專利名稱：：取代的雜環(huán)化合物、其制備方法和含有這些化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的取代的雜環(huán)化合物、其制備方法和含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物。尤其是，本發(fā)明涉及一類新的取代的雜環(huán)化合物，它們用于治療病理現(xiàn)象，包括速激肽系統(tǒng)，例如疼痛(D.Regoli等，LifeSciences,1987，40,109-117)、過敏和炎癥(J.E.Morlay等，LifeSciences,1987,41，527-544)、循環(huán)機能不全(J.Losay等，1977，SubstanceP，VonEuler，I.S.andPer爾ed.,287-293，RavenPress,NewYork)、胃腸道疾病(D.Regoli等，TrendsPharmacol.Sci.,1985，6，481-484)、呼吸系統(tǒng)疾病(J.Mizrahi等，Pharmacology,1982，25，39-50)、神經(jīng)疾病和神經(jīng)精神疾病(C.A.Maggi等,J.AutonomicPharmacol.，1993,13，23-93)，所治療的疾病即不限于上述疾病也不排除上述疾病。
背景技術(shù)：
：近年來，對速激肽及其受體進行了許多研究。速激肽遍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)。已經(jīng)識別出速激肽受體，并將其分成三類NKi、NK2、NK3。物質(zhì)P(SP)是NKi受體的內(nèi)源配體，神經(jīng)激肽A(N1CA)是NK2受體的配體，神經(jīng)激肽b(Mb)是NK3受體的配體。已經(jīng)鑒別出NKi、NK2和NK3受體為不同的種類。C.A.Maggi等的評論著眼于速激肽受體及其拮抗劑，并且給出了大量藥理學(xué)研究以及在人體治療中的應(yīng)用(J.AutonomicPharmacol.，1993，13，23-93)。在對NKi受體特異性的拮抗劑中可以提及下列非肽化合物CP-96345(J.Med.Chem.,1992，35，2591-2600)、RP-68651(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1991，88，10280—10212)、SR140333(Curr.J.Pharmacol.，1993，250，403-413)。對于NK2受體來說，非肽選擇性拮抗劑SR48968已有詳細(xì)描述(LifeSci.，1992，50,PL101-PL106)。至于NK3受體，已經(jīng)描述了和些非肽化合物對大鼠和豚鼠腦的NK3受體具有親和性(FASEBJ.，1993，7(4)，A710-4104);也描述了肽類拮抗劑[Trp7，Mla8]NKA對大鼠NK3受體具有弱特性性(J.AutonomicPharmacol.,1993，13，23-93)。專利申請EP-A-336230描述了肽衍生物，它們是適用于治療和預(yù)防哞喘的物質(zhì)P和神經(jīng)激肽A拮抗劑。國際專利申請WO90/05525、WO90/05729、WO91/09844和W091/18899和歐洲專利申請EP-A-0436334，EP-A-0429446和EP-A-0430771描述了物質(zhì)P拮抗劑。歐洲專利申請EP.-A-0474561、EP-A-512901、EP-A-515240、EP-A-559538和EP-A-591040也涉及了神經(jīng)激肽受體拮抗劑。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了新的取代的雜環(huán)化合物，它們是神經(jīng)激肽受體拮抗劑。因此，本發(fā)明一方面涉及式I化合物及其適當(dāng)?shù)呐c無機酸或有才幾酸的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中-A是選自下列基團的二價基團:Ai)-O-CO-A2)-CH2-0-CO-A3)-0-CH2-CO-A4)-0-CH2_CH2-A5)-綠i)-CO-A6)-N(Ri)-CO-CO-A7)-N(Ri)-CH2-CH2-A8)-0-CH2-其中Rl是氫或(C1-C4)-烷基;-m是2或3;Am—(CH上(^—CH2-N-TAr，-An是未取代的苯M絲選自卣原子、羥瓜(C廣C4)-MA^(Ci"C4)-三氟甲^亞甲l^fr^的取M—取代或多取代的笨l所迷取代基可以相同或不同；未取代或者被卣原子取代的塞呤l未取代或^Nfc鹵原子取代的苯并漆吩&未取代或者被卣原子取代的萘l未取代或者被(Ci-C4)-^SiL節(jié)基N-取代的W^;^^代或M卣原子取代的咪哇&未取代或:lh故g原子取代的牝1^或者^^&;-T是選自CH2-Z、-CH(C6H5)2和-C(C6H5)3的基團；如果A是選自"O-CH2-CH2-、-N(Ri)-CH2-CH2-和-0-CH2-的基團，T還可以;I:-CO-B-Z基團；-B是一個鍵或是亞甲基-Z是任意取代的一、二或三環(huán)芳香基或雜芳香^;以及i-或者下式的基團Arai其中Jl是11-或者下式基團其中-Ar2是畎^^&;未取代的苯戯者被選自卣原子、羥基、(C廣C4)-烷氧基、(C廣C4)-烷基、三氟甲基、硝基和亞甲t氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；噻吩&嘧啶&或者未取代或者被(C廣C4)-娛羞取代的咪唑基；以及-"是氫；(C廣C7)-烷基；芐基；甲fiU主；或者(C廣C》-^&羰l12-或下式基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中-Ar2如上所定義；-n是0或l;以及-R3是選自下列的基團(1)氳；(2)(Ci-C7)-(3)甲睡(4)(C廣C7)—絲羰基(5)涵(6)-(CH2)q-OH;(7)-(CH2)q-0-(C廣C7)-絲；(8)-(CH2)q-0CH0;(9)-(CH2)q-OCOR丄7;(10)-(CH2)q-0C0MH-(C廣C7)-(11)-NR4R5;(12)-(CH2)q-NR6C(:Wi)R7;(13)-(CH2)q-NR6COOR8;(14)-(CH2)q-NR6S02R9;(15)-(CH2)q-服6C(-Wi)NRK)Rn;(16)-CH2-NRi2Ri3;(17)-CH2-CH2-NRi2Ri3;(18)-C00I1;(19)(C廣C7)-烷氧#炭基；(20)-C(,)NR!oRi〗；(21)-CH2-圍i;(22)(C廣C7)-烷氧羰基甲基；(23)-CH2-C(=Wi)NR10R11;(24)-O-CH2CH2-OR18;(25)-NR6CO綴19;(26)-CO-NR20-NR21R22;(27)-或者R3在其被鍵合的碳原子和毗鄰的派咬環(huán)碳原子之間形成雙鍵；-q是0、1或2;-Wi是氧原子或磁^原子；-R4和R5彼此獨立地為氫或(C廣C力-R5也可以是(C3-C7)-環(huán)坑基—基、芐M苯l或R4和R5與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、派咬、嗎朱硫代嗎《全氳化吖庚因和艱噪，其是未取代的或是在4-M(C廣C4)-^S^代；-R6是氳或(C廣C7)--R7是氬；(Cl-C7)-乙烯l笨l節(jié)^4晚1^未取代的或M一個或多個甲J4又代的(CrC7)-環(huán)M^;吹喃基噻吩;&;吡咯l或咪-或者R6和R7—起為-(CH2)p-基團；-p是3或4;-R8是(C廣C7)-^i^苯^;-R9是(C廣C7)-烷基；游離的或者被一個或兩個(C廣C7)-娛基取代的氨^;或者未取代或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基卣原<snr^n叫子、(C廣C7)-三氟甲l(Q-C7)-烷^J^(C廣C7)-烷ft^1(C廣C7)-)^^lti^、硝^游離的或;^一個或兩個(C工-C7)-MJ^代的g所述取代基可以相同或不同；-RlO和Rll彼此獨立地為氪或(Ci-C7)-Rll也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基甲基、羥基、(Ci-C4)-烷M、芐M苯基或者RlO和Rll與它們鍵合的氮原子"^形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、處咯烷、艱咬、嗎氛硫代嗎啉和全氳化吖庚因；—Rl2和Rl3彼此獨立地為氬或(Cl-C7)-^;Ri3也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基甲WL千泉-Rl7是(Ci-C7)-i^未取代的或扭一個或多個甲&^代的(C3"C7)-環(huán)-Rl8是氫；(C廣C7)-;^;甲^(C廣C)-絲羰l-Rl9是(C廣C4)-烷爭基-K20是氫或(C廣C7)-烷&;-R21和R224皮此獨立i也為氬或(C廣C7)--或者R2i和R22與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自歡咯烷、派咬和嗎啉；一R23是氫或(C廣C7)-龍&以及-R24和R25彼此獨立地為氫或(C廣C7)-^;R25也可以是甲^或(Ci-Cy)i3-或下列基團其中-R3如上所定義；-Rl4是(C廣C7)-烷基或(C3-C7)-環(huán)^;如果R3是氳，R14也可以是-CONIh5Hi6基團，或者如果R3是氫、氰基、M、(C廣C7)-烷氧羰^-CHVi)NRioRn,Ri4也可以是-NR15Rl6基團；以及-Rl5和Rl6彼此獨立地為(Ci-C7)-;^J4或者R15和Ri6與它們lt合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、化咯烷、^1^1、嗎t(yī)辟u代嗎啉和全氳化吖庚因；ii-或下式的Am2基團X〇其中J2是iil-或者下式基團:AiyN-CH-其中-Ai"3是未取代的或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的笨基卣原子、羥基、(Q"C4)-烷^(C廣C4)-烷基和三氟甲基所述取代基可以相同或不同；以及-R2如上對^所定義；ii2-或者下式基團Ar3-(CHj)n-CH-其中-An如上所定義；-n是0或1;-Q是(C廣C6)-鍵J主或節(jié)基，所述取代基或者在軸向位置，或者在平伏位置;以及-XG是陰離子；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中-Ar2如上所定義；-n是.0或l;以及-X0是陰離子；iv-或者下式的An14基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中-Ar2如上所定義；-n是0或1;以及-xQ是陰離子.化合物中的Am是Ara2時的軸向和平伏異構(gòu)體。尤其是，基團Z可以是未取代的笨基或者可以含有一個或多個取代基的苯基。如果Z是苯1它可以是一取代或二耳又代的，特別是在2，4-位，也可以是例如在2，3-、4,5-、3，4-或3，5-位；苯基也可以是三取代的，特別是在2,4，6-位，也可以是例如在2，3,4-、2，3,5-、2，4，5-或3,4，5-位，四取代的，例如在2，3，4，5-位，或者是五耳又代的?；鶊FZ也可以是雙環(huán)芳香l例如1-或2-萘&或者1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-茚1其中一個或多個鍵可以被氫化，對于所述基團來說它可以是未取代的或者任意地含有一個或多個取代基例如烷基、笨l羥:^氧代、^a^J^烷^JH賦g鹵素、烷fl^4或三氟甲l其中娛J^是C廣C4)^&?；鶊FZ也可以是^fe^吲^^吲^>咪1^笨并咪*苯并三i苯并吹喃l苯并蓉哈l笨并噻哇l苯并異嚷喳基、喹啉基、異^frl笨并《#^、苯并異碌、峻基、苯并逸秦基、笨并二喔i異《#^苯并吡喻l漆^&^蓉汾l吹喃l畎喃l色烯基、異苯并呋喃基、晚咯l-tb^晚溱基、嘧#、峻嚷l中氮茚l2，3-二氮雜萘1喹哇啉l吖^S^異瘙^異苯并二氫他喃M笨并二氬釷喃^其中一個或多個雙鍵可以被氳化，所述基團可以是未取代的或者任意地含有一個或多個取代l例如M^苯基、*、羥g、羥基、烷基羰^A^、烷氧羰M辟u代烷基，其中M^是C廣C4特別是本發(fā)明涉及式(I)化^，其中-Z是Z、并且是-未取代的或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的笨基鹵原子；三氟甲l鞋&硝&未取代的或者被鹵素、三氟甲基、(C廣C4)-烷基、羥基或(C廣C4)-烷g—取代或多取代的苯l所迷取代基可以相同或不同；未取代的或春波(C廣C4)-M—取代或多取代的^^芐#^;4(C廣Cio)-:fei4未取代的或^故甲基一取代或多取代的(C3-C8)-環(huán)(Ci-CiO)-烷^&;未取代的或;|*甲基一取代或多取代的((:3《8)-環(huán)烷frS;統(tǒng)在(C廣Ck))-^>^&甲統(tǒng)^A(c廣C6)-娛l^羰絲；甲缺#^(Ci-C6)-烷基羰^tJ4笨甲跣#*(C廣C4)-烷氧g(C3-C7)-環(huán)烷氧羰l(C3-C7)-環(huán)娛J^羰l未耳又代的或者被(Ci-C4)-烷基一取代或二取代的氨基甲St4;未取代的或者在3-佐陂(C廣C4)-;^或(C3-C7)-環(huán)M—取代或二取代的^;以及(吡咯烷-1-基)羰^#^所述取代基可以相同或不同；-未取代的或者被卣素、三氟甲基、(C廣C4)-、羥M(C廣C4)-烷M一取代或多取代的萘l或者-畎嚏基、噢喻基、吲*、4^fr基、笨并汆喻M咪峻基?？梢孕纬沙句@鹽"卜的式(I)化^b的鹽.這些鹽包括可以適當(dāng)分離或結(jié)晶式(I)化^;的、與無機酸和有減的鹽，例如苦味酸鹽、草酸鹽或M活性酸鹽，例如扁挑酸鹽或樟腦磺酸鹽，以及形成可藥用鹽的與無機酸和有機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氳溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氳鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、萘-2-磺酸鹽、^酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙磺酸鹽或?qū)讟渌猁}。陰離子x8是那些通常用于成鹽的季銨陰離子，優(yōu)選氯、溴、捵、乙酸禮硫酸ii^甲磺酸根、對甲^#酸#酸根離子-優(yōu)選使用可藥用陰離子，例如氯、甲磺酸4MlM酸l在本說明書中，^ii烷^&是直m支鏈的；鹵原子是氯、溴、氟或碟原子。在z-笨基的取代基中，(c廣c10)-;^^是指例如甲l乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正戊基、己基或正己基、庚基或正庚基、辛基或正辛基、壬基或正壬基、癸^^^&任意地被甲M代的(C3-C8)-環(huán)娛^^是指例如環(huán)丙l環(huán)丁基、環(huán)戊基、l-、2-或3-甲Jjt不戊基、環(huán)己基、l-、2-、3-或4-甲基環(huán)己l環(huán)庚^il環(huán)辛&;(c廣c10)-烷M^是指例如甲氡基、乙tt、正丙氧基、異丙g、正丁氧基、異丁氧基、仲丁^^叔丁氧基、戊M、己M^庚氧基、壬M^或癸^&;任意地被甲&^代的(C3-Cs)-環(huán)烷氧基是指例如環(huán)丙氧基、環(huán)—己tt、l-、2-、3-或4-甲基環(huán)己g環(huán)庚IU^或環(huán)辛M4(Cl-Ci0)-烷碌tJ^是指例如甲減基、乙^1^正丙^4、異丙磁l正丁硫l異丁疏基、仲丁磁基、叔丁硫基、；X^基、己磁基、庚硫基、壬^^基或癸裙u&;(Ci-C6)-娛^Jti^^是指例如乙酰g、丙酰氧基、丁跣氧基、戊酰M^己酰氧基或庚酰氧基；(Ci-C6)-烷基羰M基是指例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、己跣M或庚酰氨基；(c廣c4)-烷氧羰基是指例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基;以及(C3-C7)-環(huán)烷氧羰基是指例如環(huán)丙氧羰基、環(huán)丁氧羰基、環(huán)戊氧羰基、環(huán)己氧羰M環(huán)庚氧羰基。優(yōu)選的是，基團Z是未取代的或者被下列基團一取代或多取代的笨基鹵原子(尤其是氯.H^碘原子)、三氟甲l(Ci-C4)Hfe^羥基或(Ci-C4)-烷M^未取代的或者被下列基團一取代或多取代的萘基'卣原子、三氟甲l(Ci"C4)-i^^WUC纊C4)-烷,論1^塞呤^;吲^*;鎮(zhèn)基笨并蓉縫或咪樣按照本發(fā)明，優(yōu)選那些下列式I化^#及其適當(dāng)?shù)呐c無機酸或有機酸的鹽，其中-A是選自下列基團的二價基團-0-C0-A2)~CH2-0-C0-A3)-0-CH2-C0-A4)-0-A5)-NO^-CO-As)-N(R工)-C0-C0-A7)-N(R丄)-CH2-CH2-其中-Rl是氫或(C廣C4)-以及-Ara是i-或者下式的基團A呵其中Jl是i廣或者下式基團Ar2-N-CH-其中-Ar2是吡^;未取代的笨^者被選自鹵原子、羥基、(d-C4)-烷氧基、(Ci"C4)-M和三氟甲基的取代基一取代或多取代的笨l所述取代基可以相同或不同；以及-R2是氫；(Ci-C7)-^S;節(jié)l甲^&或者(Ci-C7)-^M^;i2一或下式基團其中-Ar2如上所定義；-n是0或1;以及-R3是氬；(C廣C7)-M^;甲^&;(C廣C4)-^&羰l-(CH2)q-0H;(C廣C7)—;^~0—(CH2)q-；H00C—(CH2)(C廣C7)-^~COO-(CH2)q—;(C廣C)-烷基-NHC00—(CH2)q-;-NR4R5;-(CH2)q-NR6C0R7;-(CH2)q-NR6COOR8;—(CH2)q—NH6SO2R9;-(CH2)q-NR6CONR10Ru;-CH2-NR12R13;-CH2-CH2-NR12R13;(C廣C力-烷M^&4-CONR^Ru;羧曱l(C廣C7)-烷^^基甲基-CH2-CONRioRl1;或者2-^^緣哇-4-其中M是游離的或a—個或兩個(Ci-C7)-M^l代；-或者R3在其被鍵合的碳原子和wJfc鄰的派咬環(huán)^^子之間形成雙鍵；-q是0、l或2;-R4和R5彼此獨立地為氫或(Ci-C7)-R5也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基甲基、卡^笨^;或R4和R5與它們lfe合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、派咬、嗎水辟^代嗎啉和全氫化吖庚因；-R6是氫或(Ci-C4)-fe&;-R7是氫；(Ci-C7)-;^&;乙烯基苯基千基"比咬l未取代的或者被一個或多個甲J4又代的(C3-C7)-環(huán)M^-或者R6和R7—起為-(CH2)p-基閉；-P是3或4;-R8是(C-C7)-M^笨基；(R3-R9是(Ci-C7)-^;游離的或;^t一個或兩個(C廣C7)-it^L代的^A或者未取代或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基卣原子、(Ci"C力-1三氟甲l(C廣C7)-烷ftJ^(Ci"C7)—(Ci"C7)-;^tS^氧、g硝基和游離的或:^一個或兩個(Ci-C7)-^^代的^^所述取*可以相同或不同；-RlO和Rn彼艦立地為氬或(Ci-C7)-J^J4Ru也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C)-環(huán)烷基甲l羥基、(Ci-C4)-烷M、芐M苯l或者Rl0和Rl1與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁t呔咯烷、派咬、嗎t(yī)硫代嗎啉和全氪化吖庚因；以及一Rl2和Rl3彼此獨^J也為itJUCi-C7)-;^;Ri3也可以是(C3^7)-環(huán)烷i3-或下列基團其中-R3如上所定義；-Ri4是((^-(:7)-;^或((:3-(:7)-環(huán)坑&如果r3是氫，r14也可以是-CONR15R16基團，或者如果R3是氰基、羧基、(C纊C7)-烷氧羰基或-CONR10Rn,Ri^也可以是-NRul^6基團；以及-Rl5和Rl6彼此獨立地為(C廣C7)-M^;或者Rl5和Rl6與它們^合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自^雜環(huán)丁烷、他咯烷、派嚏、嗎#^硫代嗎啉和全氬化吖庚因；ii-或下式的Am2基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中J2是ii廣或者下式基團:其中-Ar3是^_代的或;^逸自下列基團的取代基一取代或多取代"苯基卣原子、(Ci~C4)-^^(Ci-C4)-:fe&和三氟甲l所述取M可以相同或不同；以及-R2如上對Ji所定義；"2-或者下式基團其中士3如上所定義；-n是0或1;-Q是(C廣C6)-;^或芐基所迷取^f^l者在軸向位置，或者在平伏位置;以及-xe是陰離子；iii-或者下式的Am3基團Ai3-(CH^-CH-其中-Ar2如上所定義;-n是0或l;以及-X0是陰離子；iv-或者下式的Am4基團其中:-Ar2如上所定義；-n是0或1;-XG是陰離子；一m是2或3;-Ar是未取代的苯M者被選自鹵原子、羥基、(C廣C4)-烷氧基、(C廣C4)-^和三氟甲基的取代基一取代或多取代的笨l所述取代基可以相同或不同；鑾哈&笨并塞吩t萘l或者未取代或者被(C廣C4)-M^或芐基N-取代的吲^&;-T是選自CH2-Z、-CH(C6H5)2#-C(C6H5)3的基團；如果A是選自-O-CH2-CH2-和-N(Ri)-CH2-CH2-的基團，T還可以是-CO-B-Z基團；-B是一個鍵或是亞甲^;并且-Z是-未取代的或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基鹵原子；三氟甲&#A羥l灘&;未取代的或者被鹵素、三氟甲l(C廣C4)-仗基、羥基或(C廣C4)-烷氧基一取代或多取代的苯l所述取代基可以相同或不同；未取代的或者被(Ci-C4)-M—取代或^L代的^A芐^J^(Ci-C10)-未取代的或:^甲基一取代或多取代的(C3-C7)-環(huán)^t&;(C廣C10)-烷M^未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C7)-環(huán)烷氧基；巰&;(C廣C10)-fe^^;(C廣C6)-^t&羰M/'(C-C6)-^S^羰M^;笨甲酰氨基；(C廣C4)-烷氧羰基；(C3-C7)-環(huán)烷基羰秦；未取代的或者被(C廣C4)-烷基一取代或二取代的甲酖氨l未取代的或者在3-做(Ci-C4)-^il(C3-c7)-環(huán)錄一取代或^^代的J^;以及(nh咯烷-1-基)#^#^所述取M可以相同或不同；-未取代的或春波鹵素、三氟甲l(C纊C4)-鞋基或(Ci-C4)-M^J^一取代或多取代的萘l或者-^■fc^嚷哈l吲^i^苯并塞喻M咪^^還優(yōu)選下列那些式(i)化^及其適當(dāng)?shù)呐c無機酸或有機酸的鹽，其中-A是選自下列基團的二^^基團Al)-0~C0-A2)"CH2-0-C0-A3)-0-CH2-C0-A4)-0-CH2-CH2-A5)-,)-CO-A6)-,)-CO-CO-A7)-N(Ri)-CH2-CH2-其中Rl是氫或(C廣C4)-M&;-m是2或3-，-Aq是未取代的笨絲狄選自鹵原子、袞l(C廣C4)-烷ft^(Ci-C4)-、三氟甲基和亞甲^^g的取代基一取代或多取代的苯l所迷取代基可以相同或不同；未取代或春陂卣原子取代的嚷哈基未取代或^t鹵原子取代的笨并^^^&;未取代或^t鹵原子取代的萘^;未取代或者被(C廣C4)-^&^節(jié)基N-^L代的丐1^J4未取代或^t卣原子取代的咪哇未取代或者被鹵原子取代的晚1^或者^^S4-T是選自CH2-Z、-CH(C6H5)2和-C(C6Hs)3的基團；如果A是選自-0-CH2-CH2-和-N(Ri)-CH2-CH2-的基團，T還可以是-CO-B-Z基團；-B是一個鍵或是亞甲l4-Z是任意取代的一、二或三環(huán)芳香基或雜芳香基；以及-Am是i-或者下式的基團Atq其中Jl是il-或者下式基團其中-Ar2是吡咬^;未取代的笨M;lNt選自鹵原子、雍l(Ci-C4)-烷^^(Ci-C4)-M^三氟甲t確S^亞甲^M的取代基一取代或多取代的笨基所述取代基可以相同或不同；漆吩基；嘧^&;或者未取代或者被(C廣C4)-)^^代的咪^&以及-R2是氫；(C廣C7)-)^;芐l甲Sfe&;或者(C廣C7)-^&羰^;i2-或下式基團其中-A"如上所定義；-n是0或l-，以及-R3是選自下列的基團(1)氬.，(2)(C!-C7)—(3)甲!55ti^(4)(C廣C7)-緣tt;(5)氰l丫\(6)-(CH2)q-0H;(7)-(CH2)q"0-(Ci—C7)—錄；(8)-(CH2)q-OCHO;(9)-(CH2)q-OCORi7;(10)-(CH2)q-0C0NH-(Ci-C7)-)^i4(11)-NR4R5;(12)—(CH2)q-NR6C(-^)R7;(13)-(CH2)q-NR6COOR8;(14)-(CH2)q-NR6S02R9;(15)-(CH2)q-服6CH^順oRu;(16)-CH2-NRi2Rl3;(17)-CH2-CH2—NR12Rl3;(18)-C00H;(19)(C廣C7)-烷^^基(20)-CHV丄)NIUoRu;(21)-CH2-C00H;(22)(C廣C7)-烷氧羰基甲&;(23)-CH2-C(-Wi)NRioRn;(24)-0-CH2CH2-OR18;(25)-NR6COCORi9;(26)-co-NR20-服21R22;(27)氣5-或者R3在其被鍵合的碳原子和wfc鄰的派咬環(huán)碳原子之間形成雙魄-q是0、l或2;-Wi是ft^子或^^f、子；-R4和R5彼此獨立地為氳或(Ci-C)-;^;R5也可以是(C3-C》-環(huán)貌基甲l節(jié)J^苯l或R4和R5與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、派咬、嗎t(yī)硫代嗎#>全ii/f七吖庚因和旅溱，其是未取代的或^^4-皿(Ci-C4)-M^代；-R6是氫或(C廣C4)-)^&-R7是氬；(C廣C7)-)^;乙烯&笨&,l吼^&;^fL代的或者被一個或多個甲^^代的(C3-C7)-環(huán)^;吹響基嚷哈^;晚咯^或咪-或者R6和R7—起為-(CH2)p-基團；-p是3或4;-Rg是(C廣C7)-tt^苯基；-R9是(C廣C7)-游離的或綠一個或兩個(C!-C7)-)^^代的^A或者未取代或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的笨基卣原子、(C廣C7)-三氟甲l幾基、(C廣C7)-烷g、^&、(C廣C力-烷氧羰基、(Ci-C7)-)^^g氧、硝基和游離的或:^一個或兩個(Ci-C7)-itl^L代的^J^所述取代基可以相同或不同；-R10和Ru彼此獨立地為氫或(Ci-C7)-貌&;Ru也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基甲基、羥基、(C廣C4)-烷氧基、芐^苯_^或者Rio和Rn與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、派咬、嗎《硫代嗎啉和全氳化吖庚因；-R12和R13彼此獨立i也為氳或(C廣C7)-*tt;R13也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基甲基或芐基；-Rl7是(C廣C力-烷基、未取代的或者被一個或多個甲基取代的(C3-C)-環(huán)烷基；苯基；或吡咬J主；-Rl8是氫；(C廣C7)-烷&;甲tt或(C廣C7)-烷基羰基；-Rl9是(C廣C4)-烷氧基；-R20是氳或(Cl-C7)--R21和R22彼此獨M為iL^(Ci-C7)--或者R21和R22與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自牝咯烷、派咬和嗎歉-R23是氳或(Cl-C7)-以及-R24和R25彼此獨立地為氬或(Ci-C7)-;^;R25也可以是甲絲或(C廣C7)-絲組i3-或下列基團其中-R3如上所定義；-R14是(C廣C7)-;M^(C3-C7)-環(huán);^;如果R3是氫，R14也可以是-CONR15R16基團，或者如果R3是氰基、羧基、(C廣C7)-烷氧羰基或-CH^)服ioRu，R14也可以是-NR15Ri6基團；以及-Rl5和Rl6彼此獨立地為(C廣C7)-或者Ri5和Rl6與它們^^合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、畎咯烷、派咬、嗎#^硫代嗎啉和全氫化吖庚因；U-或下式的Ara2基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中-Ar3是未取代的或械選自下列基團的取代基一取代或多取代的笨l卣原子、羥t(Ci"C4)-M^、(Ci-C4)-M和三氟甲基所述取代基可以相同或不同；以及-R2如上對Jl所定義；ii2-或者下式基團其中-Ar3如上所定義；-n是0或1;-Q是(C廣C6)-坑基或千l所述取代M者在軸向位置，或者在平伏位置;以及-xe是陰離子；iii-或者下式的Am3基團其中-Ar2如上所定義；-n是0或l;以及-X6是陰離子；iv-或者下式的Ani4基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中-Ar2如上所定義；-n是0或1以及-xG是陰離子。另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物由那些式(Ia)化a組成:ArvCH,CH2-C-CJVN-CH，-Za<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中-Aa是選自-0-CO-;-CH2-0-C0-;-O-CH2-CO-;-N(Ri)-CO-和-N(Ri)-CO-CO-的二價基團，其中Ri是氫或(C廣C4)-^&;-Ama是*或者下式的基團Ara2a或者下式的基團Am3其中:-n是0或1;-Q如上對式(I)化合物所定義，并且在軸向位置；-xe是可藥用陰離子；-Ar2和Ar3如上對式(I)化合物所定義；-Aqa是未取代的苯M緣選自卣原子、幾l(C廣C4)-烷錄、(Ci-C4)-^S^三氟甲基的取代基一取代或多取代的笨l所迷取代基可以相同或不同；以及-Za是未取代的苯^a選自鹵原子、三氟甲l(C廣Ck))-(c廣C10)-烷M和羥基的取代基一取代或多取代的笨l所述取代基可以相同^L.不同。在這些化合物中，那些式(I'a)化，是特別優(yōu)選的A/Tia-CH^CHfC-CRj-N-CRj-Z'aAr'.(I'a)其中-Aa禾pAma女，上對式(Ia)所定義；-A〃ia是3，4-二氯笨基或3，4-二氟苯^以及-Z'a是3，5-二(三氟甲基)苯l3,5-二甲基苯絲2，4-二(三氟甲基)笨基.另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物由那些式(Ib)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽組成AnvOVCH^C-CH^N-CO-aVZa(Ib)Ar.la其中-Ab是二價基團-0-CU2-CI〗2-、一N(Rl)-CH2-CII2-或—0-CH2-;其中Rl是氪或(Ci-C4)-:^&;-Arab是*或者下式的基團Ara2aAr,一*或者下式的基團Ara3N-*或者下式的基團Amla<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>"Q如上對式(I)化合物所定義，并JML軸向位置；-X0是可藥用陰離子；-Ar2、Ar3和R3如上對式(I)化合物所定義；-Aria和Za如上所定義。在這些化合物中，那些式(I'b)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽是特別優(yōu)選的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中-Amb如上對式(Ib)所定義；-A'b是二價基團-0~CH2-CH2-或-N(Ri)-CH2-CH2-;-Ar'la如上對式(I'a)化絲所定義；以及-Z"a是在3-佐波鹵素或(Ci-Cio)-烷lL&^代的苯基。另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物由那些式(Ic)化^b及其與無機酸或有機酸的鹽組成-n是0或1;-Ar2和R3如上對式(I)化合物所定義；-Arh和Za如上所定義。在這些化合物中，那些式(I'c)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽是特別優(yōu)選的AnvCH^-CFLj-C-CH^N-CHj-Za其中-Ac是二價基團-0-CH2-C0-、-CH2-O-CO-牙口-O-CO-;-Amc是下式的基團Araia其中-Ac、Amc和Ar'ia如上所定義。另一組優(yōu)選的本發(fā)明化^由那些式(Id)化^及其與無機酸或有機酸的鹽組成AnvCHz-CH^-CH^N-CO-Zai(Id)其中-Ab、Amc、Aria和Za如上所定義。在這些化合物中，那些式(I'd)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽是特別優(yōu)選的AnvCH,-CH，-C-CH，-N-COAr".(I'd)其中—A'b、Amc和Ar,ia如上所定義。在上述式(la)和(I'a)化合物中，下列化^fe及其與無機酸或有機酸的鹽是特別優(yōu)選的，其中-Ar2是吡啶l未取代的笨M:^選自卣原子、羥l(Ci-C4)-烷fL&、(C廣C4)-MJ^三氟甲基的取代基一取代或多取代的笨l所述取代基可以一日同或不同。在上述式(rb)、(ic)、a'c)和(rd)化合物中，下列化合物及其與無機酸或有機酸的鹽是特別優(yōu)選的，其中-Ar2是吡啶基或者未取代的笨MM選自卣原子、羥基、(C廣C4)-烷^(c廣C4)-^^三氟甲基的取^S—取代或多取代的笨l所述取f(^可以相同或不同；以及-R3是氫；(Ci~C7)-狄甲紘(Ci—C4)-^JJU44—(CH2)q"OH;(Ci一C)—)^"0—(CH2)q-;H00C—(CH2)q-;(Ci"C7)-)^^—C00-(CH2)(C廣C7)-烷基-NHC00—(CH2)q-;-NR4R5;-(CH2)q-NR6C0R7;—(C^^-NI^COORs;—(CH2)q-NR6S02R9;-(CH2)q—NR6CONRioRl1;—CH2-NRi2&l3;-CH2-CH2-NR12R13;錄(c廣C7)-烷^tt;-CONRkjRh;羧甲&(C廣C)-烷綠基甲基~CH2-CONRioRll;或者2-#^壘哇-4-基其中#^^是游離的或^t一個或兩個(Ci-C7)-^^代；-或者R3在其被鍵合的碳原子和她鄰的派咬g原子之間形成雙鍵；-q是O、1或2在上迷式(Ib)和(Id)化^中，下列化^及其與無機酸或有機酸的鹽是特別優(yōu)選的，其中-Ab是二^h基團-0-CH2-CH2-或-N(Ri)-CH2-CH2-;-Ar2是吡"^;或者未取代的苯M;^選自卣原子、羥基、(C廣C4)-烷—tA(C廣C4)-M和三氟甲基的取代基一取代或多取代的笨基，所述取代基可以相同或不同；以及-R3是氫；(C廣C7)-^;甲St^;(C廣C4)-)^&羰^;-(CH2)q-0H;(C廣C7)—0-(CH2)q-;H00C-(CH2)q-;(C]~C7)—Ml^-C00-(CH2)(C廣C7)—烷基一NHC00-(CH2)q-；一NR4R5;-(CH2)q-服6COR7;-(CH2)q-NR6C00Rs;_(CH2)q-NR6S02R9;-(CH2)q-NR6CONRioRl1;-CH2—NR12R13;-CH2-CH2-NR12R13;(C廣C7)-烷1&;-CONR!()Rn;羧甲_&(C廣C7)-烷^基甲^;-CH2-CONRioRu;或者2-嚴(yán)J^i:哇-4-l其中^J^是游離的或M—個或兩個(Q-C7)-g取代；-或者R3在其被鍵合的碳原子和她鄰的派咬環(huán)碳原子之間形成雙鍵；-q是0、1或2。另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物由那些式(Ie)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽組成Am;~CH2-CH2-CH2—C—CH2—N—CO—ZaA、，其中-Ab、Amc、Aria和Za如上所定義。另一組優(yōu)選的本發(fā)明化^由那些式(If)化^及其與無機酸或有機酸的鹽組成Am;-CH廠CH「CH廠C——CH2—N——CH-Za(If)其中一Aa、Amc、Aria和Za如上所定義更特別優(yōu)選的是旋光純的4-笨甲耽基-2-(3，4-二氟笨基)-2-[2-[4-,r-二甲基脲基)-4-笨基味咬-1-基]乙基]嗎l尤其是(+)-異構(gòu)體，及其與無機酸或有機酸的鹽。更特別優(yōu)選的是旋光純的具有可藥用陰離子的5-(3，4-二氟笨基)-5-[2-[4-苯基-1-氮錄、雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)千基]唿哇烷-2-駒、尤其是(+)-異構(gòu)體.另一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)化^及其鹽的方法，該方法包括1)式(II)化姊<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中m、An和A如上對式(I)化合物所定義，并且E是氳或0-保護基，-或者'如果要制備其中T是-CO-B-Z的式(l)化合物，用式(III)的酸的功能書f生物進行處理1、一種EBC票證電子代碼編碼方法，其特征在于，它包括以下步驟1)為電子票證函件，編制唯一標(biāo)示的EBC票證電子代碼；(2)EBC票證電子代碼由核心代碼與附加代碼兩部分組成，核心代碼包括版本代碼、管理者代碼、對象分類代碼、序列代碼；附加代碼包括簽發(fā)者代碼、投注者代碼、接收者代碼、持有人代碼、終端設(shè)備代碼、濾值、聯(lián)次代碼；在不同版本中，核心代碼與附加代碼的組合各不相同；(3)EBC票證電子代碼總長度根據(jù)不同對象、編制不同版本，分為32位比特、64位比特、96位比特、128位比特、256位比特；(4)版本代碼、管理者代碼、對象分類代碼、序列代碼、簽發(fā)者代碼、投注者代碼、接收者代碼、持有人代碼、終端設(shè)備代碼、濾值、聯(lián)次代碼的各自長度在版本總長度中分配，各自分配的比特長度滿足各自用途電子票證代碼對象的全部數(shù)量需求；(5)EBC票證電子代碼的版本至少包括電子發(fā)票版、電子彩票版、電子匯票版、電子支票版、電子信用證版、電子金融卡板、電子保險單版、電子報關(guān)單版、電子注冊證版、電子物權(quán)證版、電子資格證版、電子罰單版、電子身份證版；(6)為注冊申請電子票證的所有使用者編制統(tǒng)一代碼，經(jīng)機構(gòu)編制部門批準(zhǔn)成立的國家機關(guān)、事業(yè)單位、經(jīng)外事部門或其他部門核準(zhǔn)登記的機構(gòu)、經(jīng)工商注冊及社團注冊的法人機構(gòu)使用注冊的機構(gòu)代碼；個人使用者使用個人身份證號；未經(jīng)注冊的非法人經(jīng)營機構(gòu)及其他電子票證使用機構(gòu)須申請注冊、獲取統(tǒng)一編制的使用者代碼，并獲得使用者代碼證書；所述使用者包括電子票證的管理者、簽發(fā)者、投注者、接收者、持有人；(7)將編制好的EBC票證電子代碼版本代碼和電子票證使用者代碼目錄存入EBC票證電子代碼根目錄服務(wù)器；區(qū)域或行業(yè)EBC票證電子代碼目錄服務(wù)器記錄對象分類代碼，企業(yè)級EBC票證電子代碼目錄服務(wù)器記錄序列代碼；(8)EBC票證電子代碼由EBC票證電子代碼分配服務(wù)器進行分配；(9)各類、各級EBC票證電子代碼目錄服務(wù)器地址記錄在EBC票證電子代碼ONS服務(wù)器中，負(fù)責(zé)對象名稱解析、檢索、備份、跟蹤。2、按照權(quán)利要求1所述的EBC電子代碼編碼方法，其特征在于(1)電子發(fā)票版EBC票證電子代碼由版本代碼、管理者代碼、簽發(fā)者代碼、終端設(shè)備代碼、接收者代碼、對象分類代碼、序列代碼、聯(lián)次代碼組成；(2)電子彩票版EBC票證電子代碼由版本代碼、管理者代碼、投注者代碼、終端設(shè)備代碼、對象分類代碼、序列代碼、聯(lián)次代碼組成；電子彩票版EBC票證電子代碼使用對象包括；電子體育彩票、電子福利彩票；(3)電子匯票版EBC票證電子代碼由版本代碼、管理者代碼、簽發(fā)者代碼、終端設(shè)備代碼、接收者代碼、對象分類代碼、序列代碼、聯(lián)次代碼組成；電子匯票版EBC票證電子代碼使用對象包括電子匯票、電子承兌匯票；3)用式(ix)化^^處理醇(nn)Y-S02-C1(IX)其中Y是甲l苯l甲笨基或三氟甲基得到式(X)化，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>4)化^kx):-或者與式(xi)的環(huán)仲胺反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中J'l是*下式基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中Ar2如上對(i)所定義，并且『2或者是對(I)所定義的R2，或者是R2的前體；*或者是下式基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>200710305915.3說明書第31/159頁其中Ar2和n如上對(I)所定義，并且r3或者是對(D所定義的&3,或者是R3的前體，應(yīng)該理解，如果R'3是羥M^A可以將這些基團保護；*或者是下式基團R'，其中R14如上對(I)所定義，并且IT3如上所定義;-或者與式(XII)的叔J^反應(yīng)(XII)其中J2和Q如對(I)所定義；-或者與式(XIII)的環(huán)^*反應(yīng)Ar,-(CH,)乂N(XIII)其中Ar2和n如對(I)所定義；-或者與式(XIV)化^反應(yīng)N(xiv)Ajy(CH2)其中Ar2和n如對(I)所定義;以及5)-或者，如果使用式(XI)的環(huán)仲胺，如果需要，在脫去以R。表示的鞋M^J^保護基后，或者任意地將R'2轉(zhuǎn)化為R2或者將『3幹化為R3,或者任意地將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽；-或者，如果使用式(XII)的叔險、式(XIII)的環(huán)M或式(XIV)化如果需要，分離磺酸鹽形式的所得產(chǎn)物，以及如果需要，分離磺酸鹽，或者任意地改變所得陰離子，以及如果需要，轉(zhuǎn)化為與另一種可藥用陰離子的^成鹽，以及如果需要，轉(zhuǎn)化為另一種與可藥用^酸或有機酸的鹽。在一種變化的方法中，如果Am是A町基團，104f^上所定義的式(vni)化^r氧化，得到式(xxxvin)化^7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中m、Ari、A和T如對式(I)化合物所定義；2')在酸存在下，將式(XXXVIII)化合物與如上定義的式(XI)化合物反應(yīng)，然后用還原劑使所形成的中間體亞氨樣鹽還原；以及30在脫去羥^&^Jt&保護基后，如果需要，或者任意地將R'2轉(zhuǎn)化為R2或者將R'3轉(zhuǎn)化為R3，或者任意地將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽.對映體純的或者外消旋體形式的式(II)化合物是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分E-0-(CH^)m-C-CfVKHAr,(ii)對映體純的或者外消旋體形式的式(VII)化合物是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(VII)特別優(yōu)選的是其中E是氫的式(II)和(VII).化合物。對映體純的或者外消旋體形式的式(X)化絲是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(X)對B央汰勁本發(fā)明的一部分f，并且構(gòu)成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(XXXVIII)在式(n)、(Vn)、(X)和(XXXVIII)中，ra和基團E、A、Ari、T和Y如上所定義。因此，另一方面，本發(fā)明涉及對映體純的或者外消旋體形式的式(XXXIX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中-m、Ari和A如對式(I)化合物所定義；-Rl是兩個氫原子，并且Rn是-或者-0-E基團，其中E是iu^、子或0-保護基-或者"O-S02-Y基團，其中Y是甲l苯l甲苯M三氟甲基-或者Rl是氧原子，并且Rli是氳原子；以及-T'是如上對式(I)化合物所定義的T;如果^是兩個氳原子并且Rn同時是-0-E-基團，T'也可以是氳。因氣如果E是0-保護1則該保護基逸自^域?qū)I(yè)人員公知的常規(guī)0-保護l例如四氬歡喃-2-1笨甲絲或(Ci"C4)-;i^lt^可用于制備其中R3是羥基的式a)化^的0-保護基是^域?qū)I(yè)人員乂^的常規(guī)0-保護l如上對E所定義?？捎糜谥苽淦渲蠷3是M的式(I)化^的N-保護基是^域?qū)kA^員公知的常規(guī)N-保護l例如三苯甲基、甲M^苯甲基、叔丁M1M,錄l特別是，如果所用的0-保護基是乙^所得最終產(chǎn)物的式(1)化^#中R3是乙統(tǒng)組或者，如果所用的N-保護基是叔丁^S^所得最終產(chǎn)物的式(I)化^中R3是叔丁lL^M^在步驟l)中，所用酸(III)的功能衍生物是酸本身或者是與胺反應(yīng)的一種功能衍生物，例如酸酐、混合酸酐、酰IUL活化酯例如對^^基笨酯。-如果使用式(in)的酸本身，則在欣化學(xué)中所用的偶合劑例如l，3-二環(huán)己基碳化二亞胺或六,酸笨并三哇-1-基氧三(二甲氨基)^在下，在磁刺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺存在下，在惰性溶劑例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲纖中，在ox:至室溫的溫度下進行反應(yīng)。如果使用酰氯，則在惰性溶劑例如二氯甲烷或笨中，在堿例如三乙胺或N-甲基嗎啉存在下，在-60"C至室溫的溫度下進行反應(yīng)。如果使用式(IV)、(V)或(VI)的卣代衍生物，則在惰性溶劑例如四氬呋喃、N,N-二甲基甲缺應(yīng)或二甲基亞砜中，在礎(chǔ)例如叔丁酸鉀、氫化鈉或二異丙Wt&鋰存在下，在ox:至son的溫度下i^ff。如果需要，采用^域?qū)員已知的方法，在步腺2)中脫去所得式(VII)化合物的保護l例如，如果E是四氫牝喃-2-基則在溶劑例如乙醚或甲醇中或者這些溶劑的混合物中使用鹽酸進行,脫保護，或者在溶劑例如甲醇中使用對甲M酸畎咬鎮(zhèn)進行脫保護，或者在溶劑例如甲醇中使用Amberlyst⑧樹脂脫保護.該反應(yīng)在室溫至溶劑的回流溫度間進行.如果E是苯甲St&或(C1-C4)-^a^則在情性溶劑例如水、甲醇、乙醇或二嗯烷或者這些溶劑的混合物中，在0"C至溶剤的回流溫JL之間的溫度下，在堿性介質(zhì)中使用例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氬氧化鉀或氫氧4^i^行水解脫保護'在步驟3)中，在堿例如三乙胺、畎咬、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎##在下，在惰性溶劑例如二氯甲烷、^甲笨中，在-20"至溶劑的回流溫度之間的溫度下，進行式(VI11)的醇與式(IX)的磺酖氯之間的反應(yīng)。在步驟4)中，采用不同的方法，使所得式(X)化合物與式(XI)、(XII)、(XI工I)或ttIV)化合物反應(yīng)。如果式(X)化合物與式(XI)化^反應(yīng)，則在情性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲M異丙醇中，在有或無堿存在下進4亍該反應(yīng)如果使用威則所用戚選自有;W例如三乙胺、N;N-二異丙基乙胺和N-甲基嗎^或者選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽例如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸氪鈉。在無堿存在下，則在堿金屬刺t物例如^H匕鉀或剩t鈉存在下，使用過量式(XI)化^進#^玄反應(yīng)。如果式(X)化合物中的-A-是二價基團-0-C0-或-CH2-0-C0-，則在室溫至80"C的溫度下i^ft^^^應(yīng).如果式(X)化合物中的-A-是二價基團-0-CH2-CO-、-0-CH2-CH2-、-N(!^)-C0-C0-、-N(Ri)-CH2-CH2-、-N(1^)-CO-或-0-CH2-，則在室溫至100"C的溫度下進;f亍該反應(yīng).如果式00化合物與式(XII)或(XII1)化*反應(yīng)，則在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如乙腈、N,N-二甲基甲跣胺或N，N-二甲基笨基乙醜胺中，在醚例如四氫呋喃、二逸烷或甲基叔丁基醚或者在酮例如甲乙嗣存在下進行該反應(yīng)如果式(X)化合物中的-A-是二價基團-0-C0-或-CH2-0-C0-，則在室溫至60x:的溫度下進行該反應(yīng)。如果式(X)化合物中的-A-是二價基團-0-Cll2-C0-、-0-CH2-Cl〗2-、-N(Ri)-C0-C0-、-N(Ri)-CH2-CH2-、-N(R!)-CO-或-0"CH2-,則在室溫至100匸的溫度下i^ffit^^應(yīng).如果式(X)4fc^物與式(XIV)化^反應(yīng)，則在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如乙腈、二甲基甲^J^或N，N-二甲基^^基乙跣胺中，在醚例如四氬吹喃、二逸烷或甲基叔丁基8^者在酮例如甲乙酮存在下進#^反應(yīng)。該反應(yīng)在室溫至100C的溫度下進行.在變化方法的步驟io中，將式(vin)的醇氧化成式(xxxvni)的搭。該氧化反應(yīng)在溶劑例如二氯甲烷中、在-78"至室溫的溫度下、使用莩酰氯、二甲基亞^R^三乙胺進行.然后，在步驟20中，在酸例如乙酸存在下，在醉^^劑例如甲醇中，使式(XI)化合物與式(XXXVIII)的醛反應(yīng)，就地形成中間體亞胺，該中間體使用例如^fcB氫^^化學(xué)還原，或者使用氫和催化劑例如披M或阮內(nèi)鎳催化還原。在脫去羥M^^保護基后，以及如果需要，任意地將R'2轉(zhuǎn)化為R2或者將『3轉(zhuǎn)化為R3后，最終得到本發(fā)明的式(I)化#。將所得式(I)產(chǎn)物-或者，如果Ara是Anib則采用常^t術(shù)分離游離堿或鹽形式的產(chǎn)物，-或者，如果Ara是Ara2、Am3或Ara4，則以磺酸鹽陰離子(YS03e)的形式分離，或者將所得季鹽的磺酸根陰離子任意》也轉(zhuǎn)化為另一種可藥用陰離子.如果以游離堿的形式獲得其中Am是Ami的式(I)化合物，則在有^U^劑中，通過用選擇的酸進行處3Sii行鹽化。將溶解在例如醚如乙醚、醇如丙-2-醇、丙嗣或二氯甲烷中的游離堿用在相同溶劑中的選擇的酸溶液進行處理，得到相應(yīng)的鹽，采用常M^L術(shù)將其分離，以這種方式制備成例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、萘-2-磺酸鹽和笨喚酸鹽.當(dāng)反應(yīng)完全時，可以以鹽例如鹽酸鹽或草酸鹽的形式分離其中Am是Ami的式(I)化合物；在這種情況下，如果需要，可以通過用所述鹽與無W^有機堿(例如氫氧化鈉或三乙胺)或與礎(chǔ)^金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氮鈉或碳酸氫鉀)的中和反應(yīng)制備游離堿。在式(xii)、oan)或(xiv)化#與式(x)化a的反應(yīng)中形成的磺酸根陰離子YSO30可以采用常規(guī)方法皿或者在分離其中Am是基閉Am2、Am3或Am4(其中x0是離子Yso3e)的式(1)化^#之后與另一種陰離子x0交換，例i^果xe是氯離子，則用飽和氯化鈉溶液或鹽酸溶液進行溶液交拔或者在離子交換樹脂如AfflberliteIRA68⑧或DuoliteA375⑧上通過'3feM^行陰離子交換。當(dāng)反應(yīng)完全時，可以以軸向或平伏異構(gòu)體混合物的形式分離其中Am是Am2的式(1)化*。采用常規(guī)方、;H^I如色譜或重結(jié)晶法分離異構(gòu)體.采用不同的方法制備式(II)化合物。按照下列反應(yīng)路線1制備其中-A-是二價基團"CH2-0-C0-并且E是i^tO-保護基的式(II)化合物，其中m和An如對式(I)化合物所定義，Pr是如上述對E所定義的0-保護基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在反應(yīng)路線1步驟丄中，按照EP-A-0428434和EP-A-0474561所迷的方法，將式(XV)化合物與式(XVI)化，反應(yīng)。在步驟^中，^例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.O]十——7-蹄存在下，在溶劑例如1，2-二甲氣基乙烷中，在室溫至溶劑的回流溫度下，將所^f匕合物(XVIi)與甲醛水溶、;&^應(yīng)。在步驟2l中，將式(XVIII)的腈4f生物還原，得到式(XIX)的伯胺。該還原反應(yīng)可以采用下列方法it布在催化劑例如阮內(nèi)鎳、氧化祐或披4e^存在下，在惰性溶劑例如醇如乙醇中，用皇/使其自身或與氨水的混*還原；或者在溶劑例如甲苯、己烷、石油醚、二甲^Ml四氫呋喃中，用還原劑例如在THF中的急/H^:鋁、氬化二異丁基鉛或硼M原。該反應(yīng)在ox:一70匸的溫度下進行。在步驟^L中，在^^例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎#^在下，在氯化溶劑例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，或者在醚如四氫咬喃中，在-70C至室溫的溫度下，將化合物(XIX)與碳酸的活性衍生物例如光氣的甲苯溶液或者1，1'-叢t咪哇反應(yīng)，得到預(yù)期的式(II)化合物，其中E是0-保護基。采用上述方法，通過水解(步驟^！)除去0-保護t得到其中E是氬的式(n)化合物。按照下列>^應(yīng)路線2制備其中-A-是二價基團-0-CH2_CO-并且E是fi^O-保護基的式(n)化合物，其中m和An如對式(I)化合物所定義.Pri和Pr2是如上述對E所定義的O-保護基Pr;尤其是Pq是可在酸性介質(zhì)中水解的0-保護l并且Pr2是可^性介質(zhì)中水解的0-保護基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在反應(yīng)路線2步驟4中，采用4^g域?qū)l^員/i^的方法，由式(XX)的S^^成式0CXI)的^^醇，例如在《有^l^^成》(Wiley,NewYork,1932;Collect.Vol.1,第336頁)中所述的方法，或者采用^i^的利用焦j^酸鈉和氰化鉀水溶液的作用的方法。在步驟i中，采用;^域?qū)I(yè)人員已知的方法將式(XXI)化合物的羥基保護。在步驟1中，用強堿例如二異丙基^J^鋰、叔丁酸鉀或氬^fe^處理式(XXII)化^，得到碳陰離子，后者與式Ha卜(CH2)nrO-Pr24fc^(其中Hal是氳，優(yōu)選溴或氯)反應(yīng)，得到式(XXIII)化合物.在惰性溶劑例如酸(例如四氳吹喃、乙醚或l，2-二甲氡基乙烷)、跣胺(例如N，N-二甲基甲跣胺)或芳烴(例如甲苯或二甲苯)中，在-70x:至60t:的溫度下i^fm反應(yīng)。在步驟且中，采用上述方法將式(XXIII)的腈書f生物還原，得到式(XXIV)的伯胺。在步驟^中，^^例如叔胺(如三乙胺、N-甲羞—嗎啉或歡咬)存在下，將式(XXIV)化合物與式Hal-CO-CH2-Hal化合物(其中Hal是卣素，優(yōu)選氯或溴)反應(yīng)，得到式(XXV)化合物。在惰'ti^劑例如氯化溶剖(如二氯甲烷、二氯乙;fe^氯仿)、鰱(如四氬咬喃或二嗯烷)或酰胺(如N,N-二甲基甲跣胺)中，在-70C至室溫的溫度下進^^反應(yīng).在步驟fl中，采用上述方法，通過^j^從式(XXV)化合物上脫去0-保護基Pri?；蛘?，在經(jīng)過步驟紅中采用上述步驟^所述方法將所得化^;(XXVII)與式Hal-C0-CH2-Hal化^反應(yīng)后，在步驟j^中通過酸解除去式(XXIV)化合物的O-保護基Pii。M存在下，將所得式(XXVI)化合物環(huán)化，得到預(yù)期的式(II)化合物.如果需要得到其中E是保護基Pr2的式(II)化合物，則在情性溶劑例如芳烴(如二甲苯或甲笨)、(如N，N-二甲基甲跣胺)或醚(如四氫呋喃)中、在-30。C至溶劑回流溫度之間的溫度下使用堿例如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀)、堿金屬氫化物(如氫化鈉)或叔丁酸鉀(步驟&)。如果需要得到其中E是氬的式(1I)化合物，則在溶劑例如醇(如丙-2-醇)或酖胺(如N,N-二甲基甲跣胺)或這些溶劑的混合物中、在室溫至溶劑回流溫度之間的溫度下使用濃堿例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)(步騍111)。如果需要，在步驟11中，采用#^域?qū)?0^員已知的方法制^~其中E是0-保護基Pn的式(II)化合物。按照下列反應(yīng)路線3制備其中-A-是二價基團-0-CH2-CH2-并且E是氳或O-保護基的式(II)化合物，其中m和Ari如對式(I)化合物所定義，并且Pr工和P"如上#>^應(yīng)方法2中所定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在反應(yīng)路線3步驟^中，將按照^^應(yīng)路線2得到的其中-A-是二價基團-O-CH2-C0-并且E是氬或0-保護基的式(II)化絲還原。在情'條劑例如四氫呔喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷或甲苯中，在室溫至溶劑的回^虎溫度之間的溫度下，使用在THF中的還原劑例如氬化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、硼氬^^或硼^i4t^還原^^應(yīng)，按照下列反應(yīng)路線4制備其中-A-是二價基團"0-C0-并且E是M0-保護基的式(I)化合物，其中m和An如對式(I)化合物所定義，并且pri和Pr2如上i^反應(yīng)路線2中所定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>在反應(yīng)路線4步驟^1中，采用上述方法，通過g除去反應(yīng)路線2的步驟復(fù)中所得到的式(XXIV)化合物的0-保護基Pri。在步驟i中，^L^例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎H^在下，將所得式(XXVII)化合物與活4械酸衍生物例如l，l'-M^"咪哇、在甲笨中的光氣或氯曱酸對硝J^酯反應(yīng)，得到預(yù)期的其中E是0-保護基的式(II)化合物。在情性溶劑例如氯化溶劑(如1,2-二氯乙烷或二氯曱烷)、醚(如四氬呔喃)、跣胺(如N,N-二甲基甲跣胺)或芳族溶劑(如甲苯)中，在-60"C至室溫的溫度下i^;ft^反應(yīng)。采用上述方法，通過#解(步驟￡1)除去0-保護基Pr2，得到其中E是氬的式(II)化合物。按照下列反應(yīng)路線5制備其中-A-是二價基團-N(RO-CO-CO-并且E是氫或0-保護基的式(II)化合物，其中m、Ari和Ri如對式(I)化合物所定義，并且Pn如上所定義。1、一種EBC票證電子代碼編碼方法，其特征在于，它包括以下步驟1)為電子票證函件，編制唯一標(biāo)示的EBC票證電子代碼；(2)EBC票證電子代碼由核心代碼與附加代碼兩部分組成，核心代碼包括版本代碼、管理者代碼、對象分類代碼、序列代碼；附加代碼包括簽發(fā)者代碼、投注者代碼、接收者代碼、持有人代碼、終端設(shè)備代碼、濾值、聯(lián)次代碼；在不同版本中，核心代碼與附加代碼的組合各不相同；(3)EBC票證電子代碼總長度根據(jù)不同對象、編制不同版本，分為32位比特、64位比特、96位比特、128位比特、256位比特；(4)版本代碼、管理者代碼、對象分類代碼、序列代碼、簽發(fā)者代碼、投注者代碼、接收者代碼、持有人代碼、終端設(shè)備代碼、濾值、聯(lián)次代碼的各自長度在版本總長度中分配，各自分配的比特長度滿足各自用途電子票證代碼對象的全部數(shù)量需求；(5)EBC票證電子代碼的版本至少包括電子發(fā)票版、電子彩票版、電子匯票版、電子支票版、電子信用證版、電子金融卡板、電子保險單版、電子報關(guān)單版、電子注冊證版、電子物權(quán)證版、電子資格證版、電子罰單版、電子身份證版；(6)為注冊申請電子票證的所有使用者編制統(tǒng)一代碼，經(jīng)機構(gòu)編制部門批準(zhǔn)成立的國家機關(guān)、事業(yè)單位、經(jīng)外事部門或其他部門核準(zhǔn)登記的機構(gòu)、經(jīng)工商注冊及社團注冊的法人機構(gòu)使用注冊的機構(gòu)代碼；個人使用者使用個人身份證號；未經(jīng)注冊的非法人經(jīng)營機構(gòu)及其他電子票證使用機構(gòu)須申請注冊、獲取統(tǒng)一編制的使用者代碼，并獲得使用者代碼證書；所述使用者包括電子票證的管理者、簽發(fā)者、投注者、接收者、持有人；(7)將編制好的EBC票證電子代碼版本代碼和電子票證使用者代碼目錄存入EBC票證電子代碼根目錄服務(wù)器；區(qū)域或行業(yè)EBC票證電子代碼目錄服務(wù)器記錄對象分類代碼，企業(yè)級EBC票證電子代碼目錄服務(wù)器記錄序列代碼；(8)EBC票證電子代碼由EBC票證電子代碼分配服務(wù)器進行分配；(9)各類、各級EBC票證電子代碼目錄服務(wù)器地址記錄在EBC票證電子代碼ONS服務(wù)器中，負(fù)責(zé)對象名稱解析、檢索、備份、跟蹤。2、按照權(quán)利要求1所述的EBC電子代碼編碼方法，其特征在于(1)電子發(fā)票版EBC票證電子代碼由版本代碼、管理者代碼、簽發(fā)者代碼、終端設(shè)備代碼、接收者代碼、對象分類代碼、序列代碼、聯(lián)次代碼組成；(2)電子彩票版EBC票證電子代碼由版本代碼、管理者代碼、投注者代碼、終端設(shè)備代碼、對象分類代碼、序列代碼、聯(lián)次代碼組成；電子彩票版EBC票證電子代碼使用對象包括；電子體育彩票、電子福利彩票；(3)電子匯票版EBC票證電子代碼由版本代碼、管理者代碼、簽發(fā)者代碼、終端設(shè)備代碼、接收者代碼、對象分類代碼、序列代碼、聯(lián)次代碼組成；電子匯票版EBC票證電子代碼使用對象包括電子匯票、電子承兌匯票；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在>^應(yīng)路線5步驟4中，采用TetrahedronLetters,1984，25(41),4583-4586中所述方法，使用式H2N-Ri的胺制備式(XXVIII)的"-#^^腈.在步驟^_中，例如采用M域?qū)^員已知的方法，用N-保護1^例如叔丁ftJI基(Boc)或芐氧R&將式(XXVIII)化合物的負(fù)JJEt行保護。叔丁氧羰^反應(yīng)路線5中已有i兌明。在步驟^中，用強堿處理所得式(XXIX)化合物，形成陰碳離子，后者與式Hal-(CH2)m-0-Pri化絲反應(yīng)，得到式(XXX)化合物。該反應(yīng)采用反應(yīng)路線2步驟4中所述方法進行。在步驟^_中，采用上迷方法將式(XXX)的腈衍生物還原，得到式(XXXI)的伯胺。在步驟^_中，例如在溶劑如醇(例如甲醇)、醚(如乙醚、二嗯)^四氫呋喃)或氯化溶劑(如二氯甲烷)中，在0"C至反應(yīng)混合物的回流溫度之間，通過用鹽酸或三氟乙酸進行酸解，除去式(XXXI)化合物中的0-保護基和N-保護基。在步驟&中，采用R.Granger,H.Orzalesi和Y.Robbe在Trav.Soc.Pharra.Montpellier，1965，25，F(xiàn)asc.4，313—317中所迷的方法或^Lii的方法，在醇性溶劑例如乙醇或在芳族溶劑例如甲苯或者這些溶劑的混合物中，在室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度之間，將式(XXXII)化合物與草酸二乙酯反應(yīng)，制備預(yù)期的式(n)化合物。如果需要，采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法，在步驟il中制備其中E是o-保護基Pr!的式(n)化合物。按照下列反應(yīng)路線6制備其中-A-是二價基團-N(R0-CH2-CH2-并且E是氫或O-保護基的式(II)化合物，其中ro、Ri和Ari如對式(I)化合物所定義，并且Pri是如上述對E所定義的0-保護基。反應(yīng)路線6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在反應(yīng)路線6步驟^L中，將按照^_應(yīng)路線5得到的其中-A-是二價基團-N(R^-CO-C0-并且E是0-保護基的式(II)化合物還原。在惰'汰溶劑例如酸(如四氳吹喃、1，2-二甲氧基乙烷或乙醚)或芳族溶劑(如甲苯)中，在室溫至溶劑的回流溫度之間的溫度下，使用還原劑例如氳^4E鋁進，還原反應(yīng)。如果需要，采用上述方法，通過銜醉，在步驟^_中除去0-保護基得到其中E是氫的式(II)化合物.按照下列反應(yīng)路線7制備其中-A-是二價基團-N(Ri)-CO-并且E是絲O-保護基的式(I)化合物，其中m、Ri和An如對式(I)化合物所定義，并且Pri如上*反應(yīng)路線2中所定義，反應(yīng)路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>1、一種EBC票證電子代碼編碼方法，其特征在于，它包括以下步驟1)為電子票證函件，編制唯一標(biāo)示的EBC票證電子代碼；(2)EBC票證電子代碼由核心代碼與附加代碼兩部分組成，核心代碼包括版本代碼、管理者代碼、對象分類代碼、序列代碼；附加代碼包括簽發(fā)者代碼、投注者代碼、接收者代碼、持有人代碼、終端設(shè)備代碼、濾值、聯(lián)次代碼；在不同版本中，核心代碼與附加代碼的組合各不相同；(3)EBC票證電子代碼總長度根據(jù)不同對象、編制不同版本，分為32位比特、64位比特、96位比特、128位比特、256位比特；(4)版本代碼、管理者代碼、對象分類代碼、序列代碼、簽發(fā)者代碼、投注者代碼、接收者代碼、持有人代碼、終端設(shè)備代碼、濾值、聯(lián)次代碼的各自長度在版本總長度中分配，各自分配的比特長度滿足各自用途電子票證代碼對象的全部數(shù)量需求；(5)EBC票證電子代碼的版本至少包括電子發(fā)票版、電子彩票版、電子匯票版、電子支票版、電子信用證版、電子金融卡板、電子保險單版、電子報關(guān)單版、電子注冊證版、電子物權(quán)證版、電子資格證版、電子罰單版、電子身份證版；(6)為注冊申請電子票證的所有使用者編制統(tǒng)一代碼，經(jīng)機構(gòu)編制部門批準(zhǔn)成立的國家機關(guān)、事業(yè)單位、經(jīng)外事部門或其他部門核準(zhǔn)登記的機構(gòu)、經(jīng)工商注冊及社團注冊的法人機構(gòu)使用注冊的機構(gòu)代碼；個人使用者使用個人身份證號；未經(jīng)注冊的非法人經(jīng)營機構(gòu)及其他電子票證使用機構(gòu)須申請注冊、獲取統(tǒng)一編制的使用者代碼，并獲得使用者代碼證書；所述使用者包括電子票證的管理者、簽發(fā)者、投注者、接收者、持有人；(7)將編制好的EBC票證電子代碼版本代碼和電子票證使用者代碼目錄存入EBC票證電子代碼根目錄服務(wù)器；區(qū)域或行業(yè)EBC票證電子代碼目錄服務(wù)器記錄對象分類代碼，企業(yè)級EBC票證電子代碼目錄服務(wù)器記錄序列代碼；(8)EBC票證電子代碼由EBC票證電子代碼分配服務(wù)器進行分配；(9)各類、各級EBC票證電子代碼目錄服務(wù)器地址記錄在EBC票證電子代碼ONS服務(wù)器中，負(fù)責(zé)對象名稱解析、檢索、備份、跟蹤。2、按照權(quán)利要求1所述的EBC電子代碼編碼方法，其特征在于(1)電子發(fā)票版EBC票證電子代碼由版本代碼、管理者代碼、簽發(fā)者代碼、終端設(shè)備代碼、接收者代碼、對象分類代碼、序列代碼、聯(lián)次代碼組成；(2)電子彩票版EBC票證電子代碼由版本代碼、管理者代碼、投注者代碼、終端設(shè)備代碼、對象分類代碼、序列代碼、聯(lián)次代碼組成；電子彩票版EBC票證電子代碼使用對象包括；電子體育彩票、電子福利彩票；(3)電子匯票版EBC票證電子代碼由版本代碼、管理者代碼、簽發(fā)者代碼、終端設(shè)備代碼、接收者代碼、對象分類代碼、序列代碼、聯(lián)次代碼組成；電子匯票版EBC票證電子代碼使用對象包括電子匯票、電子承兌匯票；反應(yīng)路線8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在反應(yīng)路線8步驟i中，在情性溶劑例如四氳咬喃中，在室溫至溶劑的回流溫度之間的溫度下，將式(xxvn)化合物與甲醛水溶:^^應(yīng)，得到預(yù)期的其中E是O-保護基的式(II)化合物。。采用上述方法，竭it^水解(步驟^)除去0-保護基Pr2，得到其中E是氫的式(n)化^.下面定義的式(xvni)、(xix)、(xxin)、(xxiv)、(xxvn)、axxi)、(XM)、(XXXII)和axxiII)化合物和式(XXXIV)化#是新的產(chǎn)物，并且構(gòu)成了制備式(I)化合物的關(guān)鍵中間體。因此，對映體純的或者如果L是氨基甲基的外消旋體形式的式axxv)化合物是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分CH^OHi￡-0-(CI^)TO-C-L(XXXV)其中-m和Ari如對式(I)化^#所定義；-E如對式(II)化合物所定義；以及-L是tt或氨基甲基。是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分O-GE-0-(CH^卞L(xxxvi)八r,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中-m、Ari、E和L如上所定義；以及-G是氳或0-保護l對映體純的或者如果L是氨基甲基的外消旋體形式的式(XXXVII)化合物是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分E-0-(CH^--L(XXXVII)、其中-ra、A"、E和L如上所定義；-Rl如對式(1)化合物所定義；以及-M是氫或N-保護基。按照上述方法獲得弍(xxxv)、(xxxvi)和ocxxvn)化合物。尤其是，采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法，在除去0-保護基或N-保護基后得到脫保護的化合物(E=G=M=H)。因此，另一方面，本發(fā)明涉及對*純的或者如果L是氛基甲基的外消旋體形式的式(XXXX)化^DIE-0-(CFym-C-L(XXXX)Ar'其中-m和Ar!如對式(I)化合物所定義;-E是氫或0-保護基；-L是氰基或^J^甲基-D是選自下列的基團-CHrOH,-O-G,-N-R,;M-G是賊0-保護基-M是氫或N-保護l以及-Rl如對式(I)化合物所定義。式(XI)的派咬是已知的，或者可以按照已知方法、例如在EP-A-0428434、EP-A-0474561、EP-A-0512901和EP-A—0515240中所述的方法制備。式(n)的喻咬還可以按照;^域?qū)I(yè)人員公知的方法、例如在下列出版物中所述的方法制備雜環(huán)化學(xué)雜志，1986，23,73-75化學(xué)社會雜志，1950，1469化學(xué)社會雜志，1945,917制藥科學(xué)雜志，1972，61，1316-1317有機化學(xué)雜志，1957，22,1484—1489Chem.Ber.，1975,108,3475-3482。式(XI)化合物一般是以在派咬氮上保護的形式制備的；實際的式(XI)化M是在脫保護后獲得的.尤其是，為了制^^'!如其中J'i是下列基團的式(XI)化^其中Ar2是吡啶-2-基，n是零，并且R'3是羥基，將2-淡畎啶與1-芐基哌咬-4-酮在堿例如丁4i鋰存在下反應(yīng)。除去N-保護j^后得到預(yù)期的4-羥基-4-(吡啶-2-基)派咬為了制備其中r3是-肌4R5基團(其中M和R5各自為氫)的式(xi)化合物，將其中R'3是乙跣氨基的式(X1)化合物在酸性介質(zhì)中水解。采用Bruylants'反應(yīng)或者其^J^的方法(Bull.Soc.Chim.Beiges,1924，33，467和TetrahedronLetters,1988,29,(52)，6827-6830)制備其中3是-冊4R5基團(其中R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起形成雜環(huán))的式(XI)化合物.為了制備其中3是-CH2-NR^Ri3基團(其中Rl2和Rl3各自為氬)的式(XI)化合物，將其中r3是g的式(XI)化^還原。該還原反應(yīng)采用M域?qū)^員^*的方法進行，采用J.Med.CheiiL，1989，32,391-396中所述的方法或者其^J^的方法，由其中『3是-CH2-CH2-0H基團的式(XI)化絲制備其中r3是-CH2-CH2-NRi2Rl3基團(其中Rl2和Rl3各自為氫)的式(XI)化^r.通過將其中R'3是-(CH2)q-NR6COR7基團(其中q是零，R6是氳并且R7是氳或(Cl-C6)-^A或者分別為(C3-C)-環(huán))^i^笨基)的式(XI)化合物還原，可以制備其中R'3是—肌4R5基團(其中R4是氫并且R5是(Cl-(:7)-烷基，或者分別為(C3-C7)-環(huán)娛基甲M芐基)的式(XI)化合物。該反應(yīng)在溶劑例如四氬咬喃中、在溶劑的回流溫度下、4吏用還原劑例如氬訐匕鋰紹進行。采用相同的反應(yīng)，由其中R'3是-(CH2)q-肌6C0R7基團(其中q是零，R6是(C廣C7)-)tt并且R7是氫或(C廣C6)-或者分別為(C3-C)-環(huán)烷絲笨基)的式(XI)化合物，制備其中r3是_服4&基團(其中R4是(C廣C7)-^并且R5是(C廣C7)-;^或者分別為(C3-C7)-環(huán)烷基甲M節(jié)基)的式(XI)化^。同樣，可以由其中R'3是-(CH2)q-鼎6C0R基團(其中q分別是1或2，R6是氪或(Cl-C力-;fe&并且R7是氫、(Ci-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)^4或苯基)的式(XI)化合物，制備其中R。是-CH2-服i2Rl3或-CH2CH2服12R13基團(其中Rl2是氫或(C廣C7)-^&并且Ri3是(C廣C7)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基甲基或芐基)的式(XI)化合物。采用J.Med.Chem.，1985，28，46-50中所述的方法或者其改進的方法，制備其中R'3是-(Cl2)q-NR6C0R7基團(其中R6和R7—起為-(CH2)3-或-(CH2)4-ji團)的式(XI)化合物。在堿例如三乙胺存在下，在乙酸酐或分別在合適的酐(R7C(Jh0或合適的酰氯R7COCl中，通過甲酸與其中R'3是-NHR6、-CH2-N肌6或-CH2-CH2-N服6的式(XI)化^反應(yīng)，制備其中R'3是一(CH2)q_NR6C(=Wi)R7(其中Wi是氧原子，q是0、1或2,R6是氳或(Cl-C7)-絲并且R是i^者分別是(Ci-C7)-;^、苯l千基、論咬基、任意取代的(C3-C7)-環(huán)烷l呔喃l嚷哈l牝咯M咪^JO的式(XI)化^L同樣，對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員顯而易見的是，通過與丙烯統(tǒng)氯反應(yīng)，可以制備其中r3是-(CH2)q-肌6-C—Wi)R7(其中q、R6和Wl如上所fel，并且R7是乙烯基)的式(XI)化合物。同樣，在堿例如三乙胺存在下，通過其中R'3是一N服6、"CH2-NHR6或-CH2-CH2-N服6的式(XI)化^與式ClC00Rg的氯甲k酯反應(yīng)，可以制備其中『3是-(CH2)q-NR6C00R8的式(XI)化合物^jU^例如三乙胺存在下，竭_過其中R'3是-NHR6、-CH2-NHR6或-CH2-CH2-N服6的式(XI)化^r與式aS02R9的》身酰l^應(yīng)，制備其中R'3是—(CH2)q-NR6S02R9的式(XI)化^。^i^例如三乙胺存在下，通過其中R、是-N服6、-CH2-N服6或-CH2-CH2-N肌6的式0a)化合物與式Rn^00的異氰酸酯反應(yīng)，制備其中R'3是-(CH2)q-肌6CH^)冊ioRn(其中1110是氫，并且\^是氧原子)的式(XI)化絲。^t^例如三乙胺存在下，通過其中R'3是-NHR6、-CH2-N肌6或-CH2-CH2-NHR6的式(XI)化合物與式ClCONR^Ru的氨基甲酰IU1應(yīng)，制備其中R'3是-(CH2)q-服6CH^)NRi()Rn(其中RiO是(Cl-C7)H^并且W丄是氧原子)的式(XI)化^^物.還可以通過化^rHNRioRli與其中r3是-(CH2)q—NR6C00Rg(其中Rg是苯基)的式(XI)化合物反應(yīng)，得到其中R。是-(CH2)q-NR6CONR10Rn的式(X1)化合物。也可以通過化合物R80I1與其中R'3是異氰基-N=O0的式(XI)化合物反應(yīng)，制備其中R'3是-(CH2)q-NR6COOR8(其中q=0,并且R6是氫)的式(XI)化合物。也可以通過化合物NHRioRu與其中R'3是異氰基的式(XI)化合物反應(yīng)，制備其中R"是-(CH2)q-NR6C0NRK)Ru(其中q=0,并且R6是氫)的式(XI)化卻，采用OrganicSynthesis,51，48-52中所迷的方法，由其中R。^二羧基的式(XI)化^^制備其中R'3是異g的式(XI)化^r'通過與i^^^或Lawesson試劑2，4-二(4-甲舉^^基)—1，3-J^雜-2，4-:=^烷(diphosphetane)-2，4-J^^^化物反應(yīng)，然后使派咬氮脫保護，由相應(yīng)的式(XI)化合物(該化^是在派咬氮上保護的，并且其中^是氧原子)制備其中r3是-(CH2)q-服6C(-W^R7(其中Wi是疏原子)的式(XI)化絲-通過式(XI)化合物(該化^f是在派咬氮上保護的，并且其中R'3是-(CI^q-NI^CONRioRll)與JL^/HS^或Lawesson試劑^_應(yīng)，制^^其中R"A"(CH2)q-NR6C(-Wi)NRi()Rn(其中Wi是^^子)的式(XI)化a.采用Chera.Ber.，1975，108,3475-3482中所述的方法，通過將其中R'3分別為甲f^^絲甲^^基甲基的式(XI)化^^還原，制備其中R'3是-(CH2)q-0H(其中q分別為1或2)的式(xi)化合物。^S^例如三乙胺存在下，通過酰氯R!7C0C1與其中R"是-(CH2)q-OH的式(xi)化絲反應(yīng)，制備其中R'3是-(CH2)q-OCORi7的式0a)化^r，通過與甲^應(yīng)，得到其中R'3是HC00-(CH2)q-的式(XI)化合物。通過氨基甲酰氯(Ci-C7)-娛^~NHC0C1與其中R'3^"(CH2)q-OH的式(XI)化合物反應(yīng)，制備其中R。是(C廣C7)-烷基-NHC00—(CH2)q-的式(XI)化絲.通過異氰酸酯(C廣C7)N=C=0與其中R'3是-(CH2)q-OH的式(XI)化#反應(yīng)，制備相同的化^。采用4^域?qū)I(yè)人員已知的方法，通過將其中『3是桑基的式(XI)化合物水解，可以制備其中R'3是羧基的式(XI)化合物。采用Chem.Ber.，1975，108,3475-3482中所述的方法，可以制備其中R'3是羧甲基的式(XI)化合物。采用本4貞域?qū)I(yè)人員公知的方法，通過酯化反應(yīng)，可以由其中R。分別是^^或羧甲基的式(xi)化合物制備其中R'3分別是(C廣c7)-烷氧羰基或(c廣c7)-烷氧羰基甲基的式(XI)化合物。為了制備其中J'1是下列基團的式(X1)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>其中Ar2是任意取代的苯ln是l,并且r3是(C廣C7)-烷^Jt^將被保護的4-(C廣C7)-烷^^派咬與任意取代的節(jié)基鹵4雄^(例如氫>f^、叔丁酸鉀或二異丙基^^鋰)存在下、在溶劑(例如四氫呋喃、N，N-二甲基甲su^或二甲基亞砜)中、在-78x:至室溫的溫度下反應(yīng).經(jīng)it^保護步驟后得到預(yù)期的式(XI)化合物.為了制備其中R"分別是-CONRioRu或-CH2CONRioRn基團的式(XI)化合物，將其中r3分別是M或羧甲基的式ai)化合物與式HNR〗()Rn化^按照^域?qū)I(yè)人員^/^的方法進行反應(yīng)。采用上述方法，由其中\(zhòng)^是氧原子的相應(yīng)的式ai)化合物制備R'3分別是-C—Wi)Nl^oRn或-Oi2-C卜Wi)Nl^oRu基團的式(XI)化合物.為了制備其中R'3是下列基團的式(XI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>其中R24和R25各自獨立為氫或(C廣C7)-;^將其中R'3是下列基團的式UI)化合物與磁脈(其中一個tt是游離的或者被一個或兩個(C廣C7)-^Wt代)反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>其中Hal是卣原子，優(yōu)選溴。在堿例如三乙胺存在下，在乙酸酐或分別在酰氯(C廣C7)-烷基-C0C1中，通過甲酸與上述在派咬氮上保護并且其中R25是氫的式(XI)化M反應(yīng)，制備其中R'3是下列基團的式(XI)化^^,/Ny乂、3s氣^5其中R25是甲^il者是(Cl-C7)-^^H^^保護步驟后得到預(yù)期的化絲。采用常規(guī)方法，通過將其中R'3^~C0-CH2-R23的式(XI)化^溴化,制備其中r3是下列基閎的式(XI)化#-CO-CH-R其中Hal是溴原子。采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的方法，通過被保護的4-羧基哌啶與式HNR15R16化合物反應(yīng)，可以制備其中rl是下列基團的式(XI)化^f其中Rl4是-C0NR！5Rl6并且R'3是氫。經(jīng)過脫保護步驟后得到預(yù)期的式(XI)化合物。為了制備其中J'i是下列基團的式(XI)化合物R'其中R"是-NR15Rl6并且R'3是g在氰^^存在下通過l-芐基派咬-4-嗣與式HNRi5Ri6化^j反應(yīng)進行Strecker反應(yīng)'經(jīng)il^保護步4^J&得到預(yù)期的式(xi)化a。通過其中R。是節(jié)氧基的式(XI)化合物與乙二醇在酸例如磺酸存在下>^應(yīng)，可以制備其中R'3是-0-CH2-CH2-0Rl8(其中Rl8是氫)的式(XI)化絲'采用相同的方法，使用2-(Ci"C)-烷M乙醇制備其中R。是-O-CH2"CH2-ORis(其中Ri8是(Ci-C7)-坑基)的式(XI)化合物'通過甲酸與其中R'3是-0-CH2CH2-0H的式(XI)化*反應(yīng)，制備其中R'3是-0"CH2CH2"ORi8(其中Ri8是甲統(tǒng)基)的式(XI)化合物。通it^j^例如三乙胺存在下與C2-C8酰ltA應(yīng)，制備其中R'3^~0-CH2CH2-0Ri8(其中Rl8是(Cl-C7)-;^M基)的式(XI)化^。通過式C1C0C0^9化合物與其中IT3是-冊R6的式(XI)化^反應(yīng)，制備其中R'3是-NR6C0C0Ri9(其中Ri9是(C廣C4)-烷fL&)的式(XI)化#。通過化合物HNR20-NR2lR22與其中『3是氯甲統(tǒng)基的式(XI)化合物反應(yīng)，制備其中R'3;^-CO-NR20-服2lR22的式(XI)化合物。采用J.Org.Chem.，1961,26，88-95中所述的方法，通過其中r3是carbazoyl(-C0NHNH2)的被保護的式(XI)化^^與溴化fi^^應(yīng)，可以制備其中r3是下列基團的式(XI)化，通過肼與其中R'3是氯甲?；氖?XI)化合物反應(yīng)得到其中R'3是carbazoyl的式(X1)化^紛，而其中R'3是氯甲?；膹p(XI)化合物本身是通過亞磁戚氯與其中R'3是疑基的式(XI)化合物反應(yīng)獲得的。式(XII)的哌啶是已知的或者是按照已知方法制備的。式(XIil)的奎寧環(huán)是已知的或者是按照已知方法制備的，例如按照T.Perrine在J.Org.Chem.，1957,22,1484-1489中所迷的方法制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>式(XIV)的敗咬是已知的或者是按照已知方法制備的.式(1*)的本發(fā)明化^的對^^及其適當(dāng)?shù)呐c無機酸或有機酸的鹽是新的化合物，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>其中:-"*"是指帶有該標(biāo)記的碳源子具有確定的(+)或(-)絕對構(gòu)型；并且-Ara、ra、Ari、A和T如對式(I)化^b所定義，拆分式(I)化合物的外消旋混合物以分離式(1*)的對g。但是優(yōu)選的是，拆分式(ID化合物或者用于銅備式(II)化合物的中間體的外消旋混合物。因此，如果需要制備其中-A-是二價基團-CH2-0-C0-的式(I)化合物的對映體(I*),則拆分式(XXXIV)中間體的外消旋混合物CH2-OHHCKCH^-C-OVNl^(XXXIV)其中ra和Ari如對式(I)化合物所定義，而式(XXXIV)中間體是按照上述方法通過除去式(XIX)化合物的O-保護基Pr獲得的。如果需要制備其中-A-是二價基團-O"CO-、-0-CH2-CO、-0"CH2-CH2-或-O-CH2-的式(I)化合物的對映體(I"，則拆分式(XXVII)中間體的外消旋混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>其中m和Ari如對式(I)化a所定義，并且Pr2如在上m應(yīng)路線2中所定義.如果需要制備其中-A-是二價基團-0-ch2-ch2-的式(I)化合物的對映體(1*)，還可以拆分下式化合物的外消旋混^卩l(xiāng)l):-a-=-0,碼-〕:e=hj、z其中m和Ari如對式(I)化合物所定義。如果需要制備其中-A-是二價基團-N(Ri)-CO-、-N(R^-CO-CO-或-N(R1)-CH2-CH2-的式(工)化合物的對映體(1",則拆分式(XXXII)中間體的外消旋混合物NH-R,ho-(ch^--ov叫(xxxii)其中m、Ari和M如對式(I)化合物所定義。如果拆分式(xxxiv)、(xxvn)、(xxxii)或(n)[-a-=-o-ch-ch-和e=h]中間體，則可以按照已知方法進行，包括與旋光活性的酸例如與(+)-或(-)-酒石酸形成鹽。然后采用常規(guī)方法例如結(jié)晶或色譜分離非對映體，之后通過水解法得到旋光純的對映體。上述式(i)化合物還包括那些其中一個或多個氫、碳或硪原子被其放射性同位素例如氳、碳-14或碘125置換的化合物。這些標(biāo)記的化合物適用于進行研究、進行代謝或藥物動力學(xué)研究以及作為受體配體用于生物化學(xué)實驗.采用下列放射配體，通過幾個體外生物化學(xué)實驗評價本發(fā)明化合物對速艦受體的親和收1)[1251]朋-sP(使用Bplton-Hunter試劑，用禍-125標(biāo)記的物質(zhì)P)與人^成淋巴細(xì)胞M4受體的結(jié)合.2)[1251]His-NKA與大鼠十二指腸或膀胱瓶2受體的結(jié)合。3)[1251]His[MePhe7]服B與大鼠大腦^g"、豚鼠大腦iOi:和沙土鼠大腦皮層NK3受l以及由CH0細(xì)tt達的人服3克隆受體的結(jié)合(Buell等，F(xiàn)EBSLetters,1992,299，90-95)。按照X.Eraonds-AU等所述的方法(Eur.J.Pharmacol.，1993,250,403—413)進行上迷實驗，本發(fā)明化^#對上述速皿受#^有親和性，抑制常數(shù)Ki低于10-尤其是，本發(fā)明化合物是藥物組合物的活性成分，其毒汰與其作為藥物的應(yīng)用是一相容的。本發(fā)明化合物一般以劑量單位形式給藥。所述劑量單位優(yōu)選配制成藥物組合物，其中活性成分與藥物賦形劑混合。因此，另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其中含有式(I)化，或其可藥用鹽作為活性成分。上迷式(I)化合物及其可藥用鹽可以以每公斤接受治療的哺乳動物體重0.01-100毫克的曰劑量使用，優(yōu)選的曰劑量是0.1-50毫克/公斤體重。對于人來說，該劑量優(yōu)i^每天0.5-4000毫克、更優(yōu)選2.5-1000毫克的范圍內(nèi)變化，這取決于接受治療患者的年齡或者治療的類型預(yù)防或治療，在經(jīng)口、舌下、^v、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、局部或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，活性成分可以與常規(guī)藥物栽體混合、以羊位給藥劑型給動物和人施用。合適的單位給藥劑型包括口服劑型例如片劑、明膠膠囊、粉末、顆粒和口JJ良溶液或懸浮液，舌下和顛給藥劑型，氣霧劑、才直入物、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥劑型，以及直腸給藥劑型-當(dāng)制備片劑形式的固體組合物時，將主要活性成分與藥物賦形劑例如二氧化硅、明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石或阿拉伯膠等混合。還可以用蔗糖、各種聚合物或其他的合適物質(zhì)將片劑包衣，或者也可以對片劑進行處理，使其具有延長或延遲的活性并^續(xù)#^1預(yù)定量的活性成分.通過將活性成分與稀釋劑例如甘醇或甘油酯混合，并將所得混合物裝入軟或硬明脫歐嚢中，制備明膠膠嚢.糖漿和酏劑可以含有活性成分和#^未劑(優(yōu)選的M劑是不W路里的)、對鞋基苯甲酸甲酯和對羥基笨甲酸丙酯作為防腐劑、矯味劑和適當(dāng)?shù)闹珓?，水可分散的顆M粉末可以含有與分狀劑或潤濕劑或者與懸浮劑如聚乙烯歡咯烷酮以及#^劑或#^未劑混合的活性成分。直腸給藥采用松劑進行，所述松劑是用在直腸溫度下熔融的粘合劑例如可可脂或聚乙二醇制備的.非胃腸道、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥采用水懸浮液、等滲鹽水溶液或無菌可注射溶液進行，上述制劑中含有藥理學(xué)相容的*劑和/或潤濕劑，例如丙二醇或丁二醇。^V給藥采用氣霧劑進行，所述氣霧劑含有例如脫#山梨醇三油酸酯或油酸，以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或其他生理學(xué)相容與賦形劑混一^的系統(tǒng)?；钚猿煞诌€可以配制成微嚢，如果需要，其中含有一種或多種載體或添加劑《在每一劑量單位中，含有適合所設(shè)計日劑量的用量的式a)活性成分.一般來說，根據(jù)給藥的劑量和劑型例如片劑和明皿嚢等、香嚢劑、和糖漿等以及滴劑適當(dāng)調(diào)M—劑量單位，因此，一個劑量單位含有0.5-IOOO毫克活性成分，優(yōu)選2.5-250毫克活性成分，每天給藥l-4次.上述組合物還可以含有其他活性產(chǎn)物，例如支氣管擴張藥、鎮(zhèn)咳藥、抗纟JU虔藥、抗炎藥、止吐藥和化療劑。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)的產(chǎn)物在制備治療與速,過量有關(guān)的生理疾病以及呼吸系統(tǒng)、胃腸道、尿道、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所有神經(jīng)激肽依賴性疾病例如疼痛和偏頭痛的藥物中的用途。非限制'l"生的實例是-與例如偏頭痛、癌癥和咽痛患者的疼痛和慢性炎^JL艮例如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的急性和慢性疼痛，-炎癥，例如神經(jīng)原炎，慢性炎性疾病例如梗阻性慢性呼吸系統(tǒng)疾病、津喘、變態(tài)反應(yīng)、鼻炎、咳嗽、支氣管炎、過敏(例如花粉和螨過敏)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維織炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、腸炎(過敏性結(jié)腸)、前列腺炎、膀胱神經(jīng)過敏、失禁、膀胱炎、尿道炎和腎炎，眼科疾病例如結(jié)膜炎和玻璃體視網(wǎng)膜病，以;sjc膚病例如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、尋麻滲、濕滲、瘙癢和灼傷，特別是太陽灼傷，-與免疫細(xì)胞功能的抑制和刺激有關(guān)的免疫系統(tǒng)疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮痺、節(jié)段性回腸炎、糖尿病、狼疳和移植后的注射反應(yīng)，-小細(xì)胞肺癌和脫髓鞘疾病，例如多發(fā)性硬化或肌萎縮性側(cè)索硬化，-神經(jīng)精神病學(xué)或神經(jīng)病學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如焦慮、不眠癥、情緒疾病、抑郁、精神病、精神分裂癥、躁狂、癡呆、癲癇、帕金森癥、阿爾茨海默癥、藥物依賴、酒精中毒、唐氏綜合征和亨廷頓舞蹈病，以及神經(jīng)變性疾病和與緊張有關(guān)的身體疾病，-胃腸系統(tǒng)疾病，例如噁心、任何起因的嘔吐、過敏性結(jié)腸、胃和十二指腸潰瘍、食管潰瘍、腹瀉和分泌過多，-心血管系統(tǒng)疾病，例如高血壓、血管性的偏頭痛、浮胂、血栓形成、心絞痛、血管痙攣、血管舒張所致的循環(huán)疾病、Reynauld疾病、纖維變性和膠原疾病，以及-心率和節(jié)律疾病，特別是由于疼痛或緊張引起的。本發(fā)明還包4舌以上述劑量治療所述適應(yīng)癥的方法。具體實施方式在制備和實施例中使用下列縮寫Me，0Me:曱基，甲狄Et,0Et:乙基，乙絲EtOH:乙醇MeOH:甲醇Ether:乙醚Isoether:二異丙醚DMF:二曱基甲,DMS0:二曱基亞砜DCM:二氯甲坑THF:四氛咬響AcOEt:乙酸乙酯Na2CO3:碳酸鈉NaHCO3:碳酸氳鈉NaCi:氯働Na2SO4:硫酸鈉MgSO4:硫酸鎂NaOH.:氫氧化鈉HC1:鹽酸TFA:三氟乙酸KCN:氰化鐘Na2S205:焦亞發(fā)^^^DBU:1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯NH4C1:氯化銨M-p.:熔點RT:室溫SilicaH:J^60H，由Merck(DARMSTADT)出售腿核磁共振&:化學(xué)遷移s:bs:寬#^u:不可拆解的^制備制備L180雙四峰多Jutqm5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(四氫吡喃-2-基勤乙基]四氫-2H-1，3-逸溱-2-酮A)2-(3，4-二氯笨基)-4-(四氫晚喃-2-^&ft)丁腈在水浴中將17.75克氪化鈉(80。/n，在油中的^液)在750毫升THF中的懸浮液冷卻，滴加100亳克3，4-二氯笨基乙腈在250亳升THF中的溶液，并在室溫^lf反應(yīng)混合物2小時。將其*至-201C，滴加112.36克1-溴-2-(四氳吡喃-2-^)乙烷在120亳升THF中的溶液，并在室溫4W反應(yīng)混合物2小時.真空濃縮，將殘#溶解在水中，用乙醚萃禮有機相用pH4的緩沖液洗滌2次，用pH7的緩沖液洗滌，并用飽和氯^^的溶液洗滌2次，用疏酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘絲^J^Ji^行色譜純化，用甲t然后用甲笨/乙酸乙酯混合物(100/3;v/v)作皿劑，得到113.5克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物JL^^吏用。B)2-(3，4-二氯笨1^)-2-(幾甲基)-4-(四氬吡喃-2-丁腈將12.56克前一步驟得到的化合物、9.6克37%甲搭水溶液和0.3克DBU在25毫升1，2-二甲氧基乙烷中的混合物回流1小時。真空、;^反應(yīng)混合物，殘余物用乙醚萃l有機相用水洗滌2次，用pH4的緩沖液洗滌2次，用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，用磁^酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到17克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)2-(3，4-二氯笨;i0-2-(羥甲基)-4-(四氬歡喃-2-丁胺將17克前一步驟所得的^^物和6克阮內(nèi)鎳在300亳升乙醇和40毫升20%氨水溶液中的混合物在40t:和一個大氣壓下氬化5小時.濾出催化劑，真空濃縮濾液。將殘余物溶解在DCM中，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用磁，酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到16.5克所需的產(chǎn)物，為油狀，該產(chǎn)物直接使用。D)5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(四氫吡喃-2-基勤乙基]四氬-2H-1，3-p悉漆-2-酮將216克20。/。光氣的甲苯溶液在150毫升DCM中考希釋，冷卻至-70。C,滴加l6.5克前一步驟所得化合物和5.7克三乙胺在100毫升DCM中的溶液并攪拌反應(yīng)混合物，同時使溫度升至室溫。真空濃縮，將殘余物溶解在水/乙酸乙酯混合物中，壓出在界面結(jié)晶的產(chǎn)物，得到第一批所需的產(chǎn)物。傾析出濾液后，有機相用水洗滌，用pH4的緩沖液洗滌，并用#氯必的溶液洗滌，用硫酸鎂千燥并真空蒸發(fā)溶劑.將殘余物溶解在乙酸乙酯中，壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，得到第二批產(chǎn)物?？偣驳玫?.5克所需的產(chǎn)物.制備1.25-(3，4-二氯苯基)-5-[3-(四氫吡喃-2-基勤丙基]四氳-2H-1,3-逸嚷-2-酮A)2-(3,4-二IU^基)-5-(四氫吡喻-2-^)戊腈在低于20X:的溫;^下，將50.8克3，4-二氯笨基乙腈在250毫升THF中的溶液滴加至12克氳化鈉(55%，在油中的^t液)在175毫升THF中的懸浮液中，并在室溫,反應(yīng)混合物2小時.將其HP至-20X:，滴加62.5克1-溴-3-(四氫吡喃-2-1^)丙M^t60亳升THF中的'溶液，并^#反應(yīng)混合物，同時使溫度升至室溫。將其倒入31克氯化銨在1.4升水中的溶液中，用乙醚萃禮合并的有擬目用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物fe^上進行色譜純化，用甲苯、然后用甲笨/乙酸乙酯混合物(95/5;v/v)作洗脫劑，得到64克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直樹吏用。B)2-(3,4-二氯笨基)-2-(羥甲基)-5-(四氫吡喃-2-^)戊腈將15克前一步驟得到的化合物、11.2克37°/。甲搭水溶液和0.35克DBli在30毫升1，2-二甲氣基乙烷中的混合物回流1小時.真空-,反應(yīng)混合物>殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用pH4的緩沖、液-洗滌2次，用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌2次i用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物fe^上進行色譜純化，用甲笨、然后用甲笨/乙酸乙酯混合物(80/20;v/v)作、M劑，得到15.5克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直^^吏用.C)2-(3，4-二氯笨基)_2-(羥甲基)-5-(四氫吡喃-戊胺將15.5克前一步驟所^得的化合物和5克阮內(nèi)鎳在200毫升乙醇和40毫升20%氨水溶液中的混合物在30C和一個大氣壓下氬化5小時.濾出催化劑，真空濃縮濾液。將殘余物溶解在DCM中，有;fx4日用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用橫u酸《美干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到14.9克所需的產(chǎn)物，為油狀，該產(chǎn)物直拾使用。D)5-a4-二氯苯基)-5-[3-(四氫吡喃-2-^)丙基]四氫-2H-1,3-逸溱-2-嗣將21.4克20%光氣的甲^液在120毫升DCM中稀釋，#至-70K,滴加14.9克前一步^^斤#^匕#和4.98克三乙胺在80毫升DCM中的溶液并^4f^應(yīng)混合物，同時使溫;^升至室溫.真空濃縮，將殘*溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到12.5克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直^^吏用。制備1.36-(3,4-二t^基)—6-[2-(四氫歡喃—2-^)乙基〗嗎《^-3—嗣A)2-(3,4-二氯笨基)-2-羥基乙腈將70克3，4-二氯苯甲搭和90克焦亞辟^酸鈉在300毫升水中的混^r在室溫攪拌過禮將反應(yīng)混^冷卻至0t:，滴加52克KCN在100亳升水中的溶液并撹拌反應(yīng)混合物，同時4吏溫度升至室溫。用乙醚萃取，有^9用水洗滌，用疏酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到76克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直做用。B)2-(3,4-二氯苯;&)-2-(四氫吡喃-2-^)乙腈將76克前一步驟得到的化合物和0.25克對甲^^酸一7lc合物在300毫升DCM中的溶液冷卻至0■€，滴加39克3，4-二氳-2H-吡喃在50毫升DCM中的溶液并,反應(yīng)混合物，同時使溫度升至室溫。將其用飽和碳酸氬鈉溶液和水洗滌，有機相用碌黢鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，在ox:從戊烷中結(jié)晶后，得到33克所需產(chǎn)物.C)4-(芐fu^)-2-(3,4-二氯笨基)-2-(四氬晚喃-2-丁腈將56毫升2M二異丙基^J^鋰的THF溶液^P至-60"C,滴加32克前一步驟得到的化合物在50毫升THF中的溶液，并在-60"C攪拌該混合物.然后在-60。C滴加25.4克笨甲酸2-溴乙酯在50毫升THF中的溶液并員反應(yīng)混合物，同時使溫度升至室溫。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水和pH4的援沖液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在娃膠上進行色譜純化，用甲笨/乙酸乙酯混合物(100/5;v/v)作洗脫剖，得到34克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直掩使用。D)4-(卡MO-2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氳晚喃-2-，丁胺將34克前一步驟所得的化^和10克阮內(nèi)鎳在400毫升乙醇和40亳升20%氨水溶液中的混合物在室溫和一個大氣壓下氬化。濾出催4匕劑，真空綠濾、1將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有Wa用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑.殘余物在SiHcaH上J^斤色譜純化，用DCM/MeOH混絲(100/1;v/v至100/3;v/v)作梯度;gUfe劑，得到16克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直#^吏用。E)N-(2-澳乙跣)-4-(節(jié)氧基)-2-(3,4-二lt^基)-2-泉基丁胺將16克前一步驟得到的化合物和4.8克三乙胺在100毫升DCM中的溶液#至-60t:,滴加5.68克澳乙酰氯在20亳升DCM中的溶液并^#反應(yīng)混合物30分鐘.真空濃縮，殘余物用乙醚萃&有機相用水和pH4的緩沖液洗滌，用辟u酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的甲醇中，通itia入飽和氯化氳氣體的乙酸溶液酸化至pHl，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘佘物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶-液if口水洗滌，用發(fā)c酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到16克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。F)6-(3,4-二氯笨^&)-6-(2-羥乙嗎淋-3-酮將16克前一步驟得到的化合物、50毫升丙-2-醇、15毫升10N氬氧化鈉溶液和10毫升DMF的混，攪拌4小時。真空濃縮反應(yīng))花合物，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用，洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑.殘絲在SUicaHJii^行色譜純化，用DCM/MeOH混^f(100/3;v/v至100/5;v/v)作梯度-^Jfe劑，得到6.l克所需的產(chǎn)物。在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖請5:2.05ppm:mt:2H10-4.4ppm:u:6H4.5ppm:t:1H7.3-8.3ppm:u:4HG)6-(3,4-二氯苯基)-6-[2-(四氫吡喃-2-J^)乙基]嗎啉-3-酮將L7克前一步驟得到的化合物和0.003克對甲笨喚酸一水合物在50毫升DCM中的溶液;^至0C，滴加在10毫升DCM中的0.588克3，4-二氫-2H-畎喻，并在室溫lt^f^應(yīng)混合物1小時.真空濃縮，殘*用乙醚萃禮有機相用飽和碳酸氬鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在SilicaHJiii行色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/2;v/v)作洗脫劑，得到l.8克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用.制備1.46-[2-(笨甲SblulO乙基-6-(3，4-二氯^^10嗎^#-3-胡將4.8克制備1.3步驟E中所得的化合物和1.4克碳酸鉀在100毫升二甲笨的混合物在130TC加熱過泉*至室溫，將A^混a過濾并真空濃縮濾液.殘余物用乙酸萃禮有機相用pH2的緩沖液和水洗、滌，用硫酸鎂千燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在Si1icaH上進行色讒純化，用DCM/MeOH混合物(100/1;v/v)作-M劑，得到1.4克所需的產(chǎn)物。在麵S0-d6中，在20(M)z的質(zhì)子麵圖語5:2.45ppra:mt:2H3.75ppm:AB系統(tǒng)2H3.9-4.5ppm:u:4H7.4—7.9ppm:u:8H8.25ppm:bs1H還可以采用下迷三步法制備該化合物.A')4-(芐^^)-2-(3，4-二氯苯:&)-2-羥基丁胺鹽酸鹽該化合物在制備1.7步驟A中描述。B')N-(2-氯乙跣)-4-(節(jié)氧基)-2-(3,4-二氯苯基)-2-羥基丁胺將20克前一步驟得到的化合物和10.3克三乙胺在100毫升DCM中的溶液冷卻至0t:,滴加5.8克氯乙酰氯并,反應(yīng)混合物30分鐘。真空濃縮，殘佘物用乙酸乙酯萃取，有機相用水、pH2的緩沖液和水洗滌，用疏酸鎂千燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到22克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直沖務(wù)使用C')6-[2-(笨甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)嗎啉-3-酮將22克前一步驟冬f到的化合物在600毫升THF中的溶液^卩至-10"C,加入11.42克4義丁酸鉀，并撤豐反應(yīng)混合物直到完全溶解。真空濃縮，殘余物用乙酸乙醋萃禮有機相用pH2的緩沖液和水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，從乙瞇中結(jié)晶后得到12.8克所需的產(chǎn)物。制備l.52-(3,4-二氯笨基)-2-(2-羥乙基)嗎啉將1.6克氫4^E鋁在25亳升THF中的懸浮液加熱至60",滴加4克制備1.3步驟F得到的化#在20毫升THF中的溶液，并將該混^^^lf回流30分鐘.冷卻后，加入1.5毫升水、1.5毫升4N氫氧化鈉和4.5毫升水在廷藻土上濾掉無機鹽，傾析濾氣并真空蒸發(fā)有機相.將殘余物溶解在乙醚中，用磁黢鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.6克所需產(chǎn)物.制備L62-(3，4-二氯苯基)-2-(3-鞋丙基)嗎啉a)5-(千-^&)-2-(3，4-二氯笨基)-2-(四氯吡喃-2-戊腈將47毫升1.5m二異丙MJ^鋰的thf溶液^P至-60"C,滴加19.3克制備1.3步驟b得到的化合物在100毫升thf中的溶液，并在-60°c^#該混合物。然后在-60。c滴加17克笨甲酸3-溴丙酯并，反應(yīng)混^，同時《吏溫度升至室溫。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有W^用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，從己烷中結(jié)晶后得到21克所需的產(chǎn)物.b)5-—2—(3，4-二氯笨基)-2-(四氮畎喃-2-戊胺將20克前一步驟所得的化合物和7克阮內(nèi)鎳在300毫升甲醇中的混合物在室溫和一個大氣壓下氮化。濾出催化劑，真空濃縮濾液.將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥>真空蒸發(fā)溶劑，得到20克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)n-(2-氯乙能)-5-(芐氧基)-2-(3,4-二氯苯U-2-(四氫畎喃-2-J^)戊胺將9克前一步驟得到的化合物和2.4克三乙胺在100毫升DCM中的溶液冷卻至otc,滴加2.23克氯乙酰氯在20毫升OCM中的溶液并攪4豐反應(yīng)混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有;JM目用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到9.5克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用.D)N-(2-氯乙酰)-5-(千象基)-2-(3，4-二t^基)—2—g戊胺向9克前一步驟得到的化*在50亳升DCM和50亳升甲醇中的溶液中加入氯化氳氣體在乙醚中的飽和溶氣直到pH為l,并在室溫攪拌該混絲30分鐘。真空絲，殘絲用乙醚萃禮有*1^用水和飽和碳酸氳鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑'殘^b在SilicaH上進4亍色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/3;v/v)作梯度艦劑，得到4.7克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直M用。E)6—(3，4-二氯苯基)-6—(3-絲丙基)嗎啉—3-胡將2.95克前一步驟得到的^物、40毫升丙-2-醇和3毫升10N氫氧^^溶液的混絲在室溫,2小時，真空、綠反應(yīng)混絲，殘絲用DCM萃隊有M目用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在S"icaH上進行色諳純化，用DCM/MeOH混合物(100/2;v/v至100/5;v/v)作梯度洗脫劑，得到O.5克所需的產(chǎn)物。熔點=130-132匸。F)2-(3,4-二氯苯基)-2-(3-羥丙基)嗎啉將0.82克氫化鋰鋁在10毫升THF中的懸浮液加熱至60匸，滴加2克前一步驟得到的化合物在20亳升THF中的溶液，并將該混^攪拌回流30分鐘。冷卻后，加入1毫升水、1亳升4N氫氧化鈉和3毫升水，在珪藻土上濾掉無機鹽，傾析濾液，并真空蒸發(fā)有機相.將殘余物溶解在乙醚中，用磁*酸鈉千燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到2克所需產(chǎn)物.在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜5:0.8-2.2ppra:u:4H2.5-3.7ppm:u:8H4.3ppm:t:1H7.2-7.7ppm:u:3H制備1.75-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3,4-二氯苯基)R悉哇烷-2-酮A)4-(芐氧基)-2-(3,4-二氯笨基)-2-羥基丁胺鹽酸鹽在室溫下，向12克制備1.3步驟D得到的化合物在50毫升甲醇中的溶液中加入飽和氯化氫氣體的乙^液，直至pH為l，并在室溫^^反應(yīng)混^bl小時.真空^，將殘^b溶解在DCM中，壓出所形成的沉淀，并用乙醚洗滌，從丙-2-醇中重結(jié)晶后得到3.4克所需的產(chǎn)物.熔點=200-204t:.B)5-[2-(笨甲Sfc^)乙基]一5-(3,4—二lL^基)逸^^-2-鯛在室溫下，向3克前一步J^得到的4t^f和0.85克三乙胺在30毫升1,2-二氯乙烷中的溶液中加入1.4克1，1'-^ti^咪哇，并在室溫,反應(yīng)混合物30分鐘，然后加熱至50t:，>0^持2小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用DCM萃禮有機相用pH2的緩沖液和水洗滌，用磁戚鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3克所需產(chǎn)物.在DMSO-d6中，在200細(xì)z的質(zhì)子NMR圖譜5:2.6ppra:mt:2H3.75ppra:AB系統(tǒng)2H4.35ppm:rat:2H7.4—7.8ppra:u:8H7.9ppra:s:1H制備1.86-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-6-[2-(四氫吡喃-2-_^)乙羞j9^^^-2，3-二駒A)2-(3，4-二氯笨基)-2-(甲#^)乙腈鹽醋將10克3，4-二氯笨甲搭和9.5毫升M三甲基甲硅烷的混合物在水浴中冷卻，加入10毫克碘化鋅，并在室溫,該混合物30分鐘，然后加入20毫升33%甲胺的乙醇溶液，并在40C加熱該混合物2小時.真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚萃取，有機相用磁^酸4美干燥并過濾。向濾液中加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液，直到pH為l，然后加入丙酮直到產(chǎn)物沉淀。壓出所形成的沉淀，用乙醚洗滌并干燥，；彈到12.8克所需產(chǎn)物。熔點=172"C.,B)2-(叔丁氧羰基-N-甲氨基)-2-(3，4-二氯笨基)乙腈向l2.8克前一步驟得到的化合物的水懸浮液中加入濃氫氧化鈉溶液，直到pH為13，該混合物用乙醚萃取，有機相用琉酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，將殘緣溶解在20毫升l，4-二魂烷中，加入12.5克4酸二叔丁酯(di—tert—butyldicarbonate)，并在60X:加熱vll應(yīng),混^^2小時.真空濃縮，殘余物用乙酸萃禮有機相用pH2的緩沖液、飽和t/tt^溶液和10%碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，殘^ML^J^上進行色譜純化，用免院、然后用免院/乙酸乙醋混合物(96/4;v/v)作皿劑，得到12.7克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用-C)2-(叔丁氧^^—N-甲#^)-2-(3,4—二氯笨J0—4—(四氬歡喃-2-^)丁腈在251C，向1.5克氫化鈉(60%,在油中的分散液)在50毫升DMF中的溶液中滴加11.1克前一步驟得到的化合物在60亳升DMF中的溶液，并在室溫,該混*1小時。然后加入8.1克1-溴-2-(四氫畎喃-2-乙坑在20毫升DMF中的溶液，并在60"加熱反應(yīng)混合物4小時。*至室溫后，將其倒入水和pH2緩沖液的混合物中，并用乙醚萃^有擬目用水洗滌2次，用疏酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘佘物fey^Jiii行色譜純化，用庚坑、然后用庚烷/乙酸乙酯混合物(75/25;v/v)作洗脫劑，得到13.2克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直4務(wù)使用。D)2-(叔丁氧羰基-N-甲募基)-2-(3，4-二氯苯IO-4-(四氫吡喃-2-丁胺將13.2克前一步驟所得的化*和4克阮內(nèi)#150毫升乙醇和50毫升20%氨水溶液中的混合物在30C和一個大氣壓下氫化。5小時后，濾出催化劑，真空濃縮濾液。殘余物用乙鰱萃禮有機相用水洗i條2次，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到12.6克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用.E)2-(3，4-二氯苯^i0-4-羥基-2-(甲氨基)丁胺鹽酸鹽將4.6克前一步驟得到的化合物和10毫升濃鹽酸溶液在40毫升甲醇中的混合物在70。C加熱1小時。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在丙酮中，壓出所形成的沉淀，用乙醚洗滌并干燥，得到2.79克所需產(chǎn)物。熔點=240。C(分解)。F)6-(3，4-二氯苯基)-6-(2-羥乙基)-1-甲基派溱-2,3-二嗣向5.3克前一步驟得到的化合物的水懸浮液中加入濃氫氧化鈉溶液，直到pH為13,該混合物用乙醚萃取，有;M日用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物(4克)溶解在50毫升乙醇中，加入2.57克草酸二乙酯，并在室溫^f^應(yīng)混合物1小時。真空濃縮，將殘#溶解在60毫升甲笨中，并回流70小時。真空濃縮，從DCM中結(jié)晶后得到L8克所需產(chǎn)物.熔點-260"C.G)6-(3，4—二氯笨基)—1-甲基-6-[2-(四氳畎喃-2-^ft)乙基〗3-二酮向2.8克前一步4^得到的化，在50毫升DCM中的懸浮液中加入0.1克對甲*^酸一水#和1.26毫升3，4-二氳-2H-呔喃，并在室溫,M混*過1用10°/。碳酸鈉溶液和水洗滌，有機相用磁黢鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑.殘*^^_11^行色譜純化，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯/MeOH混合物(93/7;v/v)作皿劑，得到3.l克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直楱使用。制備1.92-(3，4-二氯笨基)-l-甲基-2-[2-(四氬咬喃-2-^)乙基]派喚向L2克氬化鋰鋁在20毫升THF中的懸浮液中滴加2克制備1.8得到的化合物在20毫升THF中的溶液，并將該混^r回流l小時。^P后，加入5毫升水，濾出無機鹽，真空、^濾液，將殘余物溶解在乙醚中，有機相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.9克所需產(chǎn)物，為油狀.制備l.106-[2-(苯甲跣g(shù))乙基]-6-(3,4-二氟苯基)嗎啉-3-酮A)2-(3，4-二氟苯基)-2-羥基乙腈將80.2克焦亞硫酸鈉在250毫升水中的溶^入至50C,加入50克3,4-二氟苯甲醛，并禍:反應(yīng)混合物在50X:攪拌1小時，然后在室溫放置過夜。將其冷卻至0C，滴加77.7克KCN在100毫升水中的溶液，攪拌該混合物，同時使溫度升至室溫，并在室溫繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)混合物用乙醚萃取，有擬B用水洗滌，用疏酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到48克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直4t使用。B)2-"4-二氟苯基)-2-(四氫吡喃-2-乙腈將48克前一步驟纟尋到的化合物和0.2克對甲苯^磺酸一水合物在500毫升DCM中的溶液冷卻至0X:，滴加28.6克3，4-二氬-2H-畎喻在50毫升DCM中的溶液，并攪拌該混合物，同時使溫度升至室溫，并在室溫繼續(xù),過l真空綠反應(yīng)混合物，殘余物用DCM萃取，有機相用10%碳酸鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘佘物^MJL^」斤色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯混合物(100/15;v/v)作皿劑，得到43克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)4-(苯甲跣H^)-2-(3，4-二氟笨基)-2-(四氫耽喃-2-_^)丁腈將133毫升l.5M二異丙基^J-鋰的THF溶液種至-60",滴加43克前一步驟得到的化合物在250毫升THF中的溶液，并在-60t:,該混^b30分鐘》然后在-60X3滴加45.8克笨甲酸2-溴乙酯在100毫升THF中的溶液，并挽拌反應(yīng)混合物，同時l吏溫度升至室溫。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水和pH4的緩沖液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑.殘余物^J^5t上進行色譜純化，用甲笨/乙酸乙酯混*(100/5;v/v)作洗脫剤，得到47克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直掩使用。D)4-(笨甲酰氧基)-2-(3,4-二氟笨基)-2-(四氫吡喃-2-丁胺將47克前一步墚所4f的化^和10克阮內(nèi)4fr^400毫升乙醇中的混合物在室溫和一個大氣壓下氫化。濾出催化劑，真空濃縮濾液。將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到45克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。E)4-(笨甲酖M")-2-(3，4-二氟笨基)-2-^^丁胺鹽酸鹽在室溫下，向45克前一步驟得到的化合物在250毫升甲醇中的溶液中加入飽和氯化氳氣體的乙S^:液，直到pH為1,并在室溫,反應(yīng)混^#30分鐘.真空濃縮，將殘余物溶解在乙醚中，壓出所形成的沉淀，用乙鍵洗滌，從丙_2-醇中重結(jié)晶后得到15克所需產(chǎn)物。熔點=202-204C,F)N-(2-氯乙欲)-4-(苯甲就^^)-2-(3，4-二氟笨基)-2-羥基丁胺將l2.2克前一步驟得到的化合物和7.88克三乙胺在100毫升DCM中的溶液冷卻至O"C,滴加3.85克氯乙酰氯在100毫升DCM中的溶液，并攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚/乙酸乙酯混合物(50/50;v/v)萃取，有^L4目用水、plH的緩沖液和水洗滌，用碟酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到]3.5克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直##_用。G)6-[2-(苯甲Sb^)乙基]-6-(3,4-二氟笨基)嗎啉-3-嗣將13.5克前一步驟得到的4fc^物和20.7克碳酸鉀在100毫升甲苯中的混合物回流過夜.真空,反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在乙酸中，并將該混^^過濾.濾液用水、pH2的緩沖液和水洗滌，用減^4美干燥并真空蒸發(fā)溶劑.殘#在Si1icaHJii^行色鐠純化，用DCM/MeOH混^b(100/1;v/v)作洗脫劑，得到4.9克所需產(chǎn)物.在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜5:2.35ppm:rat2H3.65ppm:AB系統(tǒng)2H3.8—4.35ppm:u:4H7.1-7-8ppm:u:8H8.2ppm:bs:1H制備l.112-(3，4-二氟笨基)-2-(2-羥乙基)嗎啉在室溫下，向2.8克制備1.10得到的化合物在20毫升THF中的溶液中滴加1.8克氳化鋰鉛在20毫升THF中的懸浮液，然后將該混合物回流5小時。^后，加入2毫升水、2毫升4N氫氧化鈉和6毫升水。濾出無機鹽，真空濃縮濾液。將殘余物溶解在DCM中，通#入飽和氯/化氫氣體的乙St^液酸化至pH1,并用水萃&水相用乙醚洗滌，通itira入濃氫氧化鈉溶液使其堿化至pH8,用DCM萃隊有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0-77克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接用于實施例27步驟A。制備l.125-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3，4-二氟笨基)嗯唑烷-2-嗣在室溫下，向2.1克制備1.10步驟E得到的化合物和0.63克三乙胺在50毫升1，2-二氯乙烷中的溶液中加入1克1，l'-羰;S^咪唑，并在室溫#兌拌反應(yīng)混合物1小時，在sot:加熱2小時。真空濃縮，殘余物用DCM萃取，有才X4日用水、pH2的緩沖液和水洗滌，用疏酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑>得到1.5克所需產(chǎn)物。制備1.135-(3，4—二氯笨基)—1_甲基-5—[2—(四氳他喻—2—乙基咪^fe—2—酮A)2-(3，4-二氯笨基)-2-(甲#^)-4-(四氳喻喃-2-丁胺將3.4克制備1.8步驟E得到的化合物、0.05克對甲^t酸一水a(chǎn)和2.1毫升3,4-二氳-2H-歡喃在30亳升DMF中的混^^在60"加熱45分鐘，將^^應(yīng)混合物倒入冰中，通1±>入濃氫氧化鈉使其堿化，并用乙醚萃禮有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到4.3克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用.B)5-(3，4—二lt^基)-l-甲基—5-[2—(四氬畎喃-2-乙基]咪哇烷-2-《向3.2克前一步驟得到的化合物在100亳升1，2-二氯乙烷中的溶液中加入1.6克l,r-羰^^咪哇，并在室溫,反應(yīng)混合物30分鐘，然后在60t:加熱2小時，并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用pH2的緩沖液、飽和氯化鈉溶液和IO%碳酸鈉溶液洗滌，用疏酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在SilicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混<^(98/2;v/v)作、;yi劑，得到2.4克所需產(chǎn)物，為油狀。制備1-146-[3-(笨甲缺^tt)丙基]-6-(3,4-二氯笨基)嗎9^-3-嗣將7.5克制備1.6步驟D得到的化*、9.3克碳酸鉀和3.75克^i匕鈉在100亳升甲乙嗣中的混合物回流過夜。^P后，真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在乙醚中，濾出無機鹽，濾液用pH2d緩沖液和水洗滌，有擬目用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在SilicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(99/1;v/v至98/2;v/v)作洗脫劑，得到1.3克所需的產(chǎn)物。在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖讒5:1.1-2.3ppm:u:4H3.65ppm:AB系統(tǒng)2H3.8-4.4ppm:u:4H7.2-8.05ppm:u:81〗8.2ppm:s:1H制備1.156-[2-(笨甲St^)乙基]-6-(3,4-二氟苯基)嗎啉-3-酮，(-)異構(gòu)體A)4-(苯甲Sbft^)-2-(3，4-二氟笨基)-2-羥基丁胺，(+)異構(gòu)體將41克L-(+)-酒石酸在1200毫升甲醇中的溶';^>熱至回流溫度，然后一:^iw入81.4克游離堿形式的制備1.10步驟E得到的化合物在200毫升甲醇中的溶液，并;該混*使其結(jié)晶48小時，同時使溫度升至室溫.壓出所形成的結(jié)晶，并用乙酸洗滌，得到42.5克酒石酸鹽-[a〗D20=+36.2。(c-1;DMF)所得的鹽從1450毫升70。的乙醇中重結(jié)晶，壓出所形成的結(jié)晶并用乙醚洗滌后，得到35克酒石酸鹽。[a]D20=+38.9。(c-1;DMF)將所得的鹽溶解在2000毫升乙酸乙酯中，加入40毫升10°/碳酸鈉溶液，然后攪拌并傾析，之后用水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，從isoether/戊烷混合物中結(jié)晶后，得到23.5克所需的產(chǎn)物。熔點=跳5-100.6"C。[oc]D20=+42.5°(c=1;MeOH)B)N-(2-氯乙跣)-4-(笨甲酰氧基)-2-(3，4-二氟笨基)-2-M丁胺，(+)異構(gòu)體將23.5克前一步驟得到的化合物和8.1克三乙胺在300毫升DCM中的溶液冷卻至OX:，滴加8.3克氯乙酰氯在50毫升DCM中的溶液，并在0X:攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯/乙醚混^^(50/50;v/v)萃取，有機相用pH2的緩沖液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，從isoether/戊烷混合物中結(jié)晶后，得到24.8克所需產(chǎn)物。[a〗D20=+26.1°(c=1;MeOH)C)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氟苯基)嗎啉-3-酮，(-)異構(gòu)體將23.6克前一步驟得到的化合物在750毫升THF中的溶液冷卻至0r，加入13.7克叔丁酸鉀，并攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃禮有機相用pH2的緩沖液和水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色語純化，用DCM/MeOH混合物(100/1;v/v至100/1.5;v/v)作皿劑，^M^)院中結(jié)晶后，得到14.5克所需產(chǎn)物。[a]D20=-7.1。(c=1;MeOH)制備1.166-[2-(笨甲^基)乙基l-6-(3，4-二氟笨基)嗎啉-3-酮，(+)異構(gòu)體A)4，(苯甲欲)-2-(3，4-二氟苯基)-2-幾基丁胺，(-)異構(gòu)體由制備l.15步驟A制備的酒石酸鹽的結(jié)晶、然后重結(jié)晶得到的壓出并洗滌的*真空濃度。殘余物用10%碳酸鈉溶液處理，并用乙酸乙酯萃取有機相用硫酸鎂千燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到49克異構(gòu)體混合物形式的氨基醇將氨基醇溶解在120毫升甲醇中，并將該溶液一^a入回流的24.1克D-(-)-酒石酸在730毫升甲醇中的溶液中。放置該混M使其結(jié)晶48小時，同時使溫度升至室溫。壓出所形成的結(jié)晶，并用乙醚洗-滌，得到40.7克酒石酸鹽。'所得的鹽從"45毫升70。的乙醇中重結(jié)晶，壓出所形成的結(jié)晶并用乙醚洗條后，得到35克酒石酸鹽。將所得的鹽溶解在2000毫升乙酸乙酯中，加入40毫升10%碳酸鈉溶液，然后,并傾析，之后用水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)夢劑，得到27克所需的產(chǎn)物.熔點=102C[a〗D20=-40.5。(c=1;MeOH)B)N-(2-氯乙跣)-4-(苯甲就^&)-2-(3，4-二氟苯基)-2-鞋基丁胺，(-)異構(gòu)體將27克前一步驟得到的化合物和13毫升三乙胺在500毫升DCM中的溶液^HP至-30"C，滴加5.8克氯乙酜氯，并^#反應(yīng)混合物15分鐘。然后用水、用1N鹽酸溶液和10%碳酸鈉溶液洗滌，有機相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，從isoether/戊烷混合物中結(jié)晶后，得到28.6克所需產(chǎn)物,.熔點=63r。[a]D20=—31.5。(c=1;MeOH)C)6-[2-(苯甲^JJ乙基-6-(3,4-二氟^4)嗎啉-3-酮，(+)異構(gòu)體將28.5克前一步騍得到的化合物在250毫升THF中的溶液^Mp至-30"，一#入18.5克叔丁酸鉀，并鄉(xiāng)反應(yīng)混綠45分鐘.將其倒入1000毫升pH2的緩沖液中，用乙醚萃禮有機相用磁璇鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，從乙醚/isoether混合物中結(jié)晶后，得到20.5克所需產(chǎn)物.熔點=92C.[a〗D20=+8.2。(c=1;MeOH)制備l.172-[2-(笨甲SblL基)乙^i4-2-(3，4-二氟笨^)嗎水(-)異構(gòu)體在室溫下，向100毫升1M硼烷的THF溶液中滴加12克制備1.15得到的化合物((-)異構(gòu)體)在75毫升THF中的溶液，并在室溫ffif反應(yīng)混合物30分鐘。然后回流3小時，加入40毫升1M硼烷的THF溶、波，并繼續(xù)回流30分鐘。加入80毫升煮沸的甲醇，繼續(xù)回流30分鐘。將反應(yīng)混^7在水浴中冷卻，加入30毫升飽和氯化氫氣體的乙酸容液，并將反應(yīng)混合物在室溫,過夜。真空濃縮，將殘佘物溶解在IO%碳酸鈉溶波中，用乙醚萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用磁^酸4美干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到11.2克所需的產(chǎn)物，為油狀。制備l.182-[2-(苯甲g基)乙基]-2-(3,4-二氟笨基)嗎水(+)異構(gòu)體將19.9克制備1.16得到的化合物((+)異構(gòu)體)和300毫升1M硼烷的THF溶液在60t:加熱2小時。加入60毫升煮沐的甲醇，繼續(xù)回流30分鐘.將反應(yīng)混^冷卻至iox:，加入50毫升飽和氯化氫氣體的乙鍵溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫放置過夜。真空濃縮，將殘余物溶解在300毫升10%碳酸鈉溶液中，加入300毫升乙醚，并撹拌該混合物30分鐘。傾析后，有才/l4目用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到20克所需的產(chǎn)物，為油狀。制備1.192-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3,4-二氯笨基)嗎啉在室溫下，向"76毫升1M硼烷的THF溶液中滴加6克制備1.4得到的化合物在30毫升THF中的溶l然后使該混合物回流4小時.滴加30毫升甲醇，繼續(xù)回流30分鐘.將反應(yīng)混^^Mp至0"，加入30毫升#氯化氫氣體的乙醚溶液，并將反應(yīng)混^r在室溫,過夜。真空濃縮，將殘余物溶解在10%碳酸鈉溶液中，用乙醚萃禮有機相用10%碳酸鈉溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到5克所需的產(chǎn)物.制備1.205-[2-(苯甲SfcMO乙基]-5-(3,4-二氟苯基)嗯"!fe^-2-嗣，(-)異構(gòu)體在室溫下，將4克制備1.16步驟A得到的化合物((-)異構(gòu)體)和2.2克1，r-^^咪么在40亳升DCM中的混，攪摔30分鐘，然后回流1小時。；HP至室溫后，反應(yīng)混^^用1N鹽酸溶液洗滌2次，有Wa用^^鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從isoether中結(jié)晶后，得到4.18克所需的產(chǎn)物.炫點-147TC[a]D20=—62.2。(c=1;面F)制備l-212-[2-(笨甲酰氧基)乙基]-2-(3,4-二氟笨基)嗎淋在室溫下，向700毫升1M硼烷的THF-溶'液中分糸匕加入48克制備1.10.得到的化合物，然后在6(TC加熱該混合物2小時'滴加150毫升甲醇，繼續(xù)加熱30分鐘。將反應(yīng)混^冷卻至10加入120毫升飽和鹽酸的乙St^液，并將反應(yīng)混合物在室溫放置過l真空濃縮，將殘余物溶iSf在600毫升飽和碳酸鈉溶液和500亳升乙醚中，并在室溫攪拌該混合物1小時.傾析后，有目用水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在400毫升丙-2-醇中，加入15克甲晚,該混合物30分鐘，壓出所形成的沉淀。將其溶解在400毫升IO%碳酸鈉溶液中，用乙醚萃取，有才/(4目用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到22克所需的產(chǎn)物，為油狀。制備1.225-[2-(苯甲酰氧基)乙基]_5-(3，4-二氯苯基)p惡哇烷向9克制備L7步驟A得到的化合物(游離堿形式)在100毫升T出；中的溶液中加入4克37%甲醛水溶氣然后使該混合物回流30分鐘，并在室溫攪拌過夜.真空'絲，殘余物用乙醚萃取，有Wa用水洗滌，用硫^鈉干ii:,并真空蒸發(fā)溶劑，得到9克所需的產(chǎn)物，在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR固譜5:2.4ppm:mt:2H;3.2ppm:rat:2H;3.8-5.0ppm:u:4H;7.0-8.0ppm:u:8H.制備1.235-[2-(苯甲跣絲)乙基]-5-(3，4-二氟苯基)嗯艦-2-酮，(+)異構(gòu)體采用制備1.20所述的方法，由制備1.15步驟A得到的化合物((+)異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。[a]D20=+61。(c=1;DMF)制備2.14-笨基+(喻咯烷+基羰基)派咬半水^JA)1-叔丁M基-4-4-苯基派啶向30克4-4-苯基派咬對甲笨碟酸鹽和300毫升二《#烷的混<^中加入30毫升水和32.9碳酸鉀，然后將所得混合物加熱至60X:，并滴加18.2k而^_酸二叔丁酷。然后在60X:加熱反應(yīng)混合物2小時，并回流30分鐘.冷卻至室溫后，真空濃縮，殘余物用DCM萃禮有機相用pH2緩沖液洗滌，通itira入2N鹽酸使其酸化，用pH2緩沖液洗滌，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用辟f酸4美干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到23.7克所需產(chǎn)物。B)1-叔丁，基-4-(畎咯烷-l-基a&)-4—苯基派咬向14克前一步驟得到的化合物在200毫升DCM中的溶液中加入9.29克三乙胺，然后加入3.27克吡咯烷。將該混合物在水浴中冷卻，加入22.4克BOP,并攪拌反應(yīng)混合物，同時使溫度升至室溫。真空濃縮，殘余物用DCM萃取，有糾日用水洗滌，用10%氫氧化鈉溶液洗滌3次，用水洗滌并用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，用碌酸鎂千燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到16.4克所需產(chǎn)物。C)4-苯基-4-(v比咯烷-1_基|^&)艱嚏半水合物向16.4克前一步驟得到的化合物在200毫升甲醇中的溶液中加入濃鹽酸溶液，直到pH為l，將反應(yīng)混姊在室溫微5小時，真空絲，將殘余物溶解在丙酮中，真空蒸發(fā)溶劑，得到白色固^將其從丙-2-醇中重結(jié)晶。將所得產(chǎn)物溶解在10%氳氧^^溶液中，用DCM萃隊有機fe用10%氫氧化鈉溶液洗滌，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從乙醚中結(jié)晶后，得到7克所需產(chǎn)物.炫點=126X3,制備2.24-(N'，N'-二甲羞Jl^iO-4-苯基派^甲^|"酸鹽半水^#A)4-乙St^J--l-芐基-4-苯基派咬采用EP-A-474561所述的方法，通過^腈與1-千基-4-鞋基-4-苯^_旅e^應(yīng)，制備該化^^'B)4-節(jié)基-4-笨基咮咬二鹽酸鹽將30克前一步驟得到的化合物和58毫升濃鹽酸溶液在135毫升水中的混合物回流48小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在乙醇/甲笨混合物中，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在50毫升甲醇中，通itiw入250毫升丙胡結(jié)晶，在壓出并干燥后，得到30.5克所需產(chǎn)物。C)1-芐_&—4—(N',N'-二甲^1^)-4—苯基派咬在室溫下，向6克前一步^Mf到的化合物和7.14克三乙胺在50亳升1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.9克N，N-二甲^^基甲酰氯在10毫升l，2-二氯乙烷中的溶液，并使該混合物回流8小時.加入幾滴N，N-二甲^J^甲酰氯，繼續(xù)回流3小時真空,^_應(yīng)混合物，殘余物用DCM萃取，有*1^用水、10%氫氧化鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂千燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘余物^jUiJ^上進行色諳純化，用DCM/MeOH的混合物(99/1;v/v至96/4;v/v)作梯度洗脫劑，得到l.8克所需的產(chǎn)物。D)4-(N'，『-二甲基g)-4-笨基^^定對甲笨喚酸鹽半水合物將1.8克前一步驟得到的化合物、1.11克對甲笨喚酸一水合物和0.2克10%披45^_在"0毫升95。乙醇中的混合物在40"C和一個大氣壓下氳化。在硅藻土上濾出催化劑，并真空蒸發(fā)濾液。將殘佘物溶解在丙酬中，真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在25毫升丙嗣中，將該溶液緩緩加入200毫升乙鼓中，壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，得到1.86克所需產(chǎn)物.溶點=UO-122x:.制備2.34-(乙St-N—甲^_)—4-苯^^^^:對甲^Pt酸鹽A)1-卡基-4-(甲Stt^)-4-笨基派咬向48.9克制備2.2步驟B得到的化合物和25克甲酸鈉在340亳升甲酸中的溶液中滴加110毫升乙酸酐，并在室溫,>^應(yīng)混^^1良真空濃縮，將殘余物溶解在水中，通*入濃氳氧化鈉溶液使其堿化，并用DCM萃隊有機相用磁^^鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從isoether/戊烷中結(jié)晶后，得到38.8克所需的產(chǎn)物。溶點-140CB)1_千基—4—(甲_)-4-苯基旅咬將38.8克前一步驟得到的化合物在400毫升THF中的溶液緩緩加入12-5克氫化鋰紹在100毫升THF中的懸浮液中，并{吏該混^;回流3小時'^f后，向反應(yīng)混合物中加入5毫升濃氳氧化鈉在45毫升水中的溶液，濾出無機鹽，并真空濃縮濾液，得到38克所需產(chǎn)物。C)4一(乙跣一N-甲^i0—l-千基-4一笨基旅咬將30克前一步^得到的化合物和16.5毫升三乙胺在300毫升DCM中的溶液冷卻到0-51C，滴加8毫升乙酰IU并在室溫擅^^^應(yīng)混合物30分鐘。將其用水和2N氫氧^^溶液洗滌，有;Ma用^^鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從isoether/戊烷的混合物中結(jié)晶后，得到31.6克所需的產(chǎn)物.溶點=104t:。D)4-(乙統(tǒng)-N-甲募J0-4-苯基派咬對甲笨i黃酸鹽將5克前一步驟得到的化合物、2.9克對甲^#酸一水^#、0-5克10%披4&^和80毫升乙醇的混合物在25t:和一個大氣壓下氪化3小時。濾出催化劑，并真空濃縮濾液，從丙酮中結(jié)晶后，得到5.7克所需產(chǎn)物.熔點=165°C。制備2.44-(乙氧羰J^tJO-4-苯基艱啶三氟乙酸鹽A)1"*0~^1_-4-異氰^^1^~4-笨_&^吱將25克制備2.1步驟A得到的化合物和10.35克三乙胺在100毫升丙嗣中的溶液冷卻到0-5C，在低于5t:的溫度下滴加8.7克氯甲酸甲gg在30毫升丙酮中的溶液，并在5"C,該混合物30分鐘'然后在低于5t:的溫度下滴加10.66克疊負(fù)/HS鈉在30亳升水中的漆氣并在5"^f反應(yīng)混合物30分鐘.將其倒入500毫升水水中，用甲苯萃取4次，有機桐用pH2的緩沖液洗滌2次，并用和飽和氯j^溶液洗滌，用磁^^鎂干燥并過濾.將濾液在90x:加熱1小時，真空蒸發(fā)溶劑，得到18.9克所需產(chǎn)物，為油狀.B)l-叔丁氧^^-4-(乙氧m^)-4-笨基派咬將6.28克前一步驟得到的化合物在100亳升乙醇中的溶液回流5小時30分鐘。加入2滴三乙胺，然后將該混合物在室溫,過夜，并真空濃縮，得到7.25克所需產(chǎn)物。C)4-(乙氧^&)-4-笨基派咬三氟乙酸鹽將7.25克前一步驟得到的化合物在20毫升TFA中的溶、液在室溫攪:拌30分鐘，然后真空濃度。將殘余物溶解在丙酮中，并真空蒸發(fā)溶劑，從丙胡/乙醚的混合物中結(jié)晶后，得到6.02克所需的產(chǎn)物.熔點=173*C。制備2.54-千1_查寧環(huán)A)1，4-二千基-4-絲派咬將15克4-象^^l咬在250毫升THF中的溶液冷卻到-50*€，滴加190毫升1.5M二異丙基^a&鋰的環(huán)己烷溶液，并在-50X:,該混合物30分鐘。然后加入34毫升千基溴，在溫度升至室溫后攪拌該混合物3小時將反應(yīng)混合物倒入冰/濃鹽酸混合物中，加入乙醚，壓出所形成的沉淀并用水洗滌。將沉淀溶解在水中，通#入濃氫氧化鈉溶液使其>^化至pH12,用乙醚萃取，有樹目用疏酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑，從戊烷中結(jié)晶后，得到31.7克所需產(chǎn)物。熔點=92x:,B)4-乙跣-1，4-二千基咮啶鹽酸鹽向20克前一步驟得到的化合物在400毫升乙醚中的溶液中加入55毫升1.6M甲羞—鋰的乙g氣并在室溫^f反應(yīng)混^3小時。將其倒入水水中，傾析有機相，然后用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在400亳升水和40亳升濃鹽酸中，并回流2小時.在室溫過一夜后，壓出所形成的結(jié)晶并干燥，得到17.6克所需產(chǎn)物.熔點=246t:。C)1,4-二千基-4-(2-溴乙酌派咬氳溴紋向10克前一步驟得到的化合物在40毫升乙酸中的溶液中加入1.6毫升溴，然后在室溫,反應(yīng)混^過l加入50毫升乙醚，壓出所形成的結(jié)晶，并用丙嗣/乙醚混^f洗滌，然后用乙醚洗、滌，得到12.5克所需的產(chǎn)物，熔點=205匸。D)溴化l，4-二節(jié)基-3-氧代奎寧鑌向12.5克前一步^得到的化合物的水懸浮液中加入濃J^化鈉溶液，直到pH為12，該混合物用乙醚萃禮有,用辟b酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在丙酮中，并在室溫攪拌2小時。壓出沉淀，用乙酸洗滌并干燥，得到IO.08克所需產(chǎn)物。熔點=234匸。E)4-千基-3-氧代奎寧環(huán)將10克前一步驟得到的化合物和1克10%披4^_在200毫升甲醇中的混合物在室溫和一個大氣壓下氳化。濾出催化劑，并真空蒸發(fā)濾液.將殘余物溶解在乙酸中，壓出所形成的沉淀。將沉淀溶解在水中，通itiu入濃氳氧化鈉溶液使其硇Z化至pH12,并壓出所形成的沉淀，用水*并干燥，得到5克所需產(chǎn)物。熔點-111C。F)4-千基查寧環(huán)將5克前一步驟得到的化合物、2.5克水合肼和4.3克氫氧化鉀在25毫升乙二醇中的混合物在1751C加熱2小時。將反應(yīng)混合物倒入水水中，用乙醚萃取2次，有機相用水洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑.將殘余物溶解在丙嗣中，通iiia入飽和鹽酸的乙醚溶液酸化至pH1，壓出所形成的沉淀，并用丙酮/乙醚混合物(50/50;v/v)洗滌，然后用乙醚洗滌將沉淀溶解在水中，通過加入濃氫氧化鈉溶液使其堿化至pH12,用乙醚萃取，提取液用疏酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.8克所需產(chǎn)物。H48°C制備2.64-笨基-4-械咯烷-l-派^pt^tA)l-(芐^Jl^)+絲+苯基派咬將37.7克4-^1_-4-苯基派^tt甲^it酸鹽、53.3克30%氫氧4fc^水溶液和250毫升水的混#冷卻至5x:,在5C,1^>入18克氯甲酸千基酯在60毫升丙鯛中的溶l并將反應(yīng)混，^f過夜，同時使溫>^升至室溫.傾析后，將其用乙醚洗滌2次，通itia入濃鹽酸、然后加入2N鹽酸將水相酸化至pHl。壓出所形成的沉淀，干燥，溶解在乙醚中并再^a出，得到30.6克所需產(chǎn)物'熔點=142-144B)卜(千^^)-4-苯基-4-(畎咯烷-1-^1^)咪咬將33,9克前一步J^得到的^^物和47.6克亞^SfeJUfe200毫升1，2-二氯乙烷的混合物回流1小時.真空濃縮^_應(yīng)混合物，將殘余物溶解在丙嗣中，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在200毫升丙酮中并冷卻至5"，滴加13克疊氮化鈉在50毫升水中的溶液，并攪拌該混合物1小時。在室溫真空蒸發(fā)100毫升丙酮，向剩余的溶液中加入飽和碳酸氳鈉溶液，該混合物用甲笨萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用辟u酸鈉干燥，并蒸發(fā)50%體積的溶劑。將剩佘的甲液回流30分鐘，然后真空濃縮。將殘余物溶解在200毫升乙醚中，滴加7.1克歡咯烷在20毫升乙鍵中的溶氣并攪拌該混合物5分鐘。真空濃縮，殘余物用DCM萃禮有機相用2N鹽酸溶液、5%碳酸氳鈉溶液和飽和氯e^溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.將殘余物溶解在40毫升乙酸乙醋中，加入200亳升乙酸,并壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，得到31.4克所需產(chǎn)物.C)4-苯基-4-(處咯烷-1-基^^&)咮咬酸鹽將29克前一步驟《尋到的化合物、11.27克M酸、2克10%披^和毫升乙醇的混合物在40x:和一個大氣壓下氳化。在硅藻土上濾出催化劑并真空濃縮濾液。殘佘物從乙醇/丙酮的混合物中結(jié)晶，得到29.4克所產(chǎn)物.熔點=185°C制備2.74-[2-(二甲氨基)噻哇-4-基]-4-笨基派咬對甲笨喚酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>將10.67克硫氰酸鉀在100亳升丙駒中的溶液在冰浴上冷卻，滴加12.06克新戊酰t^30毫升丙嗣中的溶液，并,反應(yīng)混^^30分鐘，同時使溫度升至室溫.將其^Hp至-10X:，滴加17.9毫升5.6M二甲胺的甲醇溶液，并攪拌該混合物，同時j吏溫度升至室溫。真空濃縮，殘余物用乙酸萃取，有機相用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在50毫升濃鹽総液中并回流1小時.冷卻至室溫后，反應(yīng)組合物用乙鍵洗滌2次，通it^入30。/。i^/ffc^溶液將水相堿化至pH9,并用DCM萃取有機相用50%氫氧化鈉溶液洗滌，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用^^鎂干燥并真空蒸發(fā)溶剤。將殘余物溶解在乙醚中并壓出所形成的沉淀，得到6.7克所需產(chǎn)物.B)4-(2-溴乙跣)-4-笨基派咬氫溴^在室溫向n克4-乙欲-4-苯基喊咬氫溴酸鹽在200毫升DCM中的懸浮液中迅速加入7-9克澳，并在室溫^#反應(yīng)混<^#過夜，加入200毫升乙S^ii^^^釋，壓出所形成的沉淀，并用乙酸-洗滌，真空干燥后，得到16.7克所需產(chǎn)物。C)4-[2-(二甲氨基)噻哇-4-基]-4-笨基派咬對甲糾酸鹽將7.26克步驟B)得到的化合物和2.08克步驟A)得到的化合物在150毫升乙醇中的混合物回流1.5小時。^MP至室溫后，真空濃縮該混^紛，將殘余物溶解在水中，通#入10%^Ji/fc^溶液使其^^化至pH10,用DCM萃取，有機相用10%氫氧化鈉溶液洗滌，并用飽和氯化鈉溶液洗條，用疏酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在丙嗣中，滴加3.31克對甲^t酸一水合物在10毫升丙鯛中的溶液，壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，得到6.l克所需產(chǎn)物.熔點=164"。制備2.84-(嗎啉-4-基羰^&)-4-苯基派咬對甲苯磺酸一水合物A)1-叔丁氧tt-4-(嗎啉-4-基羰基氨基)-4-苯基派咬在室溫，向6克制備2.4步驟A得到的化合物在100毫升丙酮中的溶液中滴加1.74克嗎啉在10毫升丙酮中的溶液。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用乙酸乙醅萃隊有機相用pH2的緩沖液和#氯^^溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到7.1克所需產(chǎn)物.B)4-(嗎啉-4-^J^J-)-4-苯基派^甲M酸一水^b向7.1克前一步驟得到的化合物在100毫升甲醇中的溶液中加入15亳升濃鹽酸溶液，并在室溫,反應(yīng)混^/過夜，真空濃縮，將殘余物溶解在水中，通1±>入濃氳氧>^溶液使其堿化至pB10，并用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，將所得產(chǎn)物溶解在丙嗣中，滴加3.46克對甲M酸一水合物在10毫升丙胡中的溶液，并真空濃縮該混合物.將殘，溶解在乙酸中，壓出所形成的沉淀，得到7克所需產(chǎn)物.炫點=93"C,制備2.94-苯1^-4-(吡咯烷-1-^羰基)艱咬^t酸鹽A)1-(卡氧^&)-4-笨基-4-(吡咯烷-1-^MJ^羰基)派咬M酸鹽將11.54克制備2.6步驟A得到的化合物和100毫升1，2-二氯乙烷的混合物加熱至回流溫度，然后加入16.18克亞辟廉氯，并將反應(yīng)混會物回流1小時，并在室溫擅:拌iH真空濃縮，將殘余物溶解在100毫升DCM中，并^P至51C，依;Urp入lO.3克三乙胺和5克1-#^^呔咯烷鹽酸鹽.撒伴1小時后，真空^t反應(yīng)混^b，殘余物用乙酸乙酯萃隊有機相用水和飽和氯4^溶液洗滌，用^^鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在丙嗣中，加入乙酸直到產(chǎn)生沉淀，壓出所形成的沉淀。將沉淀、溶解在乙醇中，加入2.61克M酸，并壓出沉淀，得到9.34克所需產(chǎn)物。B)4-笨基-4-(處咯烷-l-;i^^基)派咬M酸鹽將9.34克前一步驟得到的化，、1克5%披M和200毫升乙醇的混合物在40x:和一個大氣壓下氫化3小時。濾出催化劑，并真空濃縮濾、液,從乙醇/丙駒混合物中結(jié)晶后，得到6.13克所需產(chǎn)物。制備2.104-芐基-4-(吡咯烷-1-基羰M基)咮咬對甲笨磺酸鹽A)4-氰基派咬1向70毫升POCl3中分小批加入25克異9^咬甲Sfeife(isonipecotami(ie)(或哌咬_4-甲跣胺)，并>^^應(yīng)混合物回流4小時.真空濃縮，將殘M溶解在水中，通#入濃氳氧化鈉溶液使其堿化至pH13,并用DCM萃禮然后用乙醚萃取4次，合并的有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)'溶劑。減壓蒸發(fā)所得到的油，得到6.4克所需產(chǎn)物。在2400&的炫點=108—110G。B)4-1,4-二千基派咬將15克前一步驟得到的化合物在250毫升THF中的溶液^至-50r:，滴加190亳升1.5M二異丙基^J^鋰的環(huán)己烷溶液，并在-50"4￡^該混#30分鐘，然后加入34毫升卡基泉并^f^^混^7'同時使溫度升至室溫.在室溫3小時后，將其倒入水和濃鹽酸的混合物中，加入乙醚，壓出所形成的沉淀，并用水洗滌。將沉淀溶解在水中，通過加入濃氫氧^^溶液使其堿化至pH13,并用乙醚萃取，有;t^用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從戊烷中結(jié)晶后，得到31.7克所需產(chǎn)物。熔點=92X3。C)1，4-二千基-4-向25毫升水、25毫升濃麼L酸和25毫升Ac0H的溶、液中加入6克前一步^#到的化合物，并在140x:加熱反應(yīng)混，5小時。^P后，將其倒入冰中，通過加入濃氫氧/tt^溶液將pH調(diào)至6.5,并,該混合物直至出現(xiàn)結(jié)晶.壓出結(jié)晶的產(chǎn)物，并用水洗滌.將產(chǎn)物溶解在甲醇中，壓出并用乙醚洗滌，得到3克所需的產(chǎn)物.熔點-262t:。D)1,4-二芐基-4-異氰酸根^^咬將2克前一步驟得到的化合物和1.6克無氯/fW在40毫升氯仿中的混合物在60匸加熱1小時.真空,反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在40毫升丙鯛中，加入2克疊氮化鈉在5毫升水中的溶液，并在室溫攪拌該混合物30分鐘。將其在室溫真空濃縮，將殘余物溶解在乙醚中，有擬9用飽和碳酸鈉溶液和水洗滌，用辟u酸4美干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在40毫升甲苯中，并回流1小時。真空濃縮，得到2克所需產(chǎn)物，為油狀。E)1，4-二芐基-4-(吡咯烷-1-基絲氨基)哌咬在室溫，向5克前一步驟得到的化合物在50毫升DCM中的溶液中加入1.5毫升吡咯烷，并在室溫糊f反應(yīng)混合物2小時。將其真空濃縮，將殘余物溶解在戊烷中，壓出所形成的沉淀，并用^洗滌，干JiJ&得到4.5克-斤需產(chǎn)物.熔點=126TC.F)4-芐基-4-(歡咯烷-1-^41&#^)派^甲^^^^將4.2克前一步驟得到的化#、2.1克對甲^^酸一水^、0.4克10%披^和50亳升乙醇的混合物在室溫和一個大氣壓下氳化48小時.在法藻土上濾出催化劑，并真空濃縮濾液.將殘余物溶解在乙鍵中，并壓出所形成的沉淀，得到4.99克所需產(chǎn)物。溶點〉180C制備2.!14-(甲^Jl^&)-4-苯基派咬對甲轉(zhuǎn)紋半水絲將6.05克制備2.4步驟A得到的化^b在100毫升甲醇中的溶液回流5小時加入l滴三乙胺，并在室溫,該混^b過l然后加入濃鹽^JL到pH為1,真空，反應(yīng)混^。將殘余物溶)^在10%氳氧化鈉溶液中，并用DCM萃禮有;^fe用10%氬氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用辟^酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在丙酮中，滴加3.57克甲笨磺酸一水合物在10毫升丙胡中的溶液，并真空濃縮該混合物。將所得產(chǎn)物溶解在乙醚中，真空蒸發(fā)溶劑，得到7.17克所需產(chǎn)物。熔點=159C制備2.124-(2-#^-1，3，4-碌二哇-5-基)-4-苯基派咬對甲^Pt酸鹽半水^A)l-(千m^)-4-(氯甲跣)-4-苯基派咬將17.1克制備L6步驟A得到的化合物和24克亞^St氯在150毫升1,2-二氯乙烷中的混絲回流1小時.真空M^，將殘余物溶解在氯仿中，并真空蒸發(fā)溶劑.將殘余物溶解在乙酸/戊烷混合物中，再次真空蒸發(fā)溶劑，得到20克所需產(chǎn)物>為膠狀，該產(chǎn)物直接使用。B)l-(芐絲基)-4-咔^_-4-苯基咪咬將16克一水合肼在40毫升乙醇中的溶液^MP至-50X:，滴加11.44克前一步驟得到的化合物在20毫升1,2-二甲氣基乙烷中的溶液，并攪拌該混合物，同時4t溫度升至室溫。將其真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用DCM萃取，有目用水和飽和氯化鈉溶液洗滌>用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將殘#溶解在乙醇/苯的混合物中，真空蒸發(fā)溶劑，得到11.2克所需產(chǎn)物，為;&狀，該產(chǎn)物直M用.C)4一(2-#^-1，3,4-礎(chǔ)二哇一5—基)-l一(芐Mt^)-4一苯基派咬在室溫，向11.2克前一步驟得到的4t^在60毫升乙醇中的溶液中加入3.39克淡化氛泉10亳升乙醇中的溶液，并將>^_應(yīng)混^回流1小時.將其絲至50亳升乙醇，然后滴加水紐應(yīng)混絲的^^、達400毫升.壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，用水洗滌，然后用DCM、乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到8克所需產(chǎn)物.D)4-(2-#^-1，3,4-逸二哇-5-基)-4-苯基派^甲M^^半水^將7.85克前一步驟得到的化合楊、3.95克對甲M酸一水合物、0.8克10%披^1、350毫升95°乙醇和10毫升水的混^/在50TC和一個大氣壓下氬化。3小時后，在珪藻土上濾出催化劑，并真空濃縮濾液.將殘余物溶解在丙嗣中，壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，并用丙酮洗滌，然后用乙酸洗滌，得到7.65克所需產(chǎn)物。熔點=183-185l。制備2.134-[(乙醃-N-甲募JO甲基]-4-笨基咮咬對甲^噴酸鹽A)4-(M甲基)-1—芐基-4-笨基派咬將2.8克氪化鋰鉛在50毫升THF中的懸浮液冷卻至0X:，并滴加20克l-節(jié)基-4-氰基-4-苯基派咬在50毫升THF中的溶l在室溫,反應(yīng)混合物1小時，然后在40"加熱1小時.將其在水浴中冷卻，依^入3毫升4N氫氧化鈉溶液和12毫升水。濾出無機鹽，并真空蒸發(fā)濾液.殘余物在silicaH上進行色語純化，用DCM/MeOH的混^(100/3;v/v至100/10;v/v)作梯度^JI^劑，得到11克所需產(chǎn)物。B)1-千基-4-[(N-甲酖_)甲基]-4-苯基咮咬在室溫，向11克前一步驟得到的化合物在76毫升甲酸中的混合物中滴加25毫升乙酸醉，然后攪拌反應(yīng)混合物5小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，通過加入濃氬氧化鈉溶液使其堿化至pH14,用乙醚萃取，提取液用水洗滌，用辟u酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到12克所需產(chǎn)物。C)1-芐基-4-[(N-甲氨基)甲基]-4-笨基派吱將3.9克氳4t^鋁在50毫升THF中的懸浮^熱至40X:,滴加12克前一步驟得到的化合物在50毫升THF中的溶氣然后使該混^b回流3小時，在水浴中*后，依#入4亳升水、4亳升4N氬氧化鈉溶液和12毫升水.濾出無機鹽，真空濃縮濾液.殘余物用乙醚萃取，提取液用疏酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到IO克所需產(chǎn)物.D)4-[(乙跣-N-甲募JO甲基]-1-千基-4-笨基派咬向3.3克前一步驟得到的化合物和1.4克三乙胺在50亳升DCM中的溶液中加入0.863克乙酰lL并在室溫Wf反應(yīng)混合物2小時.真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙醚萃隊提取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑.殘絲在silicaHJiit行色譜純化，用DCM/MeOH混^b(100/3;v/v)作皿劑，得到2.4克所需產(chǎn)物.E)4-[(乙欲-N-甲皋基)甲基-4-苯基派咬對甲M酸鹽將2.3克前一步驟得到的化合物、1.2克對甲^t酸一水合物、0.23克10%披4^灰和100毫升甲醇的混合物在室溫和一個大氣壓下氬化。濾出催化劑，并真空蒸發(fā)濾液，從乙瞇中研制并壓出后，得到2-7克所需產(chǎn)物。制備2.144-[(乙氧J^^-N-甲Jl基)甲基]-4-笨基派咬對甲M酸鹽A)1-千^"4-[(乙氧Jt^-N-甲雖JO甲基]-4—苯基旅咬在室溫，向2.3克制備2.13步驟C得到的化合物和1.03克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中加入0.85克氯甲酸乙酴在10毫升DCM中的溶-液，并在室溫,反應(yīng)混合物30分鐘，真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘佘物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/3;v/v)作g劑，得到2.3克所需產(chǎn)物。B)4-[(乙M基-N-甲M)甲基]-4-苯基旅咬對甲笨喚酸鹽將2.3克前一步驟得到的化合物、1.19克對甲苯磺酸一水合物、0.7克5%披鈀碳和50毫升DCM的混合物在40"C和一個大氣壓下氬化u藻土上濾出催化劑，并真空蒸發(fā)濾液，得到2.7克所需產(chǎn)物。說明書第100/159頁制備2.154-[(If，N'-二甲基-^甲^&)甲基]-4-笨基派^甲^t^^'A)1—節(jié)*>一4-[(W，化-二甲基-1<-甲^§1^)甲基—4-笨基派吱在室溫，向2.5克制備2.13步驟C得到的化合物和1.1克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中加入0.92克N，N-二甲l-t^基甲酰氯在20毫升DCM中的溶液，并將^_應(yīng)混合物回流3小時.真空濃縮，將殘*溶解在水中，用乙醚萃禮有機相用水和飽和憲/tt^溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘余物在si1icaH上進行色語純化，用DCM/MeOH混合物(100/3;v/v)作M劑，得到2.92克所需產(chǎn)物。B)4-[(n-二甲基-N-甲基JI^S)甲基-4-苯基派"^t甲;^^:將2.92克前一步驟得到的^ffc^物、1.52克對甲M酸一水合物、0.3克10%披4^和50亳升甲醇的混^^在40C和一個大氣壓下氫化。^L^藻土上濾出催化劑，并真空蒸發(fā)濾液，在用戊烷/isoether混^^研制殘佘物并壓出后，得到2.6克所需產(chǎn)物。制備2.164-#^甲^&-4-基)派咬二鹽酸鹽A)1—節(jié)基-4-^^-4-(派咬-1-基)派咬在室溫，向18.9克1-,基*咬-4-胡和12.16克哌咬二鹽酸鹽在25亳升甲醇和25亳升水的溶液中滴加5.3克氰化鈉在20毫升水中溶液，并在室溫,該混合物48小時。壓出所形成的沉淀，用水洗滌并真空千燥，得到27克所需產(chǎn)物。B)1-千基-4-#^甲^_-4-(派咬-1一基)派咬向50毫升95。/。辟b酸中加入10克前一步驟得到的化合物，并在100"C加熱反應(yīng)混合物"分鐘。冷卻至室溫后，將其倒入100克冰中，在冷卻下加入"0毫升DCM，傾析有機相，并用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑。所得固體從300毫升乙腈/甲苯混合物(65/35;v/v)中重結(jié)晶，得到9.7克所需產(chǎn)物。熔點=150-160"C。C)4-氨基甲_-4-1-基)派咬二鹽酸鹽*向9.7克前一步驟得到的化合物在200毫升甲醇中的溶液中加入10克甲酸銨和2.5克5%披46^并在室溫^^該混^b2小時.將其在法藻iJi過濾，真空蒸發(fā)濾l將殘^T溶解在2N鹽^l液中，通ltia入40%氬氧，溶液^_其>^化至pH13,并用氯仿萃禮有機相用磁璇鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在甲醇/DCM混合物中，通1±^入#鹽酸的乙総液酸化至pH1，并真空蒸發(fā)，得到5克所需產(chǎn)物。熔點=185C。制備2.174-苯基+総派^^t酸鹽A)1-(卡^Jt&)-4-異氰酸根^~4-苯基旅咬將50.89克制備2.6步驟A)得到4I^物和71.4克3L^Sfc氯在400毫升1，2-二氯乙烷的混合物回流1小時。真空濃縮>^應(yīng)混合物，將殘余物溶解在丙酮中，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在200毫升丙鯛中，并冷卻至5滴加19.5克疊氮化鈉在50毫升水中的溶液，并在室溫樣泮該混^/2小時。在室溫真空蒸發(fā)丙酮，向剩余的溶液中加入飽和碳酸氪鈉溶液，混合物用甲苯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用裙u酸鈉干燥，并蒸發(fā)50%體積的溶劑。將剩余的甲，液回流l小時，然后真空濃縮，得到54克所需產(chǎn)物，為橙色油狀，使其結(jié)晶.B)1-(千*0-4-笨^^-4-;i^^^咬在室溫，將過量的氨氣通入29克前一步驟得到的化合物在300亳升乙#300毫升DCM中的溶液中，然后在室溫,反應(yīng)混^^過l真空濃縮，將殘余物溶解在熱丙胡中，使溫度降至室溫。一旦產(chǎn)物結(jié)晶，即加入乙醚/乙酸乙酯混合物，然后壓出所形成的結(jié)晶，得到26.4克所需產(chǎn)物。C)4-笨基-4-jl^-派咬g酸鹽將25克前一步驟得到的化合物、11.2克笨喚酸、3克5%4^46^和300毫升乙醇的混合物在40"和一個大氣壓下氮化加入水和甲醇^Jl應(yīng)混*稀釋，在硅藻土上濾出催化劑，并真空濃縮濾液，從丙駒中結(jié)晶后，得-到26.45克所需產(chǎn)物。熔點=235"。制備2.184-Of-甲^J^)-4-苯基旅《^^醋A)l-(節(jié)^&)-4-(JT-甲^&)-4-笨基派咬將25克制備2.17步驟A得到的化合物在300毫升乙醚中的溶液;Hp至5"，并i!Ait量的甲胺氣體.通#入150亳升DCM使反應(yīng)混合物稀釋，并在室溫,過夜，真空絲，將殘絲溶解在熱的乙酸乙酯中，并使溫度升至室溫.加入乙醚直到沉淀產(chǎn)生，壓出所形成的沉淀，得到24克所需產(chǎn)物.B)4-(N:甲^SJglS)-4-苯基派"^t酸鹽將23克前一步驟得到的化合物、9.9克M酸、3克5%披^^和300毫升95。乙醇的混^在40C和一個大氣壓下氫化.^藻土上濾出催化劑，并真空濃縮濾l將殘余物溶解在丙嗣中，壓出所形成的沉淀，得到22.36克所需產(chǎn)物。熔點=227C。制備2.194-(3,3-二甲基咕^10-4-笨基派咬對甲笨嗜酸鹽A)1-(芐氧^&)-4-(3，3-二甲基呼"^i^)-4-苯基派咬對甲笨碟酸鹽將7.15克制備2.12步驟A得到的化^#在60毫升DCM中的溶液^Mp至5C，滴加l.44克l，l-二甲基肼和4.04克三乙胺在20毫升DCM中的溶液，并在室溫餅反應(yīng)混楊過l真空濃縮，將殘余物溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉千燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在100毫升丙酮中，^itin入3.59克對甲M酸一水合物在10毫升丙嗣中的溶液，并真空濃縮該混合物，將殘余物溶解在乙醚/DCM混合物中，并壓出所形成的沉淀，得到9.65克所需產(chǎn)物。B)4—(3,3—二甲基卡》^)-4—苯基咮咬對甲^t酸鹽將9.5克前一步驟得到的化^和0.9克10。/。披4e^在100毫升95°乙醇的混合物在:30i:和一個大氣壓下氫化。在珪藻土上濾出催化劑，并真空濃縮濾液'將殘余物溶解在100毫升丙酮中，壓出所形成的沉淀，并用乙醚洗滌，得到7克所需產(chǎn)物。熔點=210-212制備2.204-[(乙基氨基羰基氧)甲基]-4-笨基派鈔酸鹽A)4-甲氧羰基-4-苯基派^甲M^L向10克4-^"4-笨基派^甲M^J^300毫升甲醇中的溶、液中加入1克對甲M酸一水合物，并應(yīng)混#回流3天。真空濃縮，將殘余物溶解在丙胡中，加入乙醚直到產(chǎn)生沉淀.壓出所形成的結(jié)晶后，得到9.34克所需產(chǎn)物.B)4-g甲基-4-笨基咮咬將1.16克氬、I^^鋁在50毫升THF中的懸浮液^MP至-20X:，加入4克前一步驟得到的化合物，并,該混合物，同時使溫度升至室溫-加入1.2毫升水、然后加入2.5毫升10%氮氧化鈉溶液和2.5亳升水使其水解.該混合物用乙醚稀釋，濾出^U鹽，并真空蒸發(fā)濾液，得到1.8克所需產(chǎn)物.C)l-叔丁^M基-4-(幾基甲基)-4-苯基派咬向22.8克前一步寐得到的化合物在250毫升1，2-二甲氣基乙烷中的溶液中加入26.05克^^酸二叔丁酯，并使反應(yīng)混合物回流2小時。真空濃縮，將殘余物溶解在DCM中，有機相用PH2的緩沖液和飽和JU匕鈉、溶^^、洗滌，用磁*酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從乙醚中結(jié)晶后，得到17.86克所需產(chǎn)物。熔點=134x:。D)卜叔丁，基-4-[(乙^SJ1^)甲基]-4-笨基派咬將2.91克前一步^得到的化合物、2.4克異氰酸乙酯和2滴三乙胺在30毫升甲苯中的混^7在室溫,過禮然后將^^應(yīng)混^在100x:加熱24小時，并真空-綠。將殘姊溶解在乙醚中，有她用pH2的緩沖液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.85克所需產(chǎn)物，為油狀。E)4-[(乙基_#^羰_^)甲基]-4-苯基派咬鹽酸鹽向185克前一步驟得到的化合物在50毫升甲醇中的溶液中加入10毫升濃鹽酸，并在60X:加熱該混合物2小時。真空濃縮，將殘余物-溶解在丙酮中，真空蒸發(fā)溶劑，從乙酸乙酯/乙醚混合物中結(jié)晶后，得到2.6克所需產(chǎn)物。溶點=240-242C制備2.214-(乙Sb^甲基)H-笨基派咬在室溫下，向2.91克制備2.20步驟C得到的化合物和1.31克三乙胺50毫升DCM中的溶液中加入0.785克乙酰lu并在室溫,該混^T30分鐘.真空濃縮，將殘*溶解在水中，用乙酸乙醋萃隊有機相用水洗條2次，并用^氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.將油狀殘*溶解在20毫升三氟乙酸中，并在室溫,該混合物10分鐘.真空濃縮，將殘余物溶解在水中，通#入濃氫氧化鈉溶液使水相堿化至pH11,用DCM萃禮有機相用水洗滌5次，并用氯化鈉溶液洗^用磁^_鎂千燥，并真空蒸^1溶劑，得到1.6克所需產(chǎn)物.制備2.224-千_&-4-[(乙ft^基-N-甲^J0甲基]派咬酸鹽A)1_節(jié)^^-4-tt甲^^派咬在室溫下，向58.2克異派咬甲StJ疾(isonipecotamide)和69克碳^^f在275毫升腿F中的混合物中加入85.5克,基溴，并在S0C攪拌反應(yīng)混合物2小時。真空濃縮，將殘佘物溶J^在水中，用DCM萃禮有機相用水洗滌，并用疏酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑，從300毫升水中結(jié)晶并真空干燥后，得到62克所需產(chǎn)物。B)1-芐_&-4_^^派咬將62克前一步驟得到的化合物和200毫升P0Cl3的混^^回流2小時。真空濃縮，將殘佘物溶解在水中，通過加入濃氳氧化鈉溶液使其堿化至pH13，并用DCM萃禮有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。減壓蒸鎦所得油，得到52克所需產(chǎn)物.在lOPa的沸點-120t:。C)1，4-二芐^^-4-f^^9^咬將200毫升1.5M二異丙基^^^鋰的環(huán)己烷溶液在100毫升THF中稀釋，冷卻至-50X:，滴加52克前一步驟得到的化合物在100毫升T1!F中的溶液，并在-50。C賴并該混合物30分鐘.然后在-30X:至-25"滴加51.3克千基溴在100毫升THF中的溶液，并攪拌該混合物，同時j吏溫乂復(fù)升至室溫。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有擬目用水洗滌，用辟u酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從戊烷中結(jié)晶后，得到64克所需產(chǎn)物。D)4-(a甲基)-l,4-二卡基派咬在室溫下，向1.95克氮^&鋁在50毫升THF中的懸浮液中滴加14.5克前一步驟得到的化合物在50毫升THF中的溶液，然后使該混^回流6小時.科至室溫后，加入2毫升水、2毫升4N氳氧燦溶液和6毫升水.在硅藻土上濾出無機鹽，傾析濾液，有機相用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到14.7克所需產(chǎn)物。E)1，4-二,基-4-[(甲Sbt^)甲基]派咬在室溫下，向14.7克前一步驟得到的化合物在126毫升甲酸中的溶液中滴和42亳升乙酸酐，并在室溫,該混^b3小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，通itiw入凝氪氧^H^溶液使其堿化至pH13，并用乙酸乙酯萃隊有^用水洗滌，用硫酸鈉千燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到14.5克所需產(chǎn)物。F)1,4-二節(jié)基-4-[(甲^M^)甲基]派咬在40r,向5克氫化鋰鉛在100毫升THF中的懸浮液中滴加14.5克前一步驟得到的化合物在100毫升THF中的溶液，然后^f吏該混合物回:虎4小時。^P至室溫后，加入5毫升水、5毫升4N氫氧化鈉溶液和15毫升水。在硅藻土上濾出無機鹽，傾析濾液，有擬目用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到12.8克所需產(chǎn)物。G)1，4-二千_^-4-[(乙Mt^-N-甲募基)甲基]派咬在室溫下，向3克前一步驟得到的化*和1.18克三乙胺在50毫升1,2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.26克氯甲酸乙酯，并在室溫攪拌該混合物1小時.真空濃縮，將殘余物溶解在水中，并用乙醚萃取，有機相用疏酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(10Q/3;v/v)作洗脫劑，得到1.6克所需產(chǎn)物。H)4-芐基-4-[(乙^MJ^-N-甲募J0甲基]派咬和黃酸鹽將1.6克前一步驟得到的化合物、0.66克M酸、0.2克10%披鈀碳和30毫升甲醇的混合物在27x:和一個大氣壓下氬化。在眭藻土上濾出4fi化劑，并真空濃縮濾液，得到1.44克所需產(chǎn)物。制備2.234-芐基-4-[(甲磺敲基-N-甲嚴(yán)基)甲基]9^!^磺酸鹽A)1,4-二卡[(甲磺St^-N-甲#^)甲基派咬在室溫下，向3.2克制備2.22步驟F得到的化合物和1.26克三乙胺在50毫升1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.26克甲磺跣IL并在室溫4^f該混合物1小時.真空濃縮，將殘*溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取，有機相用磁^^鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.8克所需產(chǎn)物，B)4-卡J^-4-[(甲磺Sb^-N-甲^J^)甲基]咪^Pt酸鹽將3.8克前一步驟得到的化合物、1.58.克M酸、0.8克10%披把碳和30毫升甲醇的混合物在室溫和一個大氣壓下氳化。在琺藻土上濾出催f匕劑，并真空濃縮濾液，從DCM/乙酸的混合物中結(jié)晶后，得到4.6克所需產(chǎn)物.樹備2.24卜芐_^-4-[(N'，N'-二甲基-N-甲基JHl^)甲基]派咬鹽酸鹽t)1,4-二千基-4-[(IT，『-二甲基-N-甲差Jj^L基)甲基]派咬在室溫下，向3.2克制備2.22步驟F得到的化合物和1.2克三乙胺在0毫升1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.12克N，N-二甲J^基甲酰氯，并吏該混#回流4小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，并用乙醚萃禮^機相用硫酸鈉干燥，并真空蒸皿劑，得到3.6克所需產(chǎn)物.、4—芐_&—4—[(N'，N'—二甲^^N-甲^SJS^0甲基]艱#酸鹽將3.6克前一步^Mf到的化合物、3.1克甲酸銨和0.8克5%披Mfe50毫升甲醇的混^b攪拌1.5小時.濾出催化劑，并真空蒸發(fā)溶劑.將《余物溶解在DCM中，加^^飽和鹽酸的乙g^:液至pH為1,真空蒸發(fā)溶，J，得到3.2克所需產(chǎn)物。'J備2.25-g甲SL^-4-(嗎#~一4-派咬'l-芐基-4--H4-4-(嗎啉-4-基)旅嚏向5克1-芐基派咬-4-酮和1.9克氰化鉀在50毫升乙醇/水的混合物50/50;v/v)中的混合物中加入2.5毫升嗎啉，然后加入5.1克焦亞發(fā)u酸鈉，并在6010加熱該、混*2小時.再加入2.5亳升嗎水并在室溫攪拌反應(yīng)混*過良加Aj;[c，壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，得到5.5克所需產(chǎn)物.B)l-芐基-4-g甲St^-4-(嗎啉-4-基)派咬將14克前一步驟得到的化合物和50毫升95%^^的混#在100r:加熱2小時冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入100克冰中，通it^r入濃氳氧化銨溶液調(diào)節(jié)至pH7，用DCM萃私有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘余物在silicaH上i^ff色譜純化，用DCM/MeOH的混#(100/5;v/v至100/10;v/v)作^Jt劑，從isoether中結(jié)晶后，得到3.4克所需產(chǎn)物.C)4-M甲St^-4-(嗎啉-4—基)派咬向3.4克前一步驟得到的化合物在50亳升甲醇中的混合物中加入3.1克甲酸銨和0.8克5°/。披4&^，并在室溫攪拌該混合物2小時。在眭藻土上濾出催化劑，并真空蒸發(fā)濾液，從丙-2-醇中結(jié)晶后，得到2.2克所需產(chǎn)物。實施例13-芐基-5-[2-(4-千基派咬-1-基)乙基]-5-(3，4-二氯苯基)四氫-2H-1，3-碌、《^-2-酮鹽酸鹽一水#A)3-芐基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(四氫畎喃-2-基氧)乙基四氫-2H-1，3-頓-2-酮將4克制備1.1得到的化合物在60亳升THF中的溶液冷卻至5TC，加入l."克叔丁酸鐘，然后滴加l.M克千基溴在15毫升THF中的溶液.攪拌反應(yīng)混合物，同時使溫度升至室溫，真空濃縮'殘余物用乙酸乙酯萃取，有M目用水洗滌3次，用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到4.2克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。B)3-芐基-5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-羥基乙基)四氫-2H-1，3-噁噪-2-酮0.25水合物向4.2克前一步驟得到的化合物在40毫升甲醇中的溶液中加入飽和氯化氫氣體的乙6^液，直到pH為1,并在室溫,反應(yīng)混合物48小時。真空濃縮，將殘余物溶解在飽和氯化氫氣體的甲醇溶液中，并真空蒸發(fā)溶劑.將殘姊溶解在乙酸中，壓出所形成的沉淀，得到3.44克所需產(chǎn)物.溶點=143r.C)3-千基-5-(3,4-二氯笨基)-5-[2-(甲磺跣ft)乙基]四氳-2H-l，2-胡將1.4克前一步豫得到的^tt^物和0.45克三乙胺在50毫升DCM中的溶液^MP至51C，滴加O.46克甲磺跣氯在5亳升DCM中的溶液。添加完成后，真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘^/溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌2次，并用#氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.7克所需產(chǎn)物.在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖語&:2.03ppm:t:2H2.98ppra:s:3H3.78ppm:AB系統(tǒng)2H3.83ppm:t:2H4.1一4.8卯m:u:4H7.0-7.6ppra:u:8HD)3-千基-5-[2-(4-節(jié)基派咬-l-基)乙基]-5-(3，4-二氯笨基)四氫-2H-l，3-#^-2-酮鹽酸鹽一水^#將1.6克4-千基9^咬、1.7克前一步驟得到的化合物和0.6it^H匕鉀在10毫升DMF中的混合物在60"加熱2.5小時冷卻至室溫后，將反應(yīng)混^紛倒入水中，用乙酸乙酯萃禮有機相用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用磁*酸4美干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM作^6劑.將所得產(chǎn)物溶解在飽和氯化氫氣體的乙S^:液中，壓出所形成的沉淀，得到O.9克所需產(chǎn)物。熔點=122x:。實施例23-芐基-5-(3，4-二氯笨基)-5-[2-(4-羥基-4-笨基味啶-1-基)乙基]四氫-2H-1，3-R悉^^-2-酮鹽酸鹽采用實施例1步驟D所述方法，由在10毫升DMF中的1.32克4-羥基H-苯基派咬、1.55克實施例1步驟C所得化合物和0.56克^H匕鉀制備該狄物.殘佘物在silicaH上i^行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混#(96/4;v/v)作^fe劑.將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，通#入飽和氯化氳氣體的乙Si^液酸化至pH1，真空蒸發(fā)溶劑，從乙酸中結(jié)晶后，得到0.72克所需產(chǎn)物.熔點=172t!.實施例35-[2-(4-乙跣#^-4-苯基派咬-1-基)乙基]-3-節(jié)^_-5-(3,4-二氯苯基)四氳-2H-1，3-嗯漆-2-酮鹽01.5水*采用實施例1步驟D所述方法，由在10毫升DMF中的2.77克4-乙酰#^-4-笨基派咬、1.7克實施例1步驟C所，絲和0.61克^^匕鉀制備該化合物。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(97/3;v/v)作洗脫劑。將殘佘物溶解在飽和氯化氫氣體的乙醚溶液中，真空蒸發(fā)溶劑，從乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到0.6克所需產(chǎn)物。熔點=168"C。實施例43-[3,5-二(三氟甲基)芐基]-5-(3，4-二氯笨基)-5-[2-(4-笨基派咬-l-基)乙基]四氳-2H-1，3->#^-2-酮鹽酸鹽半水合物A)3-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(四氳吡喃-2-基IU乙基]四氫-2H-l，3-p悉^^-2-制將3.7克制備1.1得到的化合物在60亳升THF中的溶液冷卻至51C，加入1.27克叔丁酸鉀，然后滴加2.72克3，5-二(三氟甲基)節(jié)基IUt15毫升THF中的溶液。,反應(yīng)混合物，同時j吏溫度升至室溫,真空濃縮.將殘余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有W目用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用磁<酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到5.9克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直4^吏用。B)3-[3,5-二(三氟甲基)卡基]-5-(3,4-二氯笨基)-5-(2-羥基乙基)四氫-2H-1，3-嗯噢-2-酮向5.9克前一步驟得到的化合物在50毫升甲醇中的溶液中加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液，直到pH為l,并在室溫,反應(yīng)混合物15分鐘。真空絲，將殘余物2錄解在#氯化氫氣體的甲醇溶液中，并真空蒸發(fā)溶劑.將殘*溶解在己烷中，壓出所形成的沉淀，得到3.9克所需產(chǎn)物，在DMS0-d6中，在200細(xì)z的質(zhì)子麗R圖譜5:1.9ppm:t:2H2.9—3.6pp氾u:4H3.8ppm:AB系統(tǒng)2H4.35ppra:s:2H5.45ppm:bs:1H7.1-7.8ppm:u:3H8.0-8.5ppm:u:3H8.9ppm:bs:1HC)3-[3,5-二(三氟甲基)芐基]-5-(3,4-二氯笨基)-5-[2-(甲磺跣^)乙基〗四氫-2H-1,3-逸^泰-2-酮將3克前一步驟得到的化合物和0.7克三乙胺在50毫升DCM中的溶液^P至5t,滴加O.66克甲磺酰Jl^6毫升DCM中的溶液，并攪拌反應(yīng)混合物，同時使溫度升至室溫。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃隊有擬目用水、2N鹽酸溶液、水、5%碳酸氳鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂千燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.4克所需產(chǎn)物。D)3-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(3，4-二氯笨^)-5-[2-(4-苯J^I^咬一卜基)乙基]四氬-2H-l，3-##-2-酮鹽酸鹽半水^^將0.32克4-笨基派咬、1克前一步^^得到的化合物和0.28克:i^匕鉀在5毫升DMF中的混^b在60t:加熱3小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(98/2;v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在飽和氯/f匕氫氣體的乙醚溶液中，壓出所形成的沉淀，得到O.22克所需產(chǎn)物。熔點-174°C實施例55-[2-(4-芐差Jj^咬-l-i)乙U-3-[3,5-二(三氟甲基)芐^J-5-(3,4-二氯笨基)四氬-2H-1,3-i##-2-閨鹽^L1.5水^采用實施例4步驟D所述方法，由0.3克4-節(jié)基派咬、0.8克實施例4步驟C所，合物、0.24克碘化鉀和5亳升DMF制備該化合物，殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4;v/v)作洗脫劑.將所得產(chǎn)物溶解在飽和氯化氫氣體的乙醚溶液中，壓出所形成的沉淀，得到O.13克所需產(chǎn)物。熔點=124C。實施,65-U-(4-苯胺基派咬-l-基)乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基>節(jié)基-5-(3,4-二氯笨基)四氫-2H-l，3-魂喚-2-酮二益酸鹽一水#將0.3克4-苯胺J^旅咬、0.8克實施例4步驟C所得化a和0.69克碳酸鉀在5毫升乙腈中的混合物在50-60t:加熱5小時。將反應(yīng)混^^倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有擬目用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用辟L酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑-殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4;v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在飽和氯化氫氣體的乙醚溶液中，壓出所形成的沉淀，得到O.12克所需產(chǎn)物。熔點=158"C。實施例7氯化5-(3，4-二氯笨基)-5-[2-(4-苯基-l-氮鎮(zhèn)、雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙^SJ-3-[3，5-二(三氟甲基),基]四氪-2H-1，3-2-酮2.5水合物將0.53克4-苯基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1.4克實施例4步驟C所得化合物在5毫升DMF中的混合物在60t:加熱5小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用DCM萃取，有樹目用2N鹽酸溶液洗滌2次，用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，用辟u酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(92/8;v/v)作洗脫劑》將所得產(chǎn)物溶解在乙醚中，壓出所形成的沉淀，得到O.21克所需產(chǎn)物。熔點=138"C,,實施例83-卡基-5-[3-(4-節(jié)基派咬-l-基)丙基]-5-(3,4-二氯苯基)四氫-2H-1，3-A)3-卡基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[3-(四氫吡喃-2-基氧)丙基]四氬-2H-1,3-逸參-2-胡將12.5克制備1.2得到的化絲在150毫升THF中的溶液*至5"，加入4.13克叔丁酸鉀，滴加5.78克,基溴在30毫升THF中的溶'l在室溫，該混^1小時，并真空濃縮.將殘#溶解在水中，用乙酸乙醋萃禮有機相用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用磁黢鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用.B)3-卡J^—5-(3,4-二g基)-5-(3-鞋基丙基)四氫-2H—1，3-碌、^-2-酮將前一步驟得到的化合物溶解在飽和氯化氫氣體的甲醇溶液中，并在室溫##反應(yīng)混合物2小時。真空濃縮，將殘余物2次溶解在飽和氯化氬氣體的甲醇溶液中，并真空蒸發(fā)溶劑。殘佘物在珪膠上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4;v/v)作洗脫劑，得到10.6克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直掩使用。C)3-芐基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[3-(甲磺統(tǒng)勤丙基]四氫-2H-1，3-g悉喚-2-駒將10克前一步驟得到的化合物和3.07克三乙胺在350毫升DCM中的溶液冷卻至5t:,滴加3.19克甲磺統(tǒng)氯在35毫升DOA中的溶液.添加完成后，真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有擬目用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到ll克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)3-芐基-5-[3-(4-芐基味啶-l-基)丙基]-5-(3，4-二氯笨基)四氫-2H-1，3-嗯噪-2-酮鹽酸鹽將1.86克4-千羞_咪咬、2克前一步^^得到的化合物和0.7克^fc鉀在10毫升賜F中的混合物在50C加熱2小時.冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有擬目用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用裙c酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑殘余物在silicaH上進4亍色譜純化，用DCl然后用DCM/MeOH混合物(98/2;v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在旨氯化氫氣體的乙醚溶液中，并真空蒸發(fā)溶劑，從乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到1.4克所需產(chǎn)物.炫點-219匸實施例93-芐基-5-(3,4-二氯苯基)-5-[3-(4-羥基-4-笨基派咬-l-基)丙基]四氫_2H-1，3-逸、1^_2-嗣鹽酸鹽半水^b采用實施例8步驟D所述方法，由在10亳升DCM中的L6克4-鞋J■■-4-苯基*咬、2克實施例8步驟C所lf4b合物和0.75克^J^^鉀制備該化合物.殘余物在silicaH上進行色鐠純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4;v/v)作皿劑.將所得產(chǎn)物i^解在飽和氯化氫氣體的乙S^液中，壓出所形成的沉淀，得到l.34克所需產(chǎn)物。熔點=125".實施例105-[3-(4-乙酰^^-4-笨基派咬-l-基)丙基]-3-芐基-5-(3,4-二氯苯^^)四氫-2H-1,3-2-酮鹽酸鹽1.5水^^將2.02克4-乙缺to-4-苯基咪啶鹽酸鹽溶解在5毫升水中，通itiw入濃氫氧化鈉溶液使其堿化至pH13,用DCM萃取，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在10毫升DMF中，加入1.5克實施例8步猓C所4^f匕合物和0.53克缺化鉀，并在50n加熱反應(yīng)混合物2.5小時，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃隊有機相用水洗滌3次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物^膠上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4;v/v)作^Jfe劑.將所得產(chǎn)物溶解在飽和氯化氫氣體的乙能容液中，并真空蒸發(fā)溶劑，從乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到1.34克所需產(chǎn)物。熔點=145X:。實施例113-芐基-5-(3，4-二氯笨基)-5-[3-[4-(N-笨基乙酰氨基)哌啶-1-基]丙基〗四氬-2H-1，3-逸"秦-2-酮鹽酸鹽將1.76克4-苯胺基派咬、2克實施例8步驟C所得化合物和0.75克刺匕鉀在10毫升DMF中的混合物在50"C加熱1.5小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃禮有機相用水洗滌3次，并用#氯>^溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘姊在silicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(92/8;v/v)作艦劑.將所得產(chǎn)物溶解在10毫升乙酸酐中，并在室溫^f反應(yīng)混絲48小時真空絲，殘^"物用乙酸乙醋萃隊有機相用20%#^溶液洗滌2次，用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用疏酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.將所得產(chǎn)物溶解在飽和氯化氫氣體的乙S^液中，并真空蒸發(fā)溶劑，從乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到1.4克所需產(chǎn)物.炫點=195x:.實施例12氯化3-節(jié)基-5-(3，4-二氯笨基)-5-[3-[4-笨基-1-氮鎮(zhèn)雙環(huán)[2.2.2]辛一1-丙基]四氯-2H-1，3-##-2-網(wǎng)半水a(chǎn)將1.2克4-苯基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷派咬和2克實施例8步驟C所得化合物在10毫升DMF中的混，在50。C加熱3小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用DCM萃取，有機相用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，用2N鹽酸溶液洗滌2次，用水洗滌2次并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用辟l酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，壓出所形成的沉淀，得到1.56克所需產(chǎn)物。炫點=235'C。實施例13氯化3-千基-5-(3，4-二氯笨基)-5-[3-(4-千基畎咬4f-1-基(pyridinio-l))丙基]四氫-2H-l，3-蠔^^-2-嗣二水a(chǎn)將1.07克4-,基敗咬和2克實施例8步驟C所得化^在10毫升DMF中的混合物在90C加熱6小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用DCM萃取，有擬目用水洗滌，并用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物^jt^上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(90/10;v/v)作洗脫劑.將所得產(chǎn)物溶解在最少量的丙酮中，加入乙醚直到出現(xiàn)沉淀，壓出所形成的沉淀，得到O.8克所需產(chǎn)物。溶點=84匸實施例144-芐基-6-(3,4-二氯苯^_)-6-[2-(4-羥基-4-苯基派咬-l-基)乙基]嗎啉-3-駒鹽g半水^bA)4-節(jié)J^-6-(3，4-二t^基)-6-(2—羥基乙基)嗎<#-3-嗣在室溫，向1.7克制備1.3得到的化合物在30亳升THF中的溶液中加入0.51克叔丁酸鉀，然后緩入0.77克節(jié)基泉并在50t:加熱反應(yīng)混合物2小時，真空濃縮，將殘佘物溶解在水中，用乙醚萃隊有機相用水洗滌，用^^鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑'殘絲在silicaHJiii行色諳純化，用DCM/MeOH的混楊(100/0.5;v/v)作艦劑將所得產(chǎn)物(1克)溶解在10亳升甲醇中，通itia入^^氯化氫氣體的乙紘容液酸化至pH1,并真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚萃取，有;^用水洗滌，用^_鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.65克所需產(chǎn)物.在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜5:1.9ppra:mt:2H2.7-3.3ppmmt:2H3.65ppra:AB系統(tǒng)2H4.0ppm:AB系統(tǒng)2H4.3ppra:t:1H4.45ppm:AB系統(tǒng)2H7.0-7.6ppm:u:11H該化^#還可以采用下述方法制備。A')4-卡J^-6-(3，4—二氯苯基)-6-(2-鞋基乙基)嗎#^-3-酮在室溫下，將6克制備1.4得到的化合物和1.87克叔丁酸鉀在100亳升THF中的混^M^2小時，然后緩緩加入2.85克芐基溴，并M應(yīng)混合物回流3小時。真空濃縮，將殘余物溶解在pH2的緩沖液中，用乙醚萃取，有目用水洗滌，用疏酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在甲醇中，加入1.3克氫氧化鋰一水合物，并在室溫攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有;M目用水洗滌，用磁，酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.，殘余物在siiicaH上進行色譜純化，用DCM/Me0H的混合物(100/1;v/v)作洗脫劑，得到4.6克所需產(chǎn)物。B)4-芐基-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(甲磺酰勤乙基]嗎啉-3-酮將0.65克前一步驟得到的^fc^和0.34克三乙胺在30亳升DCM中的溶液^至0t;，加入0.25克甲磺跣氯.添加完成后，真空M反應(yīng)^物，殘余物用乙酸乙溢萃取，有機相用水洗滌，用磁^^鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.71克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)4-節(jié)基-6-(3，4-二il^基)-6-[2-(4-鞋基-4-苯基派咬-l-基)乙基〗嗎啉-3-駒鹽酸鹽半水^將0.7克前一步^fL得到的化合物、0.378克4-鞋基-4-苯基派咬和0.8克碳酸鉀在5亳升乙腈中的混^回流4小時.科至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃禮有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘余物在silicaHJii^行色譜純化，用DCM/MeOH(100/3;v/v)作皿劑，將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通5±^入#氯化氫氣體的乙g^液酸化至pH1，壓出所形成的沉淀，得到O.43克所需產(chǎn)物.熔點=160-162匸。實施例156-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(4-羥基-4-苯基派啶-l-基)乙基]-4-(4-苯基千基)嗎淋-3-酮鹽酸鹽一水^rA)6-[2-(笨甲酰勒乙基]-6-(3，4-二氯笨J0-4-(4-笨基節(jié)基)嗎褲卜3-胡在室溫下，將1.3克制備1.4得到的化^和0.36克叔丁酸鉀在30毫升THF中的混^b攪拌30分鐘，加入0.79克4-(溴甲基)并^A應(yīng)混合物回流2小時。真空濃縮，殘余物用乙酸萃禮有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色語純化，用DCM、然后用DCM/Me0H的混合物(100/0.5;v/v)作^fej^劑，得到1.1克所需產(chǎn)物。'在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子脂R圖譜6:2.3ppm:mt:2H3.55ppm:AB系統(tǒng)2H3.9-4.4ppm:u:4H4.5ppm:s:2H7.0-7.8ppm:u:17HB)6-(3，4-二t^基)—6-(2-錄乙_^)-4-(4—苯基千基)嗎#~-3-酮將1.1克前一步驟得到的4fc^和2亳升濃IJUt^溶氣在20毫升甲醇中的混^^在室溫攪拌30分鐘.真空^M^反應(yīng)混合物，殘#用乙醚萃禮有絲用水洗滌，用^M鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.84克所需產(chǎn)物，在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子固R圖鐠5:1.85ppm:mt:2H2.7-3.3ppra:mt:2H3.5ppra:AB系統(tǒng)2H3.95ppm:AB系統(tǒng)2H4.35ppm:t:1H4.4ppm:AB系統(tǒng)2H7.0-7.6ppm:u:12HC)6-(3，4-二氯笨JO-6-[2-(甲磺酰和乙基]-4-(4-苯基,^_)嗎啉-3-胡在室溫下，向0.84克前一步驟得到的化合物和0.223克三乙胺在30毫升DCM中的溶液中加入0.252克甲磺酖氯。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有擬目用水洗滌，用磁^酸鈉千燥，并真空蒸發(fā)溶剤，得到O.89克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)6-(3，4—二氯苯基)-6-[2-(4—羥基-4-苯基味咬-1—基)乙基]-4-(4-苯基芐基)嗎啉-3-鯛鹽酸鹽一水#將0.89克前一步驟得到的化*、0.875克4-羥基-4-笨^^M^對甲笨碟酸鹽和0.483克碳酸鉀在2毫升DMF中的混合物在80-100C加熱1小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉千燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化>用DCM/Me0H(100/2;v/v至100/5;v/v)作梯度洗脫劑將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通itirp入飽和氯化氪氣體的乙醚溶液酸化至pH1,壓出所形成的沉淀，得到0.45克所需產(chǎn)物。熔點=143-150Cu實施例16氯化6-(3,4-二氯苯基)-6-[2_[4-苯基-1-氮鎮(zhèn)雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙基]-4-[3,5-二(三氟甲^)卡基]嗎啉-3-嗣一水*A)6-[2-(苯甲,乙基]-6-(3，4-二lL^基)-4-[3，5-二(三氟甲基)爺基]嗎褲卜3-酮在室溫下，將2.1克制備1.4得到的化合物和0.616克叔丁酸鉀在50毫升THF中的混^r攪摔30分鐘，加入1.44克3，5-二(三氟甲基)千基氣并^t^應(yīng)混合物回流l小時。真空濃縮，將殘^溶解在pH4的緩沖液中，用乙醚萃禮有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘*在silicaHJii^行色語純化，用DCM/M60H的混^;(100/0.5;v/v)作洗脫劑，得到1.8克所需產(chǎn)物.在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子醒R圖請5:2.4ppm:rat:2H4.05ppm:AB系統(tǒng)2H4.15—4.6ppm:u:4H4.75卯m:AB系統(tǒng)2H7.3-8.2ppra:u:11HB)6-(3，4-二氯笨基)-6-(2-羥基乙基)-4-[3,5-二(三氟甲基)芐基]嗎啉-3-酮將1.8克前一步驟得到的化合物和4毫升濃氬氧化鈉溶液在30毫升甲醇中的混合物在or:攪拌30分鐘，然后在室溫繼續(xù)樣棒i小時.真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用乙醚萃禮有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到l.l克所需產(chǎn)物-在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜&:2.0ppm:t:2H2.9—3.45ppra:rat:2H3.9ppm:AB系統(tǒng)2H4.2ppm:AB系統(tǒng)2H4.45ppm:t:1H4.7ppm:AB系統(tǒng)2H7.1-8.2ppm:u:6HC)6-(3，4-二氯笨基)-6-[2-(甲磺跣韌乙基]-4-[3,5-二(三氟甲基)千基]在室溫下，向1.1克前一步驟得到的化合物和0.22克三乙胺在30亳升DCM中的溶液中加入0.25克甲磺跣l(wèi)L并攪拌反應(yīng)混合物l小時.真空濃縮，殘余物用乙酸乙酷萃禮有機相用水洗滌，用疏酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.2克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)氯化6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-苯基-l-氮逾、雙環(huán)[2.2.2]辛-l一基)乙基]-4-[3，5-二(三氟甲^S)卡基]嗎褲卜3-酮一水^將1.2克前一步驟得到的化合物和0.45克4-笨基-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在4毫升賜f中的混合物在ioox:加熱1小時.冷卻至室溫后，將反應(yīng)混^倒入水中，用DCM萃禮有機相用2N鹽g液、飽和氯，溶液和水洗滌，用硫酸鈉千燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從DCM/isoether/g、混合物中結(jié)晶后，得到0.9克所需產(chǎn)物。熔點=1601C。實施例172-[2-(4-乙統(tǒng)g-4-苯基汆咬-1-基)乙基]-4-笨甲酰-2-(3,4-二氯苯^^)嗎啉鹽酸鹽一水^^物A)4-笨甲跣-2-(3,4-二氯笨基)-2-(2-鞋基乙基)嗎啉將3.6克制備1.5得到的化合物和2.9克三乙胺在50毫升DCM中的溶液一至-60X:,滴加1.83克苯甲酰氯在20毫升DCM中的溶液，并^#反應(yīng)混合物30分鐘.真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水和10%氳氧^^溶液洗滌，用磁j酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上i4^亍色錯純4匕，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v至100/5;v/v)作梯度-皿劑，得到1.2克所需產(chǎn)物。在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子脂R圖讒5:1.95ppm:mt:2H2.8-4.8ppm:u:9H6.8-7.9ppm:u:8HB)4-苯甲跣-2-(3，4-二氯笨基)-2-[2-(甲磺酰IO乙基]嗎啉將1.2克前一步驟得到的化合物和0.637克三乙胺在50毫升DCM中的溶液加熱至60。C，滴加0.414克甲磺酰氯在10毫升DCM中的溶液，并在60"^#反應(yīng)混>^1小時.真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯/乙醚混^b(50/50;v/v)萃隊有機相用水和#碳酸氬鈉溶液洗滌，用確黢鈉千燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直M用.C)2-[2-(4-乙統(tǒng)^J^4-笨基派咬-l-基)乙基]-4-苯甲跣-2-(3,4-二氯笨嗎啉鹽酸鹽一水^將1克前一步驟得到的化合物、1克4-乙跣#^_-4-笨基味吱對甲M酸鹽和1克碳酸鉀在10毫升乙腈和5毫升DMF中的混合物回流4小時。真空濃縮反應(yīng)混絲，殘余物用乙酸乙酯萃取，有絲用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在siHcaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/3;v/v)作g劑.將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通itia入飽和氯化氫氣體的乙^液酸化至pH1,壓出所形成的沉淀，得到0.4克所需產(chǎn)物.炫點=184-187°C。實施例18氯化2-(3,4-二氯笨基)-4-[(3-異丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-[4-笨基-1-氮it雙環(huán)[2.2.2]辛-乙基]嗎啉一水紗A)2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羥基乙基)-4-[(3-異丙錄笨基)乙酰]嗎啉將l.2克制備1.5得到的^^;、0.83克3-異丙M笨基乙酸和0.86克三乙胺在15毫升DCM中的溶液冷卻至0X:，加入2克BOP，并^4f反應(yīng)混合物30分鐘.真空濃縮，殘余物用DCM萃禮有機相用水、pH2的緩沖液和水洗滌，用碌u酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘余物在silicaH_tii4亍色譜純4匕，用DCM/MeOH的混^(100/0.5;v/v至100/2;v/v)作梯度洗脫劑，得到0.25克所需產(chǎn)物。在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜5:1.2ppm:d:6H1.8ppm:t:2H2.8—4.8ppm:u:11H6.4-7.8ppm:u:7HB)2-(3,4-二氯苯基)-4-[(3-異丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-(甲磺酰IO乙基]嗎啉在室溫下，向0.25克前一步驟得到的化合物和0.061克三乙胺在10毫升DCM中的溶液中加入0.69克甲磺酰氯并攪拌反應(yīng)混合物30分鐘.真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水和#氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸il溶劑，得到0.285克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直M用。C)氯化2-(3，4-二絲基)-4-[(3-異丙絲苯基)乙跣]-2-[2-[4-苯基一1-氮鎮(zhèn)、雙環(huán)[2.2.2j辛一l-基)乙基]嗎啉一水a(chǎn)將O.28克前一步^Mf到的化合物和0.15克4-苯^M-氮雜雙環(huán)U.2.〗辛烷在2亳升DMF中的混合物在100t:加熱1小時。真空濃縮反應(yīng)混^r，殘*用DCM萃禮有她用水、10%鹽酸溶液和^氯糊溶液洗滌，用磁黢鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從丙胡/乙醚混合物中結(jié)晶后，得到o.n克所需產(chǎn)物。熔點=125-130實施例192-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基派咬-l-基)丙基]-4-苯甲跣-2-(3，4-二氯苯^0嗎啉鹽酸鹽一水合物A)4-笨甲酰-2-(3,4-二氯苯基)-2-(3-羥基丙^&)嗎啉將2克制備1.6得到的化合物和0.83克三乙胺在30毫升DCM中的溶液冷卻至-10",滴加O.97克笨甲酰氯在10毫升DCM中的溶液，并IW反應(yīng)混合物30分鐘真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水和10%氳氧化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v)作^J6劑，得到1.7克所需產(chǎn)物.在DMS0-d6中，在200固z的質(zhì)子NMR圖錯5:1.9-2.2ppm:u:4H3.1—4.6pptn:u:9H7.0-7.9ppm:u:811B)4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基)-2-[3-(甲磺酰勤丙基]嗎啉將1.7克前一步驟得到的化合物和0.52克三乙胺在30毫升DCM中的溶液冷卻至0"C,加入0.6克甲磺酰氯，并攪拌該混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙酸乙醋萃禮有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.7克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直城用。C)2-[3-(4-乙統(tǒng)#^-4-笨基派咬-1-基)丙基〗-4-苯甲缺-2-(3，4-二氯笨嗎啉鹽酸鹽一;;K^r將1.7克前一步^Mf到的化合物、2.18克4-乙跣#^-4-笨基*^甲M酸鹽和2.5克碳酸鉀在10毫升DMF和10毫升乙腈中的混合物回流3小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在水中，用乙酸萃取，有;Wa用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)-溶劑.殘余物在silicaH上i^行色譜純化，用D(M/MeOH的混合物(100/3;v/v)作頗*劑.將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，加入#氯化氳氣體的乙旨液至pH為1，壓出所形成的沉淀，得到i克所需產(chǎn)物.炫點=170-173x:。實施例203-,基-5-(3，4-二氯笨基)-5-[2-(4-羥基-4-苯基旅咬-1-基)乙基]噁唑烷-2-酮鹽酸鹽A)5-[2-(笨甲酰勤乙基]-5-(3,4-二氯苯^^)g悉哇烷-2-酮在室溫下，向1.5克制備1.7得到的化合物在30毫升THF中的溶液中加入0.44克叔丁酸鉀，并在室溫攪拌該混合物1小時.然后滴加0.667克芐基淡，并使反應(yīng)混合物回流3小時'真空濃縮，殘余物用乙瞇萃取，有機相用pH2的緩沖液和水洗滌，用硫酸鈉千燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘余物在silicaH上進行色諳純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混絲(99.5/0.5;v/v)作洗脫劑，得到0.9克所需產(chǎn)物.在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子賜R閨譜5:2.6ppm:mt:2H3.5-4.0ppm:AB系統(tǒng)2H4.2-4.7ppm:u:4H7.2-8.0ppm:u:13HB)3-芐基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-羥基乙基)嗯哇烷-2-嗣將0.9克前一步驟得到的化合物和0.5毫升濃氫氧化鈉溶液在30毫升甲醇和15毫升DCM中的混合物在室溫攪拌30分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用乙醚萃取，有絲用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.7克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接便用.C)3-芐基-5-(3,4-二氯笨基)-5-[2-(甲磺,乙基]2-翁在室溫下，向0.7克前一步驟得到的化合物和0.21克三乙胺在20亳升DCM中的溶液中加入0.24克甲磺酰IL并在室溫攪拌^_應(yīng)混^#1小時.真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.76克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直^^吏用。D)3-節(jié)1^-5-(3,4-二lL^基)-5-[2-(4-鞋基—4-苯基派咬—l一基)乙基〗嗯峻Mi-2-駒鹽酸鹽將0.76克4-羥J--4-苯^&派咬和0.282克^M匕鉀在2毫升DMF中的混合物在50-60"C加熱3小時'冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用辟u酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH(100/2;v/v至100/3;v/v)作梯度、^yi劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通itiw入飽和氯化氳氣體的乙醚溶液酸化至pH1，壓出所形成的沉淀，得到0.36克所需產(chǎn)物。溶點=223-225。C實施例21氯化5-(3,4-二氯笨基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎮(zhèn)雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基)乙JJ-3-[3,5-二(三氟甲基)卡基]逸-^;-2-胡二水#A)5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-鞋基乙基)-3-[3,5-二(三氟甲l0節(jié)基]嗯^-2-酮在室溫下，將1.4克制備1.7得到的化合物和0.45克叔丁酸鉀在30亳升THF中的混#攪拌30分鐘，加入1.05克3,5-二(三氟甲基)卡基氯,并^吏該混合物回流5小時。真空濃縮，殘佘物用乙酸萃取，有M目用水洗滌，用辟u酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在30毫升甲醇中，加入0.18克氫氧化鋰一水合物和1毫升水，并在室溫攪拌該混合物2小時。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有才Jl4目用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/0.5;v/v)作洗脫劑，得到O.96克所需產(chǎn)物。在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子腿圖鐠5:2.2ppm:mt:2H3.0-3.55ppm:rat:2H3.57—3.9ppm:AB系統(tǒng)2H4.35—4.7ppra:u:3H7.3-8.1ppra:u:6HB)5-(3，4-二氯笨基)-5-[2-(甲磺跣勤乙基]-3-[3,5-二(三氟甲_&)節(jié)基]2-酮在室溫下，向0.95克前一步驟得到的化合物和0.21克三乙胺在20亳升DCM中的溶液中加入0.24克甲磺跣IL并在室溫^f反應(yīng)混合紛1小時-真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到l.l克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直掩使用。C)氯化5-(3,4-二氯苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮樣雙環(huán)[2.2.2]辛-1-^0乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)芐基]逸唑烷-2-酮二水，將0.46克4-笨基-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1.1克前一步驟得到的化合物在2毫升謝F中的混合物在60"C加熱5小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用DCM萃取，有;W目用水、飽和氯化鈉溶液、2N鹽^！液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從DCM/戊烷混^中結(jié)晶后，得到0.6克所需產(chǎn)物。熔點=127-130X:(分解)，實施例225-[2-(4-乙酰氨基-4-笨基旅咬-l-基)乙基]-1-節(jié)基-5-(3，4-二氯笨基)-4-甲基派溱-2，3-二嗣鹽酸鹽A)1-芐基-5-(3，4-二氯笨基)-4-甲基-5-[2-(四氫他喃-2-^)乙基]旅噢-2，3-二嗣向0-6克制備1.8得到的化合物在10毫升THF中的溶液中加入0.2克叔丁酸鉀，并在室溫攪拌該混合物l小時然后加入O.21毫升卡基溴，并在"X:將反應(yīng)混合物加熱2小時真空濃縮，殘余物用DCM萃取，有;trt4目用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從乙醚中結(jié)晶后，得到O.58克所需產(chǎn)物。熔點=178"。B)1-千基-5—(3,4—二K^基)—5-(2—絲乙^^)—4一甲基派,-2，3-二稱將0.56克前一步驟得到的化^b、10毫升甲醇和1毫升飽和氯化氬氣體的乙S^液的混合物挽抨1小時'真空，^^應(yīng)混^銜，將殘如紛溶解在isoether中，壓出所形成的沉淀，得到0.45克所需產(chǎn)物，熔點=198x:。C)l-千^^-5-(3，4-二氯笨基)一5-[2-(甲磺,乙基〗一4-甲基派溱-2，3-二酮將0.44克前一步驟得到的化合物和0.24亳升三乙胺在10毫升DCM中的溶液冷卻至01C，緩Miti入0.12亳升甲磺酖氯并擅拌反應(yīng)混^b15分鐘.用水洗滌2次，有^B用硫酸鎂干燥，并真空蒸iL溶劑，得到0.5克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直##_用.D)5-[2-(4-乙酰氨基-4-笨基哌啶-l-基)乙基]-1-千基-5-(3,4-二氯笨基)-4-甲基派溱-2，3-二酮鹽酸鹽將0.5克前一步驟得到的化合物、0.85克4-乙StC^-4-苯基派嚏對甲^^酸鹽和0-6克碳酸鐘在5毫升DMF中的混合物在80C加熱8.5小時冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，壓出所形成的沉淀并用水洗、條。將沉淀溶解在DCM中，有機相用疏酸鎂千燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaHJ^ii行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(93/7;v/v)作皿劑'將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，通^入飽和氯化氫氣體的乙g^液酸化至pH為1,并真空,，從乙醚中結(jié)晶后，得到0.105克所需產(chǎn)物.熔點-220"C(分解)。實施例233-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-l-基)乙基]-l-笨甲酰-3-(3，4-二氯苯基)-4-甲基派漆二鹽酸鹽半水^A)卜笨甲酰-3-(3，4-二氯笨基)-4-甲基-3-[2-(四氫吡喃-2-基勤乙基]哌嗪向1克制備1.9得到的化合物在15毫升DCM中的溶液中加入0.45毫升三乙胺，然后將反應(yīng)混合物冷卻至ox:,并滴加0.32毫升苯甲酰氯。然后用水和1N氫氧化鈉溶液洗滌反應(yīng)混合物，有機相用硫酸鎂千燥，并真空蒸發(fā)溶劑，殘絲^^Jtii行色譜純化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯的混合物(50/50;v/v)作皿劑，得到0.95克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。B)1-苯甲跣-3-(3，4-二t^基)-3-(2-^乙^)-4-甲差^^、秦鹽酸鹽向0.95克前一步驟得到的化合物在10毫升甲醇中的溶液中加入#氯化氫氣體的乙醚溶液至pH為1，在室溫放置該混合物2小時。真空濃縮，將殘余物溶解在乙醚中，壓出所形成的沉淀并干燥，得到O.8克所需產(chǎn)物。在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖語5:1.1-1.9ppm:u:4H2.1-5.1ppm:u:12H7.5ppm:u:8HC)3-[2-(4-乙酰募1^-4-苯基派咬-1-基)乙基]-l-苯甲跣-3-(3，4-二氯笨-4-甲1^派#^鹽酸鹽半水*向0.8克前一步驟得到的化合物在15毫升DCM中的溶液中加入0.78毫升三乙胺，然后將該混，^至-20n，并滴加0.25毫升甲磺酰氯.攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，然后用水和10%碳酸鈉溶液洗滌，有機相用硫酸鎂干燥并過濾。向濾液中加入1.5克4-乙跣^^-4-苯基派咬對甲M酸鹽，并真空濃縮該混合物'將殘余物溶解在10毫升DMF中，加入1.5克碳酸鉀，并在8(TC加熱反應(yīng)混合物2.5小時.4^P后，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有;M目用1N氫彖/ttS^溶液和水洗滌，用磁^^鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(93/7;v/v)作皿劑。將所得產(chǎn)物溶解在飽和氯化氫氣體的乙S^液中，壓出所形成的沉淀，得到0.86克所需產(chǎn)物。熔點=210"(分解)。實施例24氯化3-(3,4-二氯苯基)-1-[(3-異丙氧基笨基)乙酰]-4-甲基-3-[2-[4-苯基-1-氮錯雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基)乙基]旅"秦鹽酸鹽A)3-(3，4-二氯苯基)-l-[(3-二異丙氧基笨基)乙酰]-4-甲基-3-[2-(四氬吡喃-2-J^)乙基]派漆#在15毫升DCM中的溶液中加入0.57亳升三乙胺，然后加入0.52克3-異丙簞JJ^基乙酸和1.3克B0P.在室溫拔拌該混合物15分鐘，并真空濃縮'殘余物用乙酸乙酯萃隊有機相用l1N氫氧4t^溶液和飽和IU^溶液洗滌，用硫^il:干燥，并真空^il溶劑.殘佘物在J^上il行色譜純化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯的混^(50/50;v/v)作，，劑，得到l.l克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用.B)3-(3,4-二氯笨基)-3-(2-羥基乙基)-l-[(3-異丙錄苯基)乙跣]-4-甲基旅溱鹽酸鹽向1.1克前一步驟得到的化合物在15亳升甲醇中的溶液中加入^氯化氫氣體的乙醚溶液至pH1,將反應(yīng)混合物在室M置2.5小時.真空濃縮，將殘余物溶解在乙酸中，壓出所形成的沉淀并千燥，得到1.05克所需產(chǎn)物。C)氯化3-(3,4-二氯笨基)-1-[(3-異丙a苯基)乙酰]-4-甲基-3-[2-[4-苯基-l-氮樣雙環(huán)[2-2.2]辛-1-乙基]派溱鹽酸鹽向1.05克前一步驟得到的化合物在15毫升DCM中的溶液中加入0.8毫升三乙胺，然后將該混^/冷卻至-20。C,滴加0.22毫升甲磺酖氯。5分鐘后，用水和IO%碳酸鈉溶液洗滌反應(yīng)混合物，有機相用磁，酸鎂干燥并過濾。然后向濾液中加入1克4-苯J^套寧環(huán)，并真空濃縮該混合物.將殘余物溶解在1毫升DMF中，并在80X:加熱1小時，冷卻至室溫后，用DCM稀釋反應(yīng)混合物，用2N鹽^液洗滌2次，并用飽和氯^^溶液洗滌，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘余物在si1icaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10;v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在isoether中，壓出所形成的沉淀，得到1.05克所需產(chǎn)物。熔點=168。C(分解)。實施例256-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基派咬-l-基)乙基]-4-節(jié)基-6-(3，4-二氟苯基)嗎啉-3-酮鹽酸鹽半水合物A)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-4-千基-6-(3，4-二氟苯基)嗎啉-3-酮將1.1克制備1.10得到的化合物和0.38克叔丁酸鉀在50毫升THF中的混絲在室溫餅30分鐘，加入0.51克芐基兔并^^應(yīng)混M回流2小時.真空濃縮，殘#用乙酸萃禮有機相用水和pH2的緩沖液洗滌，用^^鈉千燥，并真空蒸絲劑.殘佘物在silicaHJiii行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(100/2;v/v)作皿劑，得到0.6克所需產(chǎn)物。在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜5:2.3ppra:rat:2H3.75pp依AB系統(tǒng)2H3.9-4.4ppm:u:4H4.5ppm:s:2H7.0-8.0ppra:u:l犯B)4-節(jié)基-6-(3,4-二氟笨基)-6-(2-羥基乙基)嗎啉-3-嗣將0.6克前一步^得到的化^7和0.5毫升濃氫氧化鈉溶液在10毫升甲醇中的混合物在室溫攪拌30分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，有機相用水洗滌，用磁^酸納干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.42克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直掩使用。C)4-千基-6-(3，4-二氟苯基)-6-[2-(甲磺酰和乙基]嗎啉-3-嗣在室溫下，向0.42克前一步驟得到的化合物和0.l46克三乙胺在20亳升DCM中的溶液中加入0.137克甲磺酰lu并在室溫,該混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙酸萃取，有機相用水洗^r,用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶剖，得到0.49克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)6-[2-(4-乙酰#^-4-笨基派咬-1-基)乙基〗-4-千基-6-(3,4-二氟笨基)嗎褲卜3-酮鹽酸鹽半水合物將0.49克前一步驟得到的化合物、0.94克4-乙跣^J^-4-苯基派咬對甲M酸鹽和0.48克碳酸鉀在1毫升DMF中的混合物在80"C加熱2小時，冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，有斜目用水洗滌，用硫酸鈉千燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色傳純化，用DCM/Me0H的混合物(100/3;v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通it^入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液酸化至pH為1,壓出所形成的沉淀，得到O.5克所需產(chǎn)物。熔點=273-275t:。實施例26氯化6-(3，4-二氟苯基)-6-[2-[4-苯基-l-氮鐳雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基)乙基〗-4-[3，5-二(三氟甲基)千基]嗎啉-3-酮二水*A)6-[2-(苯甲,乙基]-6-(3，4-二氟苯基)-4-[3，5-二(三氟甲^)節(jié)基〗嗎啉-3-酮在室溫下，將1克制備1.10得到的化#和0.32克叔丁酸鉀在20亳升THF中的混^b攪拌1小時，然后加入0.735克3，5-二(三氟甲基)節(jié)基lU并^^應(yīng)混合物回流5小時'真空濃縮，殘佘物用乙醚萃取，有WS用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)、溶劑，得到所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用.B)6-(3，4-二氟笨基)-6-(2-羥基乙基)-4-[3，5-二(三氟甲基)千基]嗎啉-3-酮將前一步驟得到的化合物溶解在15毫升甲醇中，加入0.235克氫氧化鋰一水合物，并在室溫攪拌反應(yīng)混^^30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有擬目用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v)作^Jl劑，得到0.84克所需產(chǎn)物。在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖鐠5:1.95ppra:t:2H2.95-3.5ppm:mt:2H3.95ppra:AB系統(tǒng)2H4.25ppra:AB系統(tǒng)2H4.5ppm:t:1H4.7卯m:AB系統(tǒng)2H7.0-8.2ppm:u:6HC)6-(3，4-二氟苯基)-6-[2-(甲磺酰^j乙基]-4-[3,5-二(三氟甲基)節(jié)基]嗎啉-3-酮在室溫下，向0.8克前一步驟得到的化合物和0.2克三乙胺在15毫升DCM中的溶液中加入0."克甲磺酰氯，并在室溫攪拌反應(yīng)混合物30分鐘真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.9克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用.D)氯化6-(3，4-二氟苯基)-6-[2-[4-苯基-l-氮鎮(zhèn)、雙環(huán)[2.2.2〗辛-乙基]-4-[3,5-二(三氟甲基)卡基l嗎啉-3-嗣二水*將0.9克前一步驟得到的化合物和0.38克4-苯基-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在2毫升DMF中的混合物在80K加熱4小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃禮有機相用2N鹽酸溶液、水、飽和氯化鈉溶液和水洗漆，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.41克所需產(chǎn)物..在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子靈圖語5:2.0-2.6ppm:u:8H2.7-3.7ppm:u:8H3.9ppra:AB系統(tǒng)2H4.1一5.1ppra:u:4H7.0-8.2ppra:u:11H實施例272-[2-(4-乙酖^^-4-笨基派咬-l-基)乙基]-4-苯甲酖-2-(3，4-二氟苯^&)嗎啉鹽酸鹽一水^7A)4-苯甲耽-2-(3，4-二氟笨基)-2-(2-羥基乙基)嗎啉在室溫下，向0.77克制備1.11得到的化合物和0.7克三乙胺在30毫升DCM中的溶液中滴加0.9克笨甲酰溴在20毫升DCM中的溶液，并在室溫,反應(yīng)混合物1小時，真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗、滌，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在甲醇中，加入0.53克氳氧化鋰一水合物，并在室溫皿反應(yīng)混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用DCM萃取，有;^用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/0.5;v/v)作洗脫劑，得到0.5克所需產(chǎn)物。在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜6:1.95ppm:mt:2H2.8-4.9ppm:u:9H6.8-7.8ppm:u:8HB)4-苯甲酰-2-(3,4-二氟苯基)-2-[2-(甲磺,乙基]嗎啉在室溫，向0.5克前一步驟得到的化^#和0.17克三乙胺在20毫升DCM中的溶液中滴加0.19克甲磺跣氯在5亳升DCM中的溶、液，并在室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃禮有機相用水洗滌，用^^鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.56克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)2-[2-(4-乙跣^J^-4-笨基派咬-l-基)乙基]-4-苯甲跣-2-(3，4-二氟笨嗎啉鹽^一;^^#將0.56克前一步驟得到的4t^物、1克4-乙統(tǒng)#^-4-苯基咮t寸甲笨磺酸鹽和0.7克碳酸鉀在2亳升DMF中的混a在80"加熱3小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙醋萃取，有機相用水洗、滌，用磁*酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/3;v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通過加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液酸化至pH為1，并真空濃縮，從乙醇/乙醚混合物中結(jié)晶后，得到O.4克所需產(chǎn)物。熔點=179-182。C。實施例28氯化5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎮(zhèn)雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙基-3-[3，5-二(三氟甲^0芐_&]碌、^^-2-酮1.5水^7A)5-(3，4-二氟苯基)-5-(2-羥基乙基)-3-[3，5-二(三氟甲基)千基]嗯錢-2-酮在室溫下，將1.5克制備1.12得到的化合物和0.48克叔丁酸鉀在15毫升THF中的混^攪拌1小時，加入l.l克3,5-二(三氟甲基)卡基氯，并使該混合物回流5小時。真空濃縮，將殘余物溶解在pH2的緩沖液中，用乙醚萃取，有糾曰用水洗滌，用辟u酸鎂千燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在20毫升甲醇中，加入0.2克氫氧化鋰一水合物，并在室溫攪^拌該混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用DCM萃取，有擬目用水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在si1icaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v)作洗脫劑，得到1.3克所需產(chǎn)物。在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子服R圖語5:2.2ppra:mt:2H3.0—3.55ppm:mt:2H3.75ppm:AB系統(tǒng)2H4.4一4.6ppm:u:3H7.1-8.2ppm:u:6HB)5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-(甲磺跣勤乙基]-3-[3,5-二(三氟甲基)卡基〗2-酮在室溫，向1.3克前一步驟得到的化合物和0.3克三乙胺在20毫升DCM中的溶液中加入0.34克甲磺跣IU并在室溫,反應(yīng)混合物30分鐘，真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃禮有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到l.l克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直^^吏用。C)氯化5-(3,4-二氟笨基)-5-[2-[4-苯基-1-氮嗡雙環(huán)[2.2.2]辛-乙基]-3-[3,5-二(三氟甲基)芐基]碌、哇烷-2-酮1.5水^將O.46克4-苯^^-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1.1克前一步驤得到的化合物在2毫升DMF中的混合物在60。C加熱5小時。^p至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用DCM萃取，有機相用水、飽和氯化鈉溶液、2N鹽酸溶液和水洗滌，用疏酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.6克所需產(chǎn)物。。在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜5:2.1ppm:mt:6H2.7ppm:t:2H2.85—4.0ppm:u:10H4.6ppra:AB系統(tǒng)2H7.1-8.2ppm:u:11H實施例294-[2-(4_乙酰氨基-4-苯基哌啶-l-基)乙基j-1-千基-4-(3，4-二氯笨基)-3-甲基咪唑烷-2-酮鹽酸鹽A)l-芐基-4-(3，4-二氯笨基)-3-甲基-4-[2-(四氫吡喃-2-乙基]咪唑烷一2-酮向1.45克制備1.13得到的化合物在20毫升THF中的溶液中加入0.5克叔丁酸鉀，并在室溫該混*1小時，然后加入0.48毫升節(jié)基兔并在室溫,反應(yīng)混合物30分鐘。真空濃縮，殘，用乙醚萃禮有;M^用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘^M^MJiii行色譜純化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯的混合物(40/60;v/v)作M劑，得到1.5克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直M用.B)1-千_^-4-(3，4-二氯笨基)-4-(2-羥基乙基)-3-甲羞、咪^!fc^-2-嗣向1.5克前一步驟得到的化合物在20毫升甲醇中的溶液中加入#氯化氫氣體的乙S^液至pH1，在室溫^lf反應(yīng)混合物30分鐘。真空濃縮，將殘余物溶解在甲醇中，真空蒸錯劑，從isoether中結(jié)晶后，得到1.05克所需產(chǎn)物-熔點=118t:。C)1-節(jié)基-4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(甲磺酰ft)乙基]-3-甲基咪哇烷-2-酮將0.5克前一步驟得到的化合物和0.34毫升三乙胺在10亳升DCM中的溶液冷卻至0。C，加入O.17毫升甲磺酰氯，并挽拌反應(yīng)混合物15分鐘'用水洗滌，有;W目用好b酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直掩使用。D)4-[2-(4-乙酰氨基-4-笨基派啶-1-基)乙基]-1-千基-4-(3，4-二氯苯S^)-3-甲J^咪哇i^-2-酮鹽酸鹽將前一步^得到的化合物、0.8克4-乙缺^^J^-4-笨基派咬對甲^酸鹽和0.8克碳酸鉀在5毫升DMF中的混合物在80C加熱3小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用1N氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用辟u酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘余物在siHcaH上進行色*純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(95/5;v/v)作洗脫劑-將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通it^入飽和氯化氬氣體的乙醚溶液酸化至pH1,并真空濃縮，從isoether中結(jié)晶后，得到0.3克所需產(chǎn)物熔點=206x:。實施例30氯化4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[4-苯基-l-氮鎮(zhèn)雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙基]-3-甲_^-1-[3，5-二(三氟甲^)芐基]咪唑烷-2-駒A)4—(3，4-二氯^^0-3-甲基-4-[2-(四氳論喃-2-^)乙基]-1-[3,5-二(三氟甲IO卡基]"5^^;-2-嗣在室溫下，將1.45克制備1.13得到的化合物和0.5克叔丁酸鉀在20毫升THF中的混絲柳1小時，然后加入1.04克3，5-二(三氟甲基)節(jié)基氯，并在室溫^lf反應(yīng)混合物2小時。真空濃縮，殘余物用乙醚萃禮有^14B用水和飽和氯錢溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物^^^Jiit行色譜純化,用;^t、然后用庚烷/乙酸乙醋的混^b(50/50;v/v)作皿劑，得到2.1克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直皿用。B)4-(3，4-二氯笨^^)-4-(2-羥基乙_^)-3-甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)節(jié)基]咪頓-2-制向2.1克前一步驟得到的化合物在20毫升甲醇中的溶液中加入1毫升飽和氯化氫氣體的乙液，并在室溫攪拌該混合物30分鐘。真空濃縮，將殘余物溶解在甲醇中，并真空蒸發(fā)溶劑，從isoether/戊烷混合物中結(jié)晶后，得到1.7克所需產(chǎn)物。C)4-(3，4-二氯笨基)-4-[2-(甲磺酰氧)乙基]-3-甲基-1-[3,5-二(三氟甲基)芐基]咪哇烷-2-駒將0.56克前一步^得到的化合物和0.3毫升三乙胺在10毫升DCM中的溶液冷卻至OC加入O.15毫升甲磺酰氯，并攪拌反應(yīng)混合物15分鐘.用水洗滌，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直^^吏用.D)氯化4-(3，4-二氯笨基)-4-[2-[4-苯基-l-氮鎮(zhèn)雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基)乙基]-3-甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)節(jié)基]"末^)^-2-酮將前一步驟得到的化合物和0.35克4-笨1_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛^j9L1毫升DMF中的混合物在80X:加熱3小時冷卻至室溫后，將反應(yīng)混^y倒入50毫升水、50毫升DCM和3毫升濃鹽酸的混合物中，并^;拌5分鐘.壓出所形成的沉淀，用水、DCM和乙醚洗滌并干燥，^f到0皿3克所需產(chǎn)物。熔點=290"C實施例316-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基咮吱-1-基)丙基]-4-千基-6-(3，4-二氯苯基)嗎A)4-節(jié)基-6-[3-(苯甲跣勤丙基-6-(3，4-二lL^基)嗎《^-3-擁向l.34克制備1.14得到的化合物在20毫升THF中的溶液中加入O.369克叔丁酸鉀，并在室溫,該混合物1小時.然后加入0.564克千基溴，并lt^應(yīng)混合物回流2小時。真空濃縮，將殘余物溶解在pH2的緩沖液中，用乙酸萃隊有機相用水洗滌，用硫酸鎂千燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直#^吏用。B)4-千_^-6-(3，4-二t^基)-6-(3-鞋基丙基)嗎褲&-3-胡向前一步驟得到的化合物在20毫升甲醇中的溶液中加入0.277克iL^^^一水合物，并在室溫,該:ig^物1小時真空濃縮，殘余物用乙醚萃禮有,用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.9克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。在DMSO-d6中'在200MHz的質(zhì)子NMR圖請-5:0.9-2.1ppm:u:4H3.3ppra:q:2H3.7ppm:AB系統(tǒng)'2H4.15ppra:AB系統(tǒng)2H4.4ppra:t:1H4.5ppm:AB系統(tǒng)2H7.1-7.8ppra:u:8HC)4-千(3,4-二氯苯J0-6-[3-(甲磺跣勤丙基]嗎褲卜3-嗣在室溫下，向0.9克前一步驟得到的化*和0.288克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中加入0.316克甲磺酰氯，并在室溫^f該混合物30分鐘.真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有擬目用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.08克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)6-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基旅咬-卜基)丙基]-4-節(jié)基-6-(3，4-二氯笨基)嗎啉-3-酮鹽酸鹽將1.08克前一步驟得到的化合物、1.4克4-乙耽氨基-4-苯基派咬對甲笨喚酸鹽和1.3克碳酸鉀在5毫升DMF中的混合物在80^C加熱3小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，有4M目用水洗滌，用磁鈹鎂千燥，并真空蒸發(fā)溶劑，殘絲在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/3;v/v)作洗脫劑.將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，加入飽和氯化氫氣體的乙S^液至pH為1,真空蒸發(fā)溶劑，從乙醇/乙酸的混合物中結(jié)晶后，得到0.6克所需產(chǎn)物.熔點=151-153r:.實施例324-(3,4-二氯苯^^)-3-甲基一4-[2-(4-苯基旅咬-l-基)乙基]-1-[3,5-二(三氟甲基)芐基]2-胡鹽0將O.55克實施例30步驟C得到的化合物、0.47克4-笨^^l^咬和0.5克碳酸鉀在4毫升DMF中的混合物在80t:加熱5小時.冷卻后，將反應(yīng)混^倒入水水中，并用乙酸乙酯萃l有;Ma用1N氬氧4fc^溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(98/2;v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在乙醚中，加入飽和氯化氫氣體的乙紀(jì)容液至pH為1，壓出所形成的沉淀，得到G.25克所需產(chǎn)物。熔點-208'C。實施例334-芐基-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基)味咬-1-基]乙基]嗎啉-3-駒鹽酸鹽一水絲將0.98克實施例14步驟B得到的化合物、0.645克4-苯_&-4-(歡咯烷-1-基H&)派咬和0.69克碳酸鉀在3毫升DMF中的混合物在80"加熱2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混^紛倒入水中，并用乙酸乙酷/乙醚混^萃取，有目用水洗滌，用辟b酸4美千燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/2;v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通#入飽和氯化氳氣體的乙醚溶液^^至pH1,壓出所形成的沉淀，得到0.42克所需產(chǎn)物。熔點=155-178。C實施例346-[2-[4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基派咬-l-基]乙基]-4-千基-6-(3，4-二氯嗎fr-3-酮鹽^一;jc^;將1.1克實施例14步驟B得到的化合物、1.85克4-(乙跣-N-甲^基)-4-笨基派^t甲M酸鹽和1.3克碳酸鉀在3毫升DMF中的混#在80-100TC加熱2小時.冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸萃禮有*149用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混姊(100/1;v/v至100/4;v/v)作皿劑。將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，加入#氯化氫氣體的乙8^>液至pH1，壓出所形成的沉淀，得到O.62克所需產(chǎn)物。溶點=148-150C.實施例354-芐基-6-[2-[4-(乙氧羰基^J0-4-苯基派咬-l-基]乙基]-6-(3,4-二氯苯^)嗎"#-3-嗣鹽酸鹽一水^將1.1克實施例14步驟B得到的化合物、1克4-(乙M基)-4-笨基派咬三氟乙酸鹽和0.7克碳酸鐘在3毫升DMF中的混合物在80-100"C加熱2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中并攪拌30分鐘，壓出所形成的沉淀，用水洗滌并在60"真空干泉沉淀物在silicaH上進ff色*純化，用DCM/MeOH的混^b(100/1;v/v至100/4.5;v/v)作-;6劑.將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，加入飽和氯化氫氣體的乙紀(jì)容液至pH1，壓出所形成的沉淀，得到0.52克所需產(chǎn)物。熔點=148-150"。實施例364-苯甲跣一2-(3，4-二氟笨^_)-2-[2-[4-(『，N'-二甲基;^S)-4-苯^_派<^-l-基]乙基]嗎啉鹽酸鹽一水合物，(-)異構(gòu)體A)4-苯甲酰-2-[2-(苯甲^)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)嗎^(-)異構(gòu)體將8.9克制備1.17得到的化合物((-)異構(gòu)體)和3克三乙胺在100毫升I)CM中的溶液冷卻至0滴加3.59克苯甲酰氯在20毫升DCM中的溶液，然后攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。真空濃縮，殘佘物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用錄b酸鎂千燥，并真空蒸發(fā)溶劑殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/0.5;v/v)作、雄劑，得到9.3克所需產(chǎn)物。[a〗D20--4.7。(c-1;甲醇)B)4-笨甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-羥基乙基)嗎牧(-)異構(gòu)體在室溫，向11.5克前一步驟得到的化合物在60毫升甲醇中的溶液中加入6.6克30%氬氧4^水溶氣并^反應(yīng)混合物1小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用磁^^鈉千燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘余物在silicaHJiit行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v至100/5;v/v)作艦劑，從isoether中結(jié)晶后，得到8.4克所需產(chǎn)物。熔點=80x:。[a]D20=-56.1。(c=1;甲醇)C)4-苯甲跣-2-(3,4-二氟笨基)-2-[2-(甲磺SW乙基]嗎^(-)異構(gòu)體在室溫下，向1克前一步碌得到的化合物和0.3克三乙胺在25毫升DCM中的溶液中加入0.36克甲磺酰氯在3毫升DCM中的溶液，并在室溫攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有擬目用水、飽和碳酸氬鈉溶液和水洗滌，用磁^酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.05克所需產(chǎn)物。[a〗D20=一36.l。(c=l;甲醇)D)4-笨甲跣-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N'，Y-二甲基iJ^)-4-笨基派咬-l-基]乙基]嗎啉鹽酸鹽一水合物，(-)異構(gòu)體將2克制備2.2得到的化^r溶解在水中，通過加入濃氪氧化鈉溶液使其堿化，用DCM萃取，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.08克游離堿。將所得產(chǎn)物溶解在3亳升DMF中，加入0.95克前一步驟得到的化合物，并在80"加熱3小時。^MP后，將其倒入水中，壓出所形成的沉淀，并用水洗滌。將沉淀溶解在DCM中，有目用10%氫氧化鈉溶液洗、滌，用疏酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH(100/1;v/v至100/7.5;v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，加入飽和鹽酸的乙醚溶液至pH1，真空蒸發(fā)溶劑，從DCM/戊烷混合物中結(jié)晶后，得到O.3克所需產(chǎn)物。熔點=168-172[oc〗D20=一22.2°(c=1;甲醇)實施例374-苯甲酖-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-0T,『-二甲基JKL&)-4-苯基咮咬-l-基]乙基]嗎啉鹽酸鹽半水合物，(+)異構(gòu)體A)4-苯甲跣-2-[2-(苯甲,乙基]-2-(3，4-二氟笨基)嗎休(+)異構(gòu)體將20克制備1.18得到的*物((+)異構(gòu)體)和8亳升三乙j^在200毫升DCM中的溶液冷卻至0C,滴加6亳升笨甲酰氯，并,反應(yīng)混^r15分鐘.真空濃縮，殘余物用乙醚萃禮有機相用水、1N鹽酸溶液和10%碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到22克所需產(chǎn)物，為油狀。[a]D20=+4.7。(c=1;甲醇)B)4-苯甲統(tǒng)-2-(3,4-二氟苯基)-2-(2-鞋基乙基)嗎e^(+)異構(gòu)體在室溫，將22克前一步驟得到的化合物、9毫升30°/。氫氧4，水溶液和200毫升95°乙醇的混^#攪拌1小時。真空濃縮反應(yīng)混^b，殘余物用乙醚萃取，有擬目用水洗滌3次，用疏酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從乙鰱/isoether混合物中結(jié)晶后，得到13.7克所需產(chǎn)物。熔點-80"C.[cc]D20=十59.5。(c=1;甲醇)C)4-笨甲乾-2-(3，4-二氟笨基)-2-[2-(甲磺統(tǒng)勤乙基]嗎^(十)異構(gòu)體將1克前一步驟得到的化*和0.45毫升三乙胺在10毫升DCM中的溶液冷卻至0匸，加入0.25毫升甲磺跣氯，并撹拌反應(yīng)混合物15分鐘用水和IO%碳酸鈉溶液洗滌，有她用硫酸鎂千燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到l.2克所需產(chǎn)物，為油狀D)4-笨甲跣—2—(3,4-二氟苯_^)-2-[2-[4—(fT,N'—二甲基絲)一4-苯基派定-l-基]乙基]嗎啉鹽酸鹽半水合物，(+)異構(gòu)體將1.2克前一步驟得到的化合物、3克制備2.2得到的化合物和2克^酸鉀在10毫升DMF中的混合物在80"C加熱3小時將反應(yīng)混合物倒入^水中，用乙酸乙酯萃取，有目用1N氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗條，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicali上進行色譜純化，月DCM、然后用DCM/MeOH(%/4;v/v)作洗脫劑'將所得產(chǎn)物溶解在DCM卜，加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液至pH1，真空蒸發(fā)溶劑，從isoether中結(jié)晶后，得到0.66克所需產(chǎn)物.[ot〗D20-+22.2°(c-1;甲醇)實施例385-(3，4-二氯苯^^)-5-[2-(4-笨基派咬-1-基)乙基〗-3-[3，5-二(三氟曱基)節(jié)基]魂^;-2-制鹽酸鹽將1.5克實施例21步驟B得到的化合物和1.03克4-笨基派、定在3亳升DMF中的混合物在80X:加熱3小時.^MP后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘余物在silicaH上i^行色請純化，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v)作^劑。將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，加入飽和氯化氳氣體的乙醚溶液至pHl，真空蒸發(fā)溶劑，從DCM/戊烷混合物中結(jié)晶后，得到O.7克所需產(chǎn)物。熔點=112-114t:。實施例395-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基派咬-1-基)乙基]-5-(3,4-二氯苯基)-3-[3,5-二(三氟甲^^),基]魂、哇烷-2-嗣鹽酸鹽一水，將1.5克實施例21步驟B得到的化合物、1.5克4-乙欲^^-4-笨基^^W甲^t酸鹽和1.6克碳酸鉀在4毫升DMF中的混合物在80r加熱3小時.冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯/乙醚的混合物(50/50;v/v)萃取，有^4g用水洗滌，用^m鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘余物在silicaH上進行色請純化，用DCM/MeOH的混合物(100/3;v/v)作洗脫劑，將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，加入飽和氯化氫氣體的乙S^t液至pH1，真空蒸發(fā)溶劑，從DCM/戊烷混^中結(jié)晶后，得到O.66克所需產(chǎn)物。熔點=165-170x:。實施例40氯化5-[2-(4-芐基-l-氮鎮(zhèn)雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基)乙基]-5-(3,4-二氯笨基)-3-[3，5-二(三氟甲基)芐基]嗯哇烷-2-嗣一水合物將1.4克實施例21步驟B得到的化合物和0.6克4-節(jié)基套寧環(huán)在3毫升DMF中的混#在801C加熱2小時冷卻至室溫后，將反應(yīng)混*倒入水中，并用乙酸乙醋萃隊有機相用水、3f)0毫升10%鹽^液和300毫升飽和氯，溶液洗滌，用疏酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到1.35克所需產(chǎn)辟.熔點=172-實施例414一芐基-6-(3,4-二氯苯基)-6-[2-[4-苯^_—4-(晚咯烷-l-l^J^S)派咬-l-基]乙基]嗎啉-3-胡鹽酸鹽一水#將1.1克實施例14步驟B得到的化合物、1.2克4-笨^~4-(他咯烷-l-^l^J-)派咬笨喚酸鹽和0.95克碳酸鉀在3毫升DMF中的混*在80-ioox:加熱3小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，壓出所形成的沉淀，用水洗滌，并真空干泉沉淀物在silicaHJiii行色諳純化，用DCM/MeOH的混^b(100/2;v/v至100/3;v/v)作先阮劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通#入飽和氯化氫氣體的乙酸溶液酸化至pH1,壓出所形成的沉淀，得到O.54克所需產(chǎn)物。熔點=158-160*C。實施例424—芐_&-6-(3，4-二氯笨基)-6-[2-[4-(2-二甲募羞，塞唑-4-基)-4-苯基派咬-l-基]乙基]嗎啉-3-酮二鹽酸鹽采用實施例41所述方法，由1.1克實施例14步驟B得到的化合物、1.3克4-[2-(二甲嚴(yán)基)嚷哇-4-基]-4-笨J^旅咬^pt酸鹽、0.97克碳酸鉀和4毫升DMF制備0.76克所需產(chǎn)物。熔點=155-160C。實施例434-苯甲跣-2-(3,4-二氯苯基)-2-[2-[4-(嗎啉-4-基羰_1^_)-4-苯基派啶-1-^&)乙基]嗎啉鹽酸鹽一水合物A)4-苯甲酰-2-[2-(苯甲酰IU乙基]-2-(3,4-二氯苯基)嗎啉在室溫，向5克制備1.19得到的化合物和1.4克三乙胺在100毫升DCM中的溶液中滴加2.03克苯甲酰氯，并在室溫?fù)璋璺磻?yīng)混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有W目用水洗滌，用疏酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。沉淀物在silicaHJi^行色請純化，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v)作洗脫劑，得到4克所需產(chǎn)物.B)4-笨甲跣-2-(3，4-二a^基)-2-(2-絲乙基)嗎啉將4克前一步驟得到的化^和0.7克氳氧4m—水^^在50毫升甲醇中的混合物在室溫攪拌30分鐘.真空，^_應(yīng)混合物，殘^Hb用乙醚萃禮有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.1克所需產(chǎn)物。該化合物也可以按照實施例17步驟A所述方^l備。C)4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(甲磺Stft)乙基]嗎啉在室溫，向3.1克前一步驟得到的化合物和0.95克三乙胺在50毫升DCM中的溶l液中滴加1.07克甲橫酰氯并在室溫4^#^_應(yīng)混合物1小時.真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯/乙醚的混合物(50/50;v/v)萃取，有機相用水洗滌，用好L酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.7克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直掩使用。該化^/也可以按照實施例17步驟B所述方法制備。D)4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯^^)-2-[2-[4-(嗎啉-4-基羰:i^^J-)-4一笨基派咬-1-基)乙基]嗎啉鹽酸鹽一水^將1.3克前一步驟得到的化合物、1.5克4-(嗎#^-4^&^1~#^)-4-苯^^派咬對甲笨碟酸鹽和1.2克碳酸鉀在3毫升DMF中的混合物在100C加熱3小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，壓出所形成的沉淀并真空干泉沉淀物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混^r(100/2;v/v至100/3;v/v)作皿劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通itia入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液酸化至pH1,真空濃縮，從isoether中結(jié)晶后，得到0.13克所需產(chǎn)物.在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜5:1.8—4.0ppm:u:26H6.5ppm:s:1H6.9-7.8ppm:u:13H10.65ppm:s:1H實施例444-苯甲耽-2-(3,4-二氯苯基)-2-[2-[4-笨基-4-(歡咯烷-l"S^^S)哌咬-l-基]乙基]嗎^鹽酸鹽二水^r將1.3克實施例43步驟C得到的化合物、1.46克4-苯基-4-(歡咯烷-1-基>#^^^)派咬糾紗和1.17克碳酸鉀在3毫升乙腈和5毫升DMF中的混^b在100C加熱4小時。冷卻至室溫后，將^^應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃私^"機相用水洗滌2次，用#氯化鈉溶液洗滌，用^^鍰干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.沉淀物在silicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(97/3;v/v)作皿劑-將所得產(chǎn)物溶解在丙嗣中，加入飽和鹽酸的乙g液至pH1,壓出所形成的沉淀，得到1.01克所需產(chǎn)物。熔點=170-174"C.實施例454-笨甲耽-2-(3，4-二氟笨基)-2-[2-[4-(甲氧羰綠基)-4-苯基派咬-l-基]乙基]嗎啉鹽酸鹽一水合物，(+)異構(gòu)體將l.2克實施例37步驟C得到的化合物、1.3克4-(甲氧羰^C^)-4-笨基派咬對甲^Pt酸鹽和1.2克碳酸鉀在3毫升DMF中的混#在80-100"C加熱2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，壓出所形成的沉淀并真空干燥。沉淀物在silicaH上i^行色語純化，用DCM/MeOH的混合物(100/1.5;v/v至100/3;v/v)作g劑，將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，加入飽和鹽酸的乙鍵溶液至pH1，壓出所形成的沉淀，得到O.8克所需產(chǎn)物.溶點=170n。[a]D20=+26.7。(c=1;甲醇)實施例464-笨甲統(tǒng)-2-(3,4-二氟苯^^)-2-[2-[4-笨J^-4-(吡咯烷-1-基羰^MJ0咮啶-l-基]乙基]嗎啉鹽酸鹽一水合物，(+)異構(gòu)體采用實施例45所述的方法，由1.2克實施例37步驟C得到的化合物、1.4克4-苯基-4-(吡咯烷-卜基l!4Jt&)哌啶笨晴酸鹽、1.2克碳酸鉀和2毫升DMF制備O.3克所需產(chǎn)物.熔點=163-168[a〗D20=+22.8。(c=1;甲醇)實施例474-笨甲酰-2-[2-[4-芐《^-4-(吡咯烷-l-基lti^S)派咬-l-基]乙基]-2-(3,4-二氟笨基)嗎啉鹽g1.5水絲，(+)異構(gòu)體采用實施例45所述的方法，由1.2克實施例37步驟C得到的化*、1.5克4-千l^-4-(晚咯烷-l-JJtS^t^)派咬對甲IPt酸鹽、1.2克碳酸鉀和3毫升DMF制備0.83克所需產(chǎn)物。熔點=140"C。[a]D20=+28.4。(c=1;甲醇)實施例484-笨甲酖-2-(3，4-二氟笨基)-2-[2-[4-[2-(二甲募基)噻唑-4-基]_4-笨基哌咬-1-基]乙基]嗎啉二鹽酸鹽半水合物，(+)異構(gòu)體采用實施例"所述的方法，由1.2克實施例37步驟C得到的化合物、1.55克4-[2-(二甲氨基)嚷哇-4-基]-4-笨基派咬對甲苯磺酸鹽、1.2克碳酸4甲和3毫升DMF制備G.7克所需產(chǎn)物。溶點=147°C。[a]D20=+20.3。(c=1;甲醇)實施例492-[2-[4-(2-氨基-1，3,4-噁二唑-5-基)-4-笨基派咬-l-基乙基-4-笨甲酰-2-(3，4-二氟苯基)嗎啉二鹽酸鹽，(+)異構(gòu)體采用實施例45所述的方法，由1.2克實施例37步驟C得到的化合物、1.4克4-(2-^J^-1,3，4-p悉二哇-5"&)-4-苯^^l咬對甲^t酸鹽、1.2克碳酸鉀和3毫升DMF制備0.6克所需產(chǎn)物。熔點=153€。[a〗D20=+27.2。(c=1;甲醇)實施例50氯化5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-l-氮鎮(zhèn)雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]乙基]-3-[3，5_二(三氟甲基)芐基]噁哇烷-2-酮一水合物，(-)異構(gòu)體A)5-[2-(笨甲,乙基]-5-(3,4-二氟苯基)-3-[3，5-二(三氟甲基)芐基〗2-嗣，(-)異構(gòu)體在室溫，向3.5克制備1.20得到的化緣((-)異構(gòu)體)在50亳升THF和10毫升DMF的混合物中的溶液中加入1.2克叔丁酸鉀，并在室溫,該混合物30分鐘。然后加入2.7克3，5-二(三氟甲^&)節(jié)基lu并在60C加熱反應(yīng)混合物6小時.將其倒入200毫升pH2的緩沖液中，用乙醚萃取有機相用水洗滌，用磁^M干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，殘佘物在silicaH上進行色諉純化，用DCM作皿劑，得到3.6克所需產(chǎn)物。B)5-(3,4-二氟苯基)_5-(2-絲乙基)-3-[3，5-二(三氟甲節(jié)基]嗯艦-2-酮，,.(-)異構(gòu)體在室溫，將3.6克前一步驟得到的化合物和0.32克氫氧>^—水#在50毫升甲醇和50毫升水中的混^#在室溫攪拌2小時。真空,反應(yīng)混^#,將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有^Mi用水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在si1icaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(98/2;v/v)作洗脫劑，得到2.6克所需產(chǎn)物。C)5-(3,4-二氟笨基)-5-[2-(甲磺號彰乙基]-3-[3,5-二(三氟甲基)千基]蠊、哇烷-2-酮，(-)異構(gòu)體將2.6克前一步驟得到的化^在50毫升DCM中的、溶液^MP至0加入l.14毫升三乙胺，然后加入0.62毫升甲碌跣氯，并攪拌^^應(yīng)混^r10分鐘真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌2次，用磁《^鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)氯化5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-l-氮鎮(zhèn)雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基〗乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基),基]魂*^-2-嗣一水合物，(-)異構(gòu)體將2克前一步驟得到的化合物和1克4-苯基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在1毫升DMF中的混合物在90C加熱2小時。^p至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸溶液中，用DCM萃取，有目用1N鹽酸溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌>用硫酸鎂千燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH(90/10;v/v)作洗脫劑，從isoether中結(jié)晶后，得到1.45克所需產(chǎn)物。熔點=130C(分解)。[a]D20=-36.2。(c=1;甲醇)實施例514-苯甲跣-2-(3，4-二氟笨基)-2-[2-[4-(N'，N'-二甲基iKl^)-4-笨基派咬-l-JO乙U嗎啉富馬酸鹽A)4-笨甲跣-2-(3，4-二氟苯基)-2-(甲酰甲基)嗎啉在氮氣氛下，將0.32亳升草酰氯在7.3毫升DCM中的溶液^P至-78X:，滴加O.51毫升DMS0在3.5毫升DCM中的溶、1然后加入1克實施例27步驟A得到的化#在7.5毫升DCM和0.7毫升DMS0中的溶l在-60"C,反應(yīng)混合物30分鐘，然后加入2亳升三乙胺，并賴拌反應(yīng)混^稱，同時使溫度升至室溫.用1N鹽酸溶液、#碳酸鈉溶、液和水洗滌，有^i用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.03克所需產(chǎn)物，為油狀。在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜5:2.7-4.8ppm:u:8H7.0-8.0ppra:u:8H9.6ppra:s:1HB)4-笨甲統(tǒng)-2-(3，4-二氟笨U-2-[2-[4-(N'，W-二甲基^l&)-4-苯基咮基]乙基]嗎啉富馬酸鹽在室溫，向0.72克4-(N'，r-二甲^iJJtt)-4-苯基派咬(游離堿)和0.16毫升乙酸在10毫升甲醇中的溶液中加入1克前一步驟得到的化合物在10亳升甲醇中的溶液，并在室溫,該混合物5分鐘'然后一^p入0.19克^J^8氳化鈉在10毫升甲醇中的溶液，并在室溫^反應(yīng)混^4小時。通itip入10%碳酸鈉溶液進行中和，用DCM萃取，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在sUicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/Me0H的混合物(96/4;v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物(1.1克)溶解在20毫升丙酮中，加入0.24克富馬酸，并在室溫攪拌該混合物1小時。壓出所形成的結(jié)晶，用丙嗣、然后用乙醚洗滌，得到l.35克所需產(chǎn)物熔點=204n。采用實施例34所述的方法，由實施例14步驟B得到的化合物和制備中所述的哌啶，制備下列表i中比較的本發(fā)明化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>在DMS0-d6中，在200MHz，實施例57的質(zhì)子NMR圖譜&:1.6-3.7ppm:u:17H3.75-4.8ppm:u:6H7.0_7.6ppra:u:13H10.2-11ppm:2s:1H在DMS0-d6中，在200MHz，實施例58的質(zhì)子NMR圖譜5:0.8-4.9ppra:u:30H7.0-7.8ppm:u:13H10.0ppra:s:1H在DMSO-d6中，在200MHz，實施例59的質(zhì)予NMR圖譜5:1.1-3.8ppra:u:24H3.9-4.75ppra:u:4H6.9—7.7ppra:u:UH9.7ppra:s:1H實施例63氯化6-[2-[4-,基+氮鎮(zhèn)雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基〗乙基]-6_(3，4-二氟苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]嗎啉-3-駒二水*將0.86克實施例26步驟C得到的化^#和0.47克4-芐基-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(或4-千基查寧環(huán))在1亳升DMF中的混M在90t:加熱9小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用DCM萃取，有糾8用2N鹽酸溶液洗滌2次，用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10;v/v)作洗脫劑，從乙醚中結(jié)晶后，得到0.4克所需產(chǎn)物熔點=135x:(分解)。實施例646-(3，4-二氟苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6-[2-[4-(哌啶-卜基)乙基]嗎啉-3-嗣二鹽酸鹽半水合物將0.86克實施例26步驟C得到的化合物和0.7克4-(味啶-1-基)旅吱在3亳升DMF中的混合物在7or:加熱4小時.；Hp至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃禮有機相用inii^/tt^溶液和飽和氯^溶液洗條，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在silicaH上進行色語純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10;v/v)作g劑.將所得產(chǎn)物溶解在飽和鹽酸的乙S^液中，壓出所形成的沉淀，得到0.49克所需產(chǎn)物。熔點=260t;(分解)，采用前一實施例所迷的方法制備下列表ii中比較的本發(fā)明化合物。表II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>(a)采用實施例44所述的方法，由實施例43步驟C得到的4I^Nr和制備2.16得到的游離磁形式的化合物，制名_該化合物。(b)采用實施例51步驟B所述的方法，由實施例51步驟A得到的化^b和制備2.17得到的化鋒(游離堿)，制備該化絲.色譜純化后，將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，加入飽和鹽酸的乙S^液至pH1,并壓出所需的鹽酸鹽。(c)采用實施例51步驟B所述的方法，由實施例51步驟A得到的化M和制備2.18得到的化合物(游離堿)，制名-該化合物.色譜純化后，將所得產(chǎn)物溶解在飽和鹽酸的乙S^液中，并壓出所需的鹽酸鹽，在DMSO-d6中、在200MHz、實施例65的質(zhì)子麗R圖譜&:0.8-4.2ppm:u:28H;7.0-7.8ppm:u:8H;7.9-8.6ppm:2s:2H;10.4-11.6ppra:u:2H。在DMS0-d6中，在200MHz，實施例67的質(zhì)子麗R圖譜5:2.0—4.2ppra:u:21H5.9ppra:mt:1H6.75ppm:s:1H7.0—7.8ppm:u:8H10.95ppra:s:1H。實施例684-苯甲酖-2-(3,4-二氟笨基)-2-[2-(4-笨基-4-脲基派咬-1-基]乙基]嗎啉鹽酸鹽二水合物，(+)異構(gòu)體A)4-笨甲跣-2-(3,4-二氟苯基)-2-(甲酰甲基)嗎水(+)異構(gòu)體在氮氣氛下，將2.6毫升草酰氯在59毫升DCM中的溶液*至-78"C，滴加4.6毫升DMS0在".5毫升DCM中的溶液，然后加入8.2克實施例37步驟B得到的化合物在59毫升DCM和5.7毫升DMS0中的溶液。在-60'C攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后加入16毫升三乙胺，并攪拌反應(yīng)混合物，同時使溫度升至室溫。用1N鹽酸溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，有右W目用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到7.5克所需產(chǎn)物，為油狀。B)4-苯甲跣-2-(3，4-二氟笨J0-2-[2-(4-苯基-4-J^^派吱-l-基]乙基]嗎啉鹽酸鹽二水#，(+)異構(gòu)體在室溫，向1.6克4-笨基-4-JJSL^派咬(游離堿)和0.4毫升乙絲26毫升甲醇中的溶液中加入2.5克前一步驟得到的化合物在26毫升甲醇中的溶液，并在室溫攪拌該混#5分鐘.然后一:^a入0.5克^9氬>^在26毫升甲醇中的溶液，并在室溫,iL應(yīng)混合物4小時，將其倒入10%碳酸鈉溶液中，用乙酸乙醋萃取，有機相用水洗滌，用疏酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/5;v/v至100/7.5;v/v)作梯度艦劑.將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，，入^鹽酸的乙S^液至pH1，壓出所形成的沉淀，得到1.6克所需產(chǎn)物.熔點-187—190TC。[a〗D20=+22.5。(c=1;甲醇)實施例694-笨甲酰-2-(3，4-二氟苯JO-2-[2-[4-(r-甲基脲基)-4-笨基派咬-l-基〗乙基]嗎啉鹽酸鹽一水合物，(+)異構(gòu)體采用實施例68步驟B所述的方法，由1.85克4-(N'-甲基JISL^)-4-苯^^派咬(游離堿)、0.44毫升乙酸和26毫升甲醇，然后由在26毫升甲醇中的2.75克實施例68步驟A得到的化^和在26亳升甲醇中的0.55克^^硼氬化鈉，制備該化合物.得到2克所需產(chǎn)物'熔點=170-173[a〗D20=+23.4°(c=1;甲醇)實施例704-苯甲跣-2-(3，4-二氟笨基)—2-[2-[4-(3，3-二甲基呼^^)-4-笨基派咬-l-基]乙基]嗎啉二鹽酸鹽1.5水合物，(+)異構(gòu)體采用實施例68步驟B所述的方法，由在26毫升甲醇中的1.55克4-(3，3-二甲基卡唑基)-4-笨基咪啶(游離堿)和0.38毫升乙酸，然后由在26毫升甲醇中的2.4克實施例68步驟A得到的化合物和在26毫升甲醇中的0.47克氰基硼氫化鈉，制備該化合物。得到1.82克所需產(chǎn)物。[a〗D20=+22.5。(c=1;甲醇)實施例71氯化2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(3—異丙錄苯基)乙跣〗-2—[2-〖4-笨基-l一氮鎮(zhèn)JKJf[2.2.2]辛-1-基)乙基]嗎啉一水*A)2-[2-(笨甲跣勤乙基-2-(3，4-二氟笨基)-4-[2-(3-異丙絲苯基)乙醜]嗎啉在室溫，向2.1克制備1.21得到的化合物、1.2克2-(3-異丙^J^基)乙酸和2.2亳升三乙胺在50亳升DCM中的溶液中加入3.2克B0P>并在室溫:it^反應(yīng)混合物15分鐘.真空濃縮，殘余物用乙醚萃禮有機相用1N鹽^液、水和IO%碳酸鈉溶液洗滌，用磁黢鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.2克所需產(chǎn)物，為油狀.B)2-(3，4-二氟笨基)-2-(2-幾基乙基)-4-[2-(3-異丙tt苯基)乙跣]嗎啉將3.2克前一步驟得到的化合物、2毫升濃氪氧化鈉溶液和50毫升甲醇的混合物在室溫挽拌2小時。真空濃縮，殘佘物用乙醚萃取，有擬曰用水洗滌2次，用磁^酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到2.3克所需產(chǎn)物，為油狀。C)2-(3，4-二氟笨基)-4-[2-(3-異丙錄苯基)乙醜]-2-[2-(甲磺酰IU乙基]嗎啉向2.3克前一步驟得到的化合物在50毫升DCM中的溶液中加入0.93毫升三乙胺，然后加入0.51亳升甲磺跣l(wèi)L并在室溫^lfJ^應(yīng))甚合物15分鐘，真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有,用水和IO%碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到2.7克所需產(chǎn)物，為油狀。D)氯化2-(3,4—二氟笨*_)—4—[2-(3-異丙錄笨基)乙酖]—2-〖2-[4-苯基一1-氮樣雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙基]嗎啉一水^將l.3克前一步驟得到的化合物和0.72克4-苯基-卜氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在l.5毫升DMF中的混合物在90"C加熱5小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸溶液中，用DCM萃取，有;MB用1N鹽酸溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用疏酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10;v/v)作洗脫劑，從isoether中結(jié)晶后，得到0.38克所需產(chǎn)物，熔點==136"C(分2-(3，4-二氟笨^)-4-[2-(3—異丙錄苯基)乙跣]-2-[2—[4—(派咬-l-基)咪咬-l-基]乙基]嗎^鹽^:半水^b將1.3克實施例71步驟C得到的化合物和1.1克4-(派咬-l-基)派咬在4毫升DMF中的混合物在70"加熱4小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃隊有機相用1N氫氧化鈉溶液和#氯>^的溶液洗滌，用磁葳鈉干燥，并真空蒸發(fā)'溶劑.殘余物在silicaH上i^行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10;v/v)作艦劑.將所得產(chǎn)物溶解在飽和鹽酸的乙S^液中，壓出所形成的沉淀，得到0.49烏所需產(chǎn)物。熔點=270t:(分解)。實施例73氯化2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-笨基-l-氮樣雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基)乙基]刊-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰]嗎啉l.5水合物A)2-[2-(苯甲酰勤乙基]-2-(3，4-二氟苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)笨甲跣]嗎啉將2,1克制備1.21得到的化如稱和1毫升三乙胺在50亳升DCM中的溶液冷卻至0t:,滴加1.24亳升3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯，并##反應(yīng)混合物5分鐘'用水洗滌2次，有機相用硫酸4美干^>并真空^^-溶劑，得到3.5克所需產(chǎn)物，為油狀。B)2-(3,4-二氟笨基)-2-(2-羥基乙基)-4-[3,5-二(三氟甲基)笨甲跣]嗎啉將3.5克前一步驟得到的化合物、2毫升濃氫氧化鈉溶液和50毫升甲醇的混合物在室溫攪拌2小時。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌2次，用發(fā)i酸4美千燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從isoether/戊烷的〗花合物中結(jié)晶后，得到0.84克所需產(chǎn)物。熔點-ioix:。C)2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-(甲磺酰和乙基]-4-[3,5-二(三氟甲基)笨甲酰]嗎啉向0.84克前一步驟得到的化合物在10毫升DCM中的溶液中加入0.5亳升三乙胺，并將該混^^Hp至0C,然后加入0.26毫升甲磺酰IU并在室溫^^反應(yīng)混^/5分鐘'用水洗滌2次，有;Ma用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.98克所需產(chǎn)物。D)氯化2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-苯基-l-氮鎮(zhèn)雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基)乙基]-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲跣]嗎啉1.5水M將O.98克前一步驟得到的化^b和0.65克4-笨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2〗辛烷在1毫升DMF中的混合物在100"加熱3小時#至室溫后，將反應(yīng)混，倒入1N鹽^液中，用DCM萃仏有機相用1N鹽酸溶液和^fe^氯，溶液洗滌，用磁璇鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.殘^b在silicaH上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10;v/v)作洗脫劑，從isoether中結(jié)晶后，得到0.42克所需產(chǎn)物.熔點=n0t:(分解)。實施例745-[2-(4-乙醜氨基-4-笨基《咬-1-基)乙基]-3-苯甲統(tǒng)-5-(3,4-二氯笨基)P惡哇烷鹽酸鹽一水^A)3-笨甲酰-5-(3,4-二氯笨^)-5-(2-羥基乙基)逸-哇烷在室溫，向3.2克制備1.22得到的化合物和1克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中滴加1.23克苯甲酰氯在10亳升DCM中的溶液，并在室溫^f該混合物1小時.再加入1.76克三乙胺，然后加入2."克苯甲酰氱并在室溫攪拌該混合物1小時.真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃禮有擬目用pH2的緩沖液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用疏酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑.將殘余物溶解在30毫升甲醇中，加入2毫升30%il^化鈉溶液，并在室溫攪拌該混合物2小時。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有擬3用水洗滌，用辟L酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色語純化，用DCM/Me0H的混合物(100/L5;v/v)作洗脫劑，得到1.6克所需產(chǎn)物。B)3-苯甲酰-5-(3,4-二氯笨基)-5-[2-(甲磧酰勤乙基]逸哇烷在室溫下，向1.6克前一步驟得到的化合物和0.485克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中滴加0.55克甲磺酰氯在5毫升DCM中的溶液，并在室溫,該混合物30分鐘，真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃隊有機相用水洗滌，用^^^鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.9克所需產(chǎn)物。C)5-[2-(4-乙敵^^-4-苯基派咬-l-基)乙基]-3-苯甲跣-5-(3,4-二氯笨樣、^鹽酸鹽一;^^將1.8克前一步驟得到的化合物、1.7克4-乙St^-4-苯J^^^寸甲^t酸鹽和1.7克碳酸鉀在4亳升DMF中的混合物在80-100"加熱2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水中，壓出所形成的沉淀并真空干泉沉淀物在silicaH上it行色譜純化，用DCM/MeOH的混^#(100/3;v/v)作皿劑。將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，加入飽和鹽酸的乙S^:液至pH為l,壓出所形成的沉淀，得到l克所需產(chǎn)物.熔點=165-170C.實施例75氯化5-(3，4-二氟笨基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎮(zhèn)、雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]乙基]-3-[3,5-二(三氟甲基)千基]逸哇烷-2-酮一水合物，(+)異構(gòu)體A)5-[2-(苯甲跣勤乙基]-5-(3,4-二氟苯基)-3-[3，5-二(三氟甲基)千基]逸-唾烷-2-酮，(+)異構(gòu)體采用實施例50步驟A所述的方法，由制備1.23得到的化合物((+)異構(gòu)體)制備該4匕^/。B)5-(3，4-二氟苯_^)—5-(2—羥基乙基)-3-[3，5-二(三氟甲^^)節(jié)基〗逸頓-2-酮，(+)異構(gòu)體采用實施例50步驟B所述的方法，由前一步驟得到的化合物制備該化合物。C)5-(3，4-二氟笨基)-5-[2-(甲磺跣勤乙基]-3-[3,5-二(三氟甲節(jié)基p惡^m-2-嗣，(+)異構(gòu)體采用實施例50步驟C所述的方法，由前一步驟得到的化合物制備該化合物。D)氯化5-(3,4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎮(zhèn)、雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)芐基]嗯哇烷-2-嗣一水合物，(+)異構(gòu)體采用實施例50步驟D所述的方法，由前一步驟得到的化合物和4-苯基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷制備該化合物。[a〗D20-+36.2°(c-1，甲醇)實施例764-笨甲跣-2-[3-[4-氛基甲跣-4-(派咬-l-基)派咬-l-基)丙基]-2-(3,4-二氯苯^)嗎C鹽酸鹽采用實施例19步驟C所述的方法，由實施例19步驟B所得的化#和制備2.16得到的化^^制^^該化^。實施例77氯化2-(3,4-二氯笨基)-4-[2—(3-lL^基)乙耽]-2-[2-[4—笨^^-l-氮镥雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基]乙基]嗎啉A)2-[2-(笨甲酰ft)乙基]-2-(3,4-二氯笨基)-4-[2-(3-氯笨J0乙跣]嗎啉采用實施例71步驟A所述的方法，由制備L19得到的化^和2-(3-氯笨基)乙酸制備該化^#。B)2-(3,4-二氯笨基)-4-[2-(3-氯笨基)乙統(tǒng)]-2-(2-羥基乙基)嗎啉采用實施例71步墚B所述的方法，由前一步驟得到的化合物制備該化C)2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3-氯笨基)乙跣]-2-[2-(曱磺酰勤乙基l嗎啉采用實施例71步驟C所述的方法，由前一步驟得到的化，和甲磺跣氯制備該化妙》D)氯化2-(3,4-二氯苯基)-4-[2-(3-氯苯基)乙酰]-2-[2-[4-苯基-l-氮樣雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基]乙基]嗎啉采用實施例71步驟D所迷的方法，由前一步驟得到的化合物和4-笨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷制備該化合物。在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜5:2.0-2.5ppm:u:8H;2.55-4.6ppm:u:16H;7.0-8.0ppm:u:12H實施例78氯化2-(3,4-二氯苯基)-4-[2-(3-氯苯基)乙酰]-2-[4-千基-l-氮鎮(zhèn)雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基]乙基]嗎啉采用實施例71步驟D所述的方法，由實施例77步驟C所得的化^;和4-芐基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷制^^該化*.權(quán)利要求1.式(I)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽其中-A是選自下列基團的二價基團A1)-O-CO-A2)-CH2-O-CO-A3)-O-CH2-CO-A4)-O-CH2-CH2-A5)-N(R1)-CO-A6)-N(R1)-CO-CO-A7)-N(R1)-CH2-CH2-A8)-O-CH2-其中R1是氫或(C1-C4)-烷基；-m是2或3；-Ar1是未取代的苯基或者被選自鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基和亞甲基二氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基相同或不同；未取代或者被鹵原子取代的噻吩基；未取代或者被鹵原子取代的苯并噻吩基；未取代或者被鹵原子取代的萘基；未取代或者被(C1-C4)-烷基或芐基N-取代的吲哚基；未取代或者被鹵原子取代的咪唑基；未取代或者被鹵原子取代的吡啶基；或者聯(lián)苯基；-T是選自CH2-Z、-CH(C6H5)2和-C(C6H5)3的基團；如果A是選自-O-CH2-CH2-、-N(R1)-CH2-CH2-和-O-CH2-的二價基團，T還可以是-CO-B-Z基團；-B是一個鍵或是亞甲基；-Z是-未取代的或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基鹵原子；三氟甲基；氰基；羥基；硝基；未取代的或者被鹵素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羥基或(C1-C4)-烷氧基一取代或多取代的苯基，所述取代基相同或不同；未取代的或者被(C1-C4)-烷基一取代或二取代的氨基；芐氨基；羧基；(C1-C10)-烷基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C8)-環(huán)烷基；(C1-C10)-烷氧基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C8)-環(huán)烷氧基；巰基；(C1-C10)-烷硫基；甲酰氧基；(C1-C6)-烷基羰基氧；甲酰氨基；(C1-C6)-烷基羰基氨基；苯甲酰氨基；(C1-C4)-烷氧羰基；(C3-C7)-環(huán)烷氧羰基；(C3-C7)-環(huán)烷基羰基；未取代的或者被(C1-C4)-烷基一取代或二取代的氨基甲酰基；未取代的或者在3-位被(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基一取代或二取代的脲基；以及(吡咯烷-1-基)羰基氨基，所述取代基相同或不同；-1-或2-萘基；或者1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-茚基，其中一個或多個鍵可以被氫化，對于所述基團來說它可以是未取代的或者任意地含有一個或多個取代基，例如烷基、苯基、氰基、羥烷基、羥基、氧代、烷基羰基氨基、烷氧羰基、硫代烷基、鹵素、烷氧基或三氟甲基，其中烷基是C1-C4烷基；-吡啶基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并嗪基、苯異二喔星基、異唑基、苯并吡喃基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、色烯基、異苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、吖啶基、異噻唑基、異苯并二氫吡喃基或苯并二氫吡喃基，其中一個或多個雙鍵可以被氫化，所述基團可以是未取代的或者任意地含有一個或多個取代基，例如烷基、苯基、氰基、羥烷基、羥基、烷基羰基氨基、烷氧羰基或硫代烷基，其中烷基是C1-C4烷基；-Am是下式的基團Am1其中J1是下式基團其中*R3是選自下列的基團(1)氫；(2)(C1-C7)-烷基；(3)甲?；?；(4)(C1-C7)-烷基羰基；(5)氰基；(6)-(CH2)q-OH；(7)-(CH2)q-O-(C1-C7)-烷基；(8)-(CH2)q-OCHO；(9)-(CH2)q-OCOR17；(10)-(CH2)q-OCONH-(C1-C7)-烷基；(11)-NR4R5；(12)-(CH2)q-NR6C(＝W1)R7；(13)-(CH2)q-NR6COOR8；(14)-(CH2)q-NR6SO2R9；(15)-(CH2)q-NR6C(＝W1)NR10R11；(16)-CH2-NR12R13；(17)-CH2-CH2-NR12R13；(18)-COOH；(19)(C1-C7)-烷氧羰基；(20)-C(＝W1)NR10R11；(21)-CH2-COOH；(22)(C1-C7)-烷氧羰基甲基；(23)-CH2-C(＝W1)NR10R11；(24)-O-CH2CH2-OR18；(25)-NR6COCOR19；(26)-CO-NR20-NR21R22；(27)(28)-或者R3在其被鍵合的碳原子和毗鄰的哌啶環(huán)碳原子之間形成雙鍵；-q是0、1或2；-W1是氧原子或硫原子；-R4和R5彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R5也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基甲基、芐基或苯基；或R4和R5與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、全氫化吖庚因和哌嗪，其是未取代的或是在4-位被(C1-C4)-烷基取代；-R6是氫或(C1-C7)-烷基；-R7是氫；(C1-C7)-烷基；乙烯基；苯基；芐基；吡啶基；未取代的或者被一個或多個甲基取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；或咪唑基；-或者R6和R7一起為-(CH2)p-基團；-p是3或4；-R8是(C1-C7)-烷基或苯基；-R9是(C1-C7)-烷基；游離的或者被一個或兩個(C1-C7)-烷基取代的氨基；或者未取代或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基鹵原子、(C1-C7)-烷基、三氟甲基、羥基、(C1-C7)-烷氧基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基、(C1-C7)-烷基羰基氧、氰基、硝基和游離的或者被一個或兩個(C1-C7)-烷基取代的氨基，所述取代基相同或不同；-R10和R11彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R11也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、芐基或苯基；或者R10和R11與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和全氫化吖庚因；-R12和R13彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R13也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基甲基或芐基；-R17是(C1-C7)-烷基、未取代的或者被一個或多個甲基取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；苯基；或吡啶基；-R18是氫；(C1-C7)-烷基；甲?；?C1-C7)-烷基羰基；-R19是(C1-C4)-烷氧基；-R20是氫或(C1-C7)-烷基；-R21和R22彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；-或者R21和R22與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷、哌啶和嗎啉；-R23是氫或(C1-C7)-烷基；以及-R24和R25彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R25也可以是甲酰基或(C1-C7)-烷基羰基；*R14是(C1-C7)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基；如果R3是氫，R14也可以是-CONR15R16基團，或者如果R3是氫、氰基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基或-C(＝W1)NR10R11，R14也可以是-NR15R16基團；以及-R15和R16彼此獨立地為(C1-C7)-烷基；或者R15和R16與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和全氫化吖庚因。2.權(quán)利要求1的式(I)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽，所述式(I)化合物為式(I*)旋光純的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中-"*"是指帶有該標(biāo)記的碳原子具有確定的(+)或(-)絕對構(gòu)型；并且-Am、m、Ar,、A和T如權(quán)利要求1中對式(I)化合物所定義。3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽，所述式(I)化合物為式(I)或(")化合物，其中-Z是Z',并且是-未取代的或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基由原子；三氟曱基；氰基；羥基；硝基；未取代的或者被卣素、三氟曱基、(d-CJ-烷基、鞋基或(C廣C4)-烷氧基一取代或多取代的苯基'，所述取代基相同或不同；未取代的或者被(d-Cj-烷基一取代或二取代的氨基；千氨基；羧基；(d-Clfl)-烷基；未取代的或者被曱基一取代或多取代的(C3-Cs)-環(huán)烷基；(C廣d。)-烷氧基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-Cj-環(huán)烷氧基；巰基；(d-d。)-烷硫基；甲酰氧基；(d-Cj-烷基羰基氧；甲酰氨基；(d-C6)-烷基羰基氨基；苯甲酰氨基；(d-C4)-烷氧羰基；(C廣C7)-環(huán)烷氧羰基；(C廣C7)-環(huán)烷基羰基；未取代的或者被(d-C4)-烷基一取代或二取代的甲酰氨基；未取代的或者在3-位被(d-C4)-烷基或(C廣C7)-環(huán)烷基一取代或二取代的脲基；以及(吡咯烷-l-基)羰基氨基，所述取代基相同或不同；-未取代的或者被卣素、三氟甲基、(d-C4)-烷基、羥基或(C「C,)-烷氧基一取代或多取代的萘基；或者-吡啶基、噻吩基、丐l哚基、喹啉基、苯并噢吩基或咪唑基，并且-Am、m、Ari、A和T如權(quán)利要求1中對式(I)化合物所定義。4.權(quán)利要求1的式(I)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽的制備方法，該方法包4舌1)式(IIM匕合物其中m、Ar:和A如上在權(quán)利要求1中對式(I)化合物所定義，并且E是氫或0-保護基，-或者，如果要制備其中T是-CO-B-Z的式(I)化合物，用式(III)的酸的功能衍生物進行處理匿O-B-Z(III)其中B和Z如上在權(quán)利要求1中對(I)所定義，-或者，如果要制備其中T是-CH廣Z的式(I)化合物，用式(IV)的鹵代衍生物進行處理HaKH廣Z(IV)其中Z如上在權(quán)利要求1中所定義，Hal是鹵素，-或者，如果要制備其中T是-CH(CJ》2的式(I)化合物，用式(V)的卣代衍生物進行處理Hal-CH(C6H5)2(V)-或者，如果要制備其中T是-C(CJU3的式(I)化合物，用式(VI)的卣代衍生物進行處理HahC(C6H5)3(VI)得到式(VII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VII)其中E、m、Ar,、A和T如上所定義；2)通過與酸或堿反應(yīng)任意地除去O-保護基，得到式(VIII)的醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中m、Ari、A和T如上所定義；3)用式(IX)化合物處理醇(VIII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(IX)其中Y是曱基、苯基、甲苯基或三氟曱基，得到式(X)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y、m、Ar,、A和T如上所定義；4)化合物(X)與式(XI)的環(huán)仲胺反應(yīng)其中J、是下式基團其中R"如上在權(quán)利要求l中對式(I)化合物所定義，并且R、或者是在權(quán)利要求1中對式(I)所定義的R3，或者是l的前體；應(yīng)該理解，如果R、是羥基或氨基，可以將這些基團保護；5)在脫去以R、表示的羥基或氨基保護基，或者任意地將R、轉(zhuǎn)化為R3后，任意地將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其與無機酸或有機酸的鹽。5.權(quán)利要求4的制備方法，其中Am是Aiih基團，其中10將如上在權(quán)利要求4中所定義的式(VIII)化合物氧化，得到式(XXXVIII)化合物其中m、Ar!、A和T如在權(quán)利要求1中對式(I)化合物所定義；20在酸存在下，將式(XXXVIII)化合物與如上在權(quán)利要求4中所定義的式(XI)化合物反應(yīng)，然后用還原劑使所形成的中間體亞氨鏞鹽還原；以及30在任意地脫去羥基或氨基保護基，或者任意地將R、轉(zhuǎn)化為R3后，任意地將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其與無機酸或有機酸的鹽。6.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求l-3中任何一項的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中含有0.5-1000毫克活性成分。8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中含有2.5-250毫克活性成分。9.權(quán)利要求l-3中任何一項的化合物在制備藥物中的用途。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>全文摘要本發(fā)明涉及取代的雜環(huán)化合物、其制備方法和含有這些化合物的藥物組合物，所述取代的雜環(huán)化合物為式I化合物其中-A是選自下列基團的二價基團A₁)-O-CO-；A₂)-CH₂-O-CO-；A₃)-O-CH₂-CO-；A₄)-O-CH₂-CH₂-；A₅)-N(R₁)-CO-；A₆)-N(R₁)-CO-CO-；A₇)-N(R₁)-CH₂-CH₂-；A₈)-O-CH₂-；其中-R₁是氫或(C₁-C₄)-烷基；以及-Am是含氮雜環(huán)。該化合物是神經(jīng)激肽受體拮抗劑。文檔編號C07D417/14GK101230008SQ20071030591公開日2008年7月30日申請日期1996年1月30日優(yōu)先權(quán)日1995年1月30日發(fā)明者D·宛·布羅克,I·格羅斯萊瑟,P·格尤爾,V·普羅伊托,X·埃蒙德斯-奧特申請人:賽諾菲-安萬特公司