專利名稱：一種吡唑[3,4-d]嘧啶酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑并[3， 4-d]嘧啶酮衍生物合成的新方法。吡唑并[3， 4-d]嘧啶酮是一類具 有高生理活性的物質(zhì)，在治療陽萎、心血管疾病等方面都有很好的療效。比如，西地那非、 昔多芬等等。
背景技術(shù)：
吡唑并嘧啶類衍生物因其結(jié)構(gòu)與嘌呤的結(jié)構(gòu)非常相似，生物活性高。在醫(yī)藥上具有抗腫 瘤、抗菌、消炎、治療心血管疾病，在農(nóng)藥上也有一些報(bào)道，美國專利5,770,601報(bào)道了吡唑 并嘧啶在農(nóng)藥上的應(yīng)用。Abdel-Gawad等(//Weraa,.C/zew. 2003, 14(6)， 530-534)報(bào)道了吡唑 并嘧淀類物質(zhì)有殺菌活性。Shortnacy-Fowler,A.T.等(Helv.Chim.Acta， 1999, 82， 2570-2573)闡 述了吡唑并啼啶酮在抗病毒方面的活性；美國專利US 5,294,612公開了吡唑并嘧啶酮在治療 心血管疾病的功能；中國專利94192386公開了吡唑并嘧啶酮衍生物昔多芬的治療陽痿的應(yīng) 用。吡唑嘧啶酮是吡唑并嘧啶衍生物的一種，由于含有羰基，所以具有一些獨(dú)特的活性。吡 唑并嘧啶酮衍生物的羰基還可以在不同的位置，其數(shù)目也不定，可以為一個(gè)，也可以為兩個(gè)。 吡唑[3， 4-d]嘧啶-4-酮是其中的一種，也具有好的活性。Bhuyan， P. J.等(7^ra/z^ra" 2002,43(5)， 895-897)報(bào)導(dǎo)這種酮是一種黃嘌呤氧化酶的有效抑制劑，在臨床上可用于控制風(fēng) 痛和代謝紊亂相關(guān)的疾??；Seal等(Helv. Chim. Acta, 1999， 82, 1640-1655)報(bào)道了吡唑[3， 4-d] 噴啶酮衍生物能顯著增加DNA、 RNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，且對HBV病毒具有很好的生物 活性。Bacon等人(W096/28429， 1996)合成了一種能治療血栓合心肌梗塞等疾病的吡唑[3， 4-d]嘧啶酮衍生物。
4211731,US 3211732， US6174884 Bl等都對合成進(jìn)行了報(bào)道。 一般地，以4-氰基-5-氨基吡唑?yàn)樽畛Ｒ娫?，歸納總結(jié)一下有四條路線(Scheme 1-4\在吡唑并[3， 4-d]嘧啶酮的合成中，無論是哪條路線，都需要兩步反應(yīng)，存在著反應(yīng)時(shí)間 長，處理操作繁雜，總產(chǎn)率低等問題。鑒于吡唑并[3， 4-d]嘧啶酮的高生理活性，有必要發(fā)展吡唑并[3， 4-d]噴啶酮的合成方法。<formula>formula see original document page 4</formula>Scheme 4發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是一種合成吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-酮(其化學(xué)結(jié)構(gòu)為2)的方法。0.化合物l、 2中的R1為對甲基苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、2， 6-二氯_4-三氟甲基苯基、2，4，6三氯苯基等取代芳香基團(tuán)，也可以是氫、甲基、乙基等其它基團(tuán)。R2為氫、甲基、乙基等。本發(fā)明以一種常見的原料4-氰基-5-氨基吡唑(式l)為前體，加入POCl3和羧酸(甲酸、 乙酸、丙酸等)回流1.5-3小時(shí)，倒入冷水中攪拌，過濾，柱層析得到吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-酮，無氧化副產(chǎn)物， 一般收率口J達(dá)80。/。以上。上述合成方法的反應(yīng)式如下:<formula>formula see original document page 5</formula>
本發(fā)明中1吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-酮的合成方法，其技術(shù)關(guān)鍵是以4-氰基-5-氨基-吡唑-為原料，選用了POCl3和某些羧酸， 一鍋法直接合成吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-酮。本方法在大大 縮短了反應(yīng)時(shí)間，收率良好或優(yōu)，對環(huán)境友好，操作簡便，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例案稱取l- (2， 6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰基-5-氨基吡唑0.321 g (1 mmol)，溶于5 ml 的乙酸中，加入POCl3 0.1 ml (2 mmol),加熱回流2小時(shí)，用TLC跟蹤，反應(yīng)完全。將混合 物倒入冷水中攪拌，出現(xiàn)白色沉淀，加入適量碳酸鉀中和乙酸，過濾，得到1-(2， 6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰基-5-氨基吡唑并[3， 4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮，無氧化副產(chǎn)物，收率87%。白色固體，熔點(diǎn)259-260 。C'H麗R(DMSO， 300 MHz): S 12.42 (s, 1H)， 8.40 (s， 1H), 8.27 (s, 2H), 2.31 (s, 3H);13C NMR (DMSO, 75 MHz): S 21.2 (1C), 104.3 (1C), 122.2 (q, J = 272 Hz, 1C), 126.4 (1C), 132.6 (q, J = 33.70 Hz, IC)， 135.6 (2C), 136.3 (1C), 137.6 (2C), 154.5 (1C), 157.6 (1C), 159.8 (1C);根據(jù)該例案，將乙酸調(diào)換成甲酸或丙酸可制得1- (2， 6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰基-5-氨基吡唑并[3， 4-d]-嘧啶-4-酮 白色固體，熔點(diǎn)271-273 °C!H NMR (CD3COCD3, 300 MHz): <511.32 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 2H);13C NMR (CD3COCD3, 75 MHz): 3 106.3 (IC)， 122.4 (q， /= 272 Hz,lC), 126.4 (1C), 132.7 (q， /= 33.75 Hz, 1C), 135.5 (2C)， 136.1 (1C), 137.8 (2C)， 149.8 (1C), 153.8 (IC)， 157.0 (1C);1- (2， 6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰基-5-氨基吡唑并[3， 4-d]-6-乙基嘧啶-4-酮白色固體，熔點(diǎn)232-233 °CNMR (CD3COCD3, 300 MHz): S 11.16 (s,lH), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 2H)， 2.74 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H);13C NMR (DMSO,75MHz): 5 11.8 (1C), 27.8 (1C), 104.6 (1C), 122.4 (q, J = 272 Hz, 1C), 126.5 (1C), 132.7 (q， J = 33.75 Hz, 1C), 135.7 (2C), 136.5 (IC)， 137.7 (2C)， 154.6 (1C),158.0 (1C), 164.1 (1C);
根據(jù)該例案，改用不同的吡唑原料可制得1- (2, 4， 6-三氯苯基)4-氰基-5-氨基吡唑并[3， 4-d]-6-甲基嘧啶4-酮 1- (2-氯苯基)-4-氰基-5-氨基吡唑并[3， 4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮 1-(對氯苯基)-4-氰基-5-氨基吡唑并[3， 4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮 1-(對硝基苯基)-4-氰基-5-氨基吡哇并[3， 4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮 1-(對氯甲基苯基)-4-氰基-5-氨基吡唑并[3， 4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮 1-(對甲氧苯基)-4-氰基-5-氨基吡唑并[3， 4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮 1-苯基-4-氰基-5-氨基吡唑并[3， 4-d] -6-甲基嘧啶-4-酮 4-氰基-5-氨基吡唑并[3， 4-d] -6-甲基嘧啶-4-酮
權(quán)利要求
1. 一種以4-氰基-5-氨基-吡唑(化學(xué)式1)為原料，合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(化學(xué)式2)的合成方法。其特征是以羧酸為反應(yīng)試劑和溶劑，在POCl3的存在下，回流反應(yīng)數(shù)小時(shí)，得吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是以4-氰基-5-氨基-吡唑(化學(xué)式1)為原料, 以羧酸為反應(yīng)試劑和溶劑，在P0Cl3的存在下，回流反應(yīng)l-3小時(shí)，冷卻，倒入水中攪 拌，過濾，得吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-酮。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是4-氰基-5-氨基-吡唑(化學(xué)式l)為原料， 吡唑環(huán)中的取代基R1可以是H，可以是垸基(如甲基，乙基等)，也可以是芳香基團(tuán)(如 苯，對氯苯，對硝基苯，2， 6-二氯-4-三氟甲基苯基等)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是以羧酸作溶劑，特別是脂肪族羧酸，如甲酸、 乙酸、丙酸等等，這里的羧酸既可以當(dāng)溶劑，也參與反應(yīng)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是P0C1:,為催化劑，也作為氧化劑將氰基氧化 成酰胺，同時(shí)也作為反應(yīng)物與羧酸起反應(yīng)生成酰氯，P0Cl3的使用量為吡唑的l-3個(gè)當(dāng)量， 最好是2個(gè)當(dāng)量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一些具有生物活性的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮1的合成方法。該方法以4-氰基-5氨基吡唑?yàn)榍绑w，溶于羧酸中，加入1-3個(gè)當(dāng)量的POCl₃，回流可制得相應(yīng)的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮。該方法具有操作簡便，條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，后處理簡單，產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D487/04GK101397299SQ20071018106
公開日2009年4月1日 申請日期2007年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月29日
發(fā)明者林秋蓮, 湯日元, 羅培松, 平 鐘, 毅 駱 申請人:溫州大學(xué)