專利名稱：制備2-烷氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚的方法
制備2-烷氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚的方法本申請(qǐng)是2004年2月2日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?00480003335.3(國際申請(qǐng) 號(hào)PCT/EP2004/000932)，發(fā)明名稱為"制備2-垸氧基-6-(三氟甲基)嘧啶 -4-酚的方法"的分案申請(qǐng)。本申請(qǐng)的主題是制備2-垸氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚的新方法。與本發(fā)明的申請(qǐng)人為同一申請(qǐng)人的US 5717096教導(dǎo)了制備標(biāo)題化 合物的方法。2-烷氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚為用于生產(chǎn)殺螨劑的重要 化合物。由于殺螨劑在公共衛(wèi)生中的廣泛應(yīng)用，有效生產(chǎn)原料的方法 對(duì)于其廣泛應(yīng)用是很重要的。US 5717096中公開的方法涉及了在酸性 條件下使氨基氰與醇反應(yīng)，以得到相應(yīng)的烷氧基異尿鹽酸鹽，其然后 進(jìn)一步在堿催化條件下轉(zhuǎn)化為2-垸氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚。最后一 個(gè)反應(yīng)步驟在氫氧化鈉的存在下在水溶液中在乙酰乙酸酯的存在下進(jìn) 行?？偸章蕿?2%到69% 。對(duì)于缺點(diǎn)，該方法要求在第一和第二反應(yīng)步驟之間小心地中和反 應(yīng)液。在中和之前首先需要將反應(yīng)混合物至少冷卻到環(huán)境溫度。在更 大規(guī)模時(shí)，中和反應(yīng)另外產(chǎn)生了傳熱的問題。因此，步驟1和步驟2的 進(jìn)程是非常耗時(shí)的，并可能不利地影響收率。該方法的收率并不是完 全地令人滿意，并且難以控制。本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)沒有所述缺點(diǎn)的另一種方法。該目的由獨(dú)立 權(quán)利要求l的方法解決。本發(fā)明的用于制備下式的2-烷氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚的方法 包括<formula>formula see original document page 4</formula>其中R為C1-C6垸基，在第一步驟中，在堿的存在下使選自氯化氰Cl-CN和溴化氰Br-CN 的鹵化氰與C1-C8醇R-0H和/或各自的C1-C8醇化物反應(yīng)，得到相應(yīng)的 式II的對(duì)稱亞氨碳酸二烷基酯II在第二步驟中，進(jìn)一步在氨的存在下使所述亞氨碳酸二烷基酯與 三氟乙酰乙酸乙酯或其任何其它的C1-C6垸基酯反應(yīng)，得到化合物I。適當(dāng)?shù)娜阴Ｒ宜酑1-C6垸基酯為例如甲酯、乙酯、丙酯、異 丙酯、正丁酯、異丁酯、仲丁酯、叔丁酯、戊酯、庚酯、己酯。優(yōu)選 地，所述酯為甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、異丁酯或丁酯。優(yōu)選地，在低于2(TC的溫度下將鹵化氰加入到反應(yīng)混合物中。優(yōu)選只通過從第一步的反應(yīng)液除去鹽沉淀得到式II的產(chǎn)物，優(yōu)選 在〈1(TC的溫度下除去鹽沉淀物。將得到的粗產(chǎn)物充分地純化以在第二 反應(yīng)步驟中得到最佳收率?？赏ㄟ^例如過濾迅速和有效地實(shí)現(xiàn)除去， 使整個(gè)方法更簡化和有效。更優(yōu)選將整個(gè)反應(yīng)作為一鍋燴反應(yīng)(one pot reaction)進(jìn)行該實(shí)施方案，S卩，將從該溶液中除去固體鹽的包括式II<formula>formula see original document page 4</formula>的產(chǎn)物的醇溶液直接用于第二反應(yīng)步驟，得到式I的產(chǎn)物。醇可以同時(shí) 作為第一反應(yīng)步驟的試劑和溶劑。另一個(gè)可能的操作方法可為向反應(yīng)池中加入水，以能進(jìn)行常規(guī)操 作的水相和非水相的分離。還有可能直接使用反應(yīng)液而沒有任何用于 下一反應(yīng)步驟的進(jìn)一步分離/操作。這種簡單的一鍋燴反應(yīng)順序?yàn)楸景l(fā) 明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案。優(yōu)選第二反應(yīng)步驟在具有1.5到3摩爾當(dāng)量的氨的存在下進(jìn)行。優(yōu)選第二反應(yīng)步驟在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行。這種溶劑如第一反 應(yīng)步驟中使用的醇、或第一反應(yīng)步驟的醇與這種溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?可確保試劑的可溶性同時(shí)阻止堿催化的水解副反應(yīng)。如果氨以水溶液 提供方便，可通過氨引入一定量的水。更優(yōu)選地，第二反應(yīng)以上述一 鍋燴的方式進(jìn)行，并進(jìn)一步使用第一步驟的醇試劑作為溶劑。最優(yōu)選 地，第二反應(yīng)在異丙醇中進(jìn)行。優(yōu)選地，第二反應(yīng)步驟在50到IO(TC的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在60 到9(TC的溫度下進(jìn)行。顯然，方便地提供反應(yīng)用溶劑的醇試劑選擇為 其沸點(diǎn)在那些優(yōu)選溫度范圍內(nèi)，并可從而限制了最高適用溫度，需要 使溶劑在反應(yīng)過程中回流。更優(yōu)選地，第二反應(yīng)步驟以兩個(gè)按時(shí)間排 序的溫度間隔進(jìn)行，第一時(shí)間間隔的優(yōu)選范圍低于65°C，第二時(shí)間間 隔的優(yōu)選范圍超過7(TC。優(yōu)選地，通過首先除去溶劑并其次使式I的化合物從水溶液結(jié)晶而 從反應(yīng)池純化式I的產(chǎn)物化合物。更優(yōu)選地，在結(jié)晶步驟過程中控制pH 為pH 5-7。在除去作為溶劑和試劑的醇之后從水中的結(jié)晶可使得能夠瞬 時(shí)回收純產(chǎn)物(HPLC測定純度〉98。/。)。另外，考慮到環(huán)境問題，水是最 佳的溶劑。方便地，在除去醇之后加入體積為反應(yīng)池體積約10倍的水。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，通過用甲基環(huán)己烯提取、使產(chǎn)物化合 物從有機(jī)相結(jié)晶，而從反應(yīng)池純化產(chǎn)物式I的化合物。如果使用醇化物，可以在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┤绱純?yōu)選仲醇或叔醇的 存在下定量使用這種醇化物鹽，或者也可以在與鹵化氰反應(yīng)并作為溶 劑的醇的存在下以亞化學(xué)計(jì)量或催化量使用。優(yōu)選地，本發(fā)明的醇或醇化物為Cl-C8烷基醇，優(yōu)選為C3-C5垸 基醇。這應(yīng)該理解為反應(yīng)在未加入醇化物試劑下進(jìn)行、包括未加入亞 化學(xué)計(jì)量的這種醇化物鹽。該醇為一價(jià)醇。這種一價(jià)醇ROH的烷基部 分R可為支鏈或直鏈的。這種C1-C8醇的例子為甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇、異丁醇、異丙醇、叔丁醇、己醇、庚醇、辛醇等，它們的結(jié)構(gòu) 異構(gòu)體及其混合物。更優(yōu)選地，醇為丙醇、異丙醇、異丁醇或正丁醇。最優(yōu)選地，為異丙醇。本發(fā)明的"固體"可理解為粉末、顆粒、小球等。適當(dāng)?shù)臍溲趸?可為任何金屬氫氧化物，優(yōu)選地，其為堿土金屬氫氧化物或堿金屬氫 氧化物，最優(yōu)選地，其為氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。本發(fā)明的另一個(gè)目的為制備式III的亞氨碳酸二烷基酯的方法，III其中R1、 R2為烷基，優(yōu)選其中R1和R2相同的式III的對(duì)稱酯化亞氨 碳酸二垸基酯，其包括使氯化氰C1-CN與至少一種其中R是Rl或R2的C3-C5 仲醇或叔醇ROH反應(yīng)的步驟，并且其中醇包括懸浮形式的固體氫氧化 物。用于制備亞胺化物(imidate)的類似的堿催化反應(yīng)已有描述(與硝 基烷基取代的氰化物Schaefer等人，1961， J. Org. Chem. 26:412;與 溴化氰Lopyrev等人，1989， Izvestiya Akademii Nauk SSSR， Seriya Khimicheskaya, 10:2363， ISSN : 0002-3353);在沒有醇化物時(shí)，描述 的合成對(duì)于仲烷基醇或叔垸基醇不起作用，而發(fā)現(xiàn)伯醇在沒有醇鹽或 醇化物時(shí)具有足夠的反應(yīng)性。令人驚訝地，本發(fā)明的使用氯化氰與懸浮的氫氧化物固體的組合可進(jìn)行這種反應(yīng)。醇化物鹽為較昂貴的試劑 并且由于它們的吸水性，使其不易處理，特別是對(duì)于工業(yè)規(guī)模的操作。上述的本申請(qǐng)的優(yōu)選實(shí)施方案同樣施用于其中與這種鹵化氰的反 應(yīng)有關(guān)的本發(fā)明的其它目的。具體的，優(yōu)選醇為C3-C5醇，更優(yōu)選為異 丙醇。另外，優(yōu)選反應(yīng)在未加入任何上述已經(jīng)具體描述的醇化物試劑 的情況下進(jìn)行。實(shí)施例在實(shí)施例中給出根據(jù)以下反應(yīng)圖解合成2-異丙氧基-6-(三氟甲基) 嘧啶-4-酚(4)的可能的實(shí)施方案。<formula>formula see original document page 7</formula> (1) (2) (4)實(shí)施例l亞氨碳酸二異丙酯(2)的合成在攪拌下、在12-17'C下、在2.5小時(shí)內(nèi)將2摩爾(123 g)的氯化氰氣 體注射到異丙醇(720 g/12 mol)和固體NaOH小球(88.3 g/2.21 mol)的懸 浮液中。然后，將反應(yīng)在2(TC下進(jìn)一步維持3小時(shí)。然后在5'C的冷卻 條件下過濾混合物，除去鹽沉淀物。濾液以86%的收率得到化合物2，含有雜質(zhì)(通過GC測定為23.3重量。/。)。在63。C和33毫巴條件下進(jìn)一步蒸 餾，得到純的化合物2(通過GC測定，98重量％;參照Matacz等人，1988, Bulletin Polish Acad. Sci. Chemistry, 36: 139 ff;進(jìn)一步通過GC/MS鑒 定產(chǎn)物峰，以74y。收率得到質(zhì)量峰m/z62，為[CH4N02]+)。然而，粗的 濾液足以用作下一反應(yīng)步驟(實(shí)施例3)中的離析物。純產(chǎn)物2: ^-NMR(CCU): 5.97 ppm (s,lH)， 4.84 ppm(sept， 1H), 4.55 ppm (sept, 1H), 1.20 ppm (d，6H)， 1.17 ppm (d， 6H)實(shí)施例22-異丙氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚(4)的合成在室溫下將14.87(1當(dāng)量/0.1 mol)的98.5。/。純的化合物2與2.35 mol NH3(25y。的水溶液)和71.2 g(1.2當(dāng)量)的異丙醇混合。向其中逐步加入 20.92 g(1.2當(dāng)量/0.11摩爾)的三氟乙酰乙酸乙酯，并在氣密密封的反應(yīng) 燒瓶中在6(TC下攪拌得到的混合物6.5小時(shí)，并在78X:下再攪拌2.5小 時(shí)。然后通過蒸餾除去大部分的異丙醇，得到微黃色的澄清油狀物(約 80%為化合物4)，然后在約45'C下將油狀物轉(zhuǎn)移到十倍于其量的去離子 水(200ml)中。產(chǎn)物4立即定量地沉淀。在5°(3冷卻條件下過濾沉淀物并 在真空下干燥。根據(jù)HPLC測定，得到的產(chǎn)物為98。/。純。分析收率為65yo。 可通過在冷卻下從殘余的濾液緩慢結(jié)晶再得到20%收率的88%純度的 產(chǎn)物4，其可通過進(jìn)一步的重結(jié)晶得到14y。的最終得率(HPLC測定純度 >98%)。產(chǎn)物4:力陽NMR(CCU): 12.83 ppm (s, 1H), 6.43 ppm (s， 1H), 5.25 ppm (sept 1H)， 1.34 ppm (d， 6H)。實(shí)施例3在一鍋燴方法中合成2-異丙氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚 (4)除了使用124 g(0.21 mol/l當(dāng)量)得自實(shí)施例l的粗、過濾的產(chǎn)物溶液(24重量％)作為產(chǎn)物2起始物質(zhì)用于反應(yīng)之外，基本上如實(shí)施例l+2中 所述進(jìn)行合成。另外，反應(yīng)首先在6(TC進(jìn)行2小時(shí)，然后在8(TC進(jìn)行6 小時(shí)。以65%收率得到>98%純的產(chǎn)物4。包括實(shí)施例l反應(yīng)步驟的總收 率為59%。實(shí)施例42-異丙氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚(4)的合成除了使用1.2當(dāng)量的三氟乙酰乙酸甲酯之外，基本上如實(shí)施例3中 所述進(jìn)行合成。以67%的收率得到>97.7%純度的產(chǎn)物4。實(shí)施例52-異丙氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚(4)的合成除了使用1.2當(dāng)量的三氟乙酰乙酸異丙酯之外，基本上如實(shí)施例3 中所述進(jìn)行合成。但只是在另外的從異丙醇緩慢結(jié)晶之后，以39%的收 率得到>97.7%純度的產(chǎn)物4。
權(quán)利要求
1.制備下式III的亞氨碳酸二烷基酯的方法，其中R1、R2為C1-C8烷基，優(yōu)選制備其中R1＝R2的式III的對(duì)稱酯化亞氨碳酸二烷基酯的方法，包括使氯化氰C1-CN與至少一種其中R是R1或R2的C1-C8醇ROH反應(yīng)的步驟，并且其中醇包括懸浮形式的固體氫氧化物。
2. 權(quán)利要求l的方法，其特征在于醇為C3-C5醇，更優(yōu)選為異丙醇。
3. 權(quán)利要求l的方法，其特征在于反應(yīng)在未加入醇化物試劑的條 件下進(jìn)行。
4. 制備下式II的亞氨碳酸二垸基酯的方法，其中R為C1-C8烷基<formula>formula see original document page 2</formula>包括使氯化氰C1-CN與Cl-C8醇ROH反應(yīng)的步驟，并且其中 醇包括懸浮形式的固體氫氧化物。<formula>formula see original document page 2</formula>
全文摘要
本申請(qǐng)涉及制備2-烷氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酚的方法。制備下式III的亞氨碳酸二烷基酯的方法，其中R1、R2為C1-C8烷基，包括使氯化氰C1-CN與至少一種其中R是R1或R2的C1-C8醇ROH反應(yīng)的步驟，并且其中醇包括懸浮形式的固體氫氧化物。
文檔編號(hào)C07D239/52GK101255125SQ20071018120
公開日2008年9月3日 申請(qǐng)日期2004年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月31日
發(fā)明者勞倫特·達(dá)克里, 布魯諾·里特內(nèi)爾, 比特·施米特, 麥克爾·戈特施波納 申請(qǐng)人:隆薩有限公司