專利名稱：一種精制三氟柳的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
發(fā)明涉及三氟柳的一種精制方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
三氟柳，又名三氟醋酸柳(圖l),是阿斯匹林的結(jié)構(gòu)類似物，由 三氟曱基取代了原來阿斯匹林苯環(huán)上的曱基，化學(xué)名為三氟曱基乙酰
水楊酸，結(jié)構(gòu)如圖一所示。Triflusal最早是由西班牙Uriach/>司 開發(fā)的產(chǎn)品，作為抗血小板凝聚劑，在預(yù)防和治療血栓栓塞疾病及并 發(fā)癥上比乙酰水楊酸(阿斯匹林)具有更特殊的效果。其作用時間更 長且出血的危險性更小。
cf3
三氟柳(Triflusal)
目前專利US4096252所披露的三氟柳合成方法，其中最后一步乙 酸酯化反應(yīng)的合成方法有兩種，分別是用濃硫酸催化乙酸酐進行酯化 和用乙酰氯進行酯化。由于反應(yīng)原料三氟曱基水楊酸是一個既帶有羥 基而且又帶有羧基的化合物，所以在酸性條件下酯化，其本身會發(fā)生 酯化自M應(yīng)，如圖二所示。所以無論用那種酯化方法，在所得的產(chǎn) 品中都含有自聚產(chǎn)物5-10°/。左右。研究結(jié)果顯示一次重結(jié)晶后，這些
自聚產(chǎn)物的含量仍然高達2-3%。要得到的合乎藥用標準的產(chǎn)品，一 般需要2次重結(jié)晶。按原專利的處理方法要去除這些雜質(zhì)用石油醚和 乙醚體系重結(jié)晶2次，以每次70%的產(chǎn)率計算，得到精制產(chǎn)品的產(chǎn)率 在只50%左右。
COOH
另外原專利的重結(jié)晶體系中所用的石油醚是含量不確定的混合
物，致^f吏:批次間生產(chǎn)的重復(fù)性差；所用乙醚的沸點僅有36°C，限制 了三氟柳的溶解溫度，導(dǎo)致溶解溫度和冷卻溫度之間的差值變小，重 結(jié)晶產(chǎn)率低，而要得到較高的產(chǎn)率就必須對溶液濃縮，混合體系溶劑 蒸發(fā)又難于控制。并且使用乙醚作為重結(jié)晶溶劑，由于其易揮發(fā)易燃 易爆的特性，不利于工業(yè)化，大生產(chǎn)條件下應(yīng)盡量少用。為了避免以 上的不利因素，本發(fā)明創(chuàng)造出一種先除去自聚反應(yīng)副產(chǎn)物再進行重結(jié) 晶的精制方法，以大幅提高產(chǎn)率，并使得操作過程的安全性增加。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可以提高生產(chǎn)效能、更加安全、可靠 的三氟柳粗品的精制方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
精制三氟柳的方法，第一步將三氟柳粗品低溫下溶于弱堿的水溶 液中，迅速過濾去除固體不溶性雜質(zhì)(主要是自聚產(chǎn)物)，再對溶液 進行酸化使三氟柳重新以晶體析出，過濾出固體，低溫真空干燥；第 二步把第一步所得到的固體加入在較高溫度回流下的四氫呔喃和環(huán) 己烷的混合溶液溶解，其中四氫呋喃和環(huán)己烷的體積比優(yōu)選為6: 1~ 12: 1，然后冷卻析晶，過濾，千燥得三氟柳精品，所得三氟柳含量 大于99. 5%。
本發(fā)明中利用反應(yīng)副產(chǎn)品聚三氟甲基水楊酸不溶于弱堿性的水 中的性質(zhì)，分離出這些雜質(zhì)。因為三氟柳本身在質(zhì)子化溶劑中不穩(wěn)定， 會緩慢的水解，所以這一步溶解分離再酸化析出的過程總體時間不宜 過長，溫度不宜過高，優(yōu)選時間30分鐘內(nèi)完成，優(yōu)選溫度控制在0-30 度。第二步重結(jié)晶中所述的混合溶液和三氟柳的質(zhì)量比優(yōu)選為6: 1~ 12: 1。
本發(fā)明第二步所采用的四氫呋喃和環(huán)己烷體系進行重結(jié)晶優(yōu)勢 體現(xiàn)如下，四氫呋喃的沸點為65. 40°C，比乙醚的沸點高30度左右。 回流時四氫呋喃蒸汽容易被冷凝，保證回流情況下溶劑體系各個成分 間的穩(wěn)定，！Hi實驗表明在四氫呋喃和環(huán)己烷體積比為1: 8的條件
下，70'C回流3小時，經(jīng)氣相色i普分析混合溶劑中的組分體積比仍維 持在1: 8. 2左右；相比之下石油醚和乙醚體系在僅僅40。C的情況下， 乙醚就開始大量蒸發(fā)，m^保持溶劑中各組分的配比一致，大生產(chǎn)條 件下工藝不穩(wěn)定。而四氫呋喃和環(huán)己烷相互配合可以使混合溶劑的沸 點提高，長時間回流溶劑的配比不會發(fā)生太大的改變，很適合溶劑的 回收套用，且在此溶劑體系下三氟柳的溶解度對于四氫呋喃和環(huán)己烷 在溶液中的配比有較好響應(yīng)，可以根據(jù)需要調(diào)解溶解度，以針對不同 含量的粗品而提高結(jié)晶效率。
實驗例一
第一步將25g三氟柳粗品5"C下溶于150mL濃度為1M碳酸氫鈉 的水溶液中，待到固體幾乎溶解，迅速過濾去除固體不溶性雜質(zhì)后， 加入過量醋酸中和，三氟柳晶體重新析出，過濾出晶體，l(TC真空干 燥約4小時，至含水量低于O. 3%;第二步將干燥好的樣品^L^ 70°C 四氫呋喃和環(huán)己烷(四氫呋喃和環(huán)己烷體積比1:9)的混合溶液150g 中溶解，回流10min后，置于l(TC環(huán)境中冷卻析晶，過濾，3(TC減 壓干燥得三氟柳精品。所得三氟柳含量大于99. 5%,精制總產(chǎn)率78%。
實驗例二
第一步將25g三氟柳粗品5。C下溶于lOOmL濃度為IN三乙胺的 水溶液中，待到固體幾乎溶解，迅速過濾去除固體不溶性雜質(zhì)后，加 入過量醋酸中和，三氟柳晶體重新析出，過濾出晶體，l(TC真空干燥
約4小時，至含水量低于O. 3%;第二步將干燥好的樣品方"70。C四 氫呋喃和環(huán)己烷(四氬呋喃和環(huán)己烷體積比1: 9)的混合溶液200g 中溶解，回流10min后，置于0。C環(huán)境中冷卻析晶，過濾，30。C減壓 干燥得三氟柳精品。所得三氟柳含量大于99. 5%,精制總產(chǎn)率81%。 實驗例三
第一步將25g三氟柳粗品5'C下溶于150mL濃度為0. 5M碳酸鈉 的水溶液中，待到固體幾乎溶解，迅速過濾去除固體不溶性雜質(zhì)后， 加入過量醋酸中和，三氟柳晶體重新析出，過濾出晶體，l(TC真空干 燥約4小時，至含水量低于O. 3%;第二步將干燥好的樣品i文入50°C 四氫呋喃和環(huán)己烷(四氫呋喃和環(huán)己烷體積比1: 12 )的混合溶液250g 中溶解，回流10min后，適當(dāng)蒸發(fā)溶劑，置于O'C環(huán)境中冷卻析晶， 過濾，3(TC減壓干燥得三氟柳精品。所得三氟柳含量大于99.5%,精 制總產(chǎn)率71%。
實—驗例四
第一步將25g三氟柳粗品5。C下溶于100mL濃度為1N磷酸氫二 鈉的水溶液中，待到固體幾乎溶解，迅速過濾去除固體不溶性雜質(zhì)后， 加入過量醋酸中和，三氟柳晶體重新析出，過濾出晶體，l(TC真空干 燥約4小時，至含水量低于O. 3%;第二步將干燥好的樣品放入50°C 四氫呋喃和環(huán)己烷(四氫呋喃和環(huán)己烷體積比1: 12 )的混合溶液300g 中溶解，回流10min后，適當(dāng)蒸發(fā)溶劑，置于(TC環(huán)境中冷卻析晶， 過濾，3(TC減壓干燥得三氟柳精品。所得三氟柳含量大于99. 5%,精
制總產(chǎn)率69%。 實驗例五
第一步將25g三氟柳粗品rC下溶于lOOmL濃度為1M三曱基吡 啶的水溶液中，待到固體幾乎溶解，迅速過濾去除固體不溶性雜質(zhì)后， 加入過量醋酸中和，三氟柳晶體重新析出，過濾出晶體，2。C真空干 燥約4小時，至含水量低于0. 3%;第二步將干燥好的樣品i文入6(TC 四氫呋喃和環(huán)己烷(四氫呋喃和環(huán)己烷體積比1: 6 )的混合溶液2 0 0g 中溶解，回流10min后，適當(dāng)蒸發(fā)溶劑，置于(TC環(huán)境中冷卻析晶， 過濾，2(TC減壓干燥得三氟柳精品。所得三氟柳含量大于99%，精制 總產(chǎn)率58%。
實驗例六
第一步將25g三氟柳粗品l(TC下溶于100mL濃度為0. 5M磷酸氬 鈉的水溶液中，待到固體幾乎溶解，迅速過濾去除固體不溶性雜質(zhì)后， 加入過量醋酸中和，三氟柳晶體重新析出，過濾出晶體，8'C真空干 燥約4小時，至含水量低于0. 3%;第二步將干燥好的樣品^t入80°C 四氫呋喃和環(huán)己烷(四氫吹喃和環(huán)己烷的體積比1: 12)的混合溶液 150g中溶解，回流10min后，適當(dāng)蒸發(fā)溶劑，置于O'C環(huán)境中冷卻析 晶，過濾，15。C減壓干燥得三氟柳精品。所得三氟柳含量大于99. 5%， 精制總產(chǎn)率74%。
權(quán)利要求
1、一種精制三氟柳的方法，其特征在于第一步將三氟柳粗品在0～10℃溫度條件下按當(dāng)量比1∶1～1∶1.5溶于一種pH值在7～11之間的弱堿的水溶液中，迅速過濾去除固體不溶性雜質(zhì)后，加入過量醋酸中和后使三氟柳重新析出，過濾出晶體，0～10℃溫度條件下真空干燥；第二步將第一步的干燥產(chǎn)物在50～80℃溫度下溶解于四氫呋喃和環(huán)己烷的混合溶液，0～20℃溫度下冷卻析晶，過濾，干燥得三氟柳精品，其中四氫呋喃和環(huán)己烷的體積比為6∶1～12∶1。
2、 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的三氟柳精制方法，其特征在于第 一步溶解粗品所用的弱堿水溶液為弱的無積堿或有機堿的水溶液，或呈堿性的鹽的水溶液。
3、 根據(jù)權(quán)利要求書2所述的三氟柳精制方法，其特征在于所 述弱的無機堿或有機堿選用稀氨水、三乙胺或三曱基吡啶；所述呈名咸 性的鹽選用碳酸鈉、碳酸氬鈉、磷酸氬鈉或磷酸氬二鈉。
4、 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的三氟柳精制方法，其特征在于第一 步中各環(huán)節(jié)溫度控制0~10°C。
5、 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的三氟柳精制方法，其特征在于第一 步整個操作過程從溶解始至酸化過濾止，時間控制30分鐘內(nèi)完成。
6、 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的三氟柳精制方法，其特征在于第二 步重結(jié)晶中所述的混合溶液和三氟柳的質(zhì)量比為6: 1~12: 1。
全文摘要
本發(fā)明提供一種可以提高生產(chǎn)效能、更加安全、可靠的精制三氟柳的方法。該方法第一步將三氟柳粗品低溫下溶于弱堿的水溶液中，迅速過濾去除固體不溶性雜質(zhì)，再對溶液進行酸化使三氟柳重新以晶體析出，過濾出固體，低溫真空干燥；第二步把第一步所得到的固體加入在較高溫度回流下的四氫呋喃和環(huán)己烷的混合溶液溶解，然后冷卻析晶，過濾，干燥得三氟柳精品，所得三氟柳含量大于99.5％。
文檔編號C07C69/00GK101177398SQ200710191190
公開日2008年5月14日 申請日期2007年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月11日
發(fā)明者實 劉, 張現(xiàn)濤, 欣 范, 賈樹田 申請人:南京海陵中藥制藥工藝技術(shù)研究有限公司