專利名稱：N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝。
技術(shù)背景N取代嗎啉類t機(jī)化合物可以由下列2條路線制備路線h如圖1所示，即氨或取代的氨基化合物、如3—氨基丙醇等，與二氯二乙醚合成 嗎啉環(huán)。如要制備N-溴丙基、氯丙基或烯丙基等取代化合物，則需在醇羥基再進(jìn)行取代反應(yīng) (如圖2所示)。故此方法一步反應(yīng)只能制備N-烷基、羥丙基取代嗎啉等少數(shù)化合物，不具備 通用性。目標(biāo)產(chǎn)物如需引入鹵素原子則需2步反應(yīng)，且所需氨類原料特殊不易得，反應(yīng)收率 低。最終產(chǎn)物為氫鹵酸鹽形式，后處理析晶過程不穩(wěn)定。路線2:如圖3所示，即嗎啉和鹵代烴反應(yīng)制備。此路線僅有一步反應(yīng)，N上可方便地引 入多種取代基團(tuán)，通用性強(qiáng)，鹵代烴原料易得價(jià)廉。2003年，M.S.R.Murty等人報(bào)道在四氫呋喃/鋅粉體系中，嗎啉跟l-氯-3-溴丙烷在常溫下 反應(yīng)可以得到化合物II:產(chǎn)率達(dá)至U 95% ( M.S.R.Murty ， B.Jyothirmai ， Palakodety Radha Krishna ， J.S. Yadav.&"^Co/wm/".2003, 33 (14) ， 2493-2486.)。但此方法鋅粉需要先用鹽酸活化，操 作繁瑣；同時(shí)收率很不穩(wěn)定，很難重復(fù)得到文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果。且四氫呋喃、鋅粉價(jià)格較高， 工業(yè)化成本高。2004年，Gilday等人報(bào)道嗎啉和l， 3-溴氯丙烷在甲苯體系中加熱，得到化合物II，產(chǎn)率 僅為38%。(尸C7V"f.^^/. 2004024703， 25 Mar 2004.)且此方法甲苯作溶劑價(jià)格高，且甲苯 閃點(diǎn)低、危險(xiǎn)性大，不適宜放大。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定、簡(jiǎn)便的方法合成N取代嗎啉類化合物，提高收率，降低成本，使之更適應(yīng)于大生產(chǎn)。本發(fā)明公開了一種N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，包括下列步驟在有機(jī)溶劑中 加入等摩爾量的嗎啉、鹵代烴和堿化試劑，以及摩爾量為嗎啉摩爾量1% — 10%的堿金屬鹵化物獲得反應(yīng)溶液，反應(yīng)產(chǎn)生N取代嗎啉類有機(jī)化合物，純化N取代嗎啉類有機(jī)化合物，得 到N取代嗎啉類有機(jī)化合物純品。上述工藝的反應(yīng)式/""\ + 一 AAO、 NH+RX O、 ，N-R(嗎啉+卣代烴~^N取代嗎啉類有機(jī)化合物)其中，RX為鹵代烴，X為鹵素，選自氟、氯、溴或碘，R為烴基或鹵代烴基。 上述工藝中，有機(jī)溶劑選自甲基叔丁基醚、1， 4一二氧六環(huán)、丙酮、甲醇、乙醇、異丙 醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、正己垸、環(huán)己垸等 有機(jī)溶劑中的一種或多種。上述工藝中，堿化試劑選自氫化鈉、氫化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、 碳酸鉀或碳酸鈣中的一種或多種。上述工藝中，堿金屬鹵化物選自溴化鉀，溴化鈉，碘化鉀，碘化鈉中的一種或多種。 上述工藝中，反應(yīng)溫度可為O'C至有機(jī)溶劑回流溫度。反應(yīng)時(shí)間可控制在0.5-48小時(shí)。 本發(fā)明中，鹵代烴即為烴分子中的氫原子被鹵素(氟、氯、溴、碘)取代后生成的化合 物?？蛇x自一鹵代烴或二鹵代烴，包括一鹵代的垸烴，如溴乙烷，a位一鹵代烯烴，如烯丙 基氯、烯丙基溴，以及a位一鹵代芳烴，如4一甲基氯芐、溴芐、4一甲氧基溴芐，二鹵代烷 烴，如l-氯-3-溴丙垸等。在本發(fā)明的實(shí)施例中列舉了溴乙烷、l-氯-3-溴丙垸、烯丙基溴、4 一甲氧基溴芐及4一甲基氯芐，鹵代烴中的鹵素可選自氟、氯、溴、碘，根據(jù)本發(fā)明公開的 方法及原理，所述技術(shù)領(lǐng)域的人員完全可以實(shí)現(xiàn)利用本發(fā)明的反應(yīng)體系，采用其它適于現(xiàn)有 一步法反應(yīng)的鹵代烴來替代實(shí)施例中列舉的鹵代烴來反應(yīng)獲得相應(yīng)的N取代嗎啉類有機(jī)化 合物。本發(fā)明中，N取代嗎啉類有機(jī)化合物即為上述鹵代烴中， 一個(gè)鹵素被嗎啉基(分子式0 N —\~^ )取代的產(chǎn)物。較佳的，以反應(yīng)溶液的總體積為基準(zhǔn)計(jì)，嗎啉、鹵代烴和堿化試劑的摩爾濃度均為0.2一4摩爾/升。反應(yīng)產(chǎn)生N取代嗎啉類有機(jī)化合物后，過濾除去堿化試劑及無機(jī)鹽固體，收集濾液。濾 液減壓濃縮蒸除溶劑后，加入二氯甲烷稀釋。有機(jī)相以飽和碳酸氫鈉溶液或飽和碳酸鈉等弱 堿性溶液洗漆，以除去可能殘余的少許鹵代試劑及氫鹵酸。有機(jī)相再以飽和食鹽水洗滌，除 去上次洗滌時(shí)有機(jī)相中混入的少許水溶液，使有機(jī)相完全分層。分離有機(jī)相，將所得有機(jī)相 減壓濃縮蒸除二氯甲烷獲得初步純化的N取代嗎啉類有機(jī)化合物。改進(jìn)的，還可對(duì)上述初步 純化的N取代嗎啉類有機(jī)化合物進(jìn)一步純化，此時(shí)初步純化的N取代嗎啉類有機(jī)化合物在室 溫下若為液體，則經(jīng)減壓蒸餾收集與N取代嗎啉類有機(jī)化合物沸點(diǎn)對(duì)應(yīng)的餾分獲得N取代嗎 啉類有機(jī)化合物純品。若此時(shí)，經(jīng)初步純化的N取代嗎啉類有機(jī)化合物在室溫下為固體，則 經(jīng)重結(jié)晶獲得N取代嗎啉類有機(jī)化合物純品，重結(jié)晶時(shí)可使用二氯甲垸/正己烷混合溶劑。本發(fā)明的工藝有利于藥物中間體的工業(yè)化，特別是適用于抗腫瘤藥物吉非替尼關(guān)鍵中間 體的工業(yè)化。與現(xiàn)有的一步反應(yīng)相比，相同之處在于，本發(fā)明仍然采用嗎啉和鹵代烴反應(yīng)制備N取代 嗎啉類有機(jī)化合物。不同點(diǎn)在于本發(fā)明提供的制備工藝條件發(fā)生了變化，加入了等當(dāng)量的堿 化試劑，并加入摩爾量為嗎啉摩爾量1% — 10%的堿金屬鹵化物，以除四氫呋喃和甲苯以外 的其它有機(jī)溶劑替代了四氫呋喃和甲苯，即使在室溫下也可反應(yīng)獲得產(chǎn)物，相比現(xiàn)有技術(shù)， 本發(fā)明提供的方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，安全性高，易于工業(yè)化，收率穩(wěn)定在60%以上， 且試劑價(jià)格低廉、簡(jiǎn)單易得，具有明顯的成本及技術(shù)優(yōu)勢(shì)。


圖l: N取代嗎啉類化合物制備路線l圖2: N-3—鹵丙基嗎啉制備路線圖3: N取代嗎啉類化合物制備路線具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而非限制 本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法及未說明配方的試劑均為按照常規(guī) 條件或者制造商建議的條件進(jìn)行或配置。實(shí)施例1
在一 250ml三口燒瓶中加入嗎啉U0.5g， 0.12mol)、氫氧化鈉(4.80g， 0.12mol)、溴 乙烷U3.8g， 0.12mol)、碘化鉀(l.Og， 6mmo1)、丙酮(30ml)和攪拌子，56。C加熱回流 下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。停止反應(yīng)，過濾。濾餅體用丙酮洗滌，合并濾液，蒸除丙酮。加入60ml 二氯甲垸，用20ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌l次，20ml飽和食鹽水洗l次。蒸除二氯甲垸， 得到14g淡黃色液體。減壓蒸餾，收集68'C餾分，得到無色液體(8.4g，收率60.5%)。 1H-NMR (TMS,CDC13) S3.73 (t, /=7.0Hz,4H)， 2.44 (t, /=6.8 Hz ，4H)， 2.41 (m,2H)， 1.09(t,3H)。 產(chǎn)物分子式
<formula>formula see original document page 7</formula>
實(shí)施例2
在一 250ml三口燒瓶中加入嗎啉(10.5g， 0.12mol)、氫化鈉(2.88g， 0.12mol)、 1-氯-3-溴丙烷(18.9g， 0.12mol)、溴化鈉C0.12g， 1.2mmo1)、氯仿(60ml)和攪拌子，61。C加熱 回流下攪拌反應(yīng)12小時(shí)。停止反應(yīng)，過濾。濾餅體用氯仿洗滌，合并濾液，蒸除氯仿。加 入60ml 二氯甲烷，用20ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次，20ml飽和食鹽水洗1次。蒸除二 氯甲烷，得到22g黃色液體。減壓蒸餾，收集8(TC餾分，得到淡黃色液體(12.3g，收率63.0%)。 1H-畫R (TMS,CDC13) 5 3.70 (t一 6.5 Hz,4H) ,3.61 (t々6.5 Hz,2H) ，2.47 (m，6H) ，1.95 (m,2H)。產(chǎn)物分子式<formula>formula see original document page 7</formula>
實(shí)施例3
在一 250ml三口燒瓶中加入嗎啉(10.5g， 0.12mol)、碳酸鉀(16.6g， 0.12mmo1)、烯 丙基溴(14.5g， 0.12mol)、溴化鉀C0.29g， 2.4mmo1)、甲基叔丁基醚(150ml)和攪拌子， 0'C下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。停止反應(yīng)，過濾，固體用甲基叔丁基醚洗滌，合并濾液蒸除甲基叔 丁基醚，加入60ml二氯甲垸，用20ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌l次，20ml飽和食鹽水洗l 次。蒸除二氯甲垸，得到17.7g淡黃色液體。減壓蒸餾，收集72'C餾分，得到淡黃色液體 (11.3g，收率73.9%)。 1H-NMR (TMS，CDC13) 5 5.83 (m, 1H) ,5.18 (d,lH) ，5.15 (s，lH), 3.72 (t，4H) ，2.99 (d，2H) 2.45 (t,4H)產(chǎn)物分子式<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>實(shí)施例4在一 250ml三口燒瓶中加入嗎啉(10.5g， 0.12mol)、氫化鈣(4.92g， 0.12mmol)、 4— 甲基氯芐(14.5g， 0.12mol)、碘化鉀(lg， 6mmo1)、乙腈(180ml)和攪拌子，室溫25°C 下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。停止反應(yīng)，過濾，固體用乙腈洗滌，合并濾液蒸除乙腈，加入60ml 二 氯甲烷，用20ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次，20ml飽和食鹽水洗1次。蒸除二氯甲垸，得 到25.1g粗品。向粗品中加入40ml二氯甲垸，加熱至回流，完全溶解后加入100ml正己垸， 再次加熱至回流后，自然冷卻至室溫，析出晶體。過濾，濾餅室溫真空干燥4小時(shí)，即得 精品(19g，收率84.6%)。 1H-NMR(TMS，CDC13) S 7.20 (m,/-6.8 Hz,2H) ,6.80 (m， 2H) ，3.90 (m,6H) ,3.25 (s,3H) ，2.50 (m,4H)產(chǎn)物分子式實(shí)施例5在一250ml三口燒瓶中加入嗎啉(10.5g， 0.12moD、碳酸鈉(12.7g, 0.12mol)、 4—甲 氧基溴芐(24.1g， 0.12mol)、碘化鈉C0.18g， 1.2mmo1)、 N,N-二甲基甲酰胺(120ml)和 攪拌子，保溫40'C下攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)。停止反應(yīng)，過濾。濾餅體用N,N-二甲基甲酰胺洗 滌，合并濾液，蒸除N，N-二甲基甲酰胺。加入60ml 二氯甲烷，用20ml飽和碳酸氫鈉溶液 洗滌1次，20ml飽和食鹽水洗l次。蒸除二氯甲烷，得到28.9g粗品。向粗品中加入45ml 二氯甲烷，加熱至回流，完全溶解后加入150ml正己垸，再次加熱至回流后，自然冷卻至 室溫，析出晶體。過濾，濾餅室溫真空干燥4小時(shí)，即得精品(17.4g，收率70.0%): 1HNMR (CDC13) 5 7.18 (m一6.8Hz,2H) ，6.70 (m，2H) ,3.83 (m,6H) ,3.40 (s,3H) ，2.43 (m，4H)。產(chǎn)物分子式
權(quán)利要求
1.一種N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，包括下列步驟在有機(jī)溶劑中加入等摩爾量的嗎啉、鹵代烴和堿化試劑，以及摩爾量為嗎啉摩爾量1％-10％的堿金屬鹵化物獲得反應(yīng)溶液，反應(yīng)產(chǎn)生N取代嗎啉類有機(jī)化合物，純化N取代嗎啉類有機(jī)化合物，得到N取代嗎啉類有機(jī)化合物純品。
2. 如權(quán)利要求1所述N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，其特征在于，所述堿化試劑選 自氫化鈉、氫化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣中的 一種或多種。
3. 如權(quán)利要求1所述N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選 自甲基叔丁基醚、1， 4一二氧六環(huán)、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、 乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、正己烷和環(huán)己垸中的一種或多種。
4. 如權(quán)利要求1所述N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，其特征在于，所述反應(yīng)的反應(yīng) 溫度為(TC至有機(jī)溶劑回流溫度。
5. 如權(quán)利要求1所述N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，其特征在于，所述卣代烴選自 一鹵代烴或二鹵代烴。
6. 如權(quán)利要求5所述N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，其特征在于，所述一鹵代烴選 自一鹵代烷烴、a位一鹵代烯烴或a位一鹵代芳烴，所述二鹵代烴選自二鹵代烷烴。
7. 如權(quán)利要求6所述N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，其特征在于，所述一鹵代烷烴 選自溴乙垸，所述a位一鹵代烯烴選自烯丙基氯或烯丙基溴，所述a位一卣代芳烴選 自4一甲基氯芐、溴芐或4一甲氧基溴芐，所述二鹵代烷烴選自l-氯-3-溴丙烷。
8. 如權(quán)利要求1所述N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，其特征在于，以反應(yīng)溶液的總 體積為基準(zhǔn)計(jì)，所述嗎啉、鹵代烴和堿化試劑的摩爾濃度均為0.2摩爾/升—4摩爾/升。
9. 如權(quán)利要求1所述N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，其特征在于，所述堿金屬鹵化 物選自碘化鈉、碘化鉀、溴化鉀和溴化鈉中的一種或多種。
10. 如權(quán)利要求1一9中任一權(quán)利要求所述N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，其特征在 于，所述純化N取代嗎啉類有機(jī)化合物包括下列步驟反應(yīng)產(chǎn)生N取代嗎啉類有機(jī)化合 物后，過濾濾除固體，收集濾液，濾液減壓濃縮蒸除有機(jī)溶劑后加入二氯甲烷，再以 弱堿性溶液洗滌有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，而后有機(jī)相減壓濃縮蒸除二氯 甲烷獲得初步純化的N取代嗎啉類有機(jī)化合物。
11. 如權(quán)利要求10所述N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，其特征在于，所述弱堿性溶液 選自飽和碳酸氫鈉溶液或飽和碳酸鈉溶液。
12. 如權(quán)利要求11所述N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，其特征在于，在獲得初步純化 的N取代嗎啉類有機(jī)化合物后，當(dāng)初步純化的N取代嗎啉類有機(jī)化合物在室溫下為液體 時(shí)，經(jīng)減壓蒸餾收集與N取代嗎啉類有機(jī)化合物沸點(diǎn)對(duì)應(yīng)的餾分獲得N取代嗎啉類有機(jī) 化合物純品；當(dāng)初步純化的N取代嗎啉類有機(jī)化合物在室溫下為固體時(shí)，經(jīng)重結(jié)晶獲得 N取代嗎啉類有機(jī)化合物純品。
13. 如權(quán)利要求12所述N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝，其特征在于，所述重結(jié)晶時(shí)使 用的溶劑為二氯甲烷/正己垸混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備工藝。公開了一種N取代嗎啉類有機(jī)化合物的制備方法，包括下列步驟在有機(jī)溶劑中加入等摩爾量的嗎啉、鹵代烴和堿化試劑，以及摩爾量為嗎啉摩爾量1％-10％的堿金屬鹵化物獲得反應(yīng)溶液，反應(yīng)產(chǎn)生N取代嗎啉類有機(jī)化合物，純化N取代嗎啉類有機(jī)化合物，得到N取代嗎啉類有機(jī)化合物純品。本發(fā)明提供的方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，安全性高，易于工業(yè)化，收率穩(wěn)定在60％以上，且試劑價(jià)格低廉且簡(jiǎn)單易得，具有明顯的成本及技術(shù)優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)C07D295/00GK101215274SQ20071017338
公開日2008年7月9日 申請(qǐng)日期2007年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月27日
發(fā)明者婧 孫, 康立濤, 倩 李, 峰 李 申請(qǐng)人:上海北卡醫(yī)藥技術(shù)有限公司