專利名稱：：哌嗪類衍生物,其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種通式(I)所示新的哌嗪類衍生物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶iv抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
：糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點(diǎn)是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病是一種非常古老的疾病，是由于人體內(nèi)胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升高，進(jìn)而糖大量從尿中排出，并出現(xiàn)多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等癥狀。永久性的或不受控制的高血糖癥導(dǎo)致發(fā)病率與死亡率的增加。通常糖穩(wěn)態(tài)異常直接或間接地與脂質(zhì)、脂蛋白質(zhì)、脫輔基脂蛋白新陳代謝的變更或其他的代謝和血液動(dòng)力疾病有關(guān)。II型糖尿病患者患有大多孔脂質(zhì)體及微血管綜合癥，如冠狀心臟病、中風(fēng)、外周血管性疾病、高血壓、腎k、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病等疾病危險(xiǎn)性顯著增加。因此，對(duì)糖穩(wěn)態(tài)、脂類代謝、高血壓等疾病進(jìn)行治療控制，對(duì)于臨床上治療糖尿病是極其重要的。'通常來說，有兩種類型的糖尿病。I型糖尿病人，即胰島素依賴型糖尿病(IDDM)患者自身產(chǎn)生的胰島素很少或幾乎沒有。胰島素是體內(nèi)用來調(diào)節(jié)葡萄糖利用的一種荷爾蒙。II型糖尿病人，即胰島素非依賴型糖尿病(NIDDM)患者與非糖尿病患者的血漿內(nèi)胰島素水平是相同的或者更高，然而，此類患者卻對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗力，這些胰島素對(duì)于主要的胰島素敏感的組織細(xì)胞，如肌肉、肝臟、25個(gè)脂肪組織等的葡萄糖和脂類代謝起著刺激作用。即使血漿胰島素水平提高，也無法克服患者對(duì)于胰島素顯著的抵抗力。胰島素抵抗力并主要是因?yàn)橐葝u素受體數(shù)量的減少而產(chǎn)生的，還有胰島素受體缺陷，到目前為止此機(jī)制還未能理解。胰島素應(yīng)答性的抵抗力導(dǎo)致胰島素?zé)o法在肌肉組織中，對(duì)葡萄糖攝取、氧化、存儲(chǔ)進(jìn)行激活，無法有效抑制脂肪組織脂解作用，和肝臟葡萄糖的產(chǎn)生和分泌。二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個(gè)脯氨酸殘基的肽鏈里裂解N-末端二肽酶，盡管DPPIV對(duì)哺乳動(dòng)物的生理作用還沒有得到完全的證實(shí)，但其在神經(jīng)酶代謝，T-細(xì)胞激活，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移入內(nèi)皮及HIV病毒進(jìn)入淋巴樣細(xì)胞過程中都起到重要的作用(W098/19998)。最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素樣肽(GLP)-1的分泌，尤其，它10可以裂解GLP-1中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的GLP-1(7-36)NH2降解為無活性的GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology，1999，140:53565363)。山于生理情況下，循環(huán)血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的無活性代謝物能與GLP-1受體結(jié)合拮抗活性GLP-1從而縮短了對(duì)GLP-1的生理反應(yīng)。而DPPIV抑制劑能完全保護(hù)內(nèi)源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV滅活，極大的提高GLP-1的生理活性(510倍)，由于GLP-1對(duì)胰腺胰島素的分泌是一個(gè)重要的刺激器并能直接影響葡萄糖的分配，DPPIV抑制劑對(duì)非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的治療起到很好的作用(US6110949)。目前一些DPP-IV抑制劑已被公開(US5462928、US5543396、WO9515309、WO2003004498、WO2003082817、WO2004032836、WO2004085661)，其中Merck公司生成的DPPIV抑制劑MK-0431顯示了良好的DPPIV抑制活性及選擇性，并已于2006年上市。。MK-431然而，盡管已有若干DPPIV抑制劑被公開，但是目前還未有長(zhǎng)效的藥物，仍然需要性質(zhì)得到改善的DPPIV抑制劑。本發(fā)明的目的是提供一種具有抑制DPPIV活性并且可用于糖尿病或類似疾病的治療或緩解性藥物的化合物。
發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種通式(l)所示的哌嗪類化合物，以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和藥學(xué)上可接受的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥。Ar是苯基，其苯基是未取代的或者進(jìn)一歩被15個(gè)116所取代；W選自氫原子、烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、雜環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中垸基、芳基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代；f選自羥基、氨基、烷基、垸氧基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-NR3114，其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基進(jìn)一歩被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氨基、氰基、羥基、垸基、環(huán)烷基、垸氧基、雜芳基或-NR3114的取代基所取代；W和W各自獨(dú)立地選自氫原子、垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或者雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羥烷基、-S02R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，W和W—起形成一個(gè)48元雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、O、S原子，并且48元雜環(huán)上進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羰基、羥垸基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R5選自烷基；116選自鹵素、氰基、羥基、烷基或者烷氧基，其中垸基或者烷氧基是未取代的或者進(jìn)一歩被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。本發(fā)明中所述的藥學(xué)上可接受的鹽為本發(fā)明化合物與選自下列的酸形成的鹽蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。優(yōu)選為磷酸或鹽酸。本發(fā)明的典型化合物包括，但不限于:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>i卜西力土卜19F、上0丫V」yN(R)-4-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羰基}-哌嗪-2-酮鹽酸鹽20f、丄HCIo(R)-3-氨基-l-[l-(噻唑垸-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽21"足義h^^0^N》Vfhci(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸吡啶-3-基酰胺鹽酸鹽22F、丄HCIof&(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8^1-咪唑并[1,5-^比嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽23F\iHCIo(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸乙酯鹽酸鹽24丫、NH201(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酰胺鹽酸鹽25F\lHCI0NH2O1(R)-3-氨基-l-[l-((R)-3-氟-卩比咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]批嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮i^fc26F丄HC1o(R)-3-氨基-l-[l-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8^咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基H-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>或它們藥學(xué)上可接受的鹽。進(jìn)一步，本發(fā)明包括下述通式(IA)所示的化合物，其作為通式(I)化合物合成的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中:Ar是苯基，其苯基是未取代的或者進(jìn)一步被15個(gè)116所取代；W選自氫原子、烷基、三氟甲基、環(huán)垸基、芳基或雜芳基，其中垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進(jìn)一歩被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代；x為鹵素。進(jìn)一歩，本發(fā)明包括下述通式(IB)所示的化合物，其作為通式(I)化合物合成的中間體r'選自氫原子、烷基、三氟甲基、環(huán)垸基、芳基或雜芳基，其中烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進(jìn)一歩被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代；R2選自羥基、氨基、烷基、垸氧基、,環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-NR3114，其中垸基、垸氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷i、芳基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氨基、氰基、羥基、烷基、環(huán)烷基、垸氧基、雜芳基或-NR3114的取代基所取代；'113和^各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或者雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、羥基、氨基、烷氧基、垸基、氰基、芳基、雜環(huán)垸基、雜芳基、羥垸基、-S02r5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，rs和r"—起形成一個(gè)48元雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、O、S原子，并且48元雜環(huán)上進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、垸氧基、垸基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羰基、羥垸基、-S02r5、-NR3R4、-C(0)NR3r4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；rs為垸基；RS選自鹵素、氰基、羥基、烷基或者垸氧基，其中烷基或者垸氧基是未取代的或者進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；在本發(fā)明的另一個(gè)方面，是制備中間體(IA)所示化合物的制備方法，包括以下步驟其中:17將原料吡嗪2-基甲胺在冰浴下滴加酸酐，再在室溫下反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>將酰胺產(chǎn)物與三氯氧磷在室溫下混合攪拌后，加入五氧化二磷，加熱回流縮合生成咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)；NTHN'、1R'R將咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)在乙醇溶劑中，在鈀/碳催化下，氫氣還原生成R'取代的四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪產(chǎn)物；HN'o丫oo丫cNHOOHAr將R1取代的四氫咪唑并[1,5-3]吡嗪產(chǎn)物在二氯甲垸溶劑中，并在縮合劑雙(2-氧代_3-噁唑烷基)次磷酰氯及三乙胺作用下與羧酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)；o丫oNHO0丫0NHOA「Ar.R1Nj乂(IA)得到的偶聯(lián)產(chǎn)物在室溫下無水乙醇溶劑中與鹵代琥珀酰亞胺反應(yīng)生成通式化合物(IA)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，是制備中間體(IB)所示化合物的制備方法，包括以下步驟將原料W取代的咪唑并[l,5-a]哌嗪在室溫下，乙醇溶劑中氫化還原，然后與二碳酸二叔丁酯在乙醇溶劑中反應(yīng)，得到氨基保護(hù)的R1取代的四氫咪唑并[l,5-a]18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>得到的氨基保護(hù)的R'取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪在乙醇溶劑中，室溫下與鹵代琥珀酰亞胺反應(yīng)得到鹵代產(chǎn)物；o、n、得到的鹵代產(chǎn)物在甲醇溶劑中，在油浴下與八羰基二鈷及氯乙酸酯在一氧化碳?xì)夥障路磻?yīng)，得到酯基取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪；o得到的酯基取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪在堿性條件下水解成酸；得到的羧酸在二氯甲烷溶劑中，在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯作用下與N-甲氧基甲胺反應(yīng)；oRiRi經(jīng)縮合反應(yīng)得到的產(chǎn)物與格氏試劑在四氫呋喃溶劑中反應(yīng)，得到酮取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪；o將酮取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪在酸性條件下脫掉氨基保護(hù)基，得到通式化合物(IB)。進(jìn)一歩，本發(fā)明的另一方面是通式化合物(I)的制備方法，該方法包括:o丫oNHOAro丫oNHOOA「OH(IA)R1中間體(IA)在甲醇溶劑中，油浴下在八羰基二鈷的作用下與氯乙酸酯反應(yīng)，然后在室溫下，酸性條件下水解成羧酸；得到的羧酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯及三乙胺的作用下與取代的氨室溫下發(fā)生縮合反應(yīng)或者與醇發(fā)生酯化反應(yīng)，然后在酸性條件下脫掉氨基保護(hù)基得到通式化合物(I)。本發(fā)明的另一方面是通式化合物(I)的制備方法，該方法包括以下歩驟:o丫oNHONH,OAr.OH舊中間體(IB)與羧酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的條件下進(jìn)行縮合，得到的產(chǎn)物進(jìn)一步在酸性條件下脫掉氨基保護(hù)基得到通式化合物(I)。進(jìn)一步，所述通式化合物(I)的制備方法，其中還包括通式化合物(I)的酸加成產(chǎn)物鹽。其中，所述的鹽為上述化合物與選自以下的酸形成的鹽磷酸、蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸，優(yōu)選為磷酸或鹽酸。本發(fā)明涉及一種藥用組合物、其含有治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，及藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑。進(jìn)一歩，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥的藥物中的用途。本發(fā)明的一方面是抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其中包括將所述的二肽基肽酶IV與通式(l)中任何一個(gè)所述的化合物或鹽接觸。本發(fā)明的另一方面是通式(I)中任何一個(gè)所述化合物、鹽或藥物組合物用于治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥等疾病中的用途。發(fā)明的詳細(xì)說明除非有相反陳述，下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。"垸基"指飽和的脂族烴基團(tuán)，包括1至20個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選含有1至10個(gè)碳原子的垸基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。更優(yōu)選的是含有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)垸基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、垸氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)垸基、雜芳基、羰基、羥垸基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3《、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。"環(huán)烷'基"指3至8元全碳單環(huán)、全碳5元/6元或6元/6元稠合環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)("稠合"環(huán)系意味著系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)巧享毗鄰的一對(duì)碳原子)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的兀電子系統(tǒng)。環(huán)垸基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯、環(huán)己垸、環(huán)己二烯、金剛垸、環(huán)庚垸、環(huán)庚三烯等。環(huán)垸基可以是取代或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、垸基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羰基、羥垸基、-S02R5、-NI^I^、-C(0)NR3114、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。"芳基"指具有至少一個(gè)芳環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，即具有共軛的兀電子體系的芳環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜芳基和聯(lián)芳基。炔基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)垸基、雜芳基、羰基、羥烷基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。"雜芳基"指具有1至3個(gè)雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的芳基，雜原子包括氧、硫和氮。所述環(huán)可以是5元或6元環(huán)。雜環(huán)芳基基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-垸基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。雜芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、垸氧基、垸基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羰21基、羥烷基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。"雜環(huán)垸基"指單環(huán)或稠環(huán)基團(tuán)，在環(huán)中，具有5至9個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些環(huán)還可以具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。不過，這些環(huán)不具有完全共軛的71電子系統(tǒng)。未取代的雜環(huán)垸基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪其等、雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。"羥基"指-OH基團(tuán)。"烷氧基"指-O-(垸基)和-O-(未取代的環(huán)垸基)。代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自為鹵素、羥基、氨基、垸氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)垸基、雜芳基、羰基、羥垸基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。"鹵素"指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。"三氟甲基"指-CF3。"氨基"指-NH2。"氰基"指-CN。"羰基"指<:(=0)。"羧酸"指(垸基)C(=0)OH。"羧酸酯"指(烷基)C(K))O(垸基)。"羥垸基"指被羥基取代的烷基。"藥物組合物"表示一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，其他組分例如生理學(xué)/藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)化合物對(duì)生物體的給藥。本發(fā)明化合物的合成方法為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明的通式化合物(I)的制備方法，包括以下步驟22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將原料吡嗪2-基甲胺在冰浴下滴加酸酐，再在室溫下反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物；將酰胺產(chǎn)物與三氯氧磷在室溫下混合攪拌后，加入五氧化二磷，加熱回流縮合生成咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)；將咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)在乙醇溶劑中，在鈀/碳催化下，氫氣還原生成R1取代的四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪產(chǎn)物；將R1取代的四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪產(chǎn)物在二氯甲垸溶劑中，并在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯及三乙胺作用下與羧酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)；得到的偶聯(lián)產(chǎn)物在室溫下無水乙醇溶劑中與鹵代琥珀酰亞胺反應(yīng)生成通式化合物IA;中間體通式化合物IA在甲醇溶劑中，油浴下在八羰基二鈷的作用下與氯乙酸酯反應(yīng)，然后在室溫下，,酸性條件下水解成羧酸；得到的羧酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯及三乙胺的作用下與取代的氨室溫下發(fā)生縮合反應(yīng)或者與醇發(fā)生酯化反應(yīng)，然后在酸性條件下脫掉氨基保護(hù)基得到通式化合物。本發(fā)明的通式化合物(I)的制備方法，包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將原料R'取代的咪唑并[l,5-a]哌嗪在室溫下，乙醇溶劑中氫化還原，然后與二碳酸二叔丁酯在乙醇溶劑中反應(yīng)，得到氨基保護(hù)的R1取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪；得到的氨基保護(hù)的R1取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪在乙醇溶劑中，室溫下與鹵代琥珀酰亞胺反應(yīng)得到鹵代產(chǎn)物；得到的鹵代產(chǎn)物在甲醇溶劑中，在油浴下與八羰基二鈷及氯乙酸酯在一氧化碳?xì)夥障路磻?yīng)，得到酯基取代的四氫咪唑并[1，5-a]哌嗪；得到的酯基取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪在堿性條件下水解成酸；得到的羧酸在二氯甲垸溶劑中，在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯作用下與N-甲氧基甲胺反應(yīng)；經(jīng)縮合反應(yīng)得到的產(chǎn)物與格氏試劑在四氫呋喃溶劑中反應(yīng)，得到酮取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪；將酮取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪在酸性條件下脫掉氨基保護(hù)基，得到通式化合物IB;中間體通式化合物IB與羧酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯的條件下進(jìn)行縮合，得到的產(chǎn)物進(jìn)一歩在酸性條件下脫掉氨基保護(hù)基得到通式化合物(I)。進(jìn)一歩，所述通式化合物(I)的制備方法，其中還包括通式化合物(I)的酸加成產(chǎn)物鹽。其中，所述的鹽為上述化合物與選自以下的酸形成的鹽磷酸、蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸，優(yōu)選為磷酸或鹽酸。本發(fā)明的一方面是抑制二肽基肽酶iv催化活性的方法，其中包括將所述的二肽基肽酶IV與通式(I)中任何一個(gè)所述的化合物或鹽接觸。本發(fā)明的另一方面是通式(I)中任何一個(gè)所述化合物、鹽或藥物組合物用于治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥等疾病中的用途。具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例用于進(jìn)一歩描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非限制著本發(fā)明的范圍。.實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振('啤MR)或質(zhì)譜(MS)來確定的。'HNMR位移(S)以百萬分之一(ppm)的單位給出。'HNMR的測(cè)定是用BmkerAVANCE-400核磁儀，測(cè)定溶劑為氘代甲醇(CD30D)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)，化學(xué)位移是以10"(ppm)作為單位給出；MS的測(cè)定用FINNIGANLCQAd(ESI)質(zhì)譜儀(生產(chǎn)商Therm,型號(hào)FinniganLCQadvantageMAX;IC5"直的測(cè)定用NovoStar酶標(biāo)儀(德國(guó)BMG公司)；薄層硅膠使用煙臺(tái)黃海HSGF254或青島GF254硅膠板；柱層析一般使用煙臺(tái)黃海硅膠200-300目硅膠為載體。實(shí)施例1(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酯鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>第一歩2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙?；鵠-[1,3]二噁垸-4,6-二酮將2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(5.69g，39.5mmol)攪拌下溶解于400mL二氯甲烷中，在冰浴冷卻下，加入2,4,5-三氟苯乙酸la(7.15g，37.6mmol)和對(duì)二甲氨基吡啶(7.35g，60.2mmol)，緩慢滴加250mL1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(8.28g，43.2mmol)的二氯甲烷懸濁液，室溫下攪拌36小時(shí)后，用5X硫酸氫鉀溶液(250mLx7)和飽和氯化鈉溶液(250mLx2)洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙?；鵠-[1,3]二噁垸-4,6-二酮lb(11.4g，白色固體)，收率96%。MSm/z(ESI):315.5(M-1)。'第二步3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯將2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙酰基]-[1,3]二噁烷-4,6-二酮lb(15.72g，49.6mmol)攪拌下溶解于280mL乙醇中，油浴70'C下攪拌過夜。冷卻，減壓濃縮除去反應(yīng)液中溶劑，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯lc(12g，黃色液體)，收率88%。MSm/z(ESI):259(M-l)。第三步3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁-2-烯酸乙酯將3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯lc(24.6g，94.5mmol)溶解于240mL甲醇中，加入醋酸鈸(36.4g，473mmo1)，加熱回流3小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)至原料消失后，蒸干溶劑，加入100mL水，用乙酸乙酯(200mLx3)萃取，合并有機(jī)相，依次用200mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到的淡黃色固體，加入50mL乙酸乙酯，在80'C下溶解，加入50mL正己垸，晶種，冷卻至室溫下，0.5小時(shí)后，加入100mL正己烷，置于冰箱中過夜，抽濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁-2-烯酸乙酯ld(19.5g，25白色固體)，收率80%。MSm/z(ESI):260.1[M+l]第四歩3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯將3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯ld(4.1g，15.8mmol)加入高壓釜中，再加入70mL甲醇(通氮?dú)?小時(shí)后使用)，二碳酸二叔丁酯(3.8g,17.4mmol)，氯(1，5-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚體(32mg，0.0632mmol)和(R)-l-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]-乙基-叔丁基膦(68mg,0.126mmol)，在30。C下，6.67atm的氫氣中反應(yīng)24小時(shí)。過濾，蒸干溶劑，在5(TC下加入34mL甲醇，完全溶解后加入12niL水，靜置至室溫后，在冰箱中過夜，過濾，用甲醇冰(v^3:2)混合溶劑洗滌固體產(chǎn)品，抽干溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯le(4g，淡黃色固體)，收率70%。MSm/z(ESI):362.4[M+1]。第五歩(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸將3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸乙酯le(lOg，27.7mmol)和氫氧化鈉(3.32g，83.1mmol)攪拌下溶解于100mL甲醇和50mL水的混合溶劑中，，在40-45'C下反應(yīng)1-1.5小時(shí)后，減壓濃縮除去部分溶劑，加入少量水，在冰浴下，加入1N鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為2-3，用乙酸乙酯(200mLx3)萃取，合并有機(jī)相，用200mL飽和氯化鈉溶液洗漆，用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用乙酸乙酯/正己垸重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸lf(9.2g，白色固體)，直接用于下一步反應(yīng)。(參考文獻(xiàn):TetrahedronAsymmetry,2006,17,205-209)MSm/z(ESI):332.3[M-1]。第六步C-吡嗪-2-基-甲胺將2-氰基吡嗉lg(10.5g,100mmol)攪拌下溶解于150mL1,4-二氧六環(huán)中，加入1.0gRaneyNickel于250mL高壓反應(yīng)釜中，氫氣氛下，在40atm和60。C下攪拌反應(yīng)8小時(shí)后，結(jié)束反應(yīng)，過濾除去催化劑，旋蒸除去溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物C-吡嗪-2-基-甲胺lh(10.7g，棕色油狀物)，收率98%。MSm/z(ESI):llO[M十l]。第七步2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺將C-吡嗪-2-基-甲胺lh(10.9g，100mmol)加入到反應(yīng)瓶中，冰浴冷卻至0'C，在1小時(shí)內(nèi)慢慢滴加20mL三氟乙酸酐，室溫下攪拌2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物2,2,2-三氟-N-妣嗪-2-甲基-甲酰胺li(21.0g，棕色油狀物)。MSm/z(ESI):206.1[M+1]。第八歩3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪室溫條件下，將2，2,2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺li(21.0g，100mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入100mL三氯氧磷，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入五氧化二磷(17.8g,125mmo1)，加熱回流反應(yīng)5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，除去溶劑三氯化磷，反應(yīng)體系用去離子水慢慢淬滅反應(yīng)，再用20%氫氧化鈉溶液在冰浴中調(diào)節(jié)pH為5-6，用乙酸乙酯(250mLx4)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-三氟甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪lj(12.0g，黃色固體)，收率65%。MSm/z(ESI):188.0[M+1]。'HNMR(400MHz，CDC13):S9.15(s,1H)，8.06(d,1H),7.92(s，1H),7.81(d,1H)第九步3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪將3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪lj(12.0g，64.2mmol)攪拌下溶解于150mL無水乙醇中，加入500mglO。/。鈀/碳，抽換氣三次，在氫氣氛下攪拌過夜。用粗硅膠將反應(yīng)液珠濾，除去催化劑，減壓蒸干濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-3]吡嗪11<12.28,棕色固體)，收率99%。'麗MR(400MHz，CDC13):S6.84(s,1H),4.10(m,4H)，3.26(m,2H),1.81(s,1H)第十步(R)-[3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，?-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸lk(8.6g，45mmol)、9.4mL三乙胺攪拌下溶解于300mL二氯甲烷中，室溫下攪拌5分鐘后，再分別依次加入3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪lf(15.0g，45mmol)及雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(17.1g,67.3mmol)，室溫下反應(yīng)2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)原料消失，旋蒸反應(yīng)液，除去溶劑，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯ll(20.0g，白色固體)，收率88%。1HNMR(400MHz,CD3OD):S7.25(m，1H),7.1l(m，IH)，7.032(s,1H),4.93(m，2H),4.35(m,3H),4.05(m,2H),2.99(m,2H),2.73(m,2H),1.34(s,9H)第十一步27(R)-[3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-[3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗉-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯11(20.0g,39.6mmol)攪拌下溶解于300mL無水乙醇中，室溫下加入N-溴化琥珀酰亞胺(14.1g,79.2mmo1)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，加入碳酸鉀(10.9g,79.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.6g,39.6n]mol)，反應(yīng)1小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，粗硅膠過濾反應(yīng)液，除去碳酸鉀，旋蒸除去溶劑，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯lm(20.0g,白色固體)，收率86%。'HNMR(400MHz，CDC13):57.063(m,1H),6.88(m，1H),4.72(s,1H),4.56(s,1H),4.13(m,3H),3.88(m,2H),2.94(m,2H),2.62(m，2H),1.36(s,9H)第十二步(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酯將八羰基二鈷(4.02g,11.76mmol)、氯乙酸乙酯(0.71g,5.88nimol)和碳酸鉀(1.62g,11.76mmol)攪拌下加入溶劑50mL甲醇，攪拌5分鐘后，加入(R)-[3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯lm(2.3g,3.92mmo1)，油辨60。C下反應(yīng)，顏色由深褐色變成紫色，2小時(shí)后ESI跟蹤反應(yīng)，原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酯ln(l.lg,白色固體)，收率50%。MSm/z(ESI):565舉+1)。第十三步(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酯鹽酸鹽將(11)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酯ln(0.12g,2.12mmol)加入到5mL2.2N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)5小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基陽5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-卜羧酸甲酯鹽酸鹽1(0.12g,淡黃色固體)，收率94.3%。MSm/z(ESI):465.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.101-7.08(m,1H),6.906-6.864(m,1H),5.343-4.99528(in,2H),4.221-4.093(m,5H),3.954(s,3H),2.978-2.937(m,2H)，2.71-2.643(m,2H)2.06l(s,2H)。實(shí)施例2(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸(2-甲磺酰-乙基)-酰胺鹽酸鹽第一步(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸將(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酯ln(2.0g，3.5mmol)攪拌下溶解于50mL甲醇中，加入30mL4N的氫氧化鈉溶液，室溫下反應(yīng)1小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，加入2N鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值為3左右，用乙酸乙酯(50m"4)萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(1.9g,淡黃色固體)。'HNMR(400MHz，CD3OD):S7.29-7.226(m,1H),7.121陽7.082(m,1H),5.151-5.028(m，2H),4.409-4.064(m,5H)，2.984-2.769(m,4H),1.417-1.255(m，9H)。第二步(R)-[3-[l-(2-甲磺?；?乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗉-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-節(jié)萄-丙蜀-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g，0.27mmol)、2-甲磺酸基乙胺(65.5mg,0.41mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.104g,0.41mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲垸中，部分固體不溶，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmo1)，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-甲磺?；?乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-29咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯2b(60mg,白色固體)，收率34%。MSm/z(ESI):678.2(M+23)。第三步(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-羧酸(2-甲磺酰-乙基)-酰胺鹽酸鹽將(R)-[3-[1-(2-甲磺?；?乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯2b(0.06g，0.091mmol)溶解于少量乙酸乙酯中，加入4mL3.1N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)4小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-l-羧酸(2-甲磺酰-乙基)-酰胺鹽酸鹽2(60mg,白色固體)。MSm/z(ESI):556.3(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.44-7.35(m,1H),7.30-7.21(m,1H),5.15-5.02(m,2H).4.53-4.45(m,2H)，4.34-4.27(m,2H),4.05-3.94(m，4H)，3.89墨3.62(s,4H),3.12-3.07(ni2H),3.03-2.82(m,2H)。實(shí)施例3(11)-3-氨基-1-[1-(嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-3]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-(嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰萄-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(60mg,0.109mmol)、嗎啉(19mg,0.218mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(53.5mg，0.218mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲垸中，加入三乙胺(O.lmL,0.65mmol)，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原30料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(RH3-[l-(嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯3a(60mg,白色固體)，收率89%。MSm/z(ESI):620乖+1)。第二歩(11)-3-氨基-1-[1-(嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將(R)-[3-[l-(嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯3a(0.07g,0.11mmol)溶解于少量乙酸乙酯中，加入6mL3.1N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)4小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽3(70mg,淡黃色固體)。MSm/z(ESI):520.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.42-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.15-5.05(m，2H)4.53-4.44(m,2H),4.34-4.26(m,2H),4.02-3.94(m,4H),3.89-3.84(m,1H),3.76-3.61(m,鄰)，3.11-3,06(m,2H),3.05-2.83(m,2H)。,實(shí)施例4(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸氰基甲基-酰胺鹽酸鹽第一步(11)-[3-[1-(氰基甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5力]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(11)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、氨基乙腈硫酸鹽(85mg,0.41mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.206g,0.81mmol)和三乙胺(0.37mL,2.7mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲垸中，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-[3-[1-(氰基甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯4a(150mg,白色固體)，收率94.4%。第一歩(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸氰基甲基-酰胺鹽酸鹽將(RH3-[H氰基甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯43(0.3g,0.25mmol)溶解于10mL二氯甲垸中，加入5mL三氟乙酸，室溫下反應(yīng)1小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸氰基甲基-酰胺鹽酸鹽4(130mg,淡黃色固體)。MSm/z(ESI):489,2(M+l)。實(shí)施例5(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽第一步(RH3-[l-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(11)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、1-甲基哌嗪(54mg,0.54mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)攪拌下溶解于8mL二氯甲烷中，部分固體不溶，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmo1)，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，32得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[H4-甲基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯5a(80mg,白色固體)，收率49%。MSm/z(ESI):633.2(M+l)。第二歩(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將(R)-[3-[l-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯5a(0.08g,0.126mmol)溶解于6mL3.1N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)過夜后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽5(90mg,白色固體)。MSm/z(ESI):533.2(M+l)。'HNMR(400MHz，CD3OD):57.45-7.38(m,1H),7.27-7.23(m,1H)，5.10-5.05(m,2H),4.35-4.28(m,2H),4,10-4.09(m,1H)，4.00-3.95(m,2H)，3.68-3.56(m，4H),3.35-3.24(m，4H),3.13(m,2H),3.00-2.88(m,5H)。實(shí)施例6(R)-3-氨基-l-[l-(U-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-(l,l-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、硫嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(73mg,0.54mmol)、雙(2-氧代-3」環(huán)唑垸基)次膦酰氯(0.138g，0.54mmol)和三乙胺33(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解于8mL二氯甲垸中，部分固體不溶，加入4mLN,N-二甲基甲酰胺，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(l,l-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6a(170mg,白色固體)，收率94%。MSm/z(ESI):668単+)。先一少(R)-3-氨基-l-[l-(l,l-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將(R)-[3-[l-(l,l-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代小(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6a(0.15g,0.22mmol)溶解于4mL3.1N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)過夜后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-1-[1-(1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8^咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽6(140mg,淡黃色固體)。MSm/z(ESI):568.2(M+1)。'HNMR(400MHz,CD3OD):，S7.45-7.39(m，1H),7.29-7.20(m,1H),5.10-5.04(m，2H):4.35-4.28(m,2H),4.16-4.09(m,2H),4.02-3.93(m,5H)，3.27-3.13(m,4H),3.18-3.,04(m,2H)，2.99-2.85(m,2H)。實(shí)施例7(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[1,5-3]吡嗪-1-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺鹽酸鹽第一歩(RH3-[l-(4-氨基甲酰-哌啶-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、4-氨甲?；哙?70mg,0.54mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)攪拌下溶解于8niL二氯甲垸中，部分固體不溶，加入三乙胺(0.25mL，1.62nimo1)，再加入4niLN,N-二甲基甲酰胺，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-氨基甲酰-哌啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-,比嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯7a(180mg,白色固體)，收率98%。MSm/z(ESI):660翠+1)。第~^歩(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5力]吡嗪-1-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺鹽酸鹽將(R)-[3-[1-(4-氨基甲酰-哌啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯7a(0.18g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，加入6mL2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)3.5小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-味嘩并[l,5-a]卩比嗪-l-羰基)-哌咬-4-羧酸酰胺鹽酸鹽7(0.12g,白色固體)，收率74%。MSm/z(ESI):561.2(M+l)。，'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.42-7.31(m,1H)，7.28-7.16(m,1H),5.17陽4.97(m,2H),4.43-4.24(m,2H),4.20-4.03(m,1H)，4.03-3.89(m,2H)，3.30-3.18(m,2H),3.17-3.06(m,2H),3.03-2.72(m,4H),2.65-2.53(m,1H)，2.15-2.03(m,2H),1.93-1.83(m,2H),1.77-1.60(m,2H)。實(shí)施例8(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酰胺第一步35(R)-[3-(l-甲基氨基甲?；?3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、甲胺鹽酸鹽(36.5mg,0.54mmol)和雙(2-氧代-3-1蹈唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)攪拌下溶解于8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmo1)，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-(l-甲基氨基甲?；?3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯8a(150mg,白色固體)，收率98.6%。MSm/z(ESI):563.9(M+l)。第二步(R)-7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酰胺將(R)-[3-(1-甲基氨基甲?；?3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯8a(0.15g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，加入5mL2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)4小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸甲酰胺8(0.135g,白色固體)，收率卯％。MSm/z(ESI):464.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):57.40-7.38(m,1H),7.23(m,1H),5.13-504(m,2H),4.31-4.25(m,2H),4.07(m,1H)，3.96(m,2H),3.10(m,2H),2.99-2.76(m,5H)。實(shí)施例9(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑射l,5-a]吡嗪-l-氨基甲酸二甲基酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>第一歩(R)-[3-(l-二甲基氨基甲?；?3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗉-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟-節(jié)基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg，0.27mmol)、二甲胺鹽酸鹽(44mg，0.54mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)攪拌下溶解于8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,L62mmo1)，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-(l-二甲基氨基甲?；?3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯9a(120mg,白色固體)，收率77%。MSm/z(ESI):578.1(M+l)。第二步(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]敗嗪-l-氨基甲酸二甲基酰胺鹽酸鹽將(R)-[3-(l-二甲基氨基甲酰-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基，甲酸叔丁酯9a(0.138g,0.245mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，加入4mL2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-l-氨基甲酸二甲基酰胺鹽酸鹽9(0.12g，白色固體)，收率98%。MSm/z(ESI):478.2(M+l)。實(shí)施例10(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑射l,5-a]吡嗪-l-羧酸鹽酸鹽第一歩(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a〗吡嗪-l-羧酸鹽酸鹽將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(218mg,0.4mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入5mL氯化氫乙醇溶液，室溫下反應(yīng)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸鹽酸鹽10(60mg,白色固體)，收率30.8%。MSm/z卿)451.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.416-7.37(m,1H),7.281-7.234(m,1H),5.189-5.053(m,2H)，4.361-4.286(m,1H),4.15-3.999(m,2H)，3.941-3.925(m,2H),3.212-2.883(m,2H),2.861-2.805(m，2H)。實(shí)施例11(R)-3-氨基-l-[l-(3-氨基-哌啶-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽HCI第一步哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯將(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽lla(3g,22.1mmol)和碳酸鉀(6.1g,44.2mmol)攪拌下溶解于60mL甲醇中，攪拌30分鐘后，加入二碳酸二叔丁酯(4.8g,22.1mmol)，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯llb(1.3g,油狀液體)，收率29%。MSm/z(ESI):201.0(M+l)。第二步(R)-(l-口-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羰基卜哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯38將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.12g,0.218mmol)、哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯llb(0.173g,0.545mmol)和三乙胺(0.275g,2.18mmol)攪拌下溶解于12mL二氯甲烷中，室溫下加入雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯(0.138g,0.545mmol)，室溫下反應(yīng)過夜，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-(H7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羰基卜哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯llc(O.lg,油狀液體)，收率63%。MSm/z(ESI):733単+1)。第三歩(R)-3-氨基-l-[l-(3-氨基-哌啶-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將(R)-(l-卩-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羰基)-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯llc(O.lg,0.163mmol)加入10mL2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(3-氨基-哌啶-l-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽11(0.09g,白色固體)，收率98%。MSm/z(ESI):533.3(M+l)。，'HNMR(400MHz,CD3OD):57.415-7.396(m,1H),7,26-7.2154(m,1H),5.131-4.085(m,11H),3.994-2.837(m，8H),2.11-1.846(m,5H)。實(shí)施例12(R)-3-氨基-l-[l-(吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽第一步(11)-[3-氧代-3-[1-(吡咯垸-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5力]吡嗪-7-39基]-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(11)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmo)、吡咯烷(38.4mg，0.54mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)攪拌下溶解于8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmo1)，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-[3-氧代-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8^咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12a(120mg，白色固體)，收率74%。第二歩(R)-3-氨基-l-[l-(吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將(R)-[3-氧代-3-[l-(吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12a(0.12g,0.199mmol)及2niL乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，加入4mL2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸千反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H,-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽12(0.10g，白色固體)，收率94%。MSm/z(ESI):504.2(M+l)。實(shí)施例13(^-3-氨基-1-[1-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽鄰一步(R)-H7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[1,5-3]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-40咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150rag,0.27mmol)、1-羧酸叔丁酯哌嗪(100.6mg,0.54mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g，0.54nimol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解于6mL二氯甲垸中，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-4-卩-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-3]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯13a(200mg，白色固體)，收率99%。MSm/z(ESI):719.0(M+l)。第二歩(R)-3-氨基-l-[l-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將(R)-4-{7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-3]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯13a(0.12g,0.199mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入5mL2.3N的氯化氫的甲醇溶液，室溫下反應(yīng)過夜，減壓蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-1-[l-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基H-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮摔酸鹽13(0.10g,白色固體)，收率94%。MSm/z(ESI):504.2(M+l)。'麗MR(400MHz，CD3OD):S7.45-7.40(m,1H)，7.26-7.23(m,1H)，5.10-5.04(m，2H),4.714.46(m,2H),4.42-4.24(m,2H),4.18-4.06(m,2H),4.06-3.89(m,3H),3.78-3.55(m,4H),3.24-3.06(m,2H),3.06-2.80(m,2H)。實(shí)施例14(R)-3-氨基-l-[l-((R)-3-羥基-卩比咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-((R)-3-羥基-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg，0.27mmol)、(R)-3-羥基吡咯烷(47mg，0.54mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解于6mL二氯甲烷中，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(RH3-[l-((R)-3-羥基-P比咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯14a(90mg,白色固體)，收率53%。MSm/z(ESI):620舉+1)。笛一丄卜-果一少(R)-3-氨基-l-[l-((R)-3-羥基-卩比咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并卩，5-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將(R)-[3-[l-((R)-3-羥基-卩比咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯14a(90mg,0.15mmol)加入10mL2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-[1-((11)-3-羥基-吡,咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽14(60mg,白色固體)，收率72%。MSm/z(ESI):520.3(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.417-7.372(m,1H),7.275-7.234(m,1H),5.527-4.87(m，2H),4.87-4.346(m,1H)，4.346-4.117(m,2H),4.117-3.352(m,8H),3.349-2.98(m,2H)，2.98-2.088(m，2H),2.088-2.029(m，2H)。實(shí)施例15(R)-7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸環(huán)丙基酰胺鹽酸鹽42第一歩(R)-[3-[l-(環(huán)丙基氨基甲?；?-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-節(jié)萄-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.2g，0.36mmol)、環(huán)丙基胺(0.05g,0.54mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.18g,0.72mmol)攪拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室溫下加入三乙胺(0.36g，3.6mmo1)，室溫下反應(yīng)2小時(shí)，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-[3-[1-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟-芐基)-丙基]-氮基甲酸叔丁酯15a(0.1g,油狀液體)，收率45%。笛一牛果一少(R)-7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸環(huán)丙基酰胺鹽酸鹽'將(R)-[3-[l-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯15a(0.1g,0.16mm"l)加入5mL2.2N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸環(huán)丙基酰胺鹽酸鹽15(82mg，淡黃色固體)，收率95。％。MSm/z(ESI):490.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):57.423-7.174(m,2H),5.284-4.872(m,2H),4.716-2.019(m,10H),2.019(s,2H),1.349-1.191(m,2H),0.907-0.596(m,2H)。實(shí)施例16(R)-(卩-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羰基卜氨基)-乙酸甲酯鹽酸鹽43第一歩將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150nig,0.27mmol)和氨基-乙酸甲酯鹽酸鹽(512mg,0.408mmol)攪拌下溶解于8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol)，攪拌5分鐘后，加入雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)，室溫下反應(yīng)20小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-((7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪嘩并[l,5-a]吡嗪-l-羰基p氨基)-乙酸甲酯16a(90mg,淡黃色油狀物)，收率53.6%。第二步將(11)-({7-[3-叔丁氧羰基氨基:4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1，5-3]吡嗪-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯16a(0.09g,0.145mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，加入4mL2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-({7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯鹽酸鹽16(80mg,白色固體)，收率99%。MSm/z(ESI):522.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.47-7.30(m,1H),7.30-7.14(m,1H),5.23-5.00(m,2H),4.39-4.20(m,2H),4.18-4.06(m,3H),4.17-4.07(m，3H),4.01-3.89(m,2H),3.84-3.24(m，3H),3.20-2.76(m,4H)。實(shí)施例17(R)-l-[l-(4-乙?；?哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽44第一歩(^)-[3-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、l-哌嗪-l-基-乙酮鹽酸鹽(90mg,0.54mmol)和雙(2陽氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)攪拌下溶解于8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol)，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-乙?；?哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯17a(80mg,白色固體)，收率45%。MSm/z(ESI):660.9(M+l)。第二步(11)_1-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1_羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-88-咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-i-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將(R)-[3-[l-(4-乙?；?哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯17a(0.08g,0.12mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，加入2mL2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-1-[1-(4-乙?；?哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基]-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽17(70mg,白色固體)，收率98%。MSm/z(ESI):561.2(M+l)。'麗MR(400MHz,CD3OD):57.50-7.36(m，1H),7.33-7.15(m，1H),5.23-4.97(m,2H):4.60-4.06(m,5H),4,06-3.88(m,2H),3.88-3.48(m，6H),3.24-2.71(m，4H),2.26-2.12(m,3H)。實(shí)施例18(R)-3-氨基-l-[l-(2-羥基甲基-吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽45第一步(R)-[3-[l-(2-羥基甲基-吡咯垸-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]卩比嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、(R)-吡咯垸-2-基甲醇(54.6mg,0.54mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解于8mL二氯甲垸中，加入，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-羥基甲基-卩比咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯18a(120mg，無色油狀物)，收率70%。'MSm/z(ESI):633.9(M+l)。第二步(R)-3-氨基-l-[l-(2-羥基甲基-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將(R)-[3-[l-(2-羥基甲基-卩比咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯18a(0.12g,0.19mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，加入4mL2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2-羥基甲基-P比咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽18(0.12g，白色固體)，收率88%。MSm/z(ESI):534.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.39-7.35(m,1H)，7.23-7.19(m,1H)，5.16-5.04(m,2H):4.33-4.26(m,2H),4.15-4.09(m,2H),3.98(m,1H),3.86-3.57(m,5H),3.04(m,2H),2.93-2.86(m,1H),2.82-2.72(m,1H)46實(shí)施例9(R)-4-《7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[1，5-3]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-2-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-氧代-3-[l-(3-氧代-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]卩比嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟芐基)—丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(11)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、2-羰基哌嗪(60mg,0.6mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g，0.54mmol)、三乙胺(0.25mL,1.62mmol)和8mL二氯甲垸加入反應(yīng)瓶中，固體不溶，加入10mLN，N-二甲基甲酰胺，成懸濁液，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料基本消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-3-[l-(3-氧代-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基〗-氨基甲酸叔丁酯19a(140mg,無色油狀物)，收率82%。MSm/z(ESI):632.7(M+l)。第二步(R)-4-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪哇并[1,5-a]吡嗪-l-羰基)-哌嗪-2-酮鹽酸鹽將(R)-[3-氧代-3-[l-(3-氧代-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯19a(0.14g,0.22mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，加入4mL2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)過夜后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-4-{7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羰基)-哌嗪-2-酮鹽酸鹽19(0.12g,白色固體)，收率93%。MSm/z(ESI):533.2(M+l)。'麗MR(400MHz，CD3OD):57.38(m,1H),7.24-7.22(m,1H),5.08-5.01(m,2H),4.57(m，2H),4.32-4.27(m,2H),4.08(m,1H),3.97-3.94(m,4H),3.47(m,2H)，3.11(m,2H),2.97-2.84(m,2H)。實(shí)施例20(R)-3-氨基-Hl-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽第一歩(R)-[3-氧代-3-[l-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(H)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmo1)、噻唑烷(57mg,0.6mmol)、三乙胺(0.275g,2.72mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.138g,0.544mmol)攪拌下溶解于IOmL二氯甲烷中，室溫下攪拌2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-3-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-,比嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯20a(0.15g,白色固體)，收率89%。MSm/z(ESI):644.1(M+23)。第二步(R)-3-氨基-l-[l-(噻唑垸-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將(R)-[3-氧代-3-[l-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯20a(0.15g,0.24mmol)加入5mL2.2N氯化氫的乙酸乙酯溶液中，室溫下反應(yīng)4小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基噻唑垸-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基〗-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽20(100mg，淡黃色固體)，收率75%。MSm/z(ESI):522単+1)。'HNMR(400MHz,CD3OD):57.447-7.358(m,1H),7.3-7.204(m,1H),5.217-5.05(m,482H),4.752-4.461(m,2H),4.37-4.284(m,2H),4.284-4.086(m，2H),4.086-3.952(m2H),3.719-3.607(m，1H),3.21l-2.827(m,4H),2.827-2.784(m,2H)。實(shí)施例21(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸吡啶-3-基酰胺鹽酸鹽第一步(R)-[3-氧代-3-[l-(吡啶-3-基氨基甲?；?-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2，4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,&272mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲垸中，加入3-氨基吡啶(38.4mg,0.41mmol)、三乙胺(0.275g,2.72mmol)和雙(2-氧代-3—噁唑烷基)次磷酰氯(0.138g,0.544mmol)，室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-3-[l-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯21a(0.1g,白色固體)，收率58.8%。MSm/z(ESI):627翠+1)。第二步(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸吡啶-3-基酰胺鹽酸鹽將(R)-[3-氧代-3-[l-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2，4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯21a(0.1g,0.16mmol)加入10mL2.2N氯化氫的乙酸乙酯溶液中，室溫下反應(yīng)4小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸吡啶-3-基酰胺鹽酸鹽21(80mg,白色固體)，收率89%。49MSm/z(ESI):527.2(M+1)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S9.584(s,1H),8.88-8.857(m,IH),8.63陽8適(m,1H):8.115-8.07(m，1H),7.438-7.215(m,2H),5.209扁5.137(m,2H)，4.87-3.937(m,5H),3.34-2.902(m,5H)，2.061(m,2H)。實(shí)施例22(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a〗吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，將(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑[1，5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、1-甲磺酰基-哌嗪(0.109g,0.55mmol)和三乙胺(0.38mL,2.7mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.139g,0.55mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸千反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-甲磺?；?哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-節(jié)基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯22a(0.2g,白色固體)。MSm7z(ESI):696.9(M+l)。第二步(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲磺?；?哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將(R)-[3-[1-(4-甲磺?；?哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗉-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟-芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯22a(0.19g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，加入4mL2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲磺?；?哌嗪-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽22(170mg,白色固體)，收率99%。MSm/z(ESI):597.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.46陽7.34(m，1H),7.33-7.20(m,1H),5.18-5.07(s,1H),5.06-4.97(s,1H),4.56-4.28(m,4H),4.17-4.07(m,1H)，4.03-3.78(m,4H),3.73-3.17(m:3H),3.16-2.75(m,8H)。實(shí)施例23(R)-7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗉-l-羧酸乙酯鹽酸鹽第一歩(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-羧酸乙酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑[1,5-a]fi比嗪-l-羧酸2a(0.16g,0.29mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，加入乙醇(0.05mL,0.87mmol)、三乙胺(0.202mL,1.45mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.148g,0.58mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸乙酯23a(0.1g,無色油狀液體)。MSm/z(ESI):579翠+l)。第二步(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸乙酯鹽酸鹽將(11)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸乙酯23a(0.09g,0.156mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，加入4mL2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，51薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸乙酯鹽酸鹽23(80mg,白色固體)，收率99%。MSm/z(ESI):479単+1)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.50-7.45(m，1H),7.40-7.18(m,1H),5.20-5.00(m,2H):4.5-4.22(m,4H),4.15-4.06(m，H),4.06-3.89(m,2H),3.23-2.78(m,4H),1.40-1.48(m3H)。實(shí)施例24(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酰胺鹽酸鹽第一步(R)-[3-(l-氨基甲酰-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑[1,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯(0.206g,1.08mmol)和三乙胺(0.25mL，1.62mmol)攪拌下溶解于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，攪拌10分鐘后，加入碳酸銨(78tng，0.81mmo1)，室溫下攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-(l-氨基甲酰-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯24a(0.162g,白色固體)。MSm/z(ESI):549.9(M+1)。第二步(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-羧酰胺鹽酸鹽將(R)-[3-(l-氨基甲酰-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧52代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯24a(0.16g,0.29mmol)及2n]L乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，加入5mL2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸千反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酰胺鹽酸鹽24(150mg,白色固體)，收率95%。MSm/z(ESI):450.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.40-7.36(m,1H)，7.28-7.22(m,1H),5.14-5.05(m,2H):4.34-4.27(m,2H),4.10-4.07(m,1H),3.99-3.94(m,1H),3.21-3.09(m,2H),3.02-2.85(m,1H),2.82-2.76(m,1H)。實(shí)施例25(R)-3-氨基-l-[l-((R)-3-氟-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[卜((R)-3-氟4匕咯垸小羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪哇并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.140g，0.54mmol)、三乙胺(0.4mL,2.6mmol)和(R)-3-氟吡咯烷鹽酸鹽(68mg,0.54mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸千反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-((R)-3-氟-吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯25a(0.162g,白色固MSm/z(ESI):622舉+1)。第二步(R)-3-氨基-l-[l-((R)-3-氟-P比咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]53吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將(R)-[3-[l-((R)-3-氟-卩比咯垸-]-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5畫三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯25a(0.15g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，加入5mL2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-((R)-3-氟-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽25(140mg,白色固體)，收率94%。MSm/z(ESI):522.2(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):57.42-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.47-5.29(m,1H):5.18-5.lO(m，2H),4.56-4.48(m,IH)，4.37-4.28(m,2H),4.16-3.89(m,5H),3.74-3.68(m，1H),3.16-3.11(m，2H)，3.07-2.77(m,2H),2.39-2.03(m，2H)。實(shí)施例26(R)-3-氨基-l-[l-((S)-3-氟-批咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[I，5-a吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一歩(11)-[3-[1-((3)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氮基甲酸叔丁酯將(11)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑[1,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmo1)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯((U40g，0.54mmol)、三乙胺(0.4mL，2.6mmoI)和(S)-3-氟吡咯烷鹽酸鹽(68mg,0.54mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-((S)-3-氟-敗咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯26a(0.15g，白色固體)，收率89%。54MSm/z(ESI):622翠+1)。第二歩(R)-3-氨基-l-[l-((S)-3-氟-吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將(R)-[3-[l-((S)-3-氟-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯25a(0.15g,0.24mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，加入5mL2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-((S)-3-氟-P比咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽26(140mg,白色固體)，收率94%。MSm/z(ESI):522.2(M+l)。'HNMR(4O0MHz，CD3OD):S7.42-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H)，5.47-5.29(m，1H):5.18-5.10(m，2H)，4.56-4.48(m,1H),4.37-4.28(m,2H),4.16陽3.89(m，5H),3.74-3.68(m,1H),3.16-3.11(m,2H),3.07陽2.77(m,2H),2.39-2.03(m,2H)。實(shí)施例27(R)-l-(l-乙?；?3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽第一步3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯將3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪lk(3.5g,18.7mmol)溶解于50mL乙醇中，攪拌下加入0.5glOX鈀/碳，抽換氣三次，在氫氣氛下攪拌過夜，反應(yīng)完畢。用硅藻土將反應(yīng)液過濾，減壓蒸干濾液，得到的殘留物用lOOmL乙醇洗滌，得到的溶液在攪拌下，逐漸滴加二碳酸二叔丁酯(6.2g,28.1mmol)的100mL乙醇溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30分鐘后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到本標(biāo)題產(chǎn)物3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并哌嗪-7-羧酸叔丁酯27a(3.7g，白色固體)，產(chǎn)率68%。嗜一J卜.先一少1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯在100mL干燥的燒瓶中加入上述步驟所得的化合物3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯27a(300mg，1.04mnioI)和50mL乙醇，攪拌溶解后，加入N-溴琥珀酰亞胺(369mg，2.08mmo1)，得到的混合物在室溫下攪拌，1小時(shí)后反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液在減壓下濃縮，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到本標(biāo)題產(chǎn)物l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯27b(220mg，白色固體)，產(chǎn)率57.8%。第三步3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-1,7-二羧酸7-叔丁酯1-甲酯將八羰基二鈷(5.54g，16.2mmol)和,碳酸鉀(11.2g，81.1mmol)攪拌下溶解于100mL甲醇中，在60。C攪拌15分鐘，加入l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯27b(3g,8.11mmol)和氯乙酸甲酯(5.25g,48.6mmol)，在一氧化碳?xì)夥障?，反?yīng)6小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，將反應(yīng)液冷卻至室溫，用硅膠抽濾，甲醇淋洗，將濾液蒸干，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l，7-二羧酸7-叔丁酯1-甲酯27c(1.92g，白色固體)，收率67%。(參考文獻(xiàn)J.Organomet.Chem,1985,293)MSm/z(ESI):350.5(M+l)。第四歩3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l,7-二羧酸7-叔丁酯將3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-l，7-二羧酸7-叔丁酯1-甲酉旨27c(1.92g,5.5mmol)攪拌下溶解于50mL甲醇中，加入30mL4N氫氧化鈉溶液，室溫下反應(yīng)30分鐘，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，加入2N鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為4-5，用乙酸乙酯(100mLX3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l,7-二羧酸7-叔丁酯27d(2g,白色固體)，直接用于下一步反應(yīng)。56第五步l-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-l,7-二羧酸7-叔丁酯27d(l.84g:5.5mmol)、N-甲氧基甲胺(0.805g,8.25mmol)攪拌下溶解于50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(3mL,22n磨l)，加入雙(2-氧代-3」想唑烷基)次磷酰氯(2.1g,8.25mmol)，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物l-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27e(2.1g，白色固體)。MSm/z(ESI):379単+1)。第六步1-乙?；?3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27e(0.3g,0.79mmol)攪拌下溶解于20mL四氫呋喃中，在O"C滴加甲基溴化鎂(U3mL,1.58mmol)，在0'C反應(yīng)1.5小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，加入50mL飽和氯化銨溶液及10mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物l-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27f(0.24g，黃色油狀液體)，收率90%。，MSm/z(ESI):334舉+1)。第七步l-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-乙酮將l-乙?；?3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27f(0.24g,0.72mmol)攪拌下溶解于少量乙酸乙酯中，加入5mL2.7N氯化氫的乙酸乙酯溶液中，室溫下反應(yīng)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物l-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-乙酮27g，直接用于下一歩反應(yīng)。第八步(R)-[3-(l-乙酰基-3-三氟甲基-5,6墨二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將l-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-乙酮27g(192mg，0.72mmol)和(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸lf(0.24g,0.72mmol)攪拌下溶解于20mL二氯甲垸中，加入三乙胺(0.4mL，2.88mmol),攪拌均勻后，加入雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯(0.275g，1.08mmol)，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-[3-(1-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-81^咪唑并[1,5-,比嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯27h(0.3g,白色固體)。MSm/z(ESI):449.2(M+l)。第九步(R)-l-(l-乙?；?3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將(H)-[3-(l-乙?；?3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯27h(0.3g,0.55mmol)攪拌下溶解于2mL乙酸乙酯中，加入5mL2.4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-l-(l-乙?；?3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽27(0.15g,白色固體)，收率57%。MSm/z(ESI):548.9(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.37(ni,1H),7.26(m,1H),5.09(m,1H),5.02(d,1H),4.87-3.92(m,5H),3.1-2.78(m,4H),2.57(d,2H),2.04(d,1H)。，實(shí)施例28(R)-3-氨基-l-(l-環(huán)戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>l-環(huán)戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27e(0.3g,0.79mmol)攪拌下溶解于20mL四氫呋喃中，在O'C滴加環(huán)戊基溴化鎂(0.79mL,1.58mmol)，在0t:反應(yīng)3小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，加入50mL飽和氯化銨溶液及10mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯(IOOmlX3)萃収，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物l-環(huán)戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪嘩并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯28a(0.1g，黃色油狀液體)，收率30%。MSm/z(ESI):388単+1)。第二歩環(huán)戊基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-甲酮將1-環(huán)戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯28a(0.1g,0.258mmol)攪拌下溶解于少量乙酸乙酯中，加入5niL2.7N氯化氫的乙酸乙酯溶液中，室溫下反應(yīng)2小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，得到標(biāo)題產(chǎn)物環(huán)戊基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]卩比嗪-l-基)-甲酮28b，直接用于下一歩反應(yīng)。MSm7z(ESI):288.2(M+l)。第三步(R)-[3-(l-環(huán)戊基羰基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽將環(huán)戊基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-甲酮28b(83mg，0.258nunol)和(R)-3-,叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸lf(0.129g，0.388mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.143mL，1.03mmol)，攪拌均勻后，加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.099g,0.388mmo1)，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-(l-環(huán)戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽28c(0.11g,橙色油狀液體)，收率72%。MSm/z(ESI):602翠+1)。第四步(11)-3-氨基-1-(1-環(huán)戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5力]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將(11)-[3-(卜環(huán)戊基羰基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基)陽3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯28c(0.Ug，0.183mmol)攪拌下溶解于2mL乙酸乙酯中，加入5mL2.4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-(l-環(huán)戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽28(80mg,黃色固體)，收率8159%。MSm/z(ESI):503.2(M+1)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.41(ni,1H),7.25(m,1H),5.10(d,1H),4.87(s，1H):4.37-3.91(m,6H),3.14-2.82(m,4H),2.03-1.72(m,8H)。實(shí)施例29(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺鹽酸鹽第一歩將(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁?；鵠:3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑[1,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.14g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲垸中，加入N,N，-二甲基乙烷-l,2-二胺(48mg,0.54mmo1)，室溫下攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯29a(0.1g,白色固體)。笛一牛先一少(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺鹽酸鹽將(R)-[3-[l-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯29a(0.10g,0.16mmol)攪拌下溶解于2mL乙酸乙酯中，加入6mL2.4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應(yīng)4小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，加入5mL乙酸乙酯，攪拌，過濾，用乙酸乙酯淋洗白色固體，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸60(2-二甲氨基-乙基)-酰胺鹽酸鹽29(80mg，白色固體)，收率63%。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.46-7.39(m,1H),7.29-7.23(m,1H),5.18-5.09(m,2H):4.37-4.27(m,2H),4.15-4.09(m,1H),4.00-3.95(m，1H),3.77-3.75(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.13-3.12(m，2H),3.02(s,3H),3.01(m,4H)，2.98-2.88(m,1H)。實(shí)施例30(R)-3-氨基-l-[l-((S)2-羥基甲基-吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-((S)-2-羥基甲基-吡咯垸-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑[1，5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(54.62mg,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，加入雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯(0.14g,0.54mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(RH3-[l-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯30a(0.2g,白色固體)。第一步(R)-3-氨基-l-[l-((S)2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將(R)-[3-[l-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-l-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5力]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯30a(0.16g,0.25mmol)及2mL二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，加入5mL2.7N的氯化氫的甲醇溶液，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-((S)2-羥基甲基-吡咯烷61-1-羰基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-81^咪唑并[1,5力]吡嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽30(120mg，白色固體)，收率84%。'HNMR(400MHz,CD3OD):57.34-7.30(m,1H),7.19-7.12(m,1H),5.10-4.92(m,2H):4.27-4.25(m,2H),4.21-4.18(m,H),4.06-3.98(ni,2H),3.91-3.90(m,1H)，3.84陽3.80(m,1H),3.72-3.48(m,3H),3.03-2.99(m,2H),2.93-2.73(m,2H),2.01-1.85(m,4H)。實(shí)施例31(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸吡啶-2-基酰胺鹽酸鹽第一歩(RH3-氧代-3-[l-(吡啶-2-基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酰叔丁酯將(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑[1,5-a]吡嗪-l-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、2-氨基吡啶(51g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，攪拌20分鐘后，加入雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯(0.14g,0.54mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-3-[l-(吡啶-2-基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酰叔丁酯31a(0.1g,白色固體)，收率59%。MSm/z(ESl):627単+1)。第~"步(11)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑射1,5-司吡嗪-l-羧酸吡啶-2-基酰胺鹽酸鹽將(R)-[3-氧代-3-[l-(吡啶-2-基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酰叔丁酯31a(0.10g，0.1662mmol)及2mL二氯甲垸加入反應(yīng)瓶中，加入5mL2.7N的氯化氫的甲醇溶液，室溫下反應(yīng)過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，減壓蒸干反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(11)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰蜀-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸吡啶-2-基酰胺鹽酸鹽31(80mg,白色固體)，收率95.2%。MSm/z(ESI):527.1(M+l)。'HNMR(400MHz,CD3OD):S8.48(m,2H),8.08-8.05(m，1H),7.65-7.63(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.27-7.26(m,1H),5.24-5.17(m,2H),4.43-4.34(m,2H),4.14(m,1H)，4.05(m,1H),3.96(m,1H),3.21-3.03(m,2H),2.96-2.72(ra,2H)測(cè)試?yán)飳W(xué)評(píng)價(jià)DPPIV/DPP8/DPP9抑制活性的測(cè)定下面的方法是用來測(cè)定本發(fā)明化合物抑制DPPIV/DPP8/DPP9酶活性的。檢測(cè)了本發(fā)明中化合物抑制純DPPIV/DPP8/DPP9酶活性的抑制能力。每個(gè)化合物的抑制率或半抑制濃度IC5o(把酶活性抑制至50^時(shí)所測(cè)化合物的濃度)是以固定量的酶混合底物及不同濃度的待測(cè)化合物來測(cè)定的。DPPIV抑制活性的測(cè)定材料和方法-.材料a.白色96孔板(BMG)b.Tris緩沖液制備100mL2mM的Tris緩沖液，將0.0242gTris溶解于約卯mLdH20中，用HC1和NaOH調(diào)節(jié)pH到8.00，最后加dH20至100mL。c.DPPIV酶(CalBiochemCatalogno.317630)，溶解于Tris緩沖液中至2mM。d.DPPIV—GloTM底物(PromegaCatalogno.G8350)，溶解于dH20中至lmM。e.DPPIV—Glo,緩沖液(PromegaCatalogno.G8350)f.熒光素檢測(cè)試劑(PromegaCatalogno.G8350)g.DMSOh.dH2063操作按以下操作順序進(jìn)行1.解凍DPPIV—Glo.使用前緩沖并平衡到室溫。2.使用前緩沖凍存的熒光素檢測(cè)試劑。3.懸浮DPPIV—Glo.在底物中加入超純水輕微混合均勻后，制成lmM的底物。4.將熒光素檢測(cè)試劑放入茶色瓶中，加入DPPIV—Glo.。熒光素檢測(cè)試劑應(yīng)在1分鐘內(nèi)溶解。5.用DMSO溶解所測(cè)化合物至最終操作濃度的50倍。6.每個(gè)試管中加入50倍濃度的所測(cè)化合物2pL，在反面對(duì)照合空白對(duì)照中加入2|aLDMSO。7.在每個(gè)試管中加入46fiLTris緩沖液，在空白對(duì)照中加入48pLTris緩沖液。8.在反面對(duì)照和測(cè)試樣的每個(gè)試管中加入2pLDPPIV酶。9.振動(dòng)混合并離心試管。將試管中物質(zhì)全部轉(zhuǎn)移到96-well平板上。10.混合底物和DPPIV—Glo.比例為1:49。振動(dòng)混合至充分混合。使用前在室溫下靜置30-60分鐘。'11.在每個(gè)96-wdl平板孔中加入50^iLDPPIV—Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。12.用平板振蕩器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物質(zhì)。在室溫下培養(yǎng)30分鐘到3小時(shí)。13.記錄發(fā)光。抑制率定義[1-(S-B)/(N-B)]*100%S:樣品B:空白對(duì)照N:反面對(duì)照DPP8抑制活性的測(cè)定材料和方法材料i.白色96孔板(BMG)j.Tris緩沖液制備100mL2mM的Tris緩沖液，將0.0242gTris溶解于約90mLdH20中，用HC1和NaOH調(diào)節(jié)pH到8.00，最后加dH20至100mL。k.DPP8酶(BioscienceCatalogno.80080)，溶解于25mMTris-HCl,pH8.0，100mMNaCl,0.05%Tween-20，50%glycerol,3mMDTT緩沖液中。反應(yīng)使用終濃度為0.1ng/100f_iLassay。1.DPP8—Glo底物(PromegaCatalogno.G8350)，溶解于dH20中至lmM。m.DPP8—Glo.緩沖液(PromegaCatalogno.G8350)n.熒光素檢測(cè)試劑(PromegaCatalogno.G8350)o.DMSOp.dH20操作按以下操作順序進(jìn)行14.解凍DPP8—Glo.使用前緩沖并平衡到室溫。15.使用前緩沖凍存的熒光素檢測(cè)試劑。16.懸浮DPP8—Glo.在底物中加入超純水輕微混合均勻后，制成lmM的底物。17.將熒光素檢測(cè)試劑放入茶色瓶中，加入DPP8—Gla。熒光素檢測(cè)試劑應(yīng)在l'分鐘內(nèi)溶解。18.用DMSO溶解所測(cè)化合物至最終操作濃度的50倍。19.每個(gè)試管中加入50倍濃度的所測(cè)化合物2pL，在反面對(duì)照合空白對(duì)照中加入2pLDMSO。20.在每個(gè)試管中加入46pLTris緩沖液，在空白對(duì)照中加入48pLTris緩沖液。21.在反面對(duì)照和測(cè)試樣的每個(gè)試管中加入2pLDPP8酶。22.振動(dòng)混合并離心試管。將試管中物質(zhì)全部轉(zhuǎn)移到96-wdl平板上。23.混合底物和DPP8—GIo.比例為1:49。振動(dòng)混合至充分混合。使用前在室溫下靜置30-60分鐘。24.在每個(gè)96-well平板孔中加入50)iLDPP8—Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。25.用平板振蕩器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物質(zhì)。在室溫下培養(yǎng)30分鐘到3小時(shí)。26.記錄發(fā)光。抑制率定義[1-(S-B)/(N-B)]*100%65S:樣品B:空白對(duì)照N:反面對(duì)照DPP9抑制活性的測(cè)定材料和方法材料q.白色96孔板(BMG)r.Tris緩沖液制備100mL2mM的Tris緩沖液，將0.0242gTris溶解于約90mLdH20中，用HC1和NaOH調(diào)節(jié)pH到8.00，最后加dH20至100mL。s.DPP9酶(BioscienceCatalogno.80090)，溶解于25mMTris-HCl，pH8.0,100mMNaCl,0.05%Tween-20,50%glycerol,3mMDTT緩沖液中。反應(yīng)使用終濃度為0.01ng/100pLassay。t.u.DPP9—Gk)TM底物(PromegaCatalogno.G8350)，溶解于dH20中至lmM。v.DPP9—Glo.緩沖液(PromegaCatalogno.G8350)w.熒光素檢測(cè)試劑(PrmegaCatalogno.G8350)x.DMSOy.dH20操作按以下操作順序進(jìn)行27.解凍DPP9—Glo.使用前緩沖并平衡到室溫。28.使用前緩沖凍存的熒光素檢測(cè)試劑。29.懸浮DPP9—Glo.在底物中加入超純水輕微混合均勻后，制成lmM的底物。30.將熒光素檢測(cè)試劑放入茶色瓶中，加入DPP9—Gb.。熒光素檢測(cè)試劑應(yīng)在l分鐘內(nèi)溶解。31.用DMSO溶解所測(cè)化合物至最終操作濃度的50倍。32.每個(gè)試管中加入50倍濃度的所測(cè)化合物2pL，在反面對(duì)照合空白對(duì)照中加入2pL腹SO。33.在每個(gè)試管中加入46(iLTris緩沖液，在空白對(duì)照中加入48jiLTris緩沖液。34.在反面對(duì)照和測(cè)試樣的每個(gè)試管中加入2pLDPP9酶。6635.振動(dòng)混合并離心試管。將試管中物質(zhì)全部轉(zhuǎn)移到96-well平板上。36.混合底物和DPP9—Glo.比例為1:49。振動(dòng)混合至充分混合。使用前在室溫下靜置30-60分鐘。37.在每個(gè)％-well平板孔中加入50laLDPP9—Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。38.用平板振蕩器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物質(zhì)。在室溫下培養(yǎng)30分鐘到3小時(shí)。39.記錄發(fā)光。抑制率定義[1-(S-B)/(N-B)]*100%S:樣品B:空白對(duì)照N:反面對(duì)照IC5。值:實(shí)施例DPPIVDPP8'DPP910.01245.270.720儘3/0.08940.02250.02760,03170.02580細(xì)90.075100.02187.9563.6110.216120.059130.041140.047150.025230.03126.06-44.36權(quán)利要求1.一種由通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中Ar是苯基，該苯基是未取代的或者進(jìn)一步被1～5個(gè)R6所取代；R1選自氫原子、烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代；R2選自羥基、氨基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-NR3R4，其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氨基、氰基、羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜芳基或-NR3R4的取代基所取代；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羥烷基、-SO2R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R3和R4一起形成一個(gè)4～8元雜環(huán)基，其中5～8元雜環(huán)內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、O、S原子，并且4～8元雜環(huán)上進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-SO2R5、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R5為烷基；R6選自鹵素、氰基、羥基、烷基或者烷氧基，其中烷基或者烷氧基是未取代的或者進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為三氟甲基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其中該化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的鹽為所述化合物與選自以下酸形成的鹽蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的酸為磷酸或鹽酸。6.通式(IA)所示的化合物，其作為通式(I)化合物合成的中間體:其巾Ar是苯基，該苯基是未取代的或者進(jìn)一步被15個(gè)116所取代；R'選自氫原子、烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代；X為鹵素。7.通式(IB)所示的化合物，其作為通式(I)化合物合成的中間體:k1(舊)其中:R'選自氫原子、垸基、三氟甲基、環(huán)垸基、芳基或雜芳基，其中垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進(jìn)一歩被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代；W選自羥基、氨基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基或-NR3114，其中垸基、垸氧基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氨基、氰基、羥基、烷基、環(huán)烷基、垸氧基、雜芳基或-NRR4的取代基所取代；^和114各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、垸基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羥烷基、-S02R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，113和114一起形成一個(gè)48元雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、O、S原子，并且48元雜環(huán)上進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、垸氧基、垸基、氰基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-S02R5、-NR3R4、-C(0)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；RS為烷基；116選自鹵素、氰基、羥基、烷基或者烷氧基，其中垸基或者垸氧基是未取代的或者進(jìn)一歩被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；8.根據(jù)權(quán)利要求6所示的中間體(IA)所示的化合物，其中W是三氟甲基。9.根據(jù)權(quán)利要求7所示的中間體(IB)所示的化合物，其中Ri是三氟甲基。10.根據(jù)權(quán)利要求6所示的中間體(IA)的制備方法，該方法包括將原料吡嗪2-基甲胺在冰浴下滴加酸酑，再在室溫下反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>將酰胺產(chǎn)物與三氯氧磷在室溫下混合攪拌后，加入五氧化二磷，加熱回流縮合生成咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>將咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)在乙醇溶劑中，在鈀/碳催化下，氫氣還原生成R'取代的四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪產(chǎn)物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>將R1取代的四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪產(chǎn)物在二氯甲烷溶劑中，并在縮合劑，(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯及三乙胺作用下與羧酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)；'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R1(IA)得到的偶聯(lián)產(chǎn)物在室溫下無水乙醇溶劑中與鹵代琥珀酰亞胺反應(yīng)生成中間體(IA)。11.根據(jù)權(quán)利要求7所示的中間體(IB)的制備方法，該方法包括:將原料W取代的咪唑并[l,5-a]哌嗪在室溫下，乙醇溶劑中氫化還原，然后與二碳酸二叔丁酯在乙醇溶劑中反應(yīng)，得到氨基保護(hù)的R1取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>得到的氨基保護(hù)的R'取代的四氫咪唑并[l，5-a]哌嗪在乙醇溶劑中，室溫下與鹵代琥珀酰亞胺反應(yīng)得到鹵代產(chǎn)物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>得到的鹵代產(chǎn)物在甲醇溶劑中，在油浴下與八羰基二鈷及氯乙酸酯在一氧化碳氛下反應(yīng)，得到酯基取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>得到的酯基取代的四氫咪唑并[1，5-a]哌嗪在堿性條件下水解成酸；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>得到的羧酸在二氯甲烷溶劑中，在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次磷酰氯作用下與N-甲氧基甲胺反應(yīng)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>經(jīng)縮合反應(yīng)得到的產(chǎn)物與格氏試劑在四氫呋喃溶劑中反應(yīng)，得到酮取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>將酮取代的四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪在酸性條件下脫掉氨基保護(hù)基，得到中間體(IB)。12.根據(jù)權(quán)利要求1所示的通式(I)化合物的制備方法，該方法包括:中間體(IA)在甲醇溶劑中，油浴下在八羰基二鈷的作用下與氯乙酸酯反應(yīng)，然后在室溫下，酸性條件下水解成羧酸；得到的羧酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯及三乙胺的作用下與取代的氨室溫下發(fā)生縮合反應(yīng)或者與醇發(fā)生酯化反應(yīng)，然后在酸性條件下脫掉氨基保護(hù)基得到通式化合物①。13.根據(jù)權(quán)利要求1所示的通式(I)化合物的制備方法，該方法包括舊(I)^中間體(IB)與羧酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯的條件下進(jìn)行縮合，得到的產(chǎn)物進(jìn)一步在酸性條件下脫掉氨基保護(hù)基得到通式化合物(I)。14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的制備方法，其中還包括通式化合物CO的酸式加成產(chǎn)物鹽，所述的酸選自蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其中所述的酸為磷酸或鹽酸。16.—種藥用組合物、其含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，及藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑。17.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥的藥物中的用途。18.—種抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其中包括將所述的二肽基肽酶IV與權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的化合物或鹽接觸。19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物在制備治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的哌嗪類衍生物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶IV抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義同說明書中的定義相同。文檔編號(hào)C07D471/04GK101468988SQ20071030233公開日2009年7月1日申請(qǐng)日期2007年12月26日優(yōu)先權(quán)日2007年12月26日發(fā)明者虎馮,韜楊,楊方龍,陽王,江范,鄧炳初申請(qǐng)人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司