基-17a-孕甾烷-5-烯 -21，17-碳內(nèi)酯)、16 (3卩-羥基-7(3-R3基曱基-15|3，16卩-亞甲基-1701-孕甾烷-5-烯-21，17-碳內(nèi)酯)等幾個(gè)主要中間體，以十四步反應(yīng)，120/。的總收率合成出 產(chǎn)物屈螺酮。
本發(fā)明屈螺酮立體選擇性化學(xué)合成新方法，其反應(yīng)步驟如下 a、利用還原劑通過還原反應(yīng)，還原化合物2中C-17-酮羰基，得到雙 羥基化合物3 ( 3卩,17p-雙羥基-15卩，16卩-亞甲基-雄甾烷-5-烯)；
其中，可以采用的還原劑包括硼氫化鈉(NaBH4)、氰基硼氬化鈉 (NaBH3CN )、硼氫化鉀(KBH4 )、硼氫化鋰(LiBH4 )、硼氫化鋅(Zn(BH4)2 )、 三-曱氧基硼氫化鈉(NaBH(OMe)3 )、三-乙基硼氬化鋰(LiBH(Et)3)、三-仲丁基硼氫化鋰(LiBH(>-Bu)3 )、三-仲丁基硼氬化鉀(KBH(s-Bu)3， K-Selectride )、三-異丙氧基硼氫化鉀(KBH(/-PrO)3 )、鋁鋰氫(LiAlH4)、 三-叔丁氧基鋁鋰氫(LiAlHOBuO)3)、 二-異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、乙 硼烷、硼烷的四氫呋喃溶液、硼烷的二曱疏醚溶液、鋁烷(A1H3)、蘭尼鎳 (Raney Nickel )、 二碘化釤(Sml2 )、三乙基硅氫(Et3SiH)、鋅粉(Zn)
等；其中以NaBH4、 NaBH3CN、 KBH4、 LiBH4、 KBH(s-Bu)3、 DIBAL國H、 LiAlH4為最佳。
用于反應(yīng)的溶劑可為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、1,4-二氧六環(huán)、 乙酸乙酯、乙腈、乙醚、苯、吡啶、四氫呋喃、二氯曱烷、DMF或DMSO 等，其中以曱醇、乙醇、異丙醇或吡啶最佳。
b、雙羥基化合物3通過羥基保護(hù)反應(yīng)，保護(hù)化合物3中3p,17卩-雙游 離羥基，得到3，17-雙保護(hù)化合物4 (3(3,17(3-雙R！基氧基-15卩,16卩-亞曱基-雄甾烷-5-烯)，
其中，保護(hù)基R!表示連接在羥基上的保護(hù)基團(tuán)，例如可以為叔丁基二 曱基硅基(TBS-)、三曱基硅基(TMS-)、三乙基硅基(TES-)、三異丙基 硅基(TIPS-)、異丙基二曱基硅基(IPDMS-)、異丙基二曱基硅基、叔丁基 二苯基硅基(TBDPS-)、三苯基硅基(TPS-)、曱基二苯基硅基(DPMS-)、 二叔丁基曱基硅基(DTBMS-)、苯曱酰曱酸酯基、醋酸酯基(Ac-)、氯乙 酸酯基、二氯乙酸酯基、三氯乙酸酯基、苯曱酸酯基(Bz-)、新戊酸酯基
(Piv誦)、芐基(Bn-)、對曱氧基芐基(MPM國)、3，4-二曱氧基千基(DMPM國)、 鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、曱基(Me-)、甲氧基甲基(MOM-)、曱硫基 曱基(MTM-)、苯基二曱基硅基曱氧曱基(SMOM-)、千氧基甲基(BOM-)、 對-曱氧基芐氧基曱基(PMBM-)、對-硝基千氧基曱基
(p-N02C6H4CH2OCHr )、鄰-硝基節(jié)氧基曱基(o-NBOM-)、對-曱氧基苯 酚基曱基(p-AOM-)、鄰-曱氧基苯酚基曱基(GUM-)、叔丁氧基曱基
(PBuOCH2-)、 4-正戊烯氧基曱基(POM-)、叔丁基二曱基硅氧基曱基、
叔丁基二苯基硅氧基曱基、2-曱氧乙氧曱基(MEM-)、四氫吡喃基(THP-)、 四氫呋喃基(THF-)、三曱基硅基乙基、叔丁基、二苯基曱基(DPM-)或 曱氧甲酸酯基；其中以TBS-、 TMS-、 TES-、 TIPS-、 IPDMS-、 TBDPS-、 Bz-、 Piv-、 Bn-、 Me-、 MOM-、 Ac-為最佳；
所用堿可以為咪哇、三乙胺、吡啶、碳酸鉀、NaH或KH等；其中以 咪哇、三乙胺或吡咬為最佳；
在該反應(yīng)中所用溶劑可為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡，定、乙腈、 1，4-二氧六環(huán)、四氳呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF 或DMSO等，其中以DMF、乙腈、四氫呋喃、吡。走或二氯曱烷為最佳。
c、化合物4通過氧化反應(yīng)得到化合物5，其中化合物4的C-7-位亞曱 基經(jīng)過氧化得到C-7-酮羰基化合物5(3{3,17^雙1^基氧基-15|3,16(3-亞曱基-雄甾烷-5-烯-7-酉同)；
在該氧化反應(yīng)中使用的氧化試劑可以為二水合重鉻酸鈉 (Na2Cr20r2H20)、重鉻酸鉀(K2Cr207 )、三氧化鉻(003)、重鉻酸吡啶 鹽(PDC)、氯鉻酸吡咬鹽(PCC)、四氧化釕(Ru04)、叔丁基過氧化氳 "國BuOOH)、鉻酸二叔丁酯(<>Bu)2Cr04)、雙氧水(H202)或Collins試 劑(三氧化鉻二吡啶鹽)等；
所用溶劑可為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、 四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其 中以丙酮、乙腈、二氯曱烷或氯仿為最佳。
d、利用Taomao格氏試劑進(jìn)攻化合物5中7-酮羰基，通過親核加成反 應(yīng)，得到含硅化合物6，化合物6不經(jīng)純化分離直接水解得到7p-羥基-7a-羥甲基化合物7 (3J3，17p-雙R!基氧基-7P-羥基-7a-羥曱基-15p，16P-亞曱基-雄甾烷-5-烯)；
Tamao格氏試劑指在無水四氫呋喃中利用通式為ClCH2Si(OR4)nR3-n ( n 為1、 2或3; R4和R各自獨(dú)立地為曱基(Me)、乙基(Et)、正丙基("-Pr)、 異丙基(Z-Pr)、正丁基(w-Bu)、異丁基(/-Bu)或叔丁基Q-Bu))的氯曱 基硅試劑，包括氯曱基二曱基曱氧基硅烷(ClCH2SiMe2(OMe))、甲基氯 曱基二甲氧基硅烷(ClCH2SiMe(OMe)2)、氯曱基二甲基異丙氧基硅烷 (ClCH2SiMe2(/-OPr))、甲基氯曱基二異丙氧基硅烷(ClCH2SiMe(/-OPr)2 )、 氯曱基二曱基乙氧基硅烷(ClCH2SiMe2(OEt))、曱基氯曱基二乙氧基硅烷 (ClCH2SiMe(OEt)2)等與鎂屑反應(yīng)制備成的格氏試劑用于反應(yīng)中；
格氏反應(yīng)所用溶劑可以為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙醚或苯等非質(zhì) 子型溶劑，其中以四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或乙醚為最佳；
水解是指將格氏反應(yīng)后的粗品化合物6不經(jīng)分離純化，直接利用雙氧 水(H202)、叔丁醇過氧化氫U-BuOOH)、鄰氯過氧苯曱酸(m-CPBA)、 過氧乙酸(CH3C03H)或三氟過氧乙酸(CF3C03H)等過氧化試劑與氟化 鉀/碳酸氫鐘(KF/KHC03 )反應(yīng)水解該粗品化合物6得到鄰二羥基化合物7， 其中以H202、 f-BuOOH或m-CPBA為最佳；
水解反應(yīng)所用溶劑可為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或 DMSO等，其中以曱醇與四氬呋喃的混合溶劑為最佳。
e、化合物7通過羥基氬化還原反應(yīng)得到化合物8，其中化合物7中C-7-叔羥基經(jīng)過立體選擇性還原得到C-7p-羥曱基化合物8 (3(3，17P-雙R基氧 基-7(3-羥曱基-15卩,16卩-亞曱基-雄甾烷-5-烯)；
所述立體選擇性還原方法包括蘭尼鎳(Raney Nickel)還原法、 NaBH3CN/ZnI2還原法、Et3SiH/ZnI2還原法、Et3SiH/BF3'Et20還原法或離子 氫化還原法等。其中離子氫化還原法中質(zhì)子供給體可以為BF3.Et20、三氟 醋酸、Lewis酸、氫氟酸、磺酸(包括烷基磺酸、芳基磺酸等)、磷酸、多 聚磷酸等；氫負(fù)離子供給體可以為有機(jī)硅烷(例如EtsSiH、 (w-C8H19)3SiH、 Et2SiH2、 Ph2SiH2、 Ph3SiH、 PhSiH3等)、環(huán)庚三烯、鍺烷、錫烷等，離子 氫化還原法可以從質(zhì)子供給體和氫負(fù)離子供給體中任意一個(gè)組合用于立體 選擇性還原化合物7中7-叔羥基轉(zhuǎn)化成7f3-羥曱基重要化合物8;
其中以蘭尼鎳(Raney Nickel )還原法、NaBH3CN/ZnI2還原法、 Et3SiH/ZnI2還原法、Et3SiH/BF3'Et20還原法為最佳；
還原反應(yīng)所用溶劑可為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、 乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其中以二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯 或曱苯為最佳；
還原反應(yīng)所用還原試劑(Raney Nickel、 NaBH3CN/ZnI2、 Et3SiH/ZnI2 或Et3SiH/BF3.Et20等)用量為化合物7的1/10至50倍摩爾當(dāng)量，其中以1 至IO倍摩爾當(dāng)量為最佳；
還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度范圍為-20。C至200。C,其中以0。C至40。C為最佳。
f、化合物8通過脫除保護(hù)基反應(yīng)，其中3,17-雙保護(hù)基經(jīng)過脫除，得到
三羥基化合物9 ( 3p,17p-雙羥基-7P-羥曱基-15p,16(3-亞甲基-雄甾烷-5-烯)；
該反應(yīng)所用脫除保護(hù)基方法為4巴/碳?xì)浠?、氫氧化鈉水溶液急化水解、 氫氧化鉀水溶液急化水解以及硫酸、鹽酸、HF、四丁基氟化銨或醋酸/水水
解等；其中以四丁基氟化銨、醋酸/水為最佳；
該反應(yīng)所用溶劑可為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、醋酸/水、吡啶、乙 腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、 甲苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其中以醋酸/水為最佳。
g、利用17-位羥基空間位阻較大的特點(diǎn)，將三羥基化合物9通過選擇 性羥基保護(hù)反應(yīng)，其中C-7P-羥曱基結(jié)構(gòu)單元中羥基及C-3-仲羥基經(jīng)過選擇 性保護(hù)，得到雙保護(hù)化合物10 ( 17P-羥基-3P-R2基氧基-7(3-R2基氧基曱基 -15卩,16卩-亞曱基-雄甾烷-5-烯)，
其中，保護(hù)基R2表示連接在雍基上的保護(hù)基團(tuán)，其定義與Rt相同。 在該反應(yīng)中所用》成可以為咪唑、三乙胺、吡啶、碳酸鉀、NaH或KH
等；其中以咪唑。三乙胺或吡啶為最佳；
所用溶劑可為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、
四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其
中以DMF、乙腈、四氬呋喃、吡啶或二氯曱烷為最佳。
h、化合物IO通過羥基氧化反應(yīng)得到化合物11，其中化合物10中游離 的C-17-羥基經(jīng)過氧化成酮羰基，得到C-17-酮羰基化合物11 (3(3-R2基氧 基-7卩-R2基氧基曱基-15 (3,16卩-亞曱基-雄甾烷-5-烯-17-酮)；
在所述氧化反應(yīng)中，可使用Oppenauer氧化(Al(Z-PrO)3/環(huán)己酮)、二 水合重鉻酸鈉(Na2Cr207.2H20)、重鉻酸鉀(K2Cr207 )、三氧化鉻(Cr03 )、 Collins試劑(三氧化鉻二吡啶鹽)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)、氯鉻酸吡啶鹽
(PCC)、氯鉻酸-4-二甲氨基吡啶鹽、氯鉻酸-四-正丁基銨鹽、高錳酸鉀
(KMn04)、高錳酸鈉(NaMn04)、釕酸鉀(K2Ru04)、 二甲基雙環(huán)氧乙烷、 曱基三氟曱基雙環(huán)氧乙烷、重鉻酸雙叔丁基銨鹽、鉻酸(112004)、鉻酸雙 叔丁基鹽、2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(DDQ)、四氧化釕(Ru04)、叔丁基 過氧化氫U-BuOOH)、鉻酸二叔丁酯(OBu)2Cr04)、雙氧水(仏02)、 1,4-苯醌、硝酸鈰銨((NH4)2Ce(N03)6 )、氯鉻酸苯基三乙基銨鹽、高錳酸苯基 三乙基銨鹽、三氧化二鉍(Bi203)、溴(Br2)、氯(Cl2)、 N-溴代琥珀酰亞 胺(NBS)、次氯酸叔丁基鹽(f-BuOCl)、次氯酸鈣(Ca(OCl)2)、次氯酸鈉
(NaOCl )、氯胺、N-氯代琥珀酰亞胺-二甲硫醚混合氧化劑(NCS-S(CH3)2 )、 溴化銅(CuBr2 )、氯化銅-氧氣、高錳酸銅、DMSO-Ac20、 二氧化錳(Mn02 )、 N-氧代-N-曱基嗎啉(NMO)、臭氧(03)、高鐵酸鉀、碳酸銀(Ag2COs)、 溴酸鈉(NaBr03 ) 、 N-氧代-2，2,6，6-四曱基哌啶或過釕酸四正丁基銨鹽
((w-Pr)4N^RuCV)等作為氧化試劑用于氧化反應(yīng)；
其中以O(shè)ppenauer氧化(Al(/-PrO)3/環(huán)己酮)、二水合重鉻酸鈉
(Na2Cr207.2H20)、重鉻酸鉀(K2Cr207 )、三氧化鉻(Cr03 )、 Collins試劑 (三氧化鉻二吡啶鹽)、重鉻酸吡咬鹽(PDC)、氯鉻酸吡啶鹽(PCC)、 二 氧化錳(Mn02 )、碳酸銀(Ag2C03)或溴酸鈉(NaBr03)為氧化劑為最佳； 在該氧化反應(yīng)中所用溶劑可為曱苯、曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡 啶、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙 酯、DMF或DMSO等，其中以曱苯、丙酮、二氯曱烷或氯仿為最佳。
i、在堿作用下，炔丙醇與化合物11中C-17-酮羰基發(fā)生親核反應(yīng)，得 到炔烷基a面進(jìn)攻化合物12 ( 17p,20-雙羥基-3(3-R2基氧基-7P-R2基氧基曱 基-15卩,16P-亞甲基-17a-孕甾烷-5-烯-18-炔)；
所述堿可以為叔丁醇鉀(f-BuOK)、叔丁醇鈉U-BuONa)、曱醇鉀 (MeOK)、乙醇鉀(EtOK)、鈉氫(NaH)、鉀氫(KH)、三乙胺、丁基鋰 (BuLi)、氫氧化鐘(KOH)或氫氧化鈉(NaOH)等；
其中以f-BuOK、 f-BuONa、 MeOK、 EtOK、 NaH、 KH或BuLi為最佳；
在該反應(yīng)中所用溶劑可為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、 1,4-二氧六環(huán)、四氬^^喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF 或DMSO等，其中以四氫呋喃或乙醚為最佳。
j、化合物12通過氫化還原反應(yīng)得到化合物13,其中化合物12結(jié)構(gòu)中 炔基基團(tuán)經(jīng)過氫化還原得到羥基丙烷基側(cè)鏈化合物13 (17p，20-雙羥基 -3|3-R2基氧基-7卩-112基氧基曱基-15(3， 16|3-亞曱基-17a-孕甾烷-5-烯)； <formula>formula see original document page 23</formula>所述氫化還原方法包括使用鈀/碳(Pd/C)、釔/硫酸鋇(Pd/BaS04 )、蘭 尼鎳(Raney Nickel )、銠/碳(Rh/C )、銠/氧化鋁(Rh/Al203 )、三-(三苯基 磷)-氯化銠(ClRh(PPh3)3) (Wilkinson催化劑)、三-(三-對曱基苯甲酸磷)曙 氯化銠(ClRh[P(p-Tol)3]3 )、 二氧化鉑(Pt02)、 二氯化鉑(PtCl2)等催化劑 催化氫化炔基成烷基化合物13;
其中以Pd/C、 Pd/BaS04、 Raney Nickel、 ClRh(PPh3)3為催化劑為最佳；
所用溶劑可為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、 四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其 中以甲醇、四氫呋喃或乙酸乙酯為最佳。
k、化合物13通過分子內(nèi)氧化環(huán)合反應(yīng)得到化合物14，其中化合物13 中C-17-側(cè)鏈經(jīng)過氧化環(huán)合得到螺內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)化合物14( 3p-R2基氧基-7(3-R2 基氧基曱基-15卩，16卩-亞曱基-17a-孕甾烷-5-烯-21，17-碳內(nèi)酯)；<formula>formula see original document page 23</formula>所述氧化環(huán)合反應(yīng)中可以使用Oppenauer氧化(Al(z'-PrO)3/環(huán)己酮)、 RuCl3/NaBr03、 二水合重鉻酸鈉(Na2Cr2Or2H20 )、重鉻酸鉀(K2Cr207)、 三氧化鉻(Cr03 )、 Collins試劑(三氧化鉻二吡啶鹽)、重鉻酸吡啶鹽(PDC )、 氯鉻酸吡啶鹽(PCC)、氯鉻酸-4-二曱氨基吡啶鹽、氯鉻酸-四-正丁基銨鹽、 高錳酸鉀(KMn04)、高錳酸鈉(NaMn04)、釕酸鉀(K2Ru04)、 二甲基雙
環(huán)氧乙烷、甲基三氟曱基雙環(huán)氧乙烷、重鉻酸雙叔丁基銨鹽、鉻酸(H2Cr04 )、 鉻酸雙叔丁基鹽、2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌(DDQ)、四氧化釕(Ru04)、 叔丁基過氧化氫U-BuOOH )、鉻酸二叔丁酯((f-Bu)2Cr04 )、雙氧水(H202 )、 1，4-苯醌、硝酸鈰銨((NH4)2Ce(N03)6)、氯鉻酸苯基三乙基銨鹽、高錳酸苯 基三乙基銨鹽、三氧化二敘、(Bi203 )、溴(Br2)、氯(Cl2)、 N-溴代琥珀酰 亞胺(NBS)、次氯酸叔丁基鹽U-BuOCl)、次氯酸鉀(Ca(OCl)2)、次氯酸 鈉(NaOCl )、氯胺、N-氯代琥珀酰亞胺-二甲碌u醚混合氧化劑(NCS-S(CH3)2 )、 溴化銅(CuBr2 )、氯化銅-氧氣、高錳酸銅、DMSO-Ac20、 二氧化錳(Mn02 )、 N-氧代-N-曱基嗎啉(NMO)、臭氧(03)、高鐵酸鉀、碳酸銀(Ag2C03)、 溴酸鈉(NaBr03)、 N-氧代-2，2，6,6-四甲基哌啶或過釕酸四正丁基銨鹽 ((w-Pr)4N^Ru(V )等作為氧化試劑用于氧化螺內(nèi)酯環(huán)化反應(yīng)；
其中以O(shè)ppenauer氧化(Al(>'-PrO)3/環(huán)己酮)、二水合重鉻酸鈉 (Na2Cr207.2H20)、重鉻酸鉀(K2Cr207 )、三氧化鉻(003)、 Collins試劑 (三氧化鉻二吡咬鹽)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)、氯^t各酸吡啶鹽(PCC)或 RuCyNaBr03為最佳；
在該反應(yīng)中所用溶劑可為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、 1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、曱苯、乙酸乙酯、 DMF或DMSO等，其中以曱苯、苯、二氯曱烷、氯仿或1,4-二氧六環(huán)為最 佳。
1、螺內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)化合物14通過羥基保護(hù)基脫除反應(yīng)，脫除兩個(gè)R2保 護(hù)基團(tuán)，得到雙游離羥基化合物15( 33-羥基-70-羥甲基-15|3，163-亞甲基-1701-孕甾烷-5-烯-21，17-碳內(nèi)酯)；
14 15
該反應(yīng)所用脫除保護(hù)基方法為鈀/碳?xì)浠?、氫氧化鈉水溶液急化水解、
氫氧化鉀水溶液皂化水解以及硫酸、鹽酸、HF、四丁基氟化銨或醋酸/水水 解等；其中以四丁基氟化銨、醋酸/水為最佳；
在該反應(yīng)中所用溶劑可為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、醋酸/水、吡啶、 乙腈、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、 苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其中以四氬呋喃、曱醇、乙腈、 乙酸乙酯或二氯曱烷為最佳。
m、化合物15中游離伯羥基予以保護(hù)得到化合物16,其中化合物15 的C-7p-位羥甲基結(jié)構(gòu)單元中伯羥基置換成良好離去基團(tuán)R3,得到化合物 16(3卩-羥基-7卩-113基曱基-15卩,16卩-亞曱基-17a-孕甾烷-5-烯-21 ， 17-碳內(nèi)酉旨)，
其中，離去基團(tuán)R3表示連接在7p-曱基上的離去基團(tuán)例如碘(I-)、溴 (Br國)、氯(Cl-)、氟(F-)、曱磺酰氧基(MsO-)、對曱苯磺酰氧基(TsO-)、 苯磺酰氧基、間硝基苯磺酰氧基或千基磺酰氧基(BnSOrO-)等； 其中以MsO-、 Cl-、 Br-、 I-、 TsO-、苯磺酰氧基為最佳； 在該反應(yīng)中所用溶劑可為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、醋酸/水、吡啶、 乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、 苯、曱苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO等，其中以丙酮或DMF為最佳。 所述氧化-環(huán)丙化方法包括使用Oppenauer氧化(Al(z'-PrO)3/環(huán)己酮)、 RuCl3/NaBr03、 二水合重鉻酸鈉(Na2Cr207'2H20 )、重鉻酸鉀(K2Cr207 )、 三氧化鉻(Cr03 )、 Collins試劑(三氧化鉻二吡啶鹽)、重鉻酸吡啶鹽(PDC )、 氯鉻酸吡啶鹽(PCC)、氯鉻酸-4-二曱氨基吡啶鹽、氯鉻酸-四-正丁基銨鹽、 高錳酸鉀(KMn04)、高錳酸鈉(NaMn04)、釕酸鉀(K2Ru04 )、 二曱基雙 環(huán)氧乙烷、曱基三氟曱基雙環(huán)氧乙烷、重鉻酸雙叔丁基銨鹽、鉻酸(H2Cr04 )、 4備酸雙a又丁基鹽、2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌(DDQ)、四氧化釕(Ru04 )、 叔丁基過氧化氫(f-BuOOH )、 4各酸二叔丁酯((fBu )2Cr04 )、雙氧水(H202 )、 1,4-笨醌、硝酸鈰銨((NH4)2Ce(N03)6)、氯鉻酸笨基三乙基銨鹽、高錳酸苯 基三乙基銨鹽、三氧化二鉍(Bi203)、溴(Br2)、氯(Cl2)、 N-溴代琥珀酰 亞胺(NBS)、次氯酸叔丁基鹽(/-BuOCl)、次氯酸4丐(Ca(OCl)2)、次氯酸 鈉(NaOCl )、氯胺、N-氯代琥珀酰亞胺-二曱硫醚混合氧化劑(NCS-S(CH3)2 )、 溴化銅(CuBr2 )、氯化銅-氧氣、高錳酸銅、DMSO-Ac20、 二氧化錳(Mn02 )、 N-氧代-N-甲基嗎啉(NMO)、臭氧(03)、高鐵酸鉀、碳酸銀(Ag2C03)、 溴酸鈉(NaBr03)、 N-氧代-2，2，6，6-四曱基哌啶或過釕酸四正丁基銨鹽 ((w-Pr)4N+.Ru04-)等作為氧化試劑用于氧化螺內(nèi)酯環(huán)化反應(yīng)；
其中以O(shè)ppenauer氧化(Al(/-PrO)3/環(huán)己酮)、二水合重鉻酸鈉 (Na2Cr2Or2H20)、重鉻酸鉀(K2Cr207 )、三氧化鉻(003)、 Collins試劑 (三氧化鉻二吡啶鹽)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)、氯鉻酸吡啶鹽(PCC)或 RuCVNaBr03為最佳；
所用溶劑可為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、
四氬呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、曱苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO 等，其中以甲苯、苯、二氯曱烷、氯仿或1,4-二氧六環(huán)為最佳。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)例對本發(fā)明的部分內(nèi)容進(jìn)行進(jìn)一步闡述，它不限制本發(fā)明， 本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求決定。
實(shí)施例一雙羥基化合物3 (3|3,17卩-雙羥基-15卩,16|3-亞甲基-雄甾烷-5-烯)的制備
將化合物2 (40.0g, 0.1333mol)溶于曱醇(700mL )呈懸濁液并冷卻 至0°C，分批加入NaBH4 ( 5.544g， 0.1467mol)反應(yīng)1小時(shí)，此時(shí)懸濁液 澄清，TLC檢測原料消失，停止反應(yīng)。飽和NH4C1水溶液(80mL )淬滅反 應(yīng)，減壓旋干其中大部分溶劑后將反應(yīng)體系倒入大量水水中，過濾固體， 千燥，得白色固體化合物3 (39.861g)，反應(yīng)收率為99%。 化合物3: Mp 209-211°C; [a]26D-55.4 ( c 0.37, CHC13);
^NMR (Py誦4，300MHz) (55.48 ( d, /= 5.4 Hz, 1 H) ， 4.27 (d,J =4.5Hz, 1 H) ,3.87 (m,lH),1.07 (s,3H),1.06 (s,3H),0.30 (dd, 7=7.2， 13.2 Hz, 1 H);
13CNMR (Py-c/5, 100 MHz) (5 142.5, 121.2, 81.2, 71.3, 53.8, 51.3， 43.5， 42.5, 38.3, 37.9, 37.3, 32.6， 32.0， 31.3， 21.3, 20.9, 19.6, 17.9， 15.9, 8.1;
IR (KBr) : 3337， 2963， 2929, 2904， 2858， 1069 cm-1; MS(EI)w々(％): 302 ([M]+, 53 )， 279 (75 ),274 ( 100 )，267 (81 )。 實(shí)施例二化合物4 (3卩，17|3-雙丁88基氧基-15|3，16|3-亞甲基-雄甾烷-5-
烯)的制備
將化合物3 ( 13.699g， 0.0454mol)、咪唑(15.40g， 0,227mol)溶于無 水DMF (200mL)溶劑中，室溫下加入叔丁基二曱基氯硅烷(20.41g， 0.136mol)后室溫下攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，TLC檢測，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成，停止 反應(yīng)。將反應(yīng)體系倒入大量冰水中，此時(shí)析出大量白色固體，過濾收集固 體，千燥，得到白色固體化合物4 (23.812g),收率為99%。 化合物4: mpl64-165。C; [a]26D-18.1 (c 1.58, CHC13);
^NMR (CDC13, 300顧z) S 5,36 (d， 《/= 4.8 Hz, 1 H) , 3.95 (d，J =4.5 Hz， 1 H) ，3.48 (m，lH),l.OO (s,3H),0.91 (s,9H),0.89 ( s, 9H)，0.76 (s，3H)，0.17 (m，lH)，0.07 ( d, /= 9.9 Hz, 6 H ) , 0.06 ( s， 6H);
13CNMR (CDC13， 100 MHz) S 141.9, 121.0, 81.8, 72.6, 53.1, 50.9， 42.9, 42.1， 38.2， 37.4, 36.9， 32.1， 31.6， 30.9， 26.0, 25.9, 20.8, 20.3， 19.3， 18.2， 18.2， 17.5， 15.6,7.4, -4.2,-4.6， -4.7;
IR (KBr): 3026， 2954, 2935， 2859 cm";
MS (EI) m/z (%): 530 ([M]+,4),515 ( 5 ) , 473 (80) ，341 (92) ，75 ( 100);
HRMS (EI)理論值C32H5802Si2 530.3975 (M+)，實(shí)測值530.3972。 實(shí)施例三化合物5 ( 3卩，17卩-雙TBS基氧基-15卩,16卩-亞曱基-雄甾烷-5-
烯-7-酮)的制備
將化合物4 (3.642g, 6.872mmo1)、 N-羥基琥珀酰亞胺(NOS， 2.371g， 0.0206mol )溶于丙酮(40mL )中，室溫下加入重鉻酸鈉(2.662g, 8.933mmol) 后反應(yīng)升溫至40。C攪拌反應(yīng)36小時(shí)后，停止反應(yīng)，飽和亞硫酸鈉水溶液 (60mL)淬滅反應(yīng)，反應(yīng)體系倒入大量水水中，此時(shí)析出大量白色固體， 過濾固體，水洗，干燥，硅膠H柱層析(石油醚:乙酸乙酯=50:1 )分離得 到白色固體化合物5 ( 1.873g),收率為50%;回收原料4 ( 1.743g， 47.9%)。 化合物5: mp205誦207。C; [a]27D-50.3 ( c 0.52， CHC13);
iH畫R (CDC13, 300 MHz) S5.71 (s, 1H)，3.95 ( d,4.8 Hz, 1 H),3.60 (m,lH),1.17 (s，3H)，0.90 (s,9H),0.89 (s,9H)，0.76 (s,3H) ，0.28 (m， 1 H) ，0.08 ((!， /= 12.3Hz,6H) ，0.06 (s,6H);
13CNMR (CDC13， 100 MHz) S 202.1， 166.1， 125,8， 81.0， 71.1， 50.2, 47.1: 44.1, 42，5, 40.9, 38.9, 38.5, 36.2, 31.6, 25.8, 25.8， 21.0, 20.5, 18.1, 18.0， 17.8, 17.2， 17.1， 7.6， -4.3， -4.7, -4.8,誦4.8;
IR (KBr): 3018， 2955， 2935， 2857， 1674, 1627 cm";
MS (EI) m/z (%): 544 (同+,16)，529 (3),487 ( 100) ，355 (22) , 73 (67 );
HRMS (EI)理論值C32H5603Si2 544.3768 (M+)，實(shí)測值544.3771。
實(shí)施例四7p-羥基-7a-羥甲基化合物7 ( 3(3,17(3-雙TBS基氧基-7|3-羥基 -701-羥曱基-150,160-亞曱基-雄甾烷-5-烯)的制備
<formula>formula see original document page 30</formula>向干燥的三頸瓶中加入鎂屑(0.127g, 5.23mmol),抽真空后氬氣保護(hù) 反應(yīng)體系，隨后向反應(yīng)三頸瓶內(nèi)滴加0.5mL含有氯曱基二曱基異丙氧基硅 烷(O.卯mL, 5.0mmol)的無水THF ( 6.0mL )溶液，并滴加2滴1,2-二氯 乙烷引發(fā)格氏反應(yīng)，肉眼能見氣泡生成說明反應(yīng)引發(fā)。隨后室溫下攪拌反 應(yīng)體系同時(shí)緩緩滴加剩余的含有硅試劑的THF溶液(10分鐘滴加完畢)。 滴加完畢后繼續(xù)攪拌1小時(shí)，此時(shí)絕大部分鎂屑消失，格氏試劑呈灰褐色。 向該反應(yīng)體系逐滴加入溶解有反應(yīng)底物化合物5 (3.630g, 6.673mmol)的 無水THF溶液(10mL )， 5分鐘滴加完畢，反應(yīng)30分鐘后TLC檢測原料 全部消失。飽和NRtCl水溶液(10mL)淬滅反應(yīng)，EtOAc萃取，合并有機(jī) 層，清水、飽和NaCl水溶液洗滌，減壓旋干有機(jī)溶劑得無色油狀物化合物 6，該油狀物不經(jīng)純化，直接應(yīng)用于下一步反應(yīng)。
室溫下，向上一步反應(yīng)所得的無色油狀物化合物6中加入溶劑THF (30mL)和曱醇(30mL)，攪拌下向該反應(yīng)體系中依次加入KHC03 (O.lOg，l.Ommol)、 KF ( 0.069g， 1.2mmol )，然后向該反應(yīng)體系中逐滴加入 30% H202 (0.39mL, 1.5mmol)，反應(yīng)2小時(shí)后停止反應(yīng)。用飽和Na:jS203 水溶液(lOmL)淬滅反應(yīng)，減壓旋干其中大部分溶劑后，EtOAc萃取，合 并有機(jī)層，清水、飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2S04干燥，過濾，濾液 減壓蒸干得產(chǎn)物。硅膠H柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離，得到化 合物7(白色固體，3.109g)，收率為81%。 化合物7: m.p. 143-145°C; [a]27D -23.4 ( c 0.77, CHC13);
'H麗R ( CDC13, 300 MHz) 5 5.38 ( d, 1.2 Hz, 1 H) ， 3.96 (d乂
=4.2Hz, 1 H),3.82 ( d， J= 10.8 Hz, 1 H) ， 3.56 ( d， /= 10.8 Hz, 1 H), 3.50 (m,lH)，1.05 (s，3H),0.90 (s，9H),0.88 (s，9H)，0.74 (s，3H), 0.30 (m, 1H),0.07 ( d， 《/= 11.4 Hz， 6 H) , 0.06 (s, 6H);
13CNMR (CDC13, 100 MHz) S 144.5, 126.2， 8U， 75.0, 72.4， 67.2， 45.8， 45.7， 42.6, 42.0， 41.4， 39.1， 38.0， 37.4, 32.1, 26.1, 21.3， 20.9, 19.1, 18.4， 18.4, 17.6， 16.9， 7.6， -4.0， -4.3, -4.3, -4.5;
IR (KBr) 3306, 2957， 2933， 2858 cm";
MS (EI) m/z (%) 576 ([M+l]+, <1 ) ， 545 (36 ),501 (25)， 413 (24) , 171 (44) ，73 (畫)；
MS (ESI) m/z (%) 631 ([M+MeOH+Na]+， 76 ) ， 599 ([M+Na]+， 100);
HRMS (MALDI/DHB)理論值C33H6。04Si2Na+1 599.39050 ([M+Na]+)， 實(shí)測值599.394224。
實(shí)施例五化合物8(3卩,17p-雙TBS基氧基-7P-羥曱基-15p，16p-亞甲基 -雄甾烷-5-烯)的制備
方法一將反應(yīng)底物化合物7 (0.138g, 0.2392mmol)溶于1，2-二氯乙 烷溶劑中(25mL),室溫下加入Et3SiH(0.041g, 0.251 lmmol )和Znl2( L53g， 4.78mmol),逐漸升高反應(yīng)溫度至回流下反應(yīng)2.5小時(shí)后，停止反應(yīng)。待冷 卻至室溫后將反應(yīng)體系用一薄層硅藻土過濾，EtOAc洗滌，合并有機(jī)相， 清水、飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2S04干燥，過濾，濾液減壓蒸干得 產(chǎn)物。硅膠H柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1 )分離，得到無色油狀物化合物8 ((U19g),收率為89°/。。
方法二將反應(yīng)底物化合物7 (0.102g， 0.177mmo1)溶于1，2-二氯乙 烷溶劑中(20mL),依次加入NaBH3CN( 0.012g， 0.195 mmol )和Znl2( L70g， 5.31mmo1),逐漸升高反應(yīng)溫度至回流下反應(yīng)2小時(shí)后，停止反應(yīng)。待冷卻 至室溫后將反應(yīng)體系用一薄層硅藻土過濾除固體，EtOAc洗滌，合并有機(jī) 相，清水、飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2S04千燥，過濾，濾液減壓蒸 干得產(chǎn)物。硅膠H柱層析(石油醚:乙酸乙酯-10:l )分離，得到無色油狀 物化合物8 ( 0.008g),收率為8%;并回收反應(yīng)原料化合物7。 化合物8:無色油狀物；[a〗24D8.7 ( c 2.32, CHC13);
tHNMR (CDCl3,300應(yīng)z) S 5.33 (s, 1H)，3.92 (m,2H)，3.50 (m, 2 H) , 0.94 ( s, 3 H) , 0.88 ( s， 9 H) ， 0.87 ( s， 9 H) , 0.74 ( s, 3H), 0.21 (m,lH),0.07 (s，3H),0.04 (s,9H);
13CNMR (CDC13， 100 MHz) S 144.8, 122.7， 81.4， 72,1, 65.5， 53.1， 50.9, 42.9, 42.8, 42,0， 39.0, 37.1， 36.0, 32.1， 31.7, 25.9, 25.8， 21.6, 21.2, 19.2， 18.2， 18.1， 17.4， 17.3,7.6， -4.7,-4,8;
IR (KBr) 3318,2956,2931,2857cm";
MS (EI) m/z (%) 560 ([M]+， <1 ) , 542 ( 5 ) , 503 (28) ，410 (53) ，371 ( 100) ,353 ( 54);
HRMS( EI )理論值C33H60O3Si2 542.3975 ([M-H20]+),實(shí)測值542.3979。 實(shí)施例六三羥基化合物9 ( 3p，17j3-雙羥基-7(3-羥甲基-15P,16p-亞曱基 -雄甾烷-5-烯)的制備
<formula>formula see original document page 32</formula>
室溫下，在反應(yīng)底物化合物8( 0.166g， 0.296mmo1)中加入醋酸(4.0mL ) 和水(l.OmL)的混合溶劑，攪拌6小時(shí)后TLC板檢測反應(yīng)，原料消失， 停止反應(yīng)。將反應(yīng)體系直4妄倒入水水中，加入石友酸鈉固體中和其中酸，此 時(shí)反應(yīng)體系中析出較多白色固體，布氏漏斗過濾，所得白色固體采用硅膠 H柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:2)分離，得到白色固體化合物9 (0.097g), 收率為99%。
化合物9: m.p. 243-245°C; [a〗23D 26.6 (c 0.46, MeOH);
'HNMR ( CDC13， 300 MHz) 5 5.43 (s，lH),3.89 (m, 1H),3.78 (m,lH)，3.25 (m,lH)，3.00 (m,lH),0.67 (s，3H),0.16 (m， 1 H);
13CNMR (CDC13， 100 MHz) S 141.0, 124.1, 79.5, 69.7, 64.6， 53.1, 50.5， 42.7, 42.3， 41.6， 38.1, 36.8, 35.5, 31.9, 31.6, 21,1， 20.9， 18.9, 17.3， 17.1， 7.5; IR (KBr) 3339 ( br.) , 2935， 2891， 2855 cm";
MS (EI) m/z (%) 333 ([M+H]+， 9 ) ， 305 ( 36 ) , 263 (58 ), 167 (89) ，91 (100);
HRMS (EI)理論值C21H3203 332.2351 ( M+ ),實(shí)測值332.2346.
實(shí)施例七雙保護(hù)化合物10 (17p-羥基-3J3-TBS基氧基-7p-TBS基氧基 甲基-15卩，16卩-亞甲基-雄甾烷-5-烯)的制備
向干燥的DMF溶劑(10mL)中加入反應(yīng)底物化合物9 ( 0.483g， 1.455mmol),室溫?cái)嚢柘孪蛟摲磻?yīng)體系中分別加入咪唑(0.495g, 7.275mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1) ( 0.655g， 4.364mmol )，
反應(yīng)IO小時(shí)，TLC檢測發(fā)現(xiàn)原料消失，停止反應(yīng)。將反應(yīng)體系直接倒入冰 水中，此時(shí)反應(yīng)體系中析出較多白色固體，布氏漏斗過濾，所得白色固體 采用硅膠H柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1 )分離，得到白色固體化合物10 (0.735g),收率為卯％。
化合物10: m.p. 82-84°C; [a〗24D 13.8 ( c 1.09， CHC13);
'HNMR ( CDC13, 300 MHz) 5 5.41 (s, 1H),3.99 (m，2H)，3.50 (m, 1H),3.38 (m, 1H)，0.96 (s，3H),0.89 (s,9H)，0.88 (s, 9H)， 0.79 (s，3H)，0.30 (m，lH)，0.06 (s，6H)，0.02 U, /= 4.5 Hz， 6 H);
13CNMR (CDC13， 100 MHz) S 141.8， 124.2， 81.4, 72.2， 66.1， 53.4, 50.8， 42.8， 42.7, 41.8, 38.6， 37.1， 36,0, 32.1, 31.8， 25.9， 25.8， 21.4， 21.2， 19.1， 18.2, 18.2， 17.7， 17.1, 7.6, -4.6, -4.6， -5.3;
IR (KBr) 3356, 2956， 2932， 2894， 2857 cm";
MS(EI)m/z(%)560 ([M]+, <1 ) ， 503 ( 25 ) ， 485 ( 100)，353 (33 ), 73 (77) 5
HRMS (EI )理論值C33H6。03Si2 542.3975 ([M-H20]+),實(shí)測值542.3969。 實(shí)施例八化合物ll (3卩-TBS基氧基-7(3-TBS基氧基甲基-15J3，16j3-亞 甲基-雄甾烷-5-烯-17-酮)的制備
利用經(jīng)過無水處理的曱苯溶劑(10mL )溶解反應(yīng)底物化合物IO( (U29g， 0.231mmol)，攪拌下滴加環(huán)己酮(3.0mL )，然后加入異丙醇鋁粉末(0.294g， 0.345mmol),反應(yīng)體系加熱回流，反應(yīng)2小時(shí)TLC檢測，原料消失，停止 反應(yīng)。將冷卻后的反應(yīng)體系倒入冰水中，EtOAc萃取，合并有機(jī)層，清水、
飽和NaCl水溶,液洗滌，無水Na2S04干燥，過濾，濾液減壓蒸干得產(chǎn)物。 硅膠H柱層析(石油醚乙酸乙酯-10:l )分離，得到白色固體化合物11 (0.109g),收率為85%。
化合物ll: m.p. 91-93°C; [a]26D36.1 (c 0.51, CHC13);
'H畫R (CDCl3，300MHz) 5 5.34 (s，lH)，3.92 (m，lH),3.48 (m，2H),0.95 (s,3H),0.93 (s，3H),0.86 (s，18H),0.03 (s，6H)， 0.01 (d,5.1 Hz， 6H);
13CNMR (CDC13, 100 MHz) S 216.3， 142.2, 124.0， 72.1， 65.7, 52.1， 51.1 42.7, 42.6, 37.0, 36.0， 35.2， 32.1， 31.1, 27.0, 25.9， 25.8, 23.8， 20.4, 19.9, 19.0, 18.2， 18.2, 17.0, -4.6, -4.7, -5.3, -5.4;
IR ( KBr) 2953, 2886, 2857, 1721 cm";
MS (ESI)附/z (%) 613 ([M+MeOH+Na]+， 100),581 ([M+Na]+，
50);
HRMS (]^八1^)1/01 )理論值(:33: 5803811^3+1 581.38240 ([M+Na]+)， 實(shí)測值581.38167。
實(shí)施例九化合物12(17(3， 20-雙羥基-3P-TBS基氧基-7P-TBS基氧基 曱基-15(3， 16|3-亞甲基-17a-孕甾烷-5-烯-18-炔)的制備
利用溶劑THF (10mL)溶解反應(yīng)底物化合物11 ( 0.594g， 1.065mmo1), 將反應(yīng)體系降溫至0°C，在其中滴加炔丙醇(0.31mL， 5.322mmo1),然后 讓該反應(yīng)體系在0匸環(huán)境中攪拌5分鐘后，分兩批在其中加入叔丁醇鉀 (0.956g, 8.516mmo1)固體，此時(shí)反應(yīng)體系顏色變暗褐色，反應(yīng)2小時(shí)后
TLC檢測，原料消失，停止反應(yīng)。將該反應(yīng)體系倒入冰水中，HOAc調(diào)節(jié) PH至中性，EtOAc萃取，合并有機(jī)層，清水、飽和NaCl水溶液洗滌，無 水Na2S04干燥，過濾，濾液減壓蒸干得產(chǎn)物。硅膠H柱層析(石油醚:乙 酸乙酯=2:1)分離，得到白色固體化合物12 (0.627g),收率為96%。 化合物12: m.p. 205-207°C;[a]20D -39.3 ( c 0.95, CHC13);
iH蘭R ( CDC13， 300 MHz) S 5.37 (s, 1H)，4.34 (s，2H)，3.92 ( d, 7=9.0 Hz， 1 H) ,3.46 (m, 1H)，3.36 (t, J-8.4 Hz, 1 H ) ， 2.91 ( br. s, 1 H)，0.94 (s，3H),0.89 (s,3H),0.88 (s,9H)，0.86 (s，9H)，0.34 (m, 1H) ,0.05 (s,6H) ，0.00 ( d, /= 5.1 Hz, 6 H);
13CNMR (CDC13, 100 MHz) S 141.8, 124.2, 88.0, 84,6， 79,5， 72.2, 66.1, 60.4, 53.0， 51.0， 50.4, 42.8, 42.7， 38.8, 37.1, 35.9， 32.1， 31.5, 28.3， 25.9， 25.9， 22.6, 21,3， 19.0， 18.5， 18.2, 18.2, 14.1， 8.7, -4.6, -4.6， -5.3;
IR (KBr) 3268， 2955， 2894, 2858 cm";
MS (ESI) m/z (%) 637 ([M+Na]+， 100);
HRMS (^4八11)1/0朋)理論值(:3611620481^3+1 637.40789 ([M+Na]+)， 實(shí)測值637.40830。
實(shí)施例十化合物13(17|3, 20-雙羥基-3p-TBS基氧基-7(3-TBS基氧基 曱基-15卩,16卩-亞曱基-17a-孕甾烷-5-烯)的制備
將化合物12 (0.205g, 0.333mmo1)充分溶解于曱醇溶液(20mL)中， 在其中加入5%Pd/C催化劑(0.040g),并用滴管向該反應(yīng)液中滴加吡啶 (2.0mL)，此時(shí)將該體系抽成真空并用氫氣置換，劇烈攪拌反應(yīng)體系，2
小時(shí)后，TLC檢測，原料消失，停止反應(yīng)。用一小薄層硅藻土過濾除去其 中Pd/C催化劑，EtOAc萃取，合并有機(jī)層，清水、飽和NaCl水溶液洗滌， 無水Na2S04干燥，過濾，濾液減壓蒸干得產(chǎn)物。硅膠H柱層析(石油醚: 乙酸乙酯=1:1)分離，得到白色固體化合物13 (0.185g),收率為90%。 化合物13: m.p. 218-220。C; [a]24D -9.2 (c 0.85, CHC13);
^麗R ( CDC13， 300 MHz) S 5.38 (s，lH),3.96 ( dd， 7= 2.7， 6.3 Hz, 1H),3.70 (m，2H)，3.46 (m, 1H),3.36 (t, /= 8.7 Hz, 1 H) , 2.78 (br.s，lH)，0.95 (s,3H)，0.89 (s，3H)，0,87 (s，9H),0.86 (s，9H)， 0.25 (m，lH),0.05 (s，6H)，0.00 ( d, /= 5.7 Hz, 6 H );
13CNMR (CDC13, 100 MHz) S 141.8, 124.3， 81.9， 72.2， 66.2, 63.4， 53.1, 50.9, 43.1， 42.9， 42.6, 37.1, 36.6, 35.9， 33.9， 32.2， 32.1， 27.0， 25.9, 25.9, 24.3， 21.3， 19.2， 19.0， 18.2, 18.2, 18.1， 7.7， -4.6, -5.3;
IR (KBr) 3311, 2954, 2935， 2856 cm";
MS (ESI) m/z (%) 673 ([M+MeOH+Na]+, 9) , 641 ([M+Na〗+,
60);
HRMS ( MALDI/DHB )理論值C36H6604Si2Na+1 641.43960 ([M+Na]+ )， 實(shí)測值641.43919。
實(shí)施例十一螺內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)化合物14 ( 3P-TBS基氧基-7P-TBS基氧基 曱基-15(U6P-亞曱基-17a-孕甾烷-5-烯-21，17-碳內(nèi)酯)的制備
0.094mmol),攪拌下滴加環(huán)己酮(2.0mL )，然后加入異丙醇鋁粉末(0.120g，
0.141mmol),反應(yīng)體系加熱回流，反應(yīng)2小時(shí)TLC檢測，原料消失，停止 反應(yīng)。將冷卻后的反應(yīng)體系倒入水水中，EtOAc萃取，合并有機(jī)層，清水、 飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2S04干燥，過濾，濾液減壓蒸千得產(chǎn)物。 硅膠H柱層析(石油醚:乙酸乙酯=20:1 )分離，得到白色固體化合物14 (0.047g),收率為80%。
化合物14: m.p. 64-65 °C; [a]23D 9.0 (c 0.60， CHC13);
!HNMR ( CDC13, 300 MHz ) S 5.37 (s, 1H)，3"3 ( dd, /= 2.7, 9.3 Hz, 1H)，3.47 (m，lH)，3.39 (t， J= 7.8 Hz, 1 H) ， 0,95 (s，3H)，0.94 (s,3H)，0.87 (s, 9H),0.86 (s，9H),0.45 ( dd， 《/= 7.8， 14,7 Hz， 1 H)， 0.05 (s,6H),0.00 (d，《/=5.7Hz，6H);
13CNMR (CDC13， 100 MHz) S 176.8， 141.8， 124,1, 96.2， 72.1, 66.1， 52.5, 50.6， 42.8， 42.6， 41.9， 37.5, 37.1， 35.8， 32.1， 31.7， 30.8, 29.4, 25.9, 25.8, 25.6, 21.0, 19.7， 19.0, 18.5， 18.2， 18.2， 9.7, -4.6， -4.6， -5.4;
IR (KBr) 2956,2931,2857, 1779, 1093 cm-1;
MS (ESI) w々(o/o) 669 ([M+MeOH+Na]+, 100 ) ， 637 ([M+Na]+,
48 );
HRMS (1^八1^)1/01"16)理論值(:3611620481^&+1 637.40790 ([M+Na]+)， 實(shí)測值637.40789。
實(shí)施例十二雙游離羥基化合物15 (3p-羥基-7(3-羥曱基-15(3,16p-亞曱 基-17a-孕甾烷-5-烯-21，17-碳內(nèi)酯)的制備
TBSO
'CH2OTBS HO
14
15
將化合物14 ( 0.040g， 0.065mmol)溶于無水THF ( 3.0mL )溶劑中
室溫下滴加四丁基氟化銨(TBAF) (0.33mL， 0.33mmol )，攪拌并逐漸升高 溫度至40。C后反應(yīng)1小時(shí)TLC檢測發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成，停止反應(yīng)。EtOAc萃取， 合并有機(jī)層，清水、々包和NaCl水溶液洗滌，無水Na2S04干燥，過濾，濾 液減壓蒸干得產(chǎn)物。硅膠H柱層析(石油醚:乙酸乙酯-l:l )分離，得到白 色固體化合物15 ( 0.024g )，收率為99%。 化合物15: m.p.83-85。C; [a]26D-25.6 ( c 0.47， CHC13);
^NMR ( CDC13， 300 MHz) S 5.33 (s，lH)，3.89 ( dd, /= 2.7， 10.5 Hz，lH)，3.58 (m，lH)，3.51 (m,lH)，0.98 (s,3H)，0.97 ( s， 3 H ), 0.48 (dd,8.1， 14.7 Hz， 1 H);
13CNMR (CDC13,畫畫z) S 176,9, 144.4, 122.9， 96.1, 71.1， 65.2， 52.4， 50.5, 42,8， 42.1， 41.9, 37.4， 36.9, 35.9， 31.5， 31.4， 30.8, 29.4， 25.5， 21.0， 19.8， 19.1， 18.3,9.7;
IR (KBr) 3383， 2932, 2858, 1759 cm";
MS (EI)附々(％) 386 (岡+, 15)，368 ( 18) ，355 ( 77) , 337 (100);
HRMS ( EI )理論值(:24113404 386.2457 ([M+Na]+),實(shí)測值386.2457。 實(shí)施例十三化合物16 (3(3-羥基-7p-曱磺酰氧基甲基-15p，16(3-亞曱基 -17a-孕甾烷-5-烯-21，17-碳內(nèi)酯)的制備
將化合物15 ( 0.055g， 0.142mmol)溶于無水THF ( 3.0mL )溶劑中， (TC反應(yīng)溫度下滴加入三乙胺(0.20mL， 1.42mmol),攪拌，然后緩慢滴加 溶有曱磺酰氯(0.017653mL, 0.228mmol)的無水THF溶劑(l.OmL), 10 分鐘滴加完畢。逐漸升高反應(yīng)體系溫度至室溫，反應(yīng)2小時(shí)后停止反應(yīng)。 飽和NaC03水溶液(10mL)淬滅反應(yīng)，EtOAc萃取，合并有機(jī)層，清水、 飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2S04干燥，過濾，濾液減壓蒸干得產(chǎn)物。 硅膠H柱層析(石油醚乙酸乙酯=1:2)分離，得到白色固體化合物16 (0.059g)，收率為89%。
化合物16: m.p. 67-69°C; [a]23D 0.35 (c 1.48， CHC13);
^NMR ( CDC13, 300顧z) S 5.39 (s, 1H),4.72 ( dd， 《/= 2.7， 9.3 Hz, 1H) ，3.96 (t，J=9.0Hz, 1 H) ,3.53 (m，lH),3.00 (s,3H),0.98 (s,3H) ,0.98 (s,3H) ,0.57 ( dd，《/= 7.8， 14.7 Hz, 1 H);
13C NMR ( CDC13, 100 MHz ) S 176.7， 143.5, 120.8, 95.7， 72.2， 70.4, 51.6: 49.8， 41.6， 39.7, 37.0, 36.9， 36.5, 35.5， 31.5， 31.0， 30.4， 29.0， 25.4， 22.0, 20.6, 19.3, 18.7， 17.6， 9.3;
IR (KBr) 3414,2934,2858， 1768， 1355, 1174 cm";
MS (EI) m/z (o/o) 464 (岡+,4)，446 (4 ),368 (52 )，350 ( 100), 291 ( 55 );
HRMS (EI )理論值C25H36S06 464.2233 ([M+Na]+)，實(shí)測值464.2224。 實(shí)施例十四屈螺酮l的制備。
'g，
0.185mmol)，攪拌下滴加環(huán)己酮(3.0mL )，然后加入異丙醇鋁粉末(2.48g， 2.911mmol),反應(yīng)體系加熱回流，反應(yīng)2小時(shí)TLC檢測，原料消失，停止 反應(yīng)。將冷卻后的反應(yīng)體系倒入冰水中，EtOAc萃取，合并有機(jī)層，清水、
飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2S04干燥，過濾，濾液減壓蒸干得產(chǎn)物。 硅膠H柱層析(石油醚乙酸乙酯=1:2)分離，得到白色固體屈螺酮1 (0.049g)，收率為73°/。。 屈螺酮1: m.p. 191畫194。C; [a]22D -90.4 ( c 0.88, CHC13);
'HNMR ( CDC13， 300 MHz): S 6.0 (s，lH),1.09 (s,3H)，0.99 ( s, 3H),0.87 (m，lH)，0.53 ( dd， 《/= 7.2, 14.4 Hz, 1 H);
13CNMR (CDC13, 100 MHz) S 197.7, 176.6， 171.3, 125.5， 96.0, 51.5， 51.4， 41.4， 37.2, 36.8， 36.8， 34.0， 33.7， 30.5， 29.2, 24.1, 20.7, 19.6, 19.5, 18.8， 18.7, 17.4, 16.4， 9.7;
IR (KBr) 3017,2922,2852， 1771, 1662， 1596, 1197 cm";
MS (EI) m/z (%): 366 ([M]+, 11 ) , 351 ( 6 ) , 277 ( 100) ，255 (45 );
HRMS ( EI)理論值C24H30O3 366.2195 ([M]+),實(shí)測值366.2204。
權(quán)利要求
1、一種立體選擇性合成屈螺酮1的方法，其特征在于，該方法以化合物2，15β，16β-亞甲基去氫表雄酮，為起始原料，按如下步驟得到id="icf0001" file="S2007101725126C00011.gif" wi="50" he="36" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>a、化合物2利用還原劑通過還原反應(yīng)，還原化合物2中C-17-酮羰基，得到雙羥基化合物3，即3β，17β-雙羥基-15β，16β-亞甲基-雄甾烷-5-烯；id="icf0002" file="S2007101725126C00012.gif" wi="86" he="28" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>b、雙羥基化合物3通過羥基保護(hù)反應(yīng)，保護(hù)化合物3中3β，17β-雙游離羥基，得到3，17-雙保護(hù)化合物4，即3β，17β-雙R1基氧基-15β，16β-亞甲基-雄甾烷-5-烯；id="icf0003" file="S2007101725126C00013.gif" wi="85" he="33" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，保護(hù)基R1為叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、異丙基二甲基硅基、異丙基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯基硅基、甲基二苯基硅基、二叔丁基甲基硅基、苯甲酰甲酸酯基、醋酸酯基、氯乙酸酯基、二氯乙酸酯基、三氯乙酸酯基、苯甲酸酯基、新戊酸酯基、芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苯基二甲基硅基甲氧甲基、芐氧基甲基、對-甲氧基芐氧基甲基、對-硝基芐氧基甲基、鄰-硝基芐氧基甲基、對-甲氧基苯酚基甲基、鄰-甲氧基苯酚基甲基、叔丁氧基甲基、4-正戊烯氧基甲基、叔丁基二甲基硅氧基甲基、叔丁基二苯基硅氧基甲基、2-甲氧乙氧甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三甲基硅基乙基、叔丁基、二苯基甲基或甲氧甲酸酯基；c、化合物4通過氧化反應(yīng)得到化合物5，其中化合物4的C-7位亞甲基經(jīng)過氧化得到C-7-酮羰基化合物5，即3β，17β-雙R1基氧基-15β，16β-亞甲基-雄甾烷-5-烯-7-酮；id="icf0004" file="S2007101725126C00021.gif" wi="87" he="27" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>d、利用Taomao格氏試劑進(jìn)攻化合物5中7-酮羰基，通過親核加成反應(yīng)，得到含硅化合物6，化合物6不經(jīng)純化分離直接水解得到7β-羥基-7α-羥甲基化合物7，即3β，17β-雙R1基氧基-7β-羥基-7α-羥甲基-15β，16β-亞甲基-雄甾烷-5-烯；id="icf0005" file="S2007101725126C00022.gif" wi="146" he="33" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>e、化合物7通過羥基氫化還原反應(yīng)得到化合物8，其中化合物7中C-7-叔羥基經(jīng)過立體選擇性還原得到C-7β-羥甲基化合物8，即3β，17β-雙 R1基氧基-7β-羥甲基-15β，16β-亞甲基-雄甾烷-5-烯；id="icf0006" file="S2007101725126C00031.gif" wi="88" he="30" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>f、化合物8通過脫除保護(hù)基反應(yīng)，其中3，17-雙保護(hù)基經(jīng)過脫除，得到三羥基化合物9，即3β，17β-雙羥基-7β-羥甲基-15β，16β-亞甲基-雄甾烷-5-烯；id="icf0007" file="S2007101725126C00032.gif" wi="88" he="29" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>g、利用17-位羥基空間位阻較大的特點(diǎn)，將三羥基化合物9通過選擇性羥基保護(hù)反應(yīng)，其中C-7β-羥甲基結(jié)構(gòu)單元中羥基及C-3-仲羥基經(jīng)過選擇性保護(hù)，得到雙保護(hù)化合物10，即17β-羥基-3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亞甲基-雄甾烷-5-烯；id="icf0008" file="S2007101725126C00033.gif" wi="88" he="29" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，R2的定義與R1相同；h、化合物10通過羥基氧化反應(yīng)得到化合物11，其中化合物10中C-17β-羥基經(jīng)過氧化成酮羰基，得到C-17-酮羰基化合物11，即3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亞甲基-雄甾烷-5-烯-17-酮；id="icf0009" file="S2007101725126C00041.gif" wi="93" he="29" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>i、在堿作用下，炔丙醇與化合物11中C-17-酮羰基發(fā)生親核反應(yīng)，得到炔烷基α面進(jìn)攻化合物12，即17β，20-雙羥基-3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亞甲基-17α-孕甾烷-5-烯-18-炔；id="icf0010" file="S2007101725126C00042.gif" wi="109" he="29" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>j、化合物12通過氫化還原反應(yīng)得到化合物13，其中化合物12結(jié)構(gòu)中炔基基團(tuán)經(jīng)過氫化還原得到羥基丙烷基側(cè)鏈化合物13，即17β，20-雙羥基-3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亞甲基-17α-孕甾烷-5-烯；id="icf0011" file="S2007101725126C00043.gif" wi="111" he="29" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>k、化合物13通過分子內(nèi)氧化環(huán)合反應(yīng)得到化合物14，其中化合物13中C-17-側(cè)鏈經(jīng)過氧化環(huán)合得到螺內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)化合物14，即3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亞甲基-17α-孕甾烷-5-烯-21，17-碳內(nèi)酯；id="icf0012" file="S2007101725126C00044.gif" wi="100" he="31" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>l、螺內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)化合物14通過羥基保護(hù)基脫除反應(yīng)，脫除兩個(gè)R2保護(hù)基團(tuán)，得到雙游離羥基化合物15，即3β-羥基-7β-羥甲基-15β，16β-亞甲基-17α-孕甾烷-5-烯-21，17-碳內(nèi)酯；id="icf0013" file="S2007101725126C00051.gif" wi="118" he="31" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>m、化合物15中游離伯羥基予以保護(hù)得到化合物16，其中化合物15的C-7β-位羥甲基結(jié)構(gòu)單元中伯羥基置換成良好離去基團(tuán)R3得到化合物16，即3β-羥基-7β-R3基甲基-15β，16β-亞甲基-17α-孕甾烷-5-烯-21，17-碳內(nèi)酯；id="icf0014" file="S2007101725126C00052.gif" wi="98" he="31" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，離去基團(tuán)R3為碘、溴、氯、氟、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、間硝基苯磺酰氧基或芐基磺酰氧基；n、化合物16通過串聯(lián)的氧化-環(huán)丙化反應(yīng)，得到產(chǎn)物屈螺酮1，id="icf0015" file="S2007101725126C00053.gif" wi="97" he="36" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2、螺內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)化合物14通過羥基保護(hù)基脫除反應(yīng)，脫除兩個(gè)R2保 護(hù)基團(tuán)，得到雙游離羥基化合物15,即3p-羥基-7p-羥曱基-15(3,16p-亞甲基 -17a-孕甾烷-5-烯-21,17-碳內(nèi)酯；m、化合物15中游離伯羥基予以保護(hù)得到化合物16，其中化合物15 的C-7p-位羥曱基結(jié)構(gòu)單元中伯羥基置換成良好離去基團(tuán)R3得到化合物16 ， 即3|3-羥基-7卩-113基曱基-15|3,16|3-亞曱基-1701-孕甾烷-5-烯-21,17-碳內(nèi)酯；其中，離去基團(tuán)R3為 輿、溴、氯、氟、甲磺酰氧基、對曱苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、間硝基苯磺酰氧基或節(jié)基磺酰氧基；n、化合物16通過串聯(lián)的氧化-環(huán)丙化反應(yīng)，得到產(chǎn)物屈螺酮l，<formula>formula see original document page 6</formula>
3、根據(jù)權(quán)利要求l所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述步驟a中，所述還原劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫 化鋰、硼氫化鋅、三-曱氧基硼氫化鈉、三-乙基硼氫化鋰、三-仲丁基硼氫化 鋰、三-仲丁基硼氬化鉀、三-異丙氧基硼氫化鉀、鋁鋰氫、三-叔丁氧基鋁鋰氬、二-異丁基氫化鋁、乙硼烷、硼烷的四氫呋喃溶液、硼烷的二甲碌K醚溶液、鋁烷、蘭尼鎳、二碘化釤、三乙基硅氫或鋅粉；反應(yīng)所用溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、1,4-二氧六環(huán)、乙 酸乙酯、乙腈、乙醚、苯、吡啶、四氫呋喃、二氯甲烷、DMF或DMSO。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述步驟b中，所述保護(hù)基R,為叔丁基二曱基硅基、三甲基硅基、三乙基 硅基、三異丙基硅基、異丙基二曱基硅基、叔丁基二苯基硅基、苯曱酸酯基、 新戊酸酯基、節(jié)基、曱基、曱氧基曱基或醋酸酯基；反應(yīng)所用石成為咪唑、三乙胺、吡"定、》灰酸鐘、NaH或KH; 反應(yīng)所用溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六 環(huán)、四氬呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述步驟c中，所述氧化反應(yīng)中使用的氧化試劑為二水合重鉻酸鈉、重 鉻酸鉀、三氧化鉻、重鉻酸吡啶鹽、氯鉻酸吡啶鹽、四氧化釕、叔丁基過 氧化氫、4備酸二^又丁酯、雙氧水或Collins試劑；反應(yīng)所用溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六 環(huán)、四氬呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述步驟d中，所述Tamao格氏試劑指在無水四氫呋喃或無水乙醚中利 用通式為ClCH2Si(OR4)nR3.n，其中n為l、 2或3; R4和R各自獨(dú)立地為甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基的氯甲基硅試劑與 4美屑反應(yīng)制備成的格氏試劑用于反應(yīng)中；格氏反應(yīng)所用溶劑為四氬吹喃、 1,4-二氧六環(huán)、乙醚或苯非質(zhì)子型溶劑；所述水解為化合物6利用過氧化試劑雙氧水、叔丁醇過氧化氬、鄰氯 過氧苯曱酸、過氧乙酸或三氟過氧乙酸與KF/KHC03反應(yīng)水解得到化合物 7;該水解反應(yīng)所用溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡梵、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或 DMSO。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述步驟d中，所述氯曱基硅試劑為氯曱基二甲基甲氧基硅烷、曱基氯 甲基二曱氧基硅烷、氯曱基二曱基異丙氧基硅烷、甲基氯曱基二異丙氧基 硅烷、氯曱基二曱基乙氧基硅烷或曱基氯曱基二乙氧基硅烷；所述水解反應(yīng)中的過氧化試劑為雙氧水、叔丁醇過氧化氫或鄰氯過氧 苯曱酸。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述e步驟中，所述立體選擇性還原方法為蘭尼鎳還原法、NaBH3CN/Znl2 還原法、Et3SiH/Znl2還原法、Et3SiH/BF3'Et20還原法或離子氫化還原法; 其中離子氫化還原法中質(zhì)子供給體為BF3.Et20、三氟醋酸、Lewis酸、氫氟 酸、磺酸、磷酸或多聚磷酸；氫負(fù)離子供給體為有機(jī)硅烷、環(huán)庚三烯、鍺 烷或錫烷；還原反應(yīng)所用溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡咬、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、曱苯、 乙酸乙酯、DMF或DMSO;還原反應(yīng)中的還原試劑用量為化合物7的1/10至50倍摩爾當(dāng)量；還原反應(yīng)中反應(yīng)溫度為-20。C至200°C 。
9、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述e步驟中，所述立體選擇性還原方法為蘭尼鎳還原法、NaBH3CN/Znl2 還原法、Et3SiH/ZnI2還原法或Et3SiH/BF3'Et20還原法；還原反應(yīng)中的還原試劑用量為化合物7的1至10倍摩爾當(dāng)量； 還原反應(yīng)中反應(yīng)溫度為0。C至40。C。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在于， 在所述f和l步驟中，所述的脫除保護(hù)基反應(yīng)中的方法為把/碳?xì)浠?、氬?化鈉水溶液皂化水解、氫氧化鉀水溶液皂化水解以及碌b酸、鹽酸、HF、四 丁基氟化銨或醋酸/水水解；反應(yīng)所用溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、醋酸/水、吡咬、乙腈、 1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲 苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述g步驟中，所用堿為咪唑、三乙胺、吡啶、碳酸鉀、NaH或KH;所用溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、 四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述h步驟中，所述氧化方法中使用的氧化試劑為Oppenauer氧化、 二水合重鉻酸鈉、重鉻酸鉀、三氧化鉻、Collins試劑、重4各酸吡吱鹽、氯 鉻酸吡啶鹽、氯鉻酸-4-二曱氨基吡啶鹽、氯鉻酸-四-正丁基銨鹽、高錳酸 鉀、高錳酸鈉、釕酸鉀、二甲基雙環(huán)氧乙烷、曱基三氟曱基雙環(huán)氧乙烷、 重鉻酸雙叔丁基銨鹽、鉻酸、鉻酸雙叔丁基鹽、2,3-二氯-5,6-二氰-1，4-苯醌、 四氧化釕、叔丁基過氧化氫、鉻酸二叔丁酯、雙氧水、1，4-苯醌、硝酸鈰銨、 氯鉻酸苯基三乙基銨鹽、高錳酸苯基三乙基銨鹽、三氧化二鉍、溴、氯、 N-溴代琥珀酰亞胺、次氯酸叔丁基鹽、次氯酸鈣、次氯酸鈉、氯胺、N-氯 代琥珀酰亞胺-二曱硫醚混合氧化劑、溴化銅、氯化銅-氧氣、高錳酸銅、二 曱亞砜-醋酐、二氧化錳、N-氧代-N-曱基嗎啉、臭氧、高鐵酸鉀、碳酸銀、 溴酸鈉、N-氧代-2，2,6，6-四曱基哌啶或過釕酸四正丁基銨鹽；氧化反應(yīng)中所用溶劑為曱苯、曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙 腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、笨、乙酸乙酯、DMF 或DMSO。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述i步驟中，所述堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、曱醇鉀、乙醇鉀、鈉 氬、鉀氫、三乙胺、丁基鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉；反應(yīng)所用溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡咬、乙腈、1,4-二氧六 環(huán)、四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述j步驟中，所述氫化還原方法中使用的催化劑為鉭/碳、鈀/硫酸 鋇、蘭尼鎳、銠/碳、銠/氧化鋁、三-(三苯基磷)-氯化銠、三-(三-對曱基苯 甲酸磷)-氯化銠、二氧化鉑或二氯化鉑；所用溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、 四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
15、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述k步驟中，所述氧化環(huán)合方法中使用的氧化試劑為Oppenauer 氧化、RuCl3/NaBr03、 二水合重鉻酸鈉、重鉻酸鉀、三氧化鉻、Collins試 劑、重鉻酸吡啶鹽、氯鉻酸吡啶鹽、氯鉻酸-4-二曱氨基吡p定鹽、氯鉻酸-四-正丁基銨鹽、高錳酸鉀、高錳酸鈉、釕酸鉀、二曱基雙環(huán)氧乙烷、曱基 三氟曱基雙環(huán)氧乙烷、重鉻酸雙叔丁基銨鹽、鉻酸、鉻酸雙叔丁基鹽、2,3-二氯-5，6-二氰-l，4-苯醌、四氧化釕、叔丁基過氧化氫、鉻酸二叔丁酯、雙 氧水、1，4-苯醌、硝酸鈰銨、氯鉻酸苯基三乙基銨鹽、高錳酸苯基三乙基銨 鹽、三氧化二4Jt、溴、氯、N-溴代琥珀酰亞胺、次氯酸:k丁基鹽、次氯酸 鈣、次氯酸鈉、氯胺、N-氯代琥珀酰亞胺-二曱硫醚混合氧化劑、溴化銅、 氯化銅-氧氣、高錳酸銅、二曱亞砜-醋酐、二氧化錳、N-氧代-N-曱基嗎啉、 臭氧高鐵酸鉀、碳酸銀、溴酸鈉、N-氧代-2,2,6,6-四曱基哌咬或過釕酸四正 丁基銨鹽；反應(yīng)所用溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡p定、乙腈、1,4-二氧六 環(huán)、四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、曱苯、乙酸乙酯、DMF或 DMSO。
16、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述m步驟中，所述離去基團(tuán)R3為曱磺酰氧基、氯、溴、碘、對曱 苯磺酰氧基或苯磺酰氧基；反應(yīng)所用溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、醋酸/水、吡啶、乙腈、 1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、曱 苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
17、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的立體選擇性合成屈螺酮的方法，其特征在 于，在所述n步驟中，所述串連的氧化-環(huán)丙化過程使用的氧化試劑為 Oppenauer氧化、二水合重4各酸鈉、重4各酸鉀、三氧化4各、Collins試劑、重 鉻酸吡啶鹽、氯鉻酸吡啶鹽、氯鉻酸-4-二曱氨基吡咬鹽、氯鉻酸-四-正丁 基銨鹽、高錳酸鉀、高錳酸鈉、釕酸鉀、二曱基雙環(huán)氧乙烷、曱基三氟曱 基雙環(huán)氧乙烷、重鉻酸雙叔丁基銨鹽、鉻酸、鉻酸雙叔丁基鹽、2，3-二氯-5，6-二氰-l,4-苯醌、四氧化釕、叔丁基過氧化氫、鉻酸二叔丁酯、雙氧水、1，4-苯醌、硝酸鈰銨、氯鉻酸苯基三乙基銨鹽、高錳酸苯基三乙基銨鹽、三氧 化二鉍、溴、氯、N-溴代琥珀酰亞胺、次氯酸叔丁基鹽、次氯酸鉀、次氯 酸鈉、氯胺、N-氯代琥珀酰亞胺-二曱碌u醚混合氧化劑、溴化銅、氯化銅-氧氣、高錳酸銅、二曱亞砜-醋酐、二氧化錳、N-氧代-N-曱基嗎啉、臭氧、 高鐵酸鉀、碳酸銀、溴酸鈉、N-氧代-2,2，6,6-四曱基哌啶或過釕酸四正丁基 銨鹽；所用溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、 四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿、乙醚、苯、曱苯、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種立體選擇性合成屈螺酮(Drospirenone，1)的新方法，以及合成該方法中的主要中間體。上述方法以15β，16β-亞甲基去氫表雄酮(3β-羥基-15β，16β-亞甲基-雄甾烷-5-烯-17-酮，2)為起始原料，經(jīng)十四步反應(yīng)合成出產(chǎn)物屈螺酮。本方法的優(yōu)勢在于較高的收率和好的立體選擇性。
文檔編號C07J21/00GK101177446SQ20071017251
公開日2008年5月14日 申請日期2007年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日
發(fā)明者標(biāo) 姜, 征 李, 李援朝, 王友富, 王均良, 趙小龍, 剛 鄧 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所;中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所