專利名稱：一種新型的甘草次酸衍生物、制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一類新型的甘草次酸衍生物、制備方法、藥用組合物及其醫(yī)藥用途。屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
甘草屬于豆科植物，分布于我國西部及俄羅斯等歐洲國家，且在許多國家廣為藥用。其主要藥理學(xué)活 性物質(zhì)是甘草酸及其苷元甘草次酸等。甘草酸類藥物在人體內(nèi)的代謝過程已比較清楚，此類藥物經(jīng)胃酸水 解或經(jīng)肝中P-葡萄糖醛酸酶分解為甘草次酸，再在肝腸循環(huán)中經(jīng)腸內(nèi)菌作用部分生成3-表一甘草次酸及少 量3-脫氫甘草次酸而發(fā)生藥物活性。故甘草酸類藥物的作用實(shí)質(zhì)上是甘草次酸發(fā)揮的效用。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，甘草次酸及其衍生物具有抗炎、抗?jié)儭⒖共《?肝炎病毒、艾滋病毒、非典病 毒等)、抗腫瘤、抗過敏等多方面的作用，已作為抗炎藥治療多種炎癥和皮膚病。但是，該類藥物長期服 用可引起類醛固翻增多癥，其特征是鈉潴留、鉀排泄增多，從而導(dǎo)致水腫、髙血壓、四肢癱瘓和低血鉀癥 等。另外，也有報(bào)道甘草次酸能引起動(dòng)物甲狀腺中度抑制，有降低基礎(chǔ)代謝率的作用。
為了降低上述毒副作用以及改善甘草次酸的溶解性、吸收性等，國內(nèi)外科學(xué)家們從其母體結(jié)構(gòu)人手進(jìn) 行化學(xué)修飾和結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)合成了許多有效的甘草次酸衍生物，主要是對甘草次酸的3位羥基和30位羧 基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。其中，對甘草次酸的3位羥基進(jìn)行半琥珀酸酯化后得到的衍生物可直接與潰瘍部位的上 皮細(xì)胞接觸，增加胃黏膜的黏液分泌并增加其粘度，減少胃上皮細(xì)胞的脫落；同時(shí)在胃內(nèi)能與胃蛋白酶結(jié) 合，抑制酶的活力，從而保護(hù)潰瘍面，促進(jìn)組織再生和愈合。臨床上可用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍等腸胃 疾病。
現(xiàn)代藥理研究證明， 一些金屬離子對胃腸道疾病，尤其是潰瘍類疾病，具有特殊的功效。例如，鋅離 子能促進(jìn)粘膜再生，加速潰瘍愈合，有類似前列腺素的細(xì)胞保護(hù)作用。鋅是在十二指腸和近端小腸內(nèi)吸收， 人體鋅的主要排泄途徑為腸道，因此長期服用不引起體內(nèi)主要臟器微量元素的改變，也不引起鋅的蓄積。 鉍離子能促進(jìn)黏液的分泌，在一定程度上可以促進(jìn)潰瘍愈合，同時(shí)由于鉍與細(xì)菌細(xì)胞壁及壁漿周圍膜形成 復(fù)合體，可抑制幽門嫘桿菌一些酶的產(chǎn)生，如尿素酶、觸酶和脂酶等，這些酶能夠影響細(xì)菌的微生長環(huán)境, 因此也具有殺滅幽門蠊桿菌的作用。鎂離子有導(dǎo)瀉作用，可防止某些抗?jié)兯幰鸬谋忝匕Y狀，同時(shí)鎂還 具有解痙、鎮(zhèn)靜的作用，可緩解潰瘍病人的疼痛。'

發(fā)明內(nèi)容
把甘草次酸的衍生物和這些特殊的金屬離子結(jié)合到一起，對潰瘍類疾病可以有協(xié)同或相加作用。正是 基于此，我們設(shè)計(jì)并合成了一類新型的甘草次酸衍生物。這類化合物具有如下通式(I):<formula>formula see original document page 4</formula>
其中M!、 Mb是金屬元素，包括鈉、鉀、鋅、鎂、鉍，M!和M2可以相同，也可以不相同。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為
甘草次酸半琥珀酸酯鋅鹽(I,) 甘草次酸半琥珀酸能鉍鹽(12)
甘草次酸半琥珀酸酯鎂鹽(13)
本發(fā)明還提供了這些衍生物的制備方法。由甘草次酸作為起始原料，與琥珀酸衍生物(包括琥珀酸、 琥珀酸酐等)酯化，最后成鹽而得。
化合物<formula>formula see original document page 4</formula>本發(fā)明還提供了這些衍生物的藥物組合物，該組合物必要時(shí)含有藥物可接受的載體。本發(fā)明的組合物，
在制成藥劑時(shí)可以制成任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、 膠囊劑、硬膠襄劑、軟膠襄劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、裔劑、丹抓混懸劑、溶 液劑、注射劑、栓劑、軟裔劑、硬裔劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是口服劑型， 如膠囊劑、片劑、n服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、裔劑等，更優(yōu)選的是膠囊劑、片劑。
在制備成藥劑時(shí)可加入藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體可以是淀粉、蔗糖、乳糖、甘露 糖醉、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、 碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、0 —環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬 脂酸鎂等。
本發(fā)明的藥物制劑在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日口服三次，每次1 2劑，如l
2粒或片。
本發(fā)明的藥物組合物，在制成藥劑時(shí)，單位劑量的藥劑可含有本發(fā)明的化合物10 100mg,其余為藥 學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體以重量計(jì)可以是制劑總重量的0.1 99. 9%。
具體實(shí)施例方式
通過下面的實(shí)施例可以對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的發(fā)明并不限于下面的實(shí)施例，這 些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所作出的某些改變和調(diào) 整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例1甘草次酸半琥珀酸酯鋅鹽(h)
100克甘草次酸溶解于2鄰ml干燥吡啶.攪拌，滴加26g琥珀酸酐一120ml干燥吡啶的溶液，然后加 入130ml三乙胺，IOO'C加熱反應(yīng)10h,然后將反'應(yīng)混合物倒入稀鹽酸和冰的混合物中，過濾，水洗，氯 仿溶解，稀鹽酸洗滌，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾后濃干，殘余物甲醇重結(jié)晶，活性炭脫色，得白色針 狀結(jié)晶112g,收率92%,即292 294"C。
取上一步產(chǎn)物10克，懸浮于200ml水中，攪拌，加入1.4克氧化鋅，60r反應(yīng)直至反應(yīng)液基本澄清， 冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至干，得類白色固體10.4克。'H-NMR(DMSO-d6,6ppm): 0.80(s，3H), 0.84(s，3H), 1.00(s,3H), 1.13(s,3H)， 1.15(s'3H)， 1.24(s,3H), 1.38(s,3H)， 2.42(m，4H) ,2.48(s,加， 5. 65(s, 1H)。
實(shí)施例2甘草次酸半琥珀酸酯鉍鹽(12)
取甘草次酸半琥珀酸BS 10克，懸浮于200ml水中，攪拌，加入3.0克氫氧化鉍，601C反應(yīng)直至反應(yīng) 液基本澄清，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至干，得類白色固體11.6克。"H-NMR(DMS0"d6,5ppm): 0.81(s，3H)，0.84(s,3H),l.Ol(s,加，L14(s，3H)，1.17(s,3H),1,24(s,3H), 1.40(s，3H)， 2.43(m，4H) ， 2.48(s,lH)， 5.59(s, 1H)。 實(shí)施例3甘草次酸半琥珀酸酯鎂鹽(13)
取甘草次酸半琥珀酸酯10克，懸浮于200ml水中，攪拌，加入0.7克氧化鎂，60"C反應(yīng)直至反應(yīng)液 基本澄清，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至干，得類白色固體10.2克。'H-NMR(DMS0-d6，5ppm): 0.80(s，3H)，0.85(s,3H)，0.99(s,3H)，1.13(s，3H),L17(s,3H),1.24(s,3H)， 1.42(s，3H)， 2.41(m,4H) , 2.48(s, 1H), 5.60(s'lH)。 實(shí)施例4制備甘草次酸新衍生物的片劑
按下述方法制備每片含50毫克甘草次酸半琥第酸酯的片劑
配方甘草次酸新衍生物(折合甘草次酸半琥珀酸酯50克)、微晶纖維素100克、乳糖40克、交聯(lián) 聚維酮8克、二氧化硅2克
方法將上述主、輔料分別過80目篩，按處方量分別稱?。话吹攘窟f增法將主藥和輔料混合均勻;
半成品檢驗(yàn)，測定顆粒含量，確定平均片重；用80毫米小凹沖模壓片。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明為結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物或其水合物其特征在于，其中M1、M2是金屬元素，包括鈉、鉀、鋅、鎂、鉍，M1和M2可以相同，也可以不相同。
2. 權(quán)利要求1所述的化合物或其水合物，其特征在于，優(yōu)選的化合物為甘草次酸半琥珀酸酯鋅鹽(L)。
3. 權(quán)利要求1所述的化合物或其水合物，其特征在于，優(yōu)選的化合物為甘草次酸半琥珀酸酯鉍鹽(12)。
4. 權(quán)利要求1所述的化合物或其水合物，其特征在于，優(yōu)選的化合物為甘草次酸半琥珀酸酯鎂鹽(13)。
5. 權(quán)利要求1 4所述的化合物或其水合物，其#征在于，化合物或其水合物可以與藥物可接受的載體制 成復(fù)方口服制劑。
6. 權(quán)利要求5所述的口服制劑，其特征在于，含有權(quán)利要求1 4所述化合物或其水合物為10~100毫克。
7. 權(quán)利要求6所述的口服制劑，優(yōu)選片劑、膠囊劑。
8. 權(quán)利要求1所述的化合物或其水合物的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下反應(yīng)由甘草次酸作為起始原 料，與琥珀酸衍生物(包括琥珀酸、琥珀酸酐等)酯化，最后成鹽而得。
全文摘要
本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物或其水合物，這些化合物可作為抗?jié)兯幬?；其中M₁、M₂是金屬元素，包括鈉、鉀、鋅、鎂、鉍，M₁和M₂可以相同，也可以不相同。
文檔編號(hào)C07J63/00GK101200488SQ20071017897
公開日2008年6月18日 申請日期2007年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日
發(fā)明者陳瑞晶 申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司