專利名稱：一種舍曲林關鍵中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備(土順)-4-(3，4-二氯苯基-l,2，3，4-四氫-N-甲基-四氫萘胺鹽酸 鹽的方法，該化合物為制備鹽酸舍曲林關鍵中間體。
背景技術：
鹽酸舍曲林具有良好的藥理學和治療性能，用于治療和預防憂郁癥及其復 發(fā)，尤其對初發(fā)和偶發(fā)憂郁癥及其復發(fā)有良好的療效。
(±順)-4-(3， 4-二氯苯基-1, 2， 3， 4-四氫-N-甲基-四氫萘胺鹽酸鹽(式I化
合物)為制備鹽酸舍曲林(式n化合物)的關鍵中間體。
文獻J. Med. Chem., 1984, 27, 1508-1515，公開了將式III化合物還原制備(土 順)-4-(3,4-二氯苯基-l,2,3，4-四氫-N-甲基-四氫萘胺鹽酸鹽的方法，但產(chǎn)物中的式 I化合物順反比例僅為3:l。
WO9301161公開了以RaineyNi為催化劑，將式III化合物進行還原反應，制
3備(士順)-4-(3，4-二氯苯基-l,2,3,4-四氫-N-甲基-四氫萘胺鹽酸鹽，但產(chǎn)物中式I化 合物順反比例為8:1。
上述兩篇文獻的制備工藝，得到的式I化合物中異構(gòu)體的含量都比較高，導 致終產(chǎn)品很難純化，且收率很低，成本高。
CN1293653報道選用一種含銅催化劑將式III化合物進行催化氫化反應，所 制備得到的式I化合物中順反比例達到19:1，此比例較上述兩篇文獻有較大改 進，但是仍然含有較多的反式異構(gòu)體，仍然達不到藥物的純度要求。
基于上述原因，有必要開發(fā)一種簡單有效、易于操作、經(jīng)濟地制備式I化合 物的方法。
我們經(jīng)過實驗摸索，找到了制備順反比例高達到49:1的式I化合物方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種簡單有效、易于操作、經(jīng)濟的式I化合物的制備方法。
本發(fā)明提供式I所示化合物的制備方法，將式III化合物與氫氣在催化劑存在 下，于一定的時間和溫度下反應生成式I化合物
本發(fā)明提供式i化合物的制備方法，其中式m為原料，氫化還原的的溶劑為
四氫呋喃、乙腈、1 3碳醇類或上述溶劑的混合溶劑。
本發(fā)明提供式i化合物的制備方法，其中式in為原料，氫化還原的反應催化
劑為金屬炭類、雷尼鎳等，優(yōu)選10%鈀炭。
本發(fā)明提供式i化合物的制備方法，其中以式ni為原料，氫化還原的反應溫
度為-15 15"C，反應時間為3 15小時。
本發(fā)明的特征是有效的降低了反應過程中生成的雜質(zhì)，且產(chǎn)品易分離、純 度高(順式產(chǎn)物不低于98%)、成本較低、反應操作簡單易行，易實現(xiàn)工業(yè)化。


附圖1:順反異構(gòu)體定位圖譜
附圖2:實施例一順式純度圖譜
附圖3:實施例二順式純度圖譜
附圖4:實施例三順式純度圖譜
附圖5:實施例四順式純度圖譜
附圖6:實施例五順式純度圖譜
附圖7:實施例六順式純度圖譜
具體實施方式
說明書第3/4頁
以下的實施例在于詳細說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。 實施例一
將50克4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氫-N-甲基-四氫萘亞胺、500毫升四氫呋 喃和5克10%鈀碳催化劑混勻于反應瓶中，降溫至0土3'C，通入氫氣，反應5小時。 抽濾，濾液用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為2 3，抽濾得50克白色固體，收率77%，順式純度 99.43% (見附圖2)。
實施例二
將50克4-(3，4-二氯苯基)-l,2，3,4-四氫-N-甲基-四氫萘亞胺、500毫升四氫呋 喃和5克雷尼鎳催化劑混勻于反應瓶中，降溫至10 15。C，通入氫氣，反應8 10 小時。抽濾，濾液用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為2 3，抽濾得40克白色固體，收率61.5%， 順式純度98.3% (見附圖3)。
實施例三
將50克4-(3,4-二氯苯基)-l，2，3,4-四氫-N-甲基-四氫萘亞胺、500毫升四氫呋 喃和5克10%鈀碳催化劑混勻于反應瓶中，降溫至-10 -15。C，通入氫氣，反應15 小時。抽濾，濾液用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為2 3，抽濾得45克白色固體，收率69%，順 式純度98.9% (見附圖4)。 實施例四
將50克4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氫-N-甲基-四氫萘亞胺、500毫升四氫呋 喃和5克10%鈀碳催化劑混勻于反應瓶中，降溫至10 15'C，通入氫氣，反應3小 時左右。抽濾，濾液用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為2 3，抽濾得43克白色固體，收率66%，
5順式純度98.1% (見附圖5)。 實施例五
將50克4-(3,4-二氯苯基)-l，2,3,4-四氫-N-甲基-四氫萘亞胺、500毫升四氫呋 喃和5克10%鈀碳催化劑混勻于反應瓶中，降溫至0士3。C，通入氫氣，反應10小 時左右。抽濾，濾液用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為2 3，抽濾得47克白色固體，收率72.3%,。 順式純度98.2% (見附圖6)。
實施例六
將50克4-(3,4-二氯苯基)-1，2，3,4-四氫-N-甲基-四氫萘亞胺、1.5升甲醇和5克 10%鈀碳催化劑混勻于反應瓶中，降溫至0士3'C，通入氫氣，反應10小時左右。 抽濾，濾液用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為2 3，抽濾得42克白色固體，收率65%，順式純度 98.7% (見附圖7)。 實施例七 舍曲林的制備
將40g按照實施例一 四得到的順式舍曲林和500 mL乙酸乙酯加入到反應
瓶中，控溫25'C滴加230mL氫氧化鈉(20%)，滴加完畢，室溫攪拌1小時。分
液，有機相水洗，無水硫酸鎂干燥，抽濾。濾液濃縮至干，加入到280mL無水
乙醇，加入9 g D-(-)扁桃酸，回流30分鐘，冷卻析晶，抽濾，解鹽，再成鹽酸 ±卜
權(quán)利要求
1. 一種制備順反比例高達到49:1的式I化合物方法，其特征為包括將式III化合物與氫氣在催化劑存在下反應生成式I化合物的步驟。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于采用四氫呋喃、乙腈、1 3碳醇或其混合物為反應溶劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于選用四氫呋喃為反應溶劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應溫度為-15 15°C;
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應溫度為0±3°C;
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于選用金屬炭類、雷尼鎳為催化劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于選用10%鈀炭為催化劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應時間為3 15小時。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應時間為4 6小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備(±順)-4-(3，4-二氯苯基-1，2，3，4-四氫-N-甲基-四氫萘胺鹽酸鹽制備方法，包括將式III化合物與氫氣反應生成的步驟，其是制備鹽酸舍曲林的重要中間體。
文檔編號C07C211/00GK101462964SQ200710179830
公開日2009年6月24日 申請日期2007年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
發(fā)明者強 馬 申請人:北京德眾萬全藥物技術開發(fā)有限公司