專利名稱：一種美羅培南中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種美羅培南中間體的合成方法，尤其是一種美羅培南側(cè) 鏈H的合成方法。(二)
背景技術(shù)：
美羅培南(meropenem)是第一個應(yīng)用于臨床的1-P甲基碳氰酶烯類 抗生素，具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，對P-內(nèi)酰胺酶及腎脫氫肽-I酶(DHP-I酶)穩(wěn)定，抗菌譜廣，對革蘭氏陽性和陰性菌都有明顯的抑制作用，是 目前治療重癥及多重耐藥菌感染的首選藥物之一。在現(xiàn)今工業(yè)生產(chǎn)中，美 羅培南是由母核MAP和側(cè)鏈H兩部分合成的，雖然合成側(cè)鏈H的路線很多， 但大多存在工時較長，能耗較高，穩(wěn)定性差和收率低等一系列問題，因此 生產(chǎn)合成出質(zhì)量穩(wěn)定、高收率的美羅培南側(cè)鏈H是現(xiàn)階段亟待解決的一個 問題。(三)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法，該方法在4R-羥基-L-脯胺酸的3個官能團(tuán)上分別引入新的基團(tuán)，還要保持一定的立體構(gòu) 型，所用工藝條件溫和，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定且收率高，適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案 一種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法，美羅培南側(cè)鏈 H化學(xué)名稱為(2s,4s) 一 l- (對硝基芐氧羰基)-2 -二甲基甲酰氨基— 4-巰基吡咯垸，其特征在于以4R-羥基-L-脯胺酸(1)為原料，在堿性條 件下與氯甲酸對硝基芐酯反應(yīng)，得到氨基保護(hù)的4R-羥基-L-脯胺酸化合物 A(2)，經(jīng)氯甲酸異丙酯活化化合物A(2)的羧羥基后胺解所得中間體(3)， 再將中間體(3)用甲基磺酰氯?；玫交衔顱 (4)，化合物B (4)與 硫代乙酸鉀置換得到4-羥基構(gòu)型反轉(zhuǎn)的化合物C (5)，化合物C (5)經(jīng)堿 性水解得到美羅培南側(cè)鏈H (6)。一種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法，其特征在于具體步驟如下1)化合物A (2)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入4R-羥基-L-脯胺酸(1)、 2mol/L氫氧化鈉水溶液，在 (TC 5。C滴加20%-25%氯甲酸對硝基芐酯二氯甲烷溶液，其重量份額比為4R-羥基-L-脯胺酸(1) 12-15、 2mol/L氫氧化鈉水溶液120-140、 20%-25% 氯甲酸對硝基芐酯二氯甲垸溶液117，滴加完畢后保溫反應(yīng)1. 0 1. 5小時， 靜止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲垸萃取3次，二氯甲烷相棄去水相過 濾，水相用6mol/L硫酸酸化至Pf^2，析出大量白色晶體，在0。C 5。C養(yǎng) 晶1.0 1.5小時，放下物料用離心機甩料，常壓干燥，得化合物A (2)， 與所述化合物A (2)的合成反應(yīng)過程所投物料的重量份額比33.7，收率 95%，熔點132。C 134。C;2)化合物B (4)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入二氯甲垸、化合物A (2)、三乙胺，其重量份額比為 二氯甲烷200、化合物A (2) 31、三乙胺15-17，攪拌下將反應(yīng)混合物降 溫至-12°C -15°C，滴加重量份額比為18-20的氯甲酸異丙酯，控制反應(yīng) 溫度在-10'C -12t:之間，滴加完畢后反應(yīng)5 10分鐘，加入二甲銨鹽酸 鹽，滴加三乙胺，其重量份額比為二甲銨鹽酸鹽16-18，三乙胺28-30，滴 加完畢，TLC監(jiān)測；反應(yīng)結(jié)束后依次用水、2mol/L鹽酸、水、5%碳酸氫鈉 溶液、飽和氯化鈉洗滌反應(yīng)液，洗后有機相用無水硫酸鈉干燥1. 0 1. 5小 時，加活性炭脫色2小時，過濾，用少量二氯甲烷洗漆濾餅，合并濾液得 中間體(3)抽入反應(yīng)釜內(nèi)，加入重量份額比為28-30的三乙胺，攪拌，降 溫至-l(TC -13'C，滴加重量份額比為16-17的甲基磺酰氯，控制反應(yīng)溫 度在-1(TC -15'C之間，滴加完畢后保溫反應(yīng)5 10分鐘，TLC監(jiān)測，反 應(yīng)結(jié)束后依次用水、lmol/L鹽酸、5%磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉混合溶液、 飽和氯化鈉洗滌反應(yīng)液，分出二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥1.0 1.5小 時，活性炭脫色0.5 1.0小時，過濾，用少量二氯甲烷洗滌濾餅，合并濾 液，減壓濃縮，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，0t) -5。C養(yǎng)晶1.0 1.5小 時，離心甩干得白色固體化合物B (4)，與所述化合物B(4)的合成反應(yīng)過 程中所投物料的重量份額比為28，收率67呢(以化合物A (2)計)，熔點 116°C 120'C;3)美羅培南側(cè)鏈H (6)的合成在反應(yīng)釜中投入化合物B (4)、 N， N-二甲基酰胺(DMF)，其重量份 額比為化合物B (4) 25、 N， N-二甲基酰胺(DMF) 118，攪拌溶解后，加 入重量份額比為11.5-12.5的硫代乙酸鉀，攪拌升溫至35-C 4(TC，在35 。C 40。C保溫反應(yīng)14 15小時；將反應(yīng)液倒入冰水內(nèi)水解，在-5'C CTC攪拌反應(yīng)1.0 1.5小時，得淺黃色固體化合物C (5)，甩干，將黃色固體 化合物C (5)全部投入到反應(yīng)釜內(nèi)，加入重量份額比為80 100的二氯甲 垸使其全部溶解；靜止15 20分鐘，分出二氯甲垸相和水相，計算出化合 物C (5)的重量記為X，以X為投料基數(shù)，計算出其他物料的量；將含有 化合物C (5)的二氯甲烷抽入到反應(yīng)釜內(nèi)，加入重量份額比為4X的甲醇， 攪拌降溫至-15T: -18"C，快速加入4mol/L的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)10 15分鐘后快速加入2mol/L的鹽酸，控制PH4 3， TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后， 水洗，合并二氯甲垸相，干燥，脫色，過濾，蒸餾至重量份額比為2X，加 入重量份額比為4X的甲醇溶解后加入重量份額比為0. IX的三正丁基磷， 降溫，滴加重量份額比為2X的石油醚，攪拌析晶，降溫養(yǎng)晶，過濾得白色 粉末，即美羅培南側(cè)鏈H (6)，與所述美羅培南側(cè)鏈H (6)的合成反應(yīng)過 程中所投物料的重量份額比為13，收率61.2% (以化合物B(4)計)，以4R-羥基-L-脯胺酸計最終收率為32.2%,熔點119°C 120。上述化合物C (5)的計算方法可以采用公知的折干重法，即將化合物 C (5)的濕重量通過計算折成化合物C (5)的粗品重量。本發(fā)明有益效果分析本發(fā)明針對現(xiàn)有美羅培南側(cè)鏈的合成方法，進(jìn)行了比較大的技術(shù)改進(jìn)， 主要表現(xiàn)在(1) 原工藝在合成化合物C (5)時，甩料后需干燥以后再進(jìn)行下一步 反應(yīng)，工時較長，能耗較高，而且干燥時對物料的穩(wěn)定性，產(chǎn)品質(zhì)量也有 較大的影響；本發(fā)明用二氯甲垸作溶劑，將濕重物料化合物C (5)全部溶 解于二氯甲烷中，分出水量，采用折干重法，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，因此 節(jié)約了工時，降低了能耗，產(chǎn)品質(zhì)量也有了很大提高。(2) 在合成美羅培南側(cè)鏈H (6)時，原工藝選用化合物C (5)干燥以 后用甲醇單一溶劑溶解，由于物料在甲醇中溶解度較小，導(dǎo)致反應(yīng)不完全， 而且原料和成品不易分離，必須采,用硅膠層析柱分離，需用大量的硅膠和 易燃易爆的有機溶劑乙酸乙酯、石^醚，安全隱患很大，并且工時長，收 率低，成本高；本發(fā)明選用化合物C (5)不干燥，折干法計數(shù)，用復(fù)合溶 劑二氯甲烷、甲醇使物料全部溶解，因此有效改善了反應(yīng)條件，用正三丁 基磷還原，不需要硅膠層析的方法，就可使產(chǎn)品分離開，而且產(chǎn)品質(zhì)量、 收率都得到了明顯的提高，并且增加了安全生產(chǎn)系數(shù)。實踐證明，原工藝美羅培南側(cè)鏈H (6)含量95-97%，收率23.5% (以 4R-羥基-L-脯胺酸計)；改進(jìn)工藝后，美羅培南側(cè)鏈H (6)含量96-97%， 收率32.2% (以4R-羥基-L-脯胺酸計)，原料單耗降低了 1000元/公斤，而 且工時縮短了 50%。可見，本發(fā)明在使整個反映周期縮短近一倍的同時， 使得收率由23. 5%增加到了 32. 2%，收率明顯提高。本發(fā)明的優(yōu)越性(1)本專利采用的合成方法克服了原工藝合成美羅 培南側(cè)鏈H的一系列問題，通過精心篩選反應(yīng)溶劑，使得產(chǎn)物美羅培南側(cè) 鏈H在質(zhì)量、穩(wěn)定性和收率上均得到明顯提高；(2)所用合成方法較原工 藝工時縮短，能耗降低，工藝條件溫和，適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。(四) 說明書附圖
圖h合成美羅培南側(cè)鏈H (6)的化學(xué)反應(yīng)全過程。圖2:合成中間產(chǎn)物化合物A (2)的化學(xué)反應(yīng)過程。 圖3:合成中間產(chǎn)物化合物B (4)的化學(xué)反應(yīng)過程。 圖4:由化合物B (4)合成美羅培南側(cè)鏈H (6)的化學(xué)反應(yīng)過程。(五)
具體實施例方式實施例h —種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法，美羅培南側(cè)鏈H化學(xué)名稱為(2s，4s) — 1-(對硝基芐氧羰基)-2 -二甲基甲酰氨基-4 -巰 基吡咯烷，其特征在于以4R-羥基-L-脯胺酸(1)為原料，在堿性條件下 與氯甲酸對硝基芐酯反應(yīng)，得到氨基保護(hù)的4R-羥基-L-脯胺酸化合物A(2)，經(jīng)氯甲酸異丙酯活化化合物A (2)的羧羥基后胺解所得中間體(3), 再將中間體(3)用甲基磺酰氯?；玫交衔顱 (4),化合物B (4)與硫 代乙酸鉀置換得到4-輕基構(gòu)型反轉(zhuǎn)的化合物C (5)，化合物C (5)經(jīng)堿性 水解得到美羅培南側(cè)鏈H (6)。一種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法，其特征在于具體步驟如下1)化合物A (2)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入12公斤4R-羥基-L-脯胺酸(1)、 140公斤2mol/L氫 氧化鈉水溶液，在0X:滴加117公斤20%氯甲酸對硝基芐酯二氯甲烷溶液， 滴加完畢后保溫反應(yīng)1小時，靜止分出二氯甲垸相，水相用二氯甲烷萃取 3次，二氯甲烷相棄去水相過濾，水相用6mol/L硫酸酸化至PH二2，析出大 量白色晶體，在5t:養(yǎng)晶1.5小時，放下物料用離心機甩料，常壓干燥， 得化合物A (2) 33.7公斤，收率95%，熔點132°C;2)化合物B (4)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入二氯甲垸200公斤、化合物A (2) 31公斤、三乙胺 15公斤，攪拌下將反應(yīng)混合物降溫至-15'C，滴加氯甲酸異丙酯20公斤， 控制反應(yīng)溫度在-12aC,滴加完畢后反應(yīng)5分鐘，加入二甲銨鹽酸鹽16公 斤，滴加三乙胺30公斤，滴加完畢，TLC監(jiān)測；反應(yīng)結(jié)束后依次用水、 2mol/L鹽酸、水、5%碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉洗滌反應(yīng)液，洗后有機相 用無水硫酸鈉干燥1. 5小時，加活性炭脫色2小時，過濾，用少量二氯甲 烷洗滌濾餅，合并濾液得中間體(3)抽入反應(yīng)釜內(nèi)，加入三乙胺28公斤， 攪拌，降溫至-13-C,滴加甲基磺酰氯17公斤，控制反應(yīng)溫度在-l(TC，滴 加完畢后保溫反應(yīng)5分鐘，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后依次用水、lmol/L鹽酸、 5%磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉混合溶液、飽和氯化鈉洗滌反應(yīng)液，分出二氯 甲垸相用無水硫酸鈉干燥1小時，活性炭脫色1小時，過濾，用少量二氯 甲垸洗滌濾餅，合并濾液，減壓濃縮，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，-5 'C養(yǎng)晶1小時，離心甩干得白色固體化合物B (4) 28公斤，收率67%，熔 點116。C;3)美羅培南側(cè)鏈H (6)的合成在反應(yīng)釜中投入化合物B (4) 25公斤、N， N-二甲基酰胺(DMF) 118 公斤，攪拌溶解后，加入硫代乙酸鉀11.5公斤，攪拌升溫至35。C，在35 'C保溫反應(yīng)15小時；將反應(yīng)液倒入冰水內(nèi)水解，在(TC攪拌反應(yīng)1小時， 得淺黃色固體化合物C (5)，甩干，將黃色固體化合物C (5)全部投入到 反應(yīng)釜內(nèi)，加入80公斤的二氯甲烷使其全部溶解；靜止20分鐘，分出二 氯甲烷相和水相，計算出化合物C(5)的重量記為X，以X為投料基數(shù)， 計算出其他物料的量；將含有化合物C (5)的二氯甲垸抽入到反應(yīng)釜內(nèi)， 加入甲醇4X公斤，攪拌降溫至-18'C，快速加入4mol/L氫氧化鈉溶液，反 應(yīng)10分鐘后快速加入2mol/L鹽酸，控制PH4， TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，水 洗，合并二氯甲垸相，干燥，脫色，過濾，蒸餾至2X公斤，加4X公斤甲 醇溶解后加0. IX公斤三正丁基磷，降溫，滴加2X公斤石油醚，攪拌析晶， 降溫養(yǎng)晶，過濾得白色粉末，即美羅培南側(cè)鏈H(6) 13公斤，收率61.2%， 熔點120°C。實施例2: —種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法，美羅培南側(cè)鏈H化學(xué)名 稱為(2s，4s) — l- (對硝基芐氧羰基)-2 -二甲基甲酰氨基-4 -巰基吡咯烷，其特征在于以4R-羥基-L-脯胺酸(1)為原料，在堿性條件下 與氯甲酸對硝基芐酯反應(yīng)，得到氨基保護(hù)的4R-羥基-L-脯胺酸化合物A (2),經(jīng)氯甲酸異丙酯活化化合物A (2)的羧羥基后胺解所得中間體(3), 再將中間體(3)用甲基磺酰氯?；玫交衔顱 (4)，化合物B (4)與硫 代乙酸鉀置換得到4-羥基構(gòu)型反轉(zhuǎn)的化合物C (5)，化合物C (5)經(jīng)堿性 水解得到美羅培南側(cè)鏈H (6)。一種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法，其特征在于具體步驟如下1) 化合物A (2)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入15公斤4R-羥基-L-脯胺酸(1)、 120公斤2mol/L氫 氧化鈉水溶液，在5t:滴加117公斤25%的氯甲酸對硝基節(jié)酯二氯甲烷溶液， 滴加完畢后保溫反應(yīng)1. 5小時，靜止分出二氯甲垸相，水相用二氯甲烷萃 取3次，二氯甲烷相棄去水相過濾，水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2，析 出大量白色晶體，在0"養(yǎng)晶1小時，放下物料用離心機甩料，常壓干燥， 得化合物A (2) 33.7公斤，收率95%，熔點134。C;2) 化合物B (4)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入二氯甲烷200公斤、化合物A (2) 31公斤、三乙胺 17公斤，攪拌下將反應(yīng)混合物降溫至-12°C,滴加氯甲酸異丙酯18公斤， 控制反應(yīng)溫度在-10°C，滴加完畢后反應(yīng)10分鐘，加入二甲銨鹽酸鹽18公 斤，滴加三乙胺28公斤，滴加完畢，TLC監(jiān)測；反應(yīng)結(jié)束后依次用水、 2mol/L鹽酸、水、5%碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉洗滌反應(yīng)液，洗后有機相 用無水硫酸鈉干燥l小時，加活性炭脫色2小時，過濾，用少量二氯甲烷 洗滌濾餅，合并濾液得中間體(3)抽入反應(yīng)釜內(nèi)，加入三乙胺30公斤， 攪拌，降溫至-10°C,滴加甲基磺酰氯16公斤，控制反應(yīng)溫度在-15-C，滴 加完畢后保溫反應(yīng)10分鐘，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后依次用水、1 mol/L鹽 酸、5%磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉混合溶液、飽和氯化鈉洗滌反應(yīng)液，分出 二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥1. 5小時，活性炭脫色0. 5小時，過濾，用 少量二氯甲垸洗滌濾餅，合并濾液，減壓濃縮，滴加30/50的甲醇/石油醚 析晶，(TC養(yǎng)晶1.5小時，離心甩干得白色固體化合物B (4) 28公斤，收 率67%，熔點120。C;3)美羅培南側(cè)鏈H (6)的合成在反應(yīng)釜中投入化合物B (4) 25公斤、N， N-二甲基酰胺(DMF) 118公斤攪拌溶解后，加入硫代乙酸鉀12.5公斤，攪拌升溫至4(TC，在4(TC 保溫反應(yīng)14小時；將反應(yīng)液倒入冰水內(nèi)水解，在-5'C攪拌反應(yīng)1.5小時， 得淺黃色固體化合物C (5)，甩干，將黃色固體化合物C (5)全部投入到 反應(yīng)釜內(nèi)，加入100公斤的二氯甲垸使其全部溶解；靜止15分鐘，分出二 氯甲垸相和水相，計算出化合物C(5)的重量記為X,以X為投料基數(shù)， 計算出其他物料的量；將含有化合物C (5)的二氯甲垸抽入到反應(yīng)釜內(nèi)， 加入甲醇4X公斤，攪拌降溫至-15°C，快速加入4mol/L氫氧化鈉溶液，反 應(yīng)15分鐘后快速加入2mol/L鹽酸，控制PH-3， TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，水 洗，合并二氯甲烷相，干燥，脫色，過濾，蒸餾至2X公斤，加4X公斤甲 醇溶解后加0. IX公斤三正丁基磷，降溫，滴加2X公斤石油醚，攪拌析晶， 降溫養(yǎng)晶，過濾得白色粉末，即美羅培南側(cè)鏈H(6) 13公斤，收率61.2%， 熔點119°C。實施例3: —種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法，美羅培南側(cè)鏈H化學(xué)名 稱為(2s，4s) - 1-(對硝基芐氧羰基)-2 -二甲基甲酰氨基-4 -巰 基吡咯垸，其特征在于以4R-羥基-L-脯胺酸(1)為原料，在堿性條件下 與氯甲酸對硝基芐酯反應(yīng)，得到氨基保護(hù)的4R-羥基-L-脯胺酸化合物A (2)，經(jīng)氯甲酸異丙酯活化化合物A (2)的羧羥基后胺解所得中間體(3)， 再將中間體(3)用甲基磺酰氯?；玫交衔顱 (4)，化合物B (4)與硫 代乙酸鉀置換得到4-羥基構(gòu)型反轉(zhuǎn)的化合物C (5)，化合物C (5)經(jīng)堿性 水解得到美羅培南側(cè)鏈H (6)。一種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法，其特征在于具體步驟如下1) 化合物A (2)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入14公斤4R-羥基-L-脯胺酸(1)、 130公斤2mol/L氫 氧化鈉水溶液，在3'C滴加117公斤23%氯甲酸對硝基節(jié)酯二氯甲烷溶液， 滴加完畢后保溫反應(yīng)1. 3小時，靜止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃 取3次，二氯甲烷相棄去水相過濾，水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2，析 出大量白色晶體，在3'C養(yǎng)晶1.2小時，放下物料用離心機甩料，常壓干 燥，得化合物A (2) 33.7公斤，收率95%，熔點133°C;2) 化合物B (4)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入二氯甲烷200公斤、化合物A (2) 31公斤、三乙胺 16公斤，攪拌下將反應(yīng)混合物降溫至-13"C，滴加氯甲酸異丙酯19公斤，控制反應(yīng)溫度在-irc之間，滴加完畢后反應(yīng)7分鐘，加入二甲銨鹽酸鹽17公斤，滴加三乙胺29公斤，滴加完畢，TLC監(jiān)測；反應(yīng)結(jié)束后依次用 水、2mol/L鹽酸、水、5%碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉洗滌反應(yīng)液，洗后有 機相用無水硫酸鈉干燥1.3小時，加活性炭脫色2小時，過濾，用少量二 氯甲垸洗滌濾餅，合并濾液得中間體(3)抽入反應(yīng)釜內(nèi)，加入三乙胺29 公斤，攪拌，降溫至-12°C，滴加甲基磺酰氯16.5公斤，控制反應(yīng)溫度在 -13°C,滴加完畢后保溫反應(yīng)8分鐘，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后依次用水、1 mol/L 鹽酸、5%磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉混合溶液、飽和氯化鈉洗滌反應(yīng)液，分 出二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥1.2小時，活性炭脫色0.8小時，過濾， 用少量二氯甲垸洗滌濾餅，合并濾液，減壓濃縮，滴加30/50的甲醇/石油 醚析晶，-3匸養(yǎng)晶1.2小時，離心甩干得白色固體化合物B (4) 28公斤， 收率67%，熔點118°C;3)美羅培南側(cè)鏈H (6)的合成在反應(yīng)釜中投入化合物B (4) 25公斤、N， N-二甲基酰胺(DMF) 118 公斤，攪拌溶解后，加入硫代乙酸鉀12.0公斤，攪拌升溫至38-C，在38 'C保溫反應(yīng)14. 5小時；將反應(yīng)液倒入冰水內(nèi)水解，在-3°〇攪拌反應(yīng)1. 2小 時，得淺黃色固體化合物C (5)，甩干，將黃色固體化合物C (5)全部投 入到反應(yīng)釜內(nèi)，加入90公斤的二氯甲烷使其全部溶解；靜止17分鐘，分 出二氯甲垸相和水相，計算出化合物C (5)的重量記為X，以X為投料基 數(shù)，計算出其他物料的量；將含有化合物C (5)的二氯甲垸抽入到反應(yīng)釜 內(nèi)，加入甲醇4X公斤，攪拌降溫至-17""C，快速加入4mol/L氫氧化鈉溶液， 反應(yīng)13分鐘后快速加入2mol/L鹽酸，控制PH二2， TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后， 水洗，合并二氯甲垸相，干燥，脫色，過濾，蒸餾至2X公斤，加4X公斤 甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷，降溫，滴加2X公斤石油醚，攪拌析 晶，降溫養(yǎng)晶，過濾得白色粉末，即美羅培南側(cè)鏈H (6) 13公斤，收率 61.2%，熔點119. 5°C。
權(quán)利要求
1、一種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法，其特征在于以4R-羥基-L-脯胺酸(1)為原料，在堿性條件下與氯甲酸對硝基芐酯反應(yīng)，得到氨基保護(hù)的4R-羥基-L-脯胺酸化合物A(2)，經(jīng)氯甲酸異丙酯活化化合物A(2)的羧羥基后胺解所得中間體(3)，再將中間體(3)用甲基磺酰氯?；玫交衔顱(4)，化合物B(4)與硫代乙酸鉀置換得到4-羥基構(gòu)型反轉(zhuǎn)的化合物C(5)，化合物C(5)經(jīng)堿性水解得到美羅培南側(cè)鏈H(6)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法，其 特征在于具體步驟如下1) 化合物A (2)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入4R-羥基-L-脯胺酸(1)、 2mol/L氫氧化鈉水溶 液，在0°(: 5°(:滴加20%-25%氯甲酸對硝基節(jié)酯二氯甲烷溶液，其重 量份額比為4R-羥基-L-脯胺酸(1) 12-15、 2mol/L氫氧化鈉水溶液 120-140、 20%-25%氯甲酸對硝基芐酯二氯甲烷溶液117,滴加完畢后 保溫反應(yīng)1.0 1.5小時，靜止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲垸萃 取3次，二氯甲烷相棄去水相過濾，水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2， 析出大量白色晶體，在0T: 5'C養(yǎng)晶1.0 1.5小時，放下物料用離 心機甩料，常壓干燥，得化合物A (2)，與所述化合物A (2)的合成 反應(yīng)過程所投物料的重量份額比33.7，收率95%,熔點132°C 134 °C;2) 化合物B (4)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入二氯甲烷、化合物A (2)、三乙胺，其重量份額 比為二氯甲烷200、化合物A (2) 31、三乙胺15 -17，攪拌下將反 應(yīng)混合物降溫至-12°C -15°C，滴加重量份額比為18-20的氯甲酸異 丙酯，控制反應(yīng)溫度在-10°C -12'C之間，滴加完畢后反應(yīng)5 10分 鐘，加入二甲銨鹽酸鹽，滴加三乙胺，其重量份額比為二甲銨鹽酸鹽 16-18，三乙胺28-30，滴加完畢，TLC監(jiān)測；反應(yīng)結(jié)束后依次用水、 2mol/L鹽酸、水、5%碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉洗滌反應(yīng)液，洗后 有機相用無水硫酸鈉干燥1.0 1.5小時，加活性炭脫色2小時，過濾，用少量二氯甲烷洗滌濾餅，合并濾液得中間體(3)抽入反應(yīng)釜 內(nèi)，加入重量份額比為28-30的三乙胺，攪拌，降溫至-l(TC -13 °C，滴加重量份額比為16-17的甲基磺酰氯，控制反應(yīng)溫度在-l(TC -15'C之間，滴加完畢后保溫反應(yīng)5 10分鐘，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束 后依次用水、1 mol/L鹽酸、5%磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉混合溶液、 飽和氯化鈉洗漆反應(yīng)液，分出二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥1.0 1.5 小時，活性炭脫色0.5 1.0小時，過濾，用少量二氯甲烷洗滌濾餅， 合并濾液，減壓濃縮，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，0°C -5'C養(yǎng)晶 1.0 1.5小時，離心甩干得白色固體化合物B (4)，與所述化合物 B(4)的合成反應(yīng)過程中所投物料的重量份額比為28，收率67%(以化 合物A (2)計)，熔點116°C 120°C; 3)美羅培南側(cè)鏈H (6)的合成 在反應(yīng)釜中投入化合物B (4)、 N， N-二甲基酰胺(DMF)，其重 量份額比為化合物B (4) 25、 N， N-二甲基酰胺(DMF) 118，攪拌溶 解后，加入重量份額比為11.5-12.5的硫代乙酸鉀，攪拌升溫至35 °C 40°C，在35i: 40。C保溫反應(yīng)14 15小時；將反應(yīng)液倒入冰水 內(nèi)水解，在-5"C (TC攪拌反應(yīng)1.0 1.5小時，得淺黃色固體化合物 C (5)，甩干，將黃色固體化合物C (5)全部投入到反應(yīng)釜內(nèi)，加入 重量份額比為80 100的二氯甲烷使其全部溶解；靜止15 20分鐘， 分出二氯甲烷相和水相，計算出化合物C(5)的重量記為X,以X為 投料基數(shù)，計算出其他物料的量；將含有化合物C (5)的二氯甲垸 抽入到反應(yīng)釜內(nèi)，加入重量份額比為4X的甲醇，攪拌降溫至-15'C -18°C，快速加入4mol/L的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)10 15分鐘后快速 加入2mol/L的鹽酸，控制PH=1 3， TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，水洗， 合并二氯甲垸相，干燥，脫色，過濾，蒸餾至重量份額比為2X，加 入重量份額比為4X的甲醇溶解后加入重量份額比為0. 1X的三正丁基 磷，降溫，滴加重量份額比為2X的石油醚，攪拌析晶，降溫養(yǎng)晶， 過濾得白色粉末，即美羅培南側(cè)鏈H(6)，與所述美羅培南側(cè)鏈H(6) 的合成反應(yīng)過程中所投物料的重量份額比為13，收率61. 2% (以化合 物B(4)計)，以4R-羥基-L-脯胺酸計最終收率為32. 2%，熔點119°C 120 °C。
3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法， 其特征在于具體步驟如下1) 化合物A (2)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入12公斤4R-羥基-L-脯胺酸(1)、140公斤2mol/L 氫氧化鈉水溶液，在0"C滴加117公斤20%氯甲酸對硝基節(jié)酯二氯甲 烷溶液，滴加完畢后保溫反應(yīng)1小時，靜止分出二氯甲烷相，水相用 二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相棄去水相過濾，水相用6mol/L硫酸 酸化至PH:2，析出大量白色晶體，在5"C養(yǎng)晶1.5小時，放下物料用 離心機甩料，常壓干燥，得化合物A (2) 33.7公斤，收率95%，熔 點132。C;2) 化合物B (4)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入二氯甲烷200公斤、化合物A (2) 31公斤、三 乙胺15公斤，攪拌下將反應(yīng)混合物降溫至-15-C，滴加氯甲酸異丙酯 20公斤，控制反應(yīng)溫度在-12-C，滴加完畢后反應(yīng)5分鐘，加入二甲 銨鹽酸鹽16公斤，滴加三乙胺30公斤，滴加完畢，TLC監(jiān)測；反 應(yīng)結(jié)束后依次用水、2mol/L鹽酸、水、5%碳酸氫鈉溶液、飽和氯化 鈉洗滌反應(yīng)液，洗后有機相用無水硫酸鈉干燥1. 5小時，加活性炭脫 色2小時，過濾，用少量二氯甲垸洗滌濾餅，合并濾液得中間體(3) 抽入反應(yīng)釜內(nèi)，加入三乙胺28公斤，攪拌，降溫至-13°C，滴加甲基 磺酰氯17公斤，控制反應(yīng)溫度在-l(TC，滴加完畢后保溫反應(yīng)5分鐘， TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后依次用水、1 mol/L鹽酸、5%磷酸氫二鈉和磷 酸二氫鈉混合溶液、飽和氯化鈉洗滌反應(yīng)液，分出二氯甲烷相用無水 硫酸鈉干燥l小時，活性炭脫色l小時，過濾，用少量二氯甲烷洗滌 濾餅，合并濾液，減壓濃縮，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，-5'C養(yǎng) 晶1小時，離心甩干得白色固體化合物B (4) 28公斤，收率67%， 熔點H6。C;3)美羅培南側(cè)鏈H (6)的合成在反應(yīng)釜中投入化合物B (4) 25公斤、N， N-二甲基酰胺(DMF) 118公斤，攪拌溶解后，加入硫代乙酸鉀11.5公斤，攪拌升溫至35 。C，在35t:保溫反應(yīng)15小時；將反應(yīng)液倒入冰水內(nèi)水解，在0。C攪 拌反應(yīng)l小時，得淺黃色固體化合物C (5)，甩干，將黃色固體化合物C (5)全部投入到反應(yīng)釜內(nèi)，加入80公斤的二氯甲烷使其全部溶 解；靜止20分鐘，分出二氯甲垸相和水相，計算出化合物C (5)的 重量記為X，以X為投料基數(shù)，計算出其他物料的量；將含有化合物 C (5)的二氯甲烷抽入到反應(yīng)釜內(nèi)，加入甲醇4X公斤，攪拌降溫至 -18°C，快速加入4mol/L氫氧化鈉溶液，反應(yīng)10分鐘后快速加入 2mol/L鹽酸，控制PH=1， TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，水洗，合并二氯甲 垸相，干燥，脫色，過濾，蒸餾至2X公斤，加4X公斤甲醇溶解后加 O.IX公斤三正丁基磷，降溫，滴加2X公斤石油醚，攪拌析晶，降溫 養(yǎng)晶，過濾得白色粉末，即美羅培南側(cè)鏈H(6)13公斤，收率61.2%， 熔點12(TC。
4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法， 其特征在于具體步驟如下1) 化合物A (2)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入15公斤4R-羥基-L-脯胺酸(1)、120公斤2mol/L 氫氧化鈉水溶液，在5'C滴加117公斤25%的氯甲酸對硝基芐酯二氯 甲垸溶液，滴加完畢后保溫反應(yīng)1.5小時，靜止分出二氯甲烷相，水 相用二氯甲垸萃取3次，二氯甲烷相棄去水相過濾，水相用6mol/L 硫酸酸化至P^2，析出大量白色晶體，在0""C養(yǎng)晶1小時，放下物料 用離心機甩料，常壓干燥，得化合物A (2) 33.7公斤，收率95%， 熔點134°C;2) 化合物B (4)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入二氯甲烷200公斤、化合物A (2) 31公斤、三 乙胺17公斤，攪拌下將反應(yīng)混合物降溫至-12X:，滴加氯甲酸異丙酯 18公斤，控制反應(yīng)溫度在-10。C，滴加完畢后反應(yīng)10分鐘，加入二 甲銨鹽酸鹽18公斤，滴加三乙胺28公斤，滴加完畢，TLC監(jiān)測； 反應(yīng)結(jié)束后依次用水、2mol/L鹽酸、水、5%碳酸氫鈉溶液、飽和氯 化鈉洗滌反應(yīng)液，洗后有機相用無水硫酸鈉干燥1小時，加活性炭脫 色2小時，過濾，用少量二氯甲烷洗滌濾餅，合并濾液得中間體(3) 抽入反應(yīng)釜內(nèi)，加入三乙胺30公斤，攪拌，降溫至-10°C，滴加甲基 磺酰氯16公斤，控制反應(yīng)溫度在-15'C,滴加完畢后保溫反應(yīng)10分 鐘，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后依次用水、1 mol/L鹽酸、5%磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉混合溶液、飽和氯化鈉洗滌反應(yīng)液，分出二氯甲垸相用無水硫酸鈉干燥1. 5小時，活性炭脫色0.5小時，過濾，用少量二氯 甲烷洗滌濾餅，合并濾液，減壓濃縮，滴加30/50的甲醇/石油醚析 晶，0"C養(yǎng)晶1.5小時，離心甩干得白色固體化合物B (4) 28公斤， 收率67%，熔點120°C;3)美羅培南側(cè)鏈H (6)的合成在反應(yīng)釜中投入化合物B (4) 25公斤、N， N-二甲基酰胺(DMF) 118公斤攪拌溶解后，加入硫代乙酸鉀12.5公斤，攪拌升溫至4(TC， 在4(TC保溫反應(yīng)14小時；將反應(yīng)液倒入冰水內(nèi)水解，在-5。C攪拌反 應(yīng)1.5小時，得淺黃色固體化合物C (5)，甩干，將黃色固體化合物 C(5)全部投入到反應(yīng)釜內(nèi)，加入100公斤的二氯甲垸使其全部溶解； 靜止15分鐘，分出二氯甲烷相和水相，計算出化合物C (5)的重量 記為X，以X為投料基數(shù)，計算出其他物料的量；將含有化合物C(5) 的二氯甲烷抽入到反應(yīng)釜內(nèi)，加入甲醇4X公斤，攪拌降溫至-15°C， 快速加入4mol/L氫氧化鈉溶液，反應(yīng)15分鐘后快速加入2mol/L鹽 酸，控制PH二3， TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，水洗，合并二氯甲烷相，干燥， 脫色，過濾，蒸餾至2X公斤，加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三 正丁基磷，降溫，滴加2X公斤石油醚，攪拌析晶，降溫養(yǎng)晶，過濾 得白色粉末，即美羅培南側(cè)鏈H(6) 13公斤，收率61.2%，熔點119 。C。
5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法， 其特征在于具體步驟如下1) 化合物A (2)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入14公斤4R-羥基-L-脯胺酸(1)、130公斤2mol/L 氫氧化鈉水溶液，在3"C滴加117公斤23%氯甲酸對硝基節(jié)酯二氯甲 垸溶液，滴加完畢后保溫反應(yīng)1. 3小時，靜止分出二氯甲烷相，水相 用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相棄去水相過濾，水相用6mol/L硫 酸酸化至PH二2，析出大量白色晶體，在3t:養(yǎng)晶1.2小時，放下物料 用離心機甩料，常壓干燥，得化合物A (2) 33.7公斤，收率95%， 熔點133°C;2) 化合物B (4)的合成在反應(yīng)釜內(nèi)加入二氯甲烷200公斤、化合物A (2) 31公斤、三 乙胺16公斤，攪拌下將反應(yīng)混合物降溫至-13°C，滴加氯甲酸異丙酯19公斤，控制反應(yīng)溫度在-irc之間，滴加完畢后反應(yīng)7分鐘，加入二甲銨鹽酸鹽17公斤，滴加三乙胺29公斤，滴加完畢，TLC監(jiān)測; 反應(yīng)結(jié)束后依次用水、2mol/L鹽酸、水、5%碳酸氫鈉溶液、飽和氯 化鈉洗滌反應(yīng)液，洗后有機相用無水硫酸鈉干燥1. 3小時，加活性炭 脫色2小時，過濾，用少量二氯甲垸洗滌濾餅，合并濾液得中間體(3) 抽入反應(yīng)釜內(nèi)，加入三乙胺29公斤，攪拌，降溫至-12X:，滴加甲基 磺酰氯16. 5公斤，控制反應(yīng)溫度在-13'C，滴加完畢后保溫反應(yīng)8分 鐘，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后依次用水、1 mol/L鹽酸、5%磷酸氫二鈉 和磷酸二氫鈉混合溶液、飽和氯化鈉洗滌反應(yīng)液，分出二氯甲烷相用 無水硫酸鈉干燥1. 2小時，活性炭脫色0.8小時，過濾，用少量二氯 甲烷洗滌濾餅，合并濾液，減壓濃縮，滴加30/50的甲醇/石油醚析 晶，-3t養(yǎng)晶1.2小時，離心甩干得白色固體化合物B (4) 28公斤， 收率67%，熔點118°C;3)美羅培南側(cè)鏈H (6)的合成在反應(yīng)釜中投入化合物B (4) 25公斤、N， N-二甲基酰胺(DMF) 118公斤，攪拌溶解后，加入硫代乙酸鉀12.0公斤，攪拌升溫至38 。C，在38。C保溫反應(yīng)14.5小時；將反應(yīng)液倒入冰水內(nèi)水解，在-3。C 攪拌反應(yīng)1.2小時，得淺黃色固體化合物C (5)，甩干，將黃色固體 化合物C (5)全部投入到反應(yīng)釜內(nèi)，加入90公斤的二氯甲烷使其全 部溶解；靜止17分鐘，分出二氯甲烷相和水相，計算出化合物C(5) 的重量記為X，以X為投料基數(shù)，計算出其他物料的量；將含有化合 物C (5)的二氯甲烷抽入到反應(yīng)釜內(nèi)，加入甲醇4X公斤，攪拌降溫 至-17°C，快速加入4mol/L氫氧化鈉溶液，反應(yīng)13分鐘后快速加入 2mol/L鹽酸，控制PH=2， TLC監(jiān)測反jS結(jié)束后，水洗，合并二氯甲 垸相，干燥，脫色，過濾，蒸餾至2X公斤，加4X公斤甲醇溶解后加 O.IX公斤三正丁基磷，降溫，滴加2X公斤石油醚，攪拌析晶，降溫 養(yǎng)晶，過濾得白色粉末，即美羅培南側(cè)鏈H(6)13公斤，收率61.2%， 熔點U9.5。C。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種美羅培南側(cè)鏈H的合成方法，該方法在4R-羥基-L-脯胺酸的3個官能團(tuán)上分別引入新的基團(tuán)，還要保持一定的立體構(gòu)型，所用工藝條件溫和，產(chǎn)物質(zhì)量穩(wěn)定且收率高，適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D207/14GK101225069SQ200710300279
公開日2008年7月23日 申請日期2007年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月13日
發(fā)明者勾兆光, 張鐵柱, 穆慧敏 申請人:天津市敬業(yè)精細(xì)化工有限公司