專利名稱：?jiǎn)徇奏ぱ苌锖推渲委熡猛镜闹谱鞣椒?br> 專利說(shuō)明嗎啉代嘧啶衍生物和其治療用途 本發(fā)明涉及嗎啉代嘧啶衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物和其治療用途，例如治療增殖疾病，例如癌癥，尤其用于治療mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶介導(dǎo)的疾病。
現(xiàn)在已經(jīng)能夠透徹地理解，腫瘤基因和腫瘤抑制基因的失調(diào)通過(guò)例如提高細(xì)胞增殖或提高細(xì)胞存活來(lái)促使惡性腫瘤的形成。還已知的是PI3K/mTOR家族介導(dǎo)的信號(hào)路徑在許多細(xì)胞過(guò)程(包括增殖和存活)中具有重要作用，并且這些路徑的失調(diào)在人廣譜癌癥及其它疾病中是致病因素。
大環(huán)內(nèi)脂類抗菌素雷帕霉素(西羅莫司(sirolimus))的溫血?jiǎng)游锇袠?biāo)是酶mTOR。這種酶屬于蛋白激酶的磷脂酰肌醇(PI)激酶相關(guān)的激酶(PIKK)家族，其也包括ATM、ATR、DNA-PK和hSMG-1。與其它PIKK家族成員類似，mTOR不具有可檢測(cè)的脂質(zhì)激酶活性，反而起絲氨酸/蘇氨酸激酶的作用。對(duì)mTOR信號(hào)的許多認(rèn)識(shí)是基于雷帕霉素的用途。雷帕霉素首先與12kDa親免素FK506-結(jié)合蛋白(FKBP12)結(jié)合，并且這種復(fù)合物抑制mTOR信號(hào)(Tee和Blenis，Seminars in CellandDevelopmental Biology，2005，16，29-37)。mTOR蛋白由催化激酶區(qū)域、FKBP12-雷帕霉素結(jié)合(FRB)區(qū)域、C-末端附近的公認(rèn)阻遏物區(qū)域和在N-末端的至多20個(gè)串聯(lián)重復(fù)的HEAT基元、以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FAT C-末端區(qū)域組成(Huang和Houghton，Current Opinion in Pharmacology，2003，3，371-377)。
mTOR激酶是細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，并且顯示其可以調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能，包括轉(zhuǎn)譯、轉(zhuǎn)錄、mRNA更新、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、肌纖蛋白細(xì)胞骨架再組織和自噬(Jacinto和Hall，Nature Reviews Molecular and CellBiology，2005，4，117-126)。mTOR激酶將源于生長(zhǎng)因子(例如胰島素或胰島素樣生長(zhǎng)因子)和營(yíng)養(yǎng)素(例如氨基酸和葡糖)的信號(hào)進(jìn)行累積，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)。mTOR激酶通過(guò)PI3K-Akt路徑而被生長(zhǎng)因子激活。mTOR激酶在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的最好特征功能是通過(guò)兩個(gè)路徑的轉(zhuǎn)譯調(diào)節(jié)，也就是核醣體S6K1的激活作用，以增加mRNAs(攜帶5′-末端低聚嘧啶區(qū)域(TOP))的轉(zhuǎn)譯和增加4E-BP1的抑制，允許CAP-依賴性mRNA的轉(zhuǎn)譯。
通常，基于雷帕霉素和相關(guān)雷帕霉素類似物對(duì)于作為胞內(nèi)靶標(biāo)的mTOR的特異性，使用它們進(jìn)行抑制，研究者已經(jīng)探索了mTOR的生理學(xué)和病理作用。然而，近來(lái)的數(shù)據(jù)提出，雷帕霉素對(duì)于mTOR信號(hào)功能顯示了可變的抑制作用，并且提出，直接抑制mTOR激酶區(qū)域可以顯示比雷帕霉素所達(dá)到的抗癌癥活性明顯更寬的抗癌癥活性(Edinger等人，Cancer Research，2003，63，8451-8460)。為此，mTOR激酶活性的有效和選擇性抑制劑對(duì)于更徹底地了解mTOR激酶功能和提供有效治療劑是有用的。
現(xiàn)在，相當(dāng)多的證據(jù)表明，mTOR的路徑上游，例如PI3K路徑，常常在癌癥中是活性的(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501；Bjornsti和Houghton，Nature Reviews Cancer，2004，4，335-348；Inoki等人，Nature Genetics，2005，37，19-24)。例如，在不同人類腫瘤中突變的PI3K路徑的組分包括活化生長(zhǎng)因子受體的突變及PI3K和Akt的擴(kuò)增和/或超表達(dá)。
另外，有證據(jù)說(shuō)明，內(nèi)皮細(xì)胞增殖可能也取決于mTOR信號(hào)。內(nèi)皮細(xì)胞增殖是由PI3K-Akt-mTOR信號(hào)路徑的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)激活作用所激發(fā)的(Dancey，Expert Opinion on InvestigationalDrugs，2005，14，313-328)。此外，據(jù)認(rèn)為mTOR激酶信號(hào)通過(guò)對(duì)缺氧-可誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)表達(dá)的影響來(lái)部分地控制VEGF合成(Hudson等人，Molecular and Cellular Biology，2002，22，7004-7014)。因此，腫瘤的血管生成可以以兩個(gè)方式依賴于mTOR激酶信號(hào)由腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞通過(guò)缺氧-引起的VEGF合成，和通過(guò)PI3K-Akt-mTOR信號(hào)的通過(guò)VEGF刺激內(nèi)皮增殖和存活。
這些發(fā)現(xiàn)表明，mTOR激酶的藥理學(xué)抑制劑應(yīng)該對(duì)于各種形式癌癥(包括實(shí)體腫瘤例如惡性腫瘤和肉瘤及白血病和淋巴惡性腫瘤)的治療具有治療學(xué)價(jià)值。特別地，mTOR激酶抑制劑對(duì)于下列癌癥的治療應(yīng)該具有治療學(xué)價(jià)值例如乳癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺，和膽管癌，骨癌，膀胱癌，腦癌和頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸癌和外陰癌，和血癌(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。
除了致腫瘤性之外，有證據(jù)說(shuō)明，mTOR激酶在一系列錯(cuò)構(gòu)瘤綜合癥中起一定作用。最近研究表明，腫瘤抑制蛋白例如TSC1、TSC2、PTEN和LKB1可以緊密地控制mTOR激酶信號(hào)。這些腫瘤抑制蛋白的喪失，由于增加了mTOR激酶信號(hào)，導(dǎo)致一定范圍的錯(cuò)構(gòu)瘤病癥(Tee和Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。與調(diào)節(jié)異常的mTOR激酶建立分子連接的綜合癥包括黑斑息肉綜合癥(PJS)，Cowden疾病，Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合癥(BRRS)，Proteus綜合癥，Lhermitte-Duclos疾病和結(jié)節(jié)性硬化(TSC)(Inoki等人，NatureGenetics，2005，37，19-24)?；加羞@些綜合癥的患者，在許多器官中特異性地形成良性錯(cuò)構(gòu)腫瘤。
最近的研究顯示了mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton&Houghton，ExpertOpinion on Therapeutic Targets，2004，8，551-564)。已經(jīng)顯示，雷帕霉素是有效的免疫抑制劑，其抑制抗原-引起的T細(xì)胞、B細(xì)胞和抗體產(chǎn)物的增殖(Sehgal，Transplantation Proceedings，2003，35，7S-14S)，并由此mTOR激酶抑制劑同樣可以是有用的免疫抑制劑。mTOR激酶活性的抑制也可以有效用于預(yù)防再狹窄，即響應(yīng)在血管系統(tǒng)疾病治療中引入支架，控制正常細(xì)胞在血管系統(tǒng)中不希望有的增殖(Morice等人，New England Journal of Medicine，2002，346，1773-1780)。此外，雷帕霉素類似物依維莫司可以降低心臟異源移植血管病變的嚴(yán)重程度和發(fā)生率(Eisen等人，New EnglandJournal of Medicine，2003，349，847-858)。增加的mTOR激酶活性與心臟肥大有關(guān)，其作為心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素在臨床上是重要的，并且是增大心肌細(xì)胞的細(xì)胞大小的后遺癥(Tee & Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。由此，除了癌癥之外，預(yù)期mTOR激酶抑制劑在預(yù)防和治療多種疾病中具有價(jià)值。
此外據(jù)信，許多這種嗎啉代嘧啶衍生物對(duì)激酶的磷脂酰肌醇(PI)3-激酶家族可能具有抑制活性。
磷脂酰肌醇(PI)3-激酶(PI3Ks)是普遍存在的脂質(zhì)激酶，其既起到在細(xì)胞表面受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)換器的作用，又在組成性胞內(nèi)膜和蛋白質(zhì)運(yùn)輸路徑中起作用。所有的PI3Ks是雙重特異性酶，其具有在3-羥基位置磷酸化磷酸肌醇的脂質(zhì)激酶活性，和不太好的特性化蛋白激酶活性。包含磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯[PI(3，4，5)P3]、磷脂酰肌醇3，4-二磷酸酯[PI(3，4)P2]和磷脂酰肌醇3-一磷酸酯[PI(3)P]的PI3K-催化反應(yīng)的脂質(zhì)產(chǎn)物，在許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中構(gòu)成了第二信使，包括對(duì)細(xì)胞增殖、粘附、存活、細(xì)胞骨架重排和膜泡運(yùn)輸不可少的那些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。PI(3)P結(jié)構(gòu)性地存在于所有細(xì)胞中，并且它的水平不隨著激動(dòng)劑刺激而變化。反之，PI(3，4)P2和PI(3，4，5)P3名義上不存在于大部分細(xì)胞中，但它們?cè)诩?dòng)劑刺激下可以快速地積累。
PI3K-產(chǎn)生的3-磷酸肌醇第二信使的下游效應(yīng)，是由含有3-磷酸肌醇結(jié)合區(qū)域例如普列克底物蛋白同源(PH)區(qū)域及最近鑒別的FYVE和phox區(qū)域的靶分子所介導(dǎo)的。對(duì)于PI3K具有較好特性化的蛋白靶標(biāo)包括PDK1和蛋白激酶B(PKB)。另外，酪氨酸激酶例如Btk和Itk取決于PI3K活性。
按照生理學(xué)基質(zhì)特異性，可以將脂質(zhì)激酶的PI3K家族分類為三個(gè)群組(Vanhaesebroeck等人，Trends in Biol.Sci.，1997，22，267)。III類PI3K酶只磷酸化PI。相反，II類PI3K酶既磷酸化PI也磷酸化PI4-磷酸酯[PI(4)P]。I類PI3K酶磷酸化PI、PI(4)P和PI4，5-二磷酸酯[PI(4，5)P2]，不過(guò)認(rèn)為只有PI(4，5)P2是生理學(xué)的細(xì)胞基質(zhì)。PI(4，5)P2的磷酸化產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使PI(3，4，5)P3。脂質(zhì)激酶總科的更遠(yuǎn)的相關(guān)成員是IV類激酶，例如mTOR(上面討論到的)和DNA-依賴性激酶，其在蛋白基質(zhì)內(nèi)將絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化。大部分研究和了解的PI3K脂質(zhì)激酶是I類PI3K酶。
I類PI3Ks是由p110催化亞單位和調(diào)節(jié)亞單位組成的雜二聚體?；谡{(diào)節(jié)伙伴和調(diào)節(jié)機(jī)理，將該家族進(jìn)一步分成Ia類和Ib類酶。Ia類酶由三個(gè)獨(dú)特的催化亞單位(p110α，p110β和p110δ)組成，催化亞單位與五個(gè)獨(dú)特的調(diào)節(jié)亞單位(p85α，p55α，p50α，p85β和p55γ)二聚，所有的催化亞單位能夠與所有的調(diào)節(jié)亞單位相互作用，形成許多雜二聚體。通過(guò)Ia類PI3Ks調(diào)節(jié)亞單位SH2區(qū)域與激活受體的特定磷酸基酪氨酸殘基或銜接蛋白例如IRS-1的相互作用，Ia類PI3Ks通常在對(duì)受體酪氨酸激酶的生長(zhǎng)因子-刺激的響應(yīng)中被激活。p110α和p110β結(jié)構(gòu)性地表達(dá)于所有細(xì)胞類型中，而p110δ表達(dá)更局限于白細(xì)胞種群和一些上皮細(xì)胞中。相反，單純的Ib類酶由與p101調(diào)節(jié)亞單位相互作用的p110γ催化亞單位組成。此外，Ib類酶在對(duì)G蛋白偶合受體系統(tǒng)(GPCRs)的響應(yīng)中被激活，并且其表達(dá)似乎局限于白細(xì)胞和心肌細(xì)胞。
現(xiàn)在有相當(dāng)多的證據(jù)表明，Ia類PI3K酶在多種人類癌癥中直接或間接地促進(jìn)了致腫瘤性(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501)。例如，p110α亞單位在一些腫瘤例如卵巢(Shayesteh等人，Nature Genetics，1999，21，99-102)和宮頸(Ma等人，Oncogene，2000，19，2739-2744)的那些腫瘤中得到了擴(kuò)增。近年來(lái)，在p110α催化亞單位的催化部位內(nèi)的激活突變被與各種其它腫瘤關(guān)聯(lián)起來(lái)，例如結(jié)腸直腸區(qū)域的腫瘤及乳房和肺腫瘤(Samuels等人，Science，2004，304，554)。在p85α調(diào)節(jié)亞單位中的腫瘤相關(guān)突變也在癌癥例如卵巢和結(jié)腸癌中得到了確認(rèn)(Philp等人，Cancer Research，2001，61，7426-7429)。除了直接影響之外，據(jù)信Ia類PI3Ks的激活促進(jìn)了在信號(hào)路徑上游出現(xiàn)的腫瘤發(fā)生事件，例如通過(guò)受體酪氨酸激酶、GPCR系統(tǒng)或整聯(lián)蛋白的配體-依賴性或配體-獨(dú)立性激活(Vara等人，Cancer Treatment Reviews，2004，30，193-204)。這種上游信號(hào)路徑的例子包括在引起PI3K-介導(dǎo)路徑的激活的許多腫瘤中的受體酪氨酸激酶erbB2的過(guò)度表達(dá)(Harari等人，Oncogene，2000，19，6102-6114)和ras癌基因的過(guò)度表達(dá)(Kauffmann-Zeh等人，Nature，1997，385，544-548)。另外，Ia類PI3Ks可以間接地促使由各種下游信號(hào)事件所引起的致腫瘤性。例如，失去PTEN腫瘤抑制劑磷酸酶將PI(3，4，5)P3催化轉(zhuǎn)化回PI(4，5)P2的作用，通過(guò)反調(diào)節(jié)PI3K介導(dǎo)的PI(3，4，5)P3制造，與非常寬范圍的腫瘤有關(guān)(Simpson和Parsons，Exp.Cell Res.，2001，264，29-41)。此外，據(jù)認(rèn)為強(qiáng)化其它PI3K-介導(dǎo)信號(hào)事件的作用促成許多癌癥，例如通過(guò)Akt的激活作用(Nicholson和Anderson，Cellular Signalling，2002，14，381-395)。
除了在腫瘤細(xì)胞中調(diào)節(jié)增殖和存活信號(hào)的作用之外，有證據(jù)表明，Ia類PI3K酶在腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞中促進(jìn)致腫瘤性。例如，在對(duì)促生成血管因子例如VEGF的響應(yīng)中，已知PI3K信號(hào)在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中生成血管事件中起重要作用(Abid等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2004，24，294-300)。由于I類PI3K酶也與運(yùn)動(dòng)性和移動(dòng)性有關(guān)(Sawyer，Expert Opinion Investig.Drugs，2004，13，1-19)，所以通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞侵入和轉(zhuǎn)移病變，PI3K酶抑制劑應(yīng)提供治療益處。另外，I類PI3K酶在導(dǎo)致炎性細(xì)胞的促腫瘤發(fā)生效果的免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)。
這些發(fā)現(xiàn)表明，I類PI3K酶的藥理學(xué)抑制劑對(duì)于治療各種疾病(包括不同形式的癌癥疾病，包括實(shí)體腫瘤例如惡性腫瘤和肉瘤及白血病和淋巴惡性腫瘤)將具有治療學(xué)價(jià)值。尤其是，I類PI3K酶的抑制劑對(duì)于下列癌癥的治療應(yīng)該具有治療學(xué)價(jià)值例如乳癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺，和膽管癌，骨癌，膀胱癌，腦癌和頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸癌和外陰癌，和血癌(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。
最終在缺少酶的小鼠中證明了Ib類PI3K的PI3Kγ是被GPCRs激活的。由此，來(lái)源于缺乏PI3Kγ的動(dòng)物的嗜中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在對(duì)于各種趨化性物質(zhì)(例如IL-8，C5a，fMLP和MIP-1a)刺激的響應(yīng)中不能產(chǎn)生PI(3，4，5)P3，而通過(guò)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶-偶合受體與Ia類PI3Ks偶合的信號(hào)是完整無(wú)缺的(Hirsch等人，Science，2000，287(5455)，1049-1053；Li等人，Science，2002，287(5455)，1046-1049；Sasaki等人，Science2002，287(5455)，1040-1046)。此外，PI(3，4，5)P3-介導(dǎo)的PKB磷酸化不是通過(guò)PI3Kγ-裸細(xì)胞中的這些GPCR配體引發(fā)的。總之，結(jié)果證實(shí)，至少在其余造血細(xì)胞中，PI3Kγ是通過(guò)GPCRs體內(nèi)激活的唯一PI3K異構(gòu)型。當(dāng)體外試驗(yàn)鼠骨髓衍生的嗜中性白細(xì)胞和腹膜巨噬細(xì)胞(源于野生型和PI3Kγ-/-小鼠)時(shí)，觀察到在趨化和粘附試驗(yàn)中性能降低，然而并非完全沒(méi)有。然而，其轉(zhuǎn)化為IL-8驅(qū)動(dòng)的中性粒細(xì)胞向組織中浸潤(rùn)的急劇損傷(Hirsch等人，Science，2000，287(5455)，1049-1053)。最近的數(shù)據(jù)表明，PI3Kγ與路徑尋找過(guò)程有關(guān)，而與運(yùn)動(dòng)性的機(jī)械力的產(chǎn)生無(wú)關(guān)，因?yàn)樵谌鄙貾I3Kγ的細(xì)胞中無(wú)規(guī)移動(dòng)沒(méi)有受損(Hannigan等人，Proc.Nat.Acad.of Sciences of U.S.A.，2002，99(6)，3603-8)。將PI3Kγ與呼吸系統(tǒng)疾病病理聯(lián)系起來(lái)的數(shù)據(jù)也證明，PI3Kγ在調(diào)節(jié)內(nèi)毒素引起的肺滲透和引起急性肺損傷的嗜中性白細(xì)胞的激活方面具有重要的作用(Yum等人，J.Immunology，2001，167(11)，6601-8)。雖然PI3Kγ在白血球中高度表達(dá)，但它的喪失似乎不妨礙造血的事實(shí)，以及無(wú)PI3Kγ小鼠是能存活和能繁殖的事實(shí)進(jìn)一步表明這種PI3K異構(gòu)型可作為潛在的藥物靶標(biāo)。利用擊昏小鼠的工作也證實(shí)了PI3Kγ是柱狀細(xì)胞激活作用的主要增強(qiáng)劑(Laffargue等人，Immunity，2002，16(3)，441-451)。
由此，除了致腫瘤性之外，有證據(jù)表明I類PI3K酶在其它疾病中起一定作用(Wymann等人，Trends in Pharmacological Science，2003，24，366-376)。Ia類PI3K酶和單獨(dú)的Ib類酶兩者在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中都具有重要的作用(Koyasu，Nature Immunology，2003，4，313-319)，由此它們是炎性和變應(yīng)性適應(yīng)癥的治療靶標(biāo)。最近的報(bào)道證明缺乏PI3Kγ和PI3Kδ的小鼠是能生存的，但具有減弱的炎性和變應(yīng)性響應(yīng)(Ali等人，Nature，2004，431(7011)，1007-11)。借助于抗炎癥效果或直接影響心肌細(xì)胞，抑制PI3K也可用于治療心血管疾病(Prasad等人，Trends inCardiovascular Medicine，2003，13，206-212)。由此，除了癌癥之外，預(yù)期I類PI3K酶抑制劑在預(yù)防和治療多種疾病中具有價(jià)值。
已經(jīng)鑒別了抑制PI3Ks和磷脂酰肌醇(PI)激酶相關(guān)激酶(PI3KKs)的一些化合物，包括渥曼青霉素和櫟精衍生物L(fēng)Y294002。與其它激酶相比，這些化合物是PI3Ks和PI3KKs的合理的特異性抑制劑，但它們?nèi)狈λ幮В⒃赑I3K家族內(nèi)顯示出很小的選擇性。
因此，合乎需要的是，提供其它有效的用于治療癌癥、炎性或梗阻性呼吸道疾病、免疫或心血管疾病的mTOR和/或PI3K抑制劑。
嗎啉代嘧啶衍生物和PI3K抑制劑在本領(lǐng)域是已知的。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/048365公開(kāi)了具有PI3K酶抑制活性并可有效用于治療癌癥的化合物。這些化合物是芳氨基-和雜芳基氨基-取代的嘧啶，就它們的芳氨基-和雜芳基氨基取代基而論，其不同于本發(fā)明的化合物。這些取代基與本發(fā)明的-XR1取代基不相等。在歐洲專利申請(qǐng)EP1277 738中也公開(kāi)了可用于治療癌癥的PI3K活性抑制劑，其提到了4-嗎啉代-取代的雙環(huán)雜芳基化合物，例如喹唑啉和吡啶并[3，2-d]嘧啶衍生物和4-嗎啉代-取代的三環(huán)雜芳基化合物，但不是單環(huán)的嘧啶衍生物。
許多化合物例如4-嗎啉-4-基-6-(苯磺酰基甲基)-2-吡啶-4-基-嘧啶和4-{6-[(苯磺?；?甲基]-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基}嗎啉，已經(jīng)在化學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)中登記，但沒(méi)有指出其應(yīng)用性，并且沒(méi)有提出這些化合物具有mTOR和/或PI3K抑制活性或有用的治療性能。
意外地，我們發(fā)現(xiàn)，某些嗎啉代嘧啶衍生物，包括一些以前已知的化合物，具有有用的治療性能。不希望被理論性限制條件所束縛，據(jù)信，該衍生物的治療用途源自于它們對(duì)mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類酶)的抑制活性。因?yàn)镻I3K/mTOR家族介導(dǎo)的信號(hào)路徑在許多細(xì)胞過(guò)程(包括增殖和存活)中具有重要作用，并且因?yàn)檫@些路徑的失調(diào)在人類廣譜癌癥及其它疾病中是致病因素，預(yù)計(jì)該衍生物將是治療有效的。尤其是，預(yù)計(jì)該衍生物將具有抗增殖和/或凋亡性能，這意味著，它們將可用于治療增殖疾病，例如癌癥。本發(fā)明的化合物也可有效用于抑制失控的細(xì)胞增殖，這種細(xì)胞增殖可引發(fā)各種非惡性病，例如炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
通常，本發(fā)明的化合物對(duì)mTOR激酶具有有效的抑制活性，但該化合物也可以對(duì)一種或多種PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類酶)具有有效的抑制活性。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物
式(I) 或其鹽、酯或前體藥物，用作治療增殖疾病的藥物；其中 m是0、1、2、3或4； X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4＝CR5-，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-C(O)NR4-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2中的一個(gè)是N，另一個(gè)是CR8； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10； R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，和-NR11COCONR12R16； 每個(gè)R3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； 或R1和R4與它們相連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成5-至10-元碳環(huán)或其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、O或S取代的雜環(huán)，環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?； R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?； R13、R14、R15和R16獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?；條件是，當(dāng)X是-C(O)NH-時(shí)，R1不是下面的基團(tuán)
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物
式(I) 或其鹽、酯或前體藥物用作治療增殖疾病的藥物；其中 m是0、1、2、3或4； X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4＝CR5-，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-C(O)NR4-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2中的一個(gè)是N，另一個(gè)是CR8； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10； R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，和-NR11COCONR12R16； 每個(gè)R3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； 或R1和R4與它們相連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成5-至10-元碳環(huán)或其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、O或S取代的雜環(huán)，環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?； R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?； R13、R14、R15和R16獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?；條件是，當(dāng)X是-C(O)NH-時(shí)，R1不是下面的基團(tuán)
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物
式(I) 或其鹽、酯或前體藥物，用作治療增殖疾病的藥物；其中 m是0、1、2、3或4； X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4＝CR5-，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-C(O)NR4-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2中的一個(gè)是N，另一個(gè)是CR8； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 每個(gè)R3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-COR13，-CONR13R14，-NR13R14和-NR13COR14； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R13和R14獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； 條件是，當(dāng)X是-C(O)NH-時(shí)，R1不是下面的基團(tuán)
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物
式(I) 或其鹽、酯或前體藥物在制備用于治療增殖疾病的藥物中的用途；其中 m是0、1、2、3或4； X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4＝CR5-，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-C(O)NR4-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2中的一個(gè)是N，另一個(gè)是CR8； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10； R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，和-NR11COCONR12R16； 每個(gè)R3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； 或R1和R4與它們相連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成5-至10-元碳環(huán)或其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、O或S取代的雜環(huán)，環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；? R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基； R13、R14、R15和R16獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?；條件是，當(dāng)X是-C(O)NH-時(shí)，R1不是下面的基團(tuán)
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物
式(I) 或其鹽、酯或前體藥物在制備用于治療增殖疾病的藥物中的用途；其中 m是0、1、2、3或4； X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4＝CR5-，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-C(O)NR4-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2中的一個(gè)是N，另一個(gè)是CR8； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10； R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，和-NR11COCONR12R16； 每個(gè)R3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-R13CO2R14和-NR13SO2R14； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； 或R1和R4與它們相連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成5-至10-元碳環(huán)或其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、O或S取代的雜環(huán)，環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；? R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?； R13、R14、R15和R16獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?；條件是，當(dāng)X是-C(O)NH-時(shí)，R1不是下面的基團(tuán)
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物
式(I) 或其鹽、酯或前體藥物在制備用于治療增殖疾病的藥物中的用途；其中 m是0、1、2、3或4； X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4＝CR5-，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-C(O)NR4-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2中的一個(gè)是N，另一個(gè)是CR8； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 每個(gè)R3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-COR13，-CONR13R14，-NR13R14和-NR13COR14； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R13和R14獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； 條件是，當(dāng)X是-C(O)NH-時(shí)，R1不是下面的基團(tuán)
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，還提供了式(I)的化合物
式(I) 或其鹽、酯或前體藥物；其中 m是0、1、2、3或4； X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4＝CR5-，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-C(O)NR4-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-，-(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2中的一個(gè)是N，另一個(gè)是CR8； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-O2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和NR9SO2R10； R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，和-NR11COCONR12R16； 每個(gè)R3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-R13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； 或R1和R4與它們相連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成5-至10-元碳環(huán)或其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、O或S取代的雜環(huán)，環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?； R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基； R13、R14、R15和R16獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?； 條件是，式(I)的化合物不是列于排除化合物列表1中的化合物， 和條件是，當(dāng)X是-C(O)NH-時(shí)，R1不是下面的基團(tuán)
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，還提供了式(I)的化合物
式(I) 或其鹽、酯或前體藥物；其中 m是0、1、2、3或4； X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4＝CR5-，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-C(O)NR4-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2中的一個(gè)是N，另一個(gè)是CR8； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-O2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和NR9SO2R10； R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，和-NR11COCONR12R16； 每個(gè)R3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-R13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； 或R1和R4與它們相連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成5-至10-元碳環(huán)或其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、O或S取代的雜環(huán)，環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；? R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；? R13、R14、R15和R16獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；? 條件是，式(I)的化合物不是列于排除化合物列表1中的化合物， 和條件是，當(dāng)X是-C(O)NH-時(shí)，R1不是下面的基團(tuán)
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，還提供了式(I)的化合物
式(I) 或其鹽、酯或前體藥物；其中 m是0、1、2、3或4； X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4＝CR5-，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-C(O)NR4-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2中的一個(gè)是N，另一個(gè)是CR8； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-R9COR10； R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 每個(gè)R3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-COR13，-CONR13R14，-NR13R14和-NR13COR14； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R13和R14獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； 條件是，式(I)的化合物不是列于排除化合物列表1中的化合物， 和條件是，當(dāng)X是-C(O)NH-時(shí)，R1不是下面的基團(tuán)
排除的化合物列表1 4-{6-[(甲硫基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-(6-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)嗎啉； 4-(6-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)-2，6-二甲基嗎啉； 4-{6-[(苯亞磺?；?甲基]-2-甲基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-(6-{[(4-氯苯基)亞磺?；鵠甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)嗎啉； 4-{6-[(苯磺?；?甲基]-2-甲基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)嗎啉； 4-{6-[(甲硫基)甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-{6-[(苯硫基)甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-(6-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-2-苯基嘧啶-4-基)嗎啉； 4-(6-{[(4-氯芐基)硫基]甲基}-2-苯基嘧啶-4-基)嗎啉； 4-(6-{[(4-氯芐基)硫基]甲基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2，6-二甲基嗎啉； 4-{6-[(甲基亞磺酰基)甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-{6-[(苯亞磺酰基)甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-(6-{[(4-氯苯基)亞磺?；鵠甲基}-2-苯基嘧啶-4-基)嗎啉； 4-{6-[(甲基磺酰基)甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-{6-[(苯磺酰基)甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-{6-[(甲硫基)甲基]-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-{6-[(苯硫基)甲基]-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-(6-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基)嗎啉； 4-{6-[(甲基磺酰基)甲基]-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-{6-[(甲基磺?；?甲基]-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-{6-[(苯磺?；?甲基]-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-{6-[(苯磺酰基)甲基]-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-{6-[(苯磺?；?甲基]-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-{6-[(甲氧基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-{6-[(甲氧基)甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉； 4-{6-[(甲氧基)甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}-2，6-二甲基嗎啉； 4-{6-[(苯氧基)甲基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-基}-2，6-二甲基嗎啉； N-[5-[[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲?；鵠氨基]-2-甲基苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺； N-[5-[[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲?；鵠氨基]-2-甲基苯基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-4-嘧啶甲酰胺； N-[4-氟-3-[(吡嗪基氧基)甲基]苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺； 4-[2-甲基-6-[(1E)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-4-嘧啶基]-嗎啉； 4-[6-甲基-2-[(1E)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-4-嘧啶基]-嗎啉； 3，4，5-三甲氧基-N-[4-甲基-6-(4-嗎啉基)-2-嘧啶基]-苯甲酰胺； N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺； N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4，6-二-4-嗎啉基-2-吡啶甲酰胺； N-(3，4-二甲基苯基)-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺； N-[3-(氨基羰基)苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺； N-(4，6-二-4-嗎啉基-2-吡啶基)-N′-(3-甲基苯基)-脲； N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4，6-二-4-嗎啉基-2-吡啶甲酰胺； 4，6-二-4-嗎啉基-N-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-2-吡啶甲酰胺； N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-嗎啉基]-6-(4-嗎啉基)-4-嘧啶甲酰胺； 2，6-二-4-嗎啉基-N-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-4-嘧啶甲酰胺； N-[3-(二甲基氨基)苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺； N-[3，4，5-三甲氧基苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺； 2，6-二-4-嗎啉基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-4-嘧啶甲酰胺；和4-[2-甲基-6-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-嘧啶基]-嗎啉。
另外，本發(fā)明提供了如本文所定義的式(I)的化合物、或其鹽、酯或前體藥物，條件是 (a)當(dāng)1Y是CH，Y2是N，X是-SCH2-、-S(O)CH2-或-S(O)2CH2-，和R2是甲基、苯基或吡啶基時(shí)，那么R1不是甲基、苯基、4-氯苯基或4-氯芐基；和 (b)當(dāng)1Y是CH，Y2是N，X是-OCH2-，和R2是甲基、苯基或2-甲基吡啶-2-基時(shí)，那么R1不是甲基或苯基。
排除的化合物列表1中的下列化合物也可以通過(guò)它們的化學(xué)文摘編號(hào)來(lái)鑒別N-[5-[[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲?；鵠氨基]-2-甲基苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺(873449-41-3)； N-[5-[[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲?；鵠氨基]-2-甲基苯基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-4-嘧啶甲酰胺(873449-50-4)； N-[4-氟-3-[(吡嗪基氧基)甲基]苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺(642085-32-3)； 4-[2-甲基-6-[(1E)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-4-嘧啶基]-嗎啉(425423-56-9)； 4-[6-甲基-2-[(1E)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-4-嘧啶基]-嗎啉(425423-57-0)； 3，4，5-三甲氧基-N-[4-甲基-6-(4-嗎啉基)-2-嘧啶基]-苯甲酰胺(168197-68-0)； N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺(887133-39-3)； N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4，6-二-4-嗎啉基-2-吡啶甲酰胺(887133-47-3)； N-(3，4-二甲基苯基)-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺(887133-68-8)； N-[3-(氨基羰基)苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺(87133-69-9)； N-(4，6-二-4-嗎啉基-2-吡啶基)-N′-(3-甲基苯基)-脲(87133-93-9)； N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4，6-二-4-嗎啉基-2-吡啶甲酰胺(887134-72-7)； 4，6-二-4-嗎啉基-N-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-2-吡啶甲酰胺(887134-74-9)； N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-嗎啉基]-6-(4-嗎啉基)-4-嘧啶甲酰胺(887136-28-9)； 2，6-二-4-嗎啉基-N-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-4-嘧啶甲酰胺(887136-30-3)； N-[3-(二甲基氨基)苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺(887136-53-0)； 2，6-二-4-嗎啉基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-4-嘧啶甲酰胺(450367-63-2)；和 4-[2-甲基-6-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-嘧啶基]-嗎啉(4592-48-7)。
排除的化合物列表1中的下列化合物N-[3，4，5-三甲氧基苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺也可以稱為2，6-二嗎啉-4-基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺。
某些式(I)的化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在?？梢岳斫鉃楸景l(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何與旋光異構(gòu)體和其包括消旋體的混合物?；プ儺悩?gòu)體和其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。溶劑化物和其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。例如，式(I)化合物的適宜溶劑化物是例如水合物，例如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物或其替代量的水合物。本發(fā)明涉及本文所定義的式(I)化合物以及其鹽。用于藥物組合物的鹽是藥學(xué)可接受的鹽，但其它的鹽可以用于制備式(I)化合物和它們的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的藥學(xué)可接受的鹽可以例如包括本文所定義的式(I)化合物的酸加成鹽，該化合物具有足夠堿性，從而能夠形成這種鹽。這種酸加成鹽包括但不局限于富馬酸鹽(furmarate)，甲磺酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，檸檬酸鹽和馬來(lái)酸鹽，及與磷酸和硫酸形成的鹽。另外，如果式(I)的化合物是足夠酸性的，則鹽是堿式鹽，例子包括但不局限于堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，或有機(jī)胺鹽，例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二芐基胺或氨基酸例如賴氨酸鹽。
也可以提供體內(nèi)可水解酯形式的式(I)的化合物。含有羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯是例如藥學(xué)可接受的酯，其在人或動(dòng)物體中裂解，產(chǎn)生母體酸或醇。這種酯可以通過(guò)例如靜脈內(nèi)給予試驗(yàn)動(dòng)物所試驗(yàn)的化合物、隨后檢驗(yàn)試驗(yàn)用動(dòng)物的體液來(lái)加以確定。
適宜的藥學(xué)可接受的羧基酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，C1-6烷?；趸柞ィ缧挛祯Ｑ趸谆?，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯，1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯；并且可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。
適宜的藥學(xué)可接受的羥基酯包括無(wú)機(jī)酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)狀酯)和α-酰氧烷基醚及相關(guān)化合物，相關(guān)化合物作為體內(nèi)酯水解的結(jié)果可分解得到母體羥基。α-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰基氧基甲氧基。與羥基形成體內(nèi)可水解的酯的基團(tuán)的選擇包括C1-10烷?；?，例如甲?；?，乙?；?，苯甲?；揭阴；〈谋郊柞；捅揭阴；?；C1-10烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)，例如乙氧基羰基；二-C1-4烷基氨基甲?；蚇-(二-C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-C1-4烷基氨基乙?；汪然阴；?。在苯乙?；捅郊柞；系沫h(huán)取代基的例子包括氨甲基，C1-4烷基氨基甲基和二-(C1-4烷基)氨甲基，和從環(huán)氮原子通過(guò)亞甲基連接基與苯甲?；h(huán)的3-或4-位連接的嗎啉代或哌嗪子基(piperazino)。其它感興趣的體內(nèi)可水解的酯包括例如RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA是例如芐氧基-C1-4烷基或苯基。在這種酯中，苯基上適宜的取代基包括例如4-C1-4哌嗪基-C1-4烷基，哌嗪子基-C1-4烷基和嗎啉代-C1-4烷基。
式(I)的化合物也可以以前體藥物的形式給予，前體藥物可以在人或動(dòng)物體中分解，得到式(I)的化合物。前體藥物的各種形式在本領(lǐng)域是已知的。這種前體藥物衍生物的例子參見(jiàn) a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等人，編(AcademicPress，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard p.113-191(1991)； c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)； d)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和 e)N.Kakeya，等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
在本說(shuō)明書(shū)中，通用術(shù)語(yǔ)“Cp-q烷基”包括直鏈和支鏈烷基。然而，對(duì)于單一的烷基例如“丙基”，僅僅對(duì)于直鏈形式進(jìn)行指定(即正丙基和異丙基)，對(duì)于單一的支鏈烷基例如“叔丁基”，僅僅對(duì)于支鏈形式進(jìn)行指定。
在Cp-q烷基及其它術(shù)語(yǔ)中的前綴Cp-q(其中p和q是整數(shù))表示基團(tuán)中存在的碳原子的范圍，例如C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(丙基，例如正丙基和異丙基)和C4烷基(正丁基，仲丁基，異丁基和叔丁基)。
術(shù)語(yǔ)Cp-q烷氧基包括-O-Cp-q烷基。
術(shù)語(yǔ)Cp-q烷?；?C(O)烷基。
術(shù)語(yǔ)鹵素包括氟、氯、溴和碘。
“碳環(huán)基”是飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，含有3至14個(gè)環(huán)原子，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)取代?！疤辑h(huán)基”包括“芳基”、“Cp-q環(huán)烷基”和“Cp-q環(huán)烯基”。
“芳基”是芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)基環(huán)系統(tǒng)。
“Cp-q環(huán)烯基”是不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)基環(huán)系統(tǒng)，含有至少1個(gè)C＝C鍵，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)取代。
“Cp-q環(huán)烷基”是飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)基環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)取代。
“雜環(huán)基”是飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，含有3至14個(gè)環(huán)原子，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)取代?！半s環(huán)基”包括“雜芳基”、“環(huán)雜烷基”和“環(huán)雜烯基”。
“雜芳基”是芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基，尤其是具有5至10個(gè)環(huán)原子，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，其中環(huán)中的氮或硫可以被氧化。
“環(huán)雜烯基”是不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)，尤其具有5至10個(gè)環(huán)原子，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)取代。
“環(huán)雜烷基”是飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，尤其具有5至10個(gè)環(huán)原子，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C＝O基團(tuán)取代。
本說(shuō)明書(shū)可以使用復(fù)合術(shù)語(yǔ)，以描述包含一個(gè)以上官能團(tuán)的基團(tuán)。除非本文另外描述，否則按本領(lǐng)域所了解的來(lái)解釋這種術(shù)語(yǔ)。例如碳環(huán)基Cp-q烷基包括被碳環(huán)基取代的Cp-q烷基，雜環(huán)基Cp-q烷基包括被雜環(huán)基取代的Cp-q烷基，二(Cp-q烷基)氨基包括被2個(gè)可以相同或不同的Cp-q烷基取代的氨基。
鹵素Cp-q烷基是被1個(gè)或多個(gè)鹵素取代基、尤其是1、2或3個(gè)鹵素取代基取代的Cp-q烷基。類似地，含有鹵素的其它通用術(shù)語(yǔ)例如鹵素Cp-q烷氧基可以含有1個(gè)或多個(gè)鹵素取代基，尤其是1、2或3個(gè)鹵素取代基。
羥基Cp-q烷基是被1個(gè)或多個(gè)羥基取代基、尤其是1、2或3個(gè)羥基取代基取代的Cp-q烷基。類似地，含有羥基的其它通用術(shù)語(yǔ)例如羥基Cp-q烷氧基可以含有1個(gè)或多個(gè)羥基取代基，尤其是1、2或3個(gè)羥基取代基。
Cp-q烷氧基Cp-q烷基是被1個(gè)或多個(gè)Cp-q烷氧基取代基、尤其是1、2或3個(gè)Cp-q烷氧基取代基取代的Cp-q烷基。類似地，含有Cp-q烷氧基的其它通用術(shù)語(yǔ)例如Cp-q烷氧基Cp-q烷氧基可以含有1個(gè)或多個(gè)Cp-q烷氧基取代基、尤其是1、2或3個(gè)Cp-q烷氧基取代基。
如果任選的取代基選自“1或2個(gè)”、“1、2或3個(gè)”或“1、2、3或4個(gè)”基團(tuán)或取代基，應(yīng)該理解，該定義包括選自所規(guī)定基團(tuán)之一的所有取代基，即所有取代基是相同的，或選自兩個(gè)或多個(gè)所規(guī)定基團(tuán)的取代基，即取代基不相同。
可以借助于計(jì)算機(jī)軟件(ACD/Name 8.0版)命名本發(fā)明的化合物。
“增殖疾病”包括惡性病例如癌癥，以及非惡性病例如炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
對(duì)于任何R基團(tuán)或?qū)τ谶@種基團(tuán)的任何部分或取代基的適當(dāng)含義包括 對(duì)于C1-4烷基∶甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基和叔丁基； 對(duì)于C1-6烷基∶C1-4烷基，戊基，2，2-二甲丙基，3-甲基丁基和己基； 對(duì)于C3-6環(huán)烷基∶環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基； 對(duì)于C3-6環(huán)烷基C1-4烷基∶環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基； 對(duì)于芳基∶苯基和萘基； 對(duì)于芳基C1-4烷基∶芐基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基； 對(duì)于碳環(huán)基∶芳基，環(huán)己烯基和C3-6環(huán)烷基； 對(duì)于鹵素∶氟，氯，溴和碘； 對(duì)于C1-4烷氧基∶甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基； 對(duì)于C1-6烷氧基C1-4烷氧基，戊氧基，1-乙基丙氧基和己氧基； 對(duì)于C1-6烷?；靡阴；；?-甲基丙酰基； 對(duì)于雜芳基∶吡啶基，咪唑基，喹啉基，噌啉基，嘧啶基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，噻唑基，三唑基，噁唑基，異噁唑基，呋喃基，噠嗪基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基和苯并噻吩基； 對(duì)于雜芳基C1-4烷基吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基(theinyl)乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，吡嗪基甲基，吡嗪基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙基，嘧啶基丁基，咪唑基丙基，咪唑基丁基，喹啉基丙基，1，3，4-三唑基丙基和噁唑基甲基； 對(duì)于雜環(huán)基雜芳基，吡咯烷基，異喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，哌啶基，哌嗪基，氮雜環(huán)丁烷基，嗎啉基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，二氫吲哚基，二氫-2H-吡喃基和四氫呋喃基。
應(yīng)注意對(duì)于說(shuō)明書(shū)中所使用術(shù)語(yǔ)給出的例子不是限制性的。
m、X、1Y和Y2、R1、R2和R3的具體含義如下?？梢耘c本發(fā)明的任何方面或其一部分和本文所定義的任一項(xiàng)定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨嘎?lián)系來(lái)適當(dāng)使用這樣的含義。
m 在本發(fā)明的一方面，m是0、1、2或3。
在另一個(gè)方面，m是0、1或2。
在進(jìn)一步方面，m是0或1。
在又一個(gè)方面，m是0，使得R3不存在。
X 在本發(fā)明的一方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-C(O)NR4-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-。
在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-CR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-(O)2NR4CR6R7，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在進(jìn)一步方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4-，和-NR4C(O)-。
在進(jìn)一步方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。
在又一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。
在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CH2-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-，-S(O)2CH2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CH2-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-和-S(O)2CH2-。
在進(jìn)一步方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-，-S(O)2CH2-，-C(O)NH-，-C(O)N(CH3)-，-NHC(O)-和-N(CH3)C(O)-。
在進(jìn)一步方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NHCH2-，-N(CH3)CH2-，-OCH2-，-SCH2-和-S(O)2CH2-。
在另一個(gè)方面，X是-SCH2-或-S(O)2CH2-。
在另一個(gè)方面，X是-S(O)2CH2-。
1Y和Y2 在本發(fā)明的一方面，1Y是N，Y2是CR8。
在另一個(gè)方面，1Y是N，Y2是CH。
在又一個(gè)方面，1Y是CR8，Y2是N。
在進(jìn)一步方面，1Y是CH或CF，Y2是N。
在進(jìn)一步方面，1Y是CH，Y2是N。
R1 在本發(fā)明的一方面，R1是選自下列的基團(tuán)C1-4烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，C3-6環(huán)烷基C1-4烷基，芳基C1-4烷基，環(huán)雜烷基，雜芳基，環(huán)雜烷基C1-4烷基，雜芳基C1-4烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
在另一個(gè)方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
在進(jìn)一步方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-CONH2和-CONHCH3。
在又一個(gè)方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)己基，-CH2CN，-CH2C(O)NH2，CH2CH2NC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，2-氯-6-氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-溴-2-氟苯基，4-三氟甲基苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-氰基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-(N-甲基氨基羰基)苯基，芐基，4-氟芐基，2-氯芐基，2-氯-6-氟芐基，4-甲氧基芐基，苯乙基，3-三氟苯乙基，呋喃-2-基甲基，噻吩-2-基甲基，2-吡嗪-2-基乙基，吡啶-3-基，2-甲基吡啶-3-基和2-氨基羰基吡啶-3-基。
R2 在本發(fā)明的一方面，R2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一個(gè)方面，R2選自苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜吲哚基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
在另一個(gè)方面，R2選自苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜吲哚基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，苯氧基，吡咯烷基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
在又一個(gè)方面，R2是3-(羥甲基)苯基，4-(羥甲基)苯基，4-(氰基甲基)苯基，3，4-二甲氧基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，4-苯氧基苯基，3-吡咯烷-1-基苯基，3-(氨基羰基)苯基，4-(二甲基氨基羰基)苯基，呋喃-3-基，噻吩-3-基，5-(羥甲基)噻吩-2-基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，2-甲氧基吡啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-甲氧基萘-6-基，5，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯基，氮雜吲哚基，吲哚-5-基，1-甲基吲哚-5-基，喹啉-6-基，苯并咪唑基，苯并呋喃-2-基，二苯并呋喃-1-基和苯并噻吩-3-基。
在另一個(gè)方面，R2是任選被-NR11COR12取代的苯基。
在進(jìn)一步方面，R2是吡啶-2-基，3-羥基苯基，4-羥基苯基，3-羥甲基苯基，4-羥甲基苯基或吲哚-5-基。
在進(jìn)一步方面，R2是氮雜吲哚基，吲哚-5-基，苯并咪唑基，3-羥基苯基，4-羥基苯基，3-羥甲基苯基或4-羥甲基苯基。
在另一個(gè)方面，R2是吡啶-2-基。
在進(jìn)一步方面，R2是3-羥基苯基或4-羥基苯基。
在又一個(gè)方面，R2是3-羥甲基苯基或4-羥甲基苯基。
在進(jìn)一步方面，R2是吲哚-5-基。
在一方面，R2是嗎啉基。
在另一個(gè)方面，R2是嗎啉代。
R4 在本發(fā)明的一方面，R4是氫或甲基。
在另一個(gè)方面，R4是氫。
R5 在本發(fā)明的一方面，R5是氫或甲基。
在另一個(gè)方面，R5是氫。
R6 在本發(fā)明的一方面，R6是氫或甲基。
在另一個(gè)方面，R6是氫。
R7 在本發(fā)明的一方面，R7是氫或甲基。
在另一個(gè)方面，R7是氫。
R8 在本發(fā)明的一方面，R8是氫或鹵素。
在另一個(gè)方面，R8是氫或氟。
在進(jìn)一步方面，R8是氫。
R9 在本發(fā)明的一方面，R9是氫或任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代的C1-4烷基鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在另一個(gè)方面，R9是氫或任選被1、2或3個(gè)鹵素取代基取代的C1-4烷基。
在進(jìn)一步方面，R9是氫、甲基或三氟甲基。
R10 在本發(fā)明的一方面，R10是氫。
R11 在本發(fā)明的一方面，R11是氫或選自C1-4烷基、芳基和環(huán)雜烷基的基團(tuán)，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代。
在另一個(gè)方面，R11是氫、任選被羥基或氰基取代的甲基、苯基或吡咯烷基。
在另一個(gè)方面，R11是氫或甲基。
R12 在本發(fā)明的一方面，R12是氫或甲基。
在式(I)化合物或其鹽、酯或前體藥物的具體類別中 m是0、1、2、3或4； X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-； 1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2中的一個(gè)是N，另一個(gè)是CR8； R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10； R2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12； 每個(gè)R3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-COR13，-CONR13R14，-NR13R14和-NR13COR14； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R13和R14獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； 條件是 (a)當(dāng)1Y是CH，Y2是N，X是-SCH2-、-S(O)CH2-或-S(O)2CH2-，和R2是甲基、苯基或吡啶基時(shí)，那么R1不是甲基、苯基、4-氯苯基或4-氯芐基；和 (b)當(dāng)1Y是CH，Y2是N，X是-OCH2-，和R2是甲基、苯基或2-甲基吡啶-2-基時(shí)，那么R1不是甲基或苯基。
在式(I)化合物或其鹽、酯或前體藥物的另一個(gè)具體類別中 m是0、1、2、3或4； X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7和-NR4C(O)-； 1Y是CR8，Y2是N； R1是選自下列的基團(tuán)C1-4烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，C3-6環(huán)烷基C1-4烷基，芳基C1-4烷基，環(huán)雜烷基，雜芳基，環(huán)雜烷基C1-4烷基，雜芳基C1-4烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10。
R2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12。
每個(gè)R3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-COR13，-CONR13R14，-NR13R14和-NR13COR14； R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基； R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基； R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； R13和R14獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基； 條件是 (a)當(dāng)1Y是CH，Y2是N，X是-SCH2-、-S(O)CH2-或-S(O)2CH2-，和R2是甲基、苯基或吡啶基時(shí)，那么R1不是甲基、苯基、4-氯苯基或4-氯芐基；和 (b)當(dāng)1Y是CH，Y2是N，X是-OCH2-，和R2是甲基、苯基或2-甲基吡啶-2-基時(shí)，那么R1不是甲基或苯基。
在式(I)化合物或其鹽、酯或前體藥物的進(jìn)一步具體類別中 m是0，所以R3不存在。
X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。
1Y是CH或CF，Y2是N。
R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-CONH2和-CONHCH3。
R2選自苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，苯氧基，吡咯烷基，-CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。
R4是氫或甲基； R6是氫或甲基； R7是氫或甲基； 條件是 (a)當(dāng)1Y是CH，Y2是N，X是-SCH2-、-S(O)CH2-或-S(O)2CH2-，和R2是甲基、苯基或吡啶基時(shí)，那么R1不是甲基、苯基、4-氯苯基或4-氯芐基；和 (b)當(dāng)1Y是CH，Y2是N，X是-OCH2-，和R2是甲基、苯基或2-甲基吡啶-2-基時(shí)，那么R1不是甲基或苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了選自下列的化合物或化合物的組合 4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-2-噻吩-3-基-嘧啶； 2-苯并呋喃-2-基-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶； 2-二苯并呋喃-1-基-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶； 5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶； 2-(6-甲氧基萘-2-基)-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶； [3-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]甲醇； [4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]甲醇； N，N-二甲基-4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺； 2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶； 6-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]喹啉； 3-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯甲酰胺； 4-(苯磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-噻吩-3-基-嘧啶； 4-(苯磺酰基甲基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶； 4-(苯磺?；谆?-2-(3-呋喃基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶； 4-(苯磺?；谆?-2-苯并噻吩-3-基-6-嗎啉-4-基-嘧啶； 4-(苯磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶； 2-[4-[4-(苯磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙腈； 4-(苯磺?；谆?-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶； [5-[4-(苯磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]噻吩-2-基]甲醇； 4-(苯磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-2-(3-吡咯烷-1-基苯基)嘧啶； 5-[4-(苯磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1-甲基-吲哚； 5-[4-(苯磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 4-(苯磺?；谆?-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-6-(苯基硫基甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-(2-呋喃基甲基硫基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(4-甲氧基苯基)硫基甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-(丁-2-基硫基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-(丁基硫基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-6-(叔丁基硫基甲基)嘧啶； 4-嗎啉-4-基-6-(丙-2-基硫基甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(2-氯-6-氟-苯基)甲基硫基甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-(環(huán)己基硫基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(4-氟苯基)硫基甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-(乙基硫基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(4-氟苯基)甲基硫基甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫基甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-6-(苯乙基硫基甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)甲基硫基]芐腈； 4-(2-甲基丙基硫基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-6-(2-吡嗪-2-基乙基硫基甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-6-(噻吩-2-基甲基硫基甲基)嘧啶； 4-(2-呋喃基甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-(丁-2-基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-(2-甲基丙基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-6-(丙基磺?；谆?-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-(丁基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-6-(丙-2-基磺?；谆?-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-6-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基甲基]嘧啶； 4-嗎啉-4-基-6-(2-吡嗪-2-基乙基磺?；谆?-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-6-(噻吩-2-基甲基磺?；谆?嘧啶； 4-(環(huán)己基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(4-氟苯基)磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-(乙基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(4-氟苯基)甲基磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-6-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺?；谆鵠嘧啶； 4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(4-溴-2-氟-苯基)磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； N-甲基-2-[(6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)甲基磺?；鵠苯甲酰胺； 4-嗎啉-4-基-6-(苯乙基磺?；谆?-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-6-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基磺?；谆鵠嘧啶； 4-[(6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)甲基磺?；鵠芐腈； 4-[(2-氯-4-氟-苯基)磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-6-(苯氧基甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-6-(苯基甲氧基甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-(乙氧基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(2-氯苯氧基)甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(3-氯苯氧基)甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-[(2-氯苯基)甲氧基甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 3-[(6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺； 4-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 4-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-6-(吡啶-3-基氧基甲基)嘧啶； N-芐基-N-甲基-1-(6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)甲胺； N-[(6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)甲基]丙-2-胺； 1-(2-氯苯基)-N-[(6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)甲基]甲胺； 4-(苯磺?；谆?-5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 5-氟-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 6-嗎啉-4-基-N-苯基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-甲酰胺； N，N-二甲基-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-甲酰胺； 5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1，3-二氫吲哚-2-酮； 2-氨基-5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯； [2-甲氧基-5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]甲醇； 2-甲基-5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-苯并咪唑； 5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮； [5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲唑-3-基]甲醇； 6-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]色滿-4-醇； 1-乙酰基-5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-2H-吲哚-3-酮； 1-甲基-4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮； 1-(4-氯苯基)-4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮； 2-[3-(4，4-二甲基-5H-1，3-噁唑-2-基)-4-甲氧基-苯基]-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶； N-(1H-苯并咪唑-5-基)-2，6-二嗎啉-4-基-嘧啶-4-甲酰胺； N-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，6-二嗎啉-4-基-嘧啶-4-甲酰胺； N-(1H-吲哚-5-基)-2，6-二嗎啉-4-基-嘧啶-4-甲酰胺； N-[5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，6-二嗎啉-4-基-嘧啶-4-甲酰胺； 5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲唑； 3-甲基-5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲唑； 5-[2-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-1H-吲哚； 5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-苯并咪唑； 4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 3-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-5，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯； 4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺； 2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-甲酸； [2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲醇； 5-[4-嗎啉-4-基-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚； N-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基]-1-(4-甲氧基苯基)甲胺； 1-(4-氯苯基)-N-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基]甲胺； 5-[4-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基甲基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-(甲氧基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-(2-呋喃基甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-(乙基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-[(4-甲氧基苯基)磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-嗎啉-4-基-6-(丙-2-基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-(丁-2-基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-[(2-氯-4-氟-苯基)磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠-N，N-二甲基-乙酰胺； 5-[4-[(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-嗎啉-4-基-6-(1，3-噻唑-4-基甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 3-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠丙腈； 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠-1-嗎啉-4-基-乙酮； 5-[4-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)甲基磺酰基甲基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； (2S)-1-[2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈； 5-[4-嗎啉-4-基-6-(吡啶-3-基甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-(2-咪唑-1-基乙基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-[(5-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-(2-氟乙基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 4-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；谆鵠-2H-酞嗪-1-酮； 4-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠丁腈； 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠-1-吡咯烷-1-基-乙酮； 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠-N-丙-2-基-乙酰胺； 5-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基磺酰基甲基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠-N-丙基-乙酰胺； 5-[4-(2，2-二氟乙基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-嗎啉-4-基-6-[(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基磺?；谆鵠嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-(3-甲氧基丙基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-嗎啉-4-基-6-(丙-2-炔基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-嗎啉-4-基-6-(2-嗎啉-4-基乙基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚； N-[4-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺酰基甲基]苯基]乙酰胺； 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺酰基]-N-叔丁基-乙酰胺； 5-[4-嗎啉-4-基-6-(3-嗎啉-4-基丙基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠-1-(1-哌啶基)乙酮； 5-[4-(2-乙氧基乙基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-嗎啉-4-基-6-(氧雜環(huán)戊-2-基甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 3-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠-N，N-二甲基-丙-1-胺； N，N-二乙基-2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠乙酰胺； 5-[4-嗎啉-4-基-6-(丙基磺?；谆?嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；谆鵠-1H-苯并咪唑； 3-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；谆鵠芐腈； 8-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；谆鵠-5-甲基-1，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯； N-芐基-2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙酰胺； 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠-N-甲基-N-苯基-乙酰胺； 5-[4-(丁基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠乙酰胺； 3-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠丙酰胺； 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠乙腈； 5-氨基-1-[2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺酰基]乙基]吡唑-4-腈； 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺； 5-[4-(2-環(huán)己基乙基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-[3-(4-氯苯基)丙基磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； N-[2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠乙基]乙酰胺； 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺酰基甲基]-3H-喹唑啉-4-酮； 5-[4-(環(huán)己基甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-[3-(4-氟苯氧基)丙基磺?；谆鵠-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 5-[4-(5-甲基己基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 4-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-6-(叔丁基磺酰基甲基)嘧啶； 2-甲基-5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚； 4-[(5-甲基-2H-吡唑-3-基)氧基甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶； 2-(3-呋喃基)-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶； 4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-萘-1-基-嘧啶； 或其鹽、酯或前體藥物，尤其是其藥學(xué)鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步的化合物包括 N-(1H-苯并咪唑-5-基)-2，6-二嗎啉-4-基-嘧啶-4-甲酰胺； N-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，6-二嗎啉-4-基-嘧啶-4-甲酰胺； 或其鹽、酯或前體藥物，尤其是其藥學(xué)鹽。
在本發(fā)明的某些方面，例如用作治療增殖疾病藥物的式(I)化合物；或式(I)化合物在制備用于治療增殖疾病的藥物中的用途；式(I)的化合物可以是4-嗎啉-4-基-6-(苯磺酰基甲基)-2-吡啶-4-基-嘧啶或4-{6-[(苯磺?；?甲基]-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基}嗎啉。
本發(fā)明也提供了制備式(I)化合物或其鹽、酯或前體藥物的方法。
式(I)的化合物，其中X是-S(O)2CR6R7-，可以如下制備在室溫下，在水和乙醇的混合溶劑系統(tǒng)中，例如使用

將式(I)的化合物氧化，其中X是-SCR6R7-。

按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的制備方法，其中X是-S(O)2CR6R7-，該方法利用其中X是-SCR6R7-的式(I)化合物與氧化劑反應(yīng)(例如使用

在室溫下，在水和乙醇的混合溶劑系統(tǒng)中)。
式(I)的化合物，其中X是-X1CR6R7-，X1是-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，可以如下制備在適宜的堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使式(II)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)例如鹵素(例如氯)、甲苯磺?；?、甲磺?；鹊龋c式(III)的化合物反應(yīng)
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了制備按照權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其中X是-X1CR6R7-，X1是-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，
包括使式(II)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素(例如氯)、甲苯磺?；?、甲磺?；鹊?，
與式(III)的化合物反應(yīng)， R1-X1H (III) (任選在適宜的堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下)。
式(II)的化合物可以由式(IV)的化合物，其中L2是離去基團(tuán)例如鹵素(例如氯)、甲苯磺?；?、甲磺?；鹊?，
與式(V)的化合物反應(yīng)制備。

該反應(yīng)可以在溶劑例如四氫呋喃中、在適宜的堿例如三乙胺的存在下進(jìn)行。
式(V)的化合物是可商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的，或可以使用文獻(xiàn)中描述的、技術(shù)人員已知的或本文實(shí)施例中描述的便利方法來(lái)制備。
式(IV)的化合物可以由式(VI)的化合物制備
當(dāng)L2是鹵素例如氯時(shí)，式(IV)的化合物可以如下制備使用氯化劑例如氯氧化磷，在高溫下，例如從50℃至150℃，尤其是從75℃至125℃，且更尤其在大致100℃下。
式(VI)的化合物可以如下制備使式(VII)的化合物
與式(VIII)的化合物反應(yīng)。

式(VII)的化合物和式(VIII)的化合物是可商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的，或可以使用文獻(xiàn)中描述的、技術(shù)人員已知的或本文實(shí)施例中描述的便利方法來(lái)制備。
式(I)的化合物，其中X是-S(O)2CR6R7-，也可以如下制備在適宜的金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，使用溶劑(例如有機(jī)溶劑例如1，4-二噁烷)，使式(IX)的化合物與適宜的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OR)3的活化酯，其中R是C1-4烷基例如甲基)反應(yīng)。

式(IX)的化合物可以如下制備使式(X)的化合物
在溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中與式(XI)的化合物反應(yīng)。

式(X)的化合物可以如下制備使式(XII)的化合物
與式(V)的化合物反應(yīng)。

該反應(yīng)可以在溶劑例如四氫呋喃中、在適宜的堿例如三乙胺的存在下進(jìn)行。
式(XII)的化合物可以由式(XIII)的化合物制備
當(dāng)L2是鹵素例如氯時(shí)，式(XII)的化合物可以如下制備使用氯化劑例如氯氧化磷，在高溫下，例如從50℃至150℃，尤其是從75℃至125℃，且更尤其在大致100℃下。
式(XII)的化合物可以如下制備使式(VII)的化合物
與式(XIV)的化合物反應(yīng)。

式(VII)的化合物和式(XIV)的化合物是可商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的，或可以使用文獻(xiàn)中描述的、技術(shù)人員已知的或本文實(shí)施例中描述的便利方法來(lái)制備。
式(I)的化合物，其中X是-C(O)NR4CR6R7-、-NR4C(O)NR5CR6R7-或-S(O)2NR4CR6R7-，可以如下制備在適宜的堿例如三乙胺的存在下，使式(I)的化合物，其中X是-NH2CR6R7-，與合適的式(XVI)的化合物反應(yīng)。

類似地，式(I)的化合物，其中X是-C(O)NR4-、-NR4C(O)NR5-或-S(O)2NR4-，可以如下制備在適宜的堿例如三乙胺的存在下，使式(XV)的化合物與合適的式(XVI)的化合物反應(yīng)。

式(XV)的化合物可以如下制備在溶劑例如N，N-二甲基乙酰胺中，使式(XVII)的化合物與二苯基膦?；锖腿野贩磻?yīng)。

如果R4是C1-6烷基，該步驟之后，可以使用還原胺化條件，例如醛，在氰基硼氫化鈉的存在下，在溶劑例如二氯甲烷中，將得到的胺烷基化。
式(XVII)的化合物可以如下制備使式(XVIII)的化合物與堿例如氫氧化鈉反應(yīng)。

式(XVIII)的化合物可以如下制備使式(XIX)的化合物，其中L3是離去基團(tuán)例如鹵素(例如氯)或三氟甲磺酸酯，
與適宜的有機(jī)金屬試劑例如式(XX)的三丁基錫衍生物或鋅酸鹽反應(yīng)，其中Y可以是鹵素例如氯。如果R2是不飽和的，例如任選取代的芳基或雜芳基，應(yīng)該使用三丁基錫衍生物，而鋅酸鹽應(yīng)該用于R2是飽和時(shí)的情況。
R2-SnR3或R2-Zn-Y (XX) 該反應(yīng)可以在適宜的金屬催化劑例如鈀或銅的存在下、在溶劑例如四氫呋喃中、在高溫例如100℃下進(jìn)行。
式(XIX)的化合物可以如下制備使式(XXI)的化合物，其中L2是離去基團(tuán)例如鹵素(例如氯)、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等，
與式(V)的化合物反應(yīng)。

該反應(yīng)可以在溶劑例如四氫呋喃中、在適宜的堿例如三乙胺的存在下進(jìn)行。
式(XXI)的化合物可以由式(XXII)的化合物制備
當(dāng)L2和L3是氯時(shí)，可以使用氯氧化磷、在高溫例如100℃下進(jìn)行氯化。
式(VII)的化合物和式(VIII)的化合物是可商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的，或可以使用文獻(xiàn)中描述的、技術(shù)人員已知的或本文實(shí)施例中描述的便利方法來(lái)制備。
式(I)的化合物也可以如下制備使式(XXIII)的化合物
與式(V)的化合物反應(yīng)。

該反應(yīng)可以在溶劑例如四氫呋喃中、在適宜的堿例如三乙胺的存在下進(jìn)行。
式(XXIII)的化合物，其中X是-CR4＝CR5-，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7-或-CR6R7C≡C-，可以如下制備使式(XXIV)的化合物
與合適的式(XXV)化合物反應(yīng)，其中M是金屬。對(duì)于炔基化合物，M可以是氫以及金屬。
R1CR4＝CR5-M
R1-CR4＝CR5CR6R7-M
R1-CR6R7CR5＝CR4-M
(XXV) 典型地，三丁基錫衍生物是在適宜的金屬催化劑例如鈀或銅的存在下、在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中、在高溫例如100℃下使用的。
式(XXIV)的化合物可以由式(XXVI)的化合物制備
如果L1和L2是氯，可以使用氯化劑例如氯氧化磷。
式(XXVI)的化合物可以如下制備使式(XXVII)的化合物，其中PG1和PG2是C1-6烷基例如甲基或乙基，
與式(VIII)的化合物反應(yīng)。

式(XXVII)的化合物和式(VIII)的化合物是可商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的，或可以使用文獻(xiàn)中描述的、技術(shù)人員已知的或本文實(shí)施例中描述的便利方法來(lái)制備。
式(I)的化合物，其中X是-NR4C(O)-，可以如下制備使式(XVII)的化合物
與胺R4NH2和適宜的活化試劑例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽反應(yīng)，使用堿例如二異丙基乙基胺和溶劑例如四氫呋喃。
式(XVII)的化合物可以按照本文所描述的方法制備。
式(I)的化合物，其中X是-S(O)2CR6R7-，可以如下制備在室溫下，在水和乙醇的混合溶劑系統(tǒng)中，例如使用

將式(I)的化合物氧化，其中X是-SCR6R7-。

式(I)的化合物，其中X是-X1CR6R7，X1是-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-，可以如下制備使式(XXVIII)的化合物
與式(V)的化合物反應(yīng)。

該反應(yīng)可以在溶劑例如四氫呋喃中、在適宜的堿例如三乙胺的存在下進(jìn)行。
式(XXVIII)的化合物可以如下制備使式(XXIX)的化合物，其中L3是離去基團(tuán)例如鹵素(例如氯)，
與適宜的有機(jī)金屬試劑例如式(XX)的三丁基錫衍生物或鋅酸鹽反應(yīng)，其中Y可以是鹵素例如氯。如果R2是不飽和的，例如任選取代的芳基或雜芳基，應(yīng)該使用三丁基錫衍生物，而鋅酸鹽應(yīng)該用于R2是飽和時(shí)的情況。
R2-SnR3或R2-Zn-Y (XX) 式(XXIX)的化合物可以由式(XXX)的化合物制備
當(dāng)L2和L3是氯時(shí)，可以使用氯化劑例如氯氧化磷。
式(XXX)的化合物可以如下制備使式(XXVII)的化合物，其中PG1和PG2是C1-6烷基例如甲基或乙基，
與式(XXXI)的化合物反應(yīng)。

式(XXVII)的化合物和式(XXXI)的化合物是可商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的，或可以使用文獻(xiàn)中描述的、技術(shù)人員已知的或本文實(shí)施例中描述的便利方法來(lái)制備。
式(I)的化合物，其中X是-C(O)NR4CR6R7-、-NR4C(O)NR5CR6R7-或-S(O)2NR4CR6R7-，可以如下制備在適宜的堿例如三乙胺的存在下，使式(I)的化合物，其中X是-NH2CR6R7-，與合適的式(XVI)的化合物反應(yīng)。

類似地，式(I)的化合物，其中X是-C(O)NR4-、-NR4C(O)NR5-或-S(O)2NR4-，可以如下制備使式(XXXII)化合物與合適的式(XVI)化合物反應(yīng)。

式(XXXII)的化合物可以如下制備使式(XXXIII)的化合物
與式(V)的化合物反應(yīng)。

該反應(yīng)可以在溶劑例如四氫呋喃中、在適宜的堿例如三乙胺的存在下進(jìn)行。
式(XXXIII)的化合物可以如下制備使式(XXXVI)的化合物，其中L3是離去基團(tuán)例如鹵素(例如氯)，
與適宜的有機(jī)金屬試劑例如式(XX)的三丁基錫衍生物或鋅酸鹽反應(yīng)，其中Y可以是鹵素例如氯。如果R2是不飽和的，例如任選取代的芳基或雜芳基，應(yīng)該使用三丁基錫衍生物，而鋅酸鹽應(yīng)該用于R2是飽和時(shí)的情況。
R2-SnR3或R2-Zn-Y (XX) 式(XXXIV)的化合物可以由式(XXXV)的化合物制備
當(dāng)L2和L3是氯時(shí)，可以使用氯化劑例如氯氧化磷。
式(XXXV)的化合物可以如下制備使式(XXVII)的化合物，其中PG1和PG2是C1-4烷基例如甲基或乙基，
與式(XXXVI)的化合物反應(yīng)。

以相似的方式，其中X是-NR4S(O)2-的化合物可以從式(XXVII)的化合物和式(XXXVI)的化合物開(kāi)始制備，其中PG3是硫醇保護(hù)基。

式(I)的化合物，其中X是-X1CR6R7-，X1是-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，可以如下制備在適宜的堿例如三乙胺或氫化鈉和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使式(XXXVII)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)例如鹵素(例如氯)、甲苯磺?；⒓谆酋；鹊龋c式(XXXVIII)的化合物反應(yīng)
式(I)的化合物，其中X是-X1CR6R7-，X1是-S-，可以如下制備在適宜的堿例如氫氧化鈉和溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使式(XXXIX)的化合物與式(XXXVIII)的化合物反應(yīng)
式(XXXIX)的化合物可以如下制備在適宜的溶劑例如乙醇中，使式(II)的化合物與硫脲反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中X是-X1CR6R7-，X1是-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，可以如下制備在適宜的金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，使用溶劑例如1，4-二噁烷，使式(XXXX)的化合物與適宜的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OR)3的活化酯，其中R是C1-4烷基例如甲基)反應(yīng)。

式(XXXX)的化合物可以如下制備使式(XXXXI)的化合物與式(V)的化合物反應(yīng)。

式(I)的化合物，其中X1是-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR4SO2-或-NR4C(O)-，可以如下制備在適宜的堿例如氫化鈉和溶劑例如四氫呋喃的存在下，使式(I)的化合物與式(XXXXIII)和式(XXXXIV)的化合物反應(yīng)，其中L1和L2是離去基團(tuán)例如鹵素(例如氯)、甲苯磺?；?、甲磺?；鹊取?br>
式(XXXXII)的化合物可以如下制備使式(XXXXV)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)，
或式(XXXXVI)的化合物與式(XXXVIII)的化合物反應(yīng)。

式(XXXXV)的化合物可以通過(guò)文獻(xiàn)中眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化、由式(XXXXVII)的化合物來(lái)制備。

式(XXXXVII)的化合物可以由式(XVIII)的化合物或其適宜的衍生物例如N-甲氧基-N-甲基酰胺與適宜的有機(jī)金屬試劑例如R6MgBr和R7MgBr以一步或兩步方法制備。

式(I)的化合物，其中X是-NR4C(O)-、-NR4C(O)CR6R7-、-NR4S(O)2-或-NR4S(O)2CR6R7-，可以在適宜的堿例如三乙胺的存在下，由式(XXXXVIII)的化合物(其中X1是-C(O)-、-C(O)CR6R7-、-S(O)2-或-S(O)2CR6R7-，L1是適宜的離去基團(tuán)例如氯或活化酯)與式(XXXXIX)的胺來(lái)制備。

式(I)的化合物，其中X是-NR4CHR6-，可以在適宜的還原劑例如NaCNBH3的存在下，通過(guò)式(XXXXX)的化合物與式(XXXXIX)的胺進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。

應(yīng)理解，本發(fā)明化合物中各種環(huán)取代基的某些可以在上述工藝之前或緊接著上述工藝之后，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入或通過(guò)常規(guī)官能團(tuán)修飾產(chǎn)生，并因此包括在本發(fā)明的工藝方面中。例如，利用標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)或常規(guī)官能團(tuán)修飾，式(I)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的其它化合物。這種反應(yīng)和修飾包括例如利用芳族取代反應(yīng)引入取代基，取代基的還原，取代基的烷基化和取代基的氧化。這種方法的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是公知的。芳族取代反應(yīng)的具體例子包括使用濃硝酸引入硝基，在Friedel Crafts條件下使用例如酰基鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入?；辉贔riedel Crafts條件下使用烷基鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入烷基；和引入鹵素基團(tuán)。修飾的具體例子包括例如在鹽酸的存在下，伴隨著加熱，通過(guò)用鎳催化劑催化氫化或用鐵處理，將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
也應(yīng)該理解，在本文提到的一些反應(yīng)中，可能必需/需要保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。在必需或需要保護(hù)的情況下，適宜的保護(hù)方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的?？梢园凑諛?biāo)準(zhǔn)實(shí)踐來(lái)使用常規(guī)保護(hù)基(例如參見(jiàn)T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991)。由此，如果反應(yīng)物包括基團(tuán)例如氨基、羧基或羥基，在本文提到的一些反應(yīng)中可能需要保護(hù)該基團(tuán)。
對(duì)于氨基或烷基氨基的適宜保護(hù)基是例如酰基例如烷?；缫阴；?，烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基例如芐氧羰基，或芳?；绫郊柞；?。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨所選擇的保護(hù)基而變化。由此，例如，?；缤轷；蛲檠豸驶蚍减；?，可以例如用適宜的堿例如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來(lái)除去?；蛘?，?；缡宥⊙豸驶梢岳缤ㄟ^(guò)用適宜的酸例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理來(lái)除去，而芳基甲氧羰基例如芐氧羰基可以例如通過(guò)在催化劑例如碳載鈀上氫化或用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼處理來(lái)除去。伯氨基的適宜的其它保護(hù)基是例如鄰苯二甲?；鶊F(tuán)，其可以用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼處理來(lái)除去。
羥基的適宜保護(hù)基是例如?；缤轷；缫阴；?，芳酰基例如苯甲?；?，或芳甲基，例如芐基。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨所選擇的保護(hù)基而變化。由此，例如，?；缤轷；蚍减；梢岳缤ㄟ^(guò)用適宜的堿例如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來(lái)除去?；蛘?，芳甲基例如芐基可以例如通過(guò)在催化劑例如碳載鈀上氫化來(lái)除去。
羧基的適宜保護(hù)基是例如酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，其可以例如通過(guò)用堿例如氫氧化鈉水解來(lái)除去，或例如叔丁基，其可以例如通過(guò)用酸例如有機(jī)酸例如三氟乙酸處理來(lái)除去，或例如芐基，其可以例如通過(guò)在催化劑例如碳載鈀上氫化來(lái)除去。
可以使用化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的傳統(tǒng)技術(shù)、在合成的任何方便步驟中除去保護(hù)基。
本文所定義的許多中間體是新的，并且作為本發(fā)明的進(jìn)一步的特征提供了這些中間體。
生物學(xué)試驗(yàn) 可使用下列試驗(yàn)來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物作為mTOR激酶抑制劑、作為PI3激酶抑制劑、作為PI3激酶信號(hào)路徑激活的體外抑制劑和作為MDA-MB-468人乳房腺癌細(xì)胞增殖的體外抑制劑的效果。
(a)體外mTOR激酶試驗(yàn) 該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313234-245)，測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制重組體mTOR磷酸化的能力。
將包含mTOR的氨基酸殘基1362至2549的C-末端缺失的mTOR(EMBL Accession No.L34075)穩(wěn)定地表示為HEK293細(xì)胞中FLAG-標(biāo)記的融合，如Vilella-Bach等人，Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272所描述。將HEK293 FLAG-標(biāo)記的mTOR(1362-2549)穩(wěn)定細(xì)胞系在37℃下用5％ CO2在Dulbecco的改性Eagle′s生長(zhǎng)培養(yǎng)基(DMEM；Invitrogen Limited，Paisley，UK目錄號(hào)41966-029)中常規(guī)保持到至多70-90％融合，生長(zhǎng)培養(yǎng)基含有10％加熱-失活的胎兒小牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目錄號(hào)F0392)，1％L-谷酰胺(Gibco，目錄號(hào)25030-024)和2毫克/毫升遺傳霉素(G418硫酸鹽；InvitrogenLimited，UK目錄號(hào)10131-027)。在溫血?jiǎng)游颒EK293細(xì)胞系中表達(dá)后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)用FLAG表位標(biāo)記將表達(dá)的蛋白純化。
將試驗(yàn)化合物在DMSO中制備成10mM的儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水里，得到最終試驗(yàn)濃度范圍。將每個(gè)化合物稀釋物的等分樣品(2μl)放入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one)的孔中。將30μl重組體純化的mTOR酶，1μM生物素化(biotinylated)的肽基質(zhì)(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；Bachem UK Ltd)，ATP(20μM)和緩沖溶液[包括Tris-HCl pH7.4緩沖液(50mM)，EGTA(0.1mM)，牛血清白蛋白(0.5mg/mL)，DTT(1.25mM)和氯化錳(10mM)]的混合物在室溫下攪拌90分鐘。
使用5％DMSO代替試驗(yàn)化合物創(chuàng)建產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于最大酶活性值的最大信號(hào)的對(duì)照物孔。通過(guò)加入EDTA(83mM)代替試驗(yàn)化合物創(chuàng)建產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于完全抑制酶的最小信號(hào)的對(duì)照物孔。將這些試驗(yàn)溶液在室溫下培養(yǎng)2小時(shí)。
通過(guò)加入含有p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(Cell SignallingTechnology，目錄號(hào)9206B)的10μl EDTA(50mM)，牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/mL)和Tris-HCl pH7.4緩沖液(50mM)的混合物使每個(gè)反應(yīng)停止，并加入AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體和A蛋白受體珠粒(200ng；Perkin Elmer，目錄號(hào)分別為6760002B和6760137R)，將試驗(yàn)板在室溫下在暗處放置大約20小時(shí)。使用Packard Envision儀器讀出由激光在680nm處激發(fā)引起的結(jié)果信號(hào)。
作為mTOR介導(dǎo)的磷酸化的結(jié)果，原位形成了磷酸化的生物素化肽。與AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體珠粒相關(guān)的磷酸化的生物素化肽，與p70 S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(與Alphascreen A蛋白受體珠粒相關(guān))形成復(fù)合物。當(dāng)在680nm激光激發(fā)時(shí)，供體珠粒受體珠粒復(fù)合物產(chǎn)生可以測(cè)定的信號(hào)。因此，mTOR激酶活性的存在產(chǎn)生試驗(yàn)信號(hào)。在mTOR激酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度降低。
將所給予試驗(yàn)化合物的mTOR酶抑制表示為IC50值。
(b)體外PI3K酶試驗(yàn) 該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313234-245)，測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制脂質(zhì)PI(4，5)P2的重組體類型I PI3K酶磷酸化的能力。
使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA庫(kù)中分離編碼人PI3K催化和調(diào)節(jié)亞單位的DNA片段。將所選擇的DNA片段用于產(chǎn)生桿狀病毒表達(dá)載體。尤其是，將每個(gè)p110α、p110β和p110δ Ia型人類PI3K p110異構(gòu)型(p110α、p110β和p110δ的EMBL登記號(hào)分別是HSU79143，S67334，Y10055)的全長(zhǎng)DNA亞克隆到pDEST10載體(Invitrogen Limited，F(xiàn)ountain Drive，Paisley，UK)中。載體是入口匹配型式的含有6-His表位標(biāo)記的Fastbac1。將對(duì)應(yīng)于氨基酸殘基144-1102(EMBL登記號(hào)X8336A)的Ib型人類PI3K p110γ異構(gòu)型的截?cái)嘈问胶腿L(zhǎng)人類p85α調(diào)節(jié)亞單位(EMBL登記號(hào)HSP13KIN)也亞克隆到含有6-His表位標(biāo)記的pFastBac1載體中。將Ia型p110結(jié)構(gòu)與p85α調(diào)節(jié)亞單位共同表達(dá)。使用標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒表達(dá)技術(shù)在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，使用His表位標(biāo)記將表達(dá)蛋白質(zhì)純化。
使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，將對(duì)應(yīng)于人類磷酸肌醇(Grp1)PH區(qū)域的常規(guī)受體的氨基酸263至380的DNA從cDNA庫(kù)中分離。將得到的DNA片段亞克隆到含有GST表位標(biāo)記(AmershamPharmacia Biotech，Rainham，Essex，UK)的pGEX 4T1大腸桿菌表達(dá)載體中，如Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313234-245所描述。使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，表達(dá)并純化GST-標(biāo)記的Grp1 PH區(qū)域。
將試驗(yàn)化合物在DMSO中制備成10mM的儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水里，得到最終試驗(yàn)濃度范圍。將每個(gè)化合物稀釋物的等分樣品(2μl)放入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one，Brunel Way，Stonehouse，Gloucestershire，UK目錄號(hào)784075)的孔中。將每個(gè)所選擇重組體純化的PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2基質(zhì)(40μM；Cell Signals Inc.，Kinnear Road，Columbus，USA，目錄號(hào)901)、三磷腺苷(ATP；4μM)和緩沖溶液[包含Tris-HCl pH7.6緩沖液(40mM，10μl)、3-[(3-膽酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸內(nèi)鹽(CHAPS；0.04％)、二硫蘇糖醇(DTT；2mM)和氯化鎂(10mM)]的混合物在室溫下攪拌20分鐘。
使用5％ DMSO代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于最大酶活性值的最小信號(hào)的對(duì)照物孔。通過(guò)加入渥曼青霉素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience，Padge Road，Beeston，Nottingham，UK，目錄號(hào)681675)來(lái)代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于完全抑制酶的最大信號(hào)的對(duì)照物孔。將這些試驗(yàn)溶液在室溫下也攪拌20分鐘。
通過(guò)加入10μl的EDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045％)和Tris-HCl pH7.6緩沖液(40mM)的混合物來(lái)終止每個(gè)反應(yīng)。
加入生物素化的-DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM；Cell Signals Inc.，目錄號(hào)107)、重組體純化的GST-Grp1 PH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供體和受體珠粒(100ng；Packard Bioscience Limited，Station Road，Pangbourne，Berkshire，UK，目錄號(hào)6760603M)，并在室溫下、在暗處將試驗(yàn)板放置大約5至20小時(shí)。使用AlphaQuest儀器讀出激光在680nm處激發(fā)引起的結(jié)果信號(hào)。
由于PI3K介導(dǎo)的PI(4，5)P2的磷酸化，原位形成PI(3，4，5)P3。與AlphaScreen抗GST供體珠粒相關(guān)的GST-Grp1 PH區(qū)域蛋白，與生物素化的PI(3，4，5)P3(與Alphascreen Streptavidn受體珠粒相關(guān))形成復(fù)合物。酶催產(chǎn)生的PI(3，4，5)P3與生物素化的PI(3，4，5)P3競(jìng)爭(zhēng)性地與PH區(qū)域蛋白結(jié)合。當(dāng)在680nm激光激發(fā)時(shí)，供體珠粒受體珠粒復(fù)合物產(chǎn)生可以測(cè)定的信號(hào)。因此，形成PI(3，4，5)P3的PI3K酶活性和隨后與生物素化PI(3，4，5)P3的競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致信號(hào)降低。在PI3K酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度得到恢復(fù)。
將所給予試驗(yàn)化合物的PI3K酶抑制表示為IC50值。
(c)體外磷酸基-Ser473 Akt試驗(yàn) 該試驗(yàn)測(cè)定了試驗(yàn)化合物抑制Akt中絲氨酸473的磷酸化的能力，使用Acumen Explorer技術(shù)(Acumen Bioscience Limited)進(jìn)行評(píng)價(jià)，可使用平板讀數(shù)器，以快速地定量通過(guò)激光掃描產(chǎn)生的圖像特征。
將MDA-MB-468人類乳腺癌細(xì)胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，目錄號(hào)HTB-132)在37℃、利用5％ CO2在含有10％熱失活的FCS和1％L-谷酰胺的DMEM中常規(guī)保持到至多70-90％融合。
對(duì)于該試驗(yàn)，使用‘Accutase’(Innovative Cell Technologies Inc.，SanDiego，CA，USA；目錄號(hào)AT104)，使用標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)法，將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中移除，并再懸浮在培養(yǎng)基中，得到1.7x105細(xì)胞/毫升。將等份樣品(90μl)播種到黑色Packard 96孔平皿(PerkinElmer，Boston，MA，USA；目錄號(hào)6005182)的內(nèi)部60個(gè)孔的每個(gè)孔中，得到每孔～15000個(gè)細(xì)胞的密度。將等份(90μl)培養(yǎng)基放置在外部孔中，以防止邊緣效應(yīng)。將細(xì)胞在37℃用5％ CO2培養(yǎng)過(guò)夜，使它們粘附。
在第2天，將細(xì)胞用試驗(yàn)化合物處理，并在37℃用5％ CO2培養(yǎng)2小時(shí)。將試驗(yàn)化合物在DMSO中制備成10mM的儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要用生長(zhǎng)培養(yǎng)基連續(xù)稀釋，得到10倍所需最終試驗(yàn)濃度的濃度范圍。將每個(gè)化合物稀釋物的等份樣品(10μl)放置在孔中(一式三份)，得到最后所需要的濃度。作為最小響應(yīng)對(duì)照物，每個(gè)平皿包括具有最后濃度100μM LY294002(Calbiochem，Beeston，UK，目錄號(hào)440202)的孔。作為最大響應(yīng)對(duì)照物，孔中包含1％ DMSO來(lái)代替試驗(yàn)化合物。培養(yǎng)之后，在室溫下，通過(guò)用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，目錄號(hào)F1635)處理1小時(shí)來(lái)固定平皿的內(nèi)含物。
使用Tecan 96孔平皿洗滌器，進(jìn)行所有隨后的抽吸和洗滌步驟(抽吸速度10mm/sec)。除去固定液，用磷酸緩沖鹽水(PBS；50μl；Gibco，目錄號(hào)10010015)洗滌平皿的內(nèi)含物。在室溫下，用等份(50μl)細(xì)胞透化緩沖液(由PBS和0.5％ Tween-20的混合物組成)處理10分鐘。除去‘透化’緩沖液，并在室溫下用等份(50μl)封閉緩沖液(由在PBS和0.05％ Tween-20的混合物中的5％干燥脫脂乳[‘Marvel’(注冊(cè)商標(biāo))；Premier Beverages，Stafford，GB]組成)處理1小時(shí)，封閉非特異性的結(jié)合位點(diǎn)。除去‘封閉’緩沖液，并將細(xì)胞在室溫下用已經(jīng)在‘封閉’緩沖液中稀釋1:500的兔抗磷酸基-Akt(Ser473)抗體溶液(每孔50μl；CellSignalling，Hitchin，Herts，U.K.，目錄號(hào)9277)培養(yǎng)1小時(shí)。將細(xì)胞在PBS和0.05％ Tween-20的混合物中洗滌三次。隨后，將細(xì)胞在室溫下用已經(jīng)在‘封閉’緩沖液中稀釋1:500的Alexafluor488標(biāo)記的山羊抗兔IgG(每孔50μl；Molecular Probes，Invitrogen Limited，Paisley，UK，目錄號(hào)A11008)培養(yǎng)1小時(shí)。將細(xì)胞用PBS和0.05％ Tween-20的混合物洗滌3次。將等份的PBS(50μl)加入到每個(gè)孔中，用黑色平皿密封器密封平皿，檢測(cè)和分析熒光信號(hào)。
分析每個(gè)化合物所獲得的熒光劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)，并將絲氨酸473在Akt中的抑制程度以IC50值表示。
(d)體外MDA-MB-468人類乳腺癌增殖試驗(yàn) 該試驗(yàn)測(cè)定了試驗(yàn)化合物抑制細(xì)胞增殖的能力，使用CellomicsArrayscan技術(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。將MDA-MB-468人類乳腺癌細(xì)胞系(LGCPromochem，目錄號(hào)HTB-132)按照本文生物學(xué)試驗(yàn)(b)中描述的方式來(lái)常規(guī)保持。
對(duì)于增殖試驗(yàn)，使用Accutase將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中移除，并播種到黑色Packard 96孔平皿的內(nèi)部60個(gè)孔中，密度為每孔8000個(gè)細(xì)胞，在100μl完全生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。外部孔含有100μl無(wú)菌PBS。將細(xì)胞在37℃用5％CO2培養(yǎng)過(guò)夜，使它們粘附。
在第2天，將細(xì)胞用試驗(yàn)化合物處理，并在37℃用5％ CO2培養(yǎng)48小時(shí)。將試驗(yàn)化合物在DMSO中制備成10mM的儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要用生長(zhǎng)培養(yǎng)基進(jìn)行連續(xù)稀釋，得到試驗(yàn)濃度范圍。將每個(gè)化合物稀釋物的等份樣品(50μl)放置在孔中，并將細(xì)胞在37℃用5％ CO2培養(yǎng)2天。每個(gè)平皿包括沒(méi)有試驗(yàn)化合物的對(duì)照孔。
在第4天，加入最后稀釋為1:1000的BrdU標(biāo)記試劑(Sigma，目錄號(hào)B9285)，并在37℃培養(yǎng)細(xì)胞2小時(shí)。除去培養(yǎng)基，通過(guò)在室溫下用100μl乙醇和冰醋酸的混合物(90％乙醇，5％冰醋酸和5％水)處理30分鐘來(lái)固定每個(gè)孔中的細(xì)胞。用PBS(100μl)將每個(gè)孔中的細(xì)胞洗滌兩次。將鹽酸水溶液(2M，100μl)加入到每個(gè)孔中。在室溫下20分鐘之后，用PBS洗滌細(xì)胞兩次。將過(guò)氧化氫(3％，50μl；Sigma，目錄號(hào)H1009)加入到每個(gè)孔中。在室溫下10分鐘之后，再次用PBS洗滌孔。
通過(guò)在室溫下用小鼠抗BrdU抗體(50μl；Caltag，Burlingame，CA，US；目錄號(hào)MD5200)(在包含1％BSA和0.05％ Tween-20的PBS中稀釋1:40)培養(yǎng)1小時(shí)來(lái)檢測(cè)BrdU的引入。用PBS洗滌兩次來(lái)除去未結(jié)合的抗體。為了使引入的BrdU可視化，將細(xì)胞在室溫下用PBS(50(1)和0.05％ Tween-20緩沖液(含有Alexa fluor 488標(biāo)記的山羊抗小鼠IgG的1:1000稀釋物)處理1小時(shí)。為了使細(xì)胞核可視化，加入Hoechst著色劑(Molecular Probes，目錄號(hào)H3570)的1:1000稀釋物。將每個(gè)平皿依次用PBS洗滌。隨后，將PBS(100μl)加入到每個(gè)孔中，使用Cellomics矩陣掃描來(lái)分析平皿，以估計(jì)全部細(xì)胞數(shù)目和BrdU陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)目。
分析每個(gè)化合物所獲得的熒光劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)，并將MDA-MB-468細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制度表示為IC50值。
雖然式(I)化合物的藥理學(xué)性能隨所希望的結(jié)構(gòu)而變化，但通常，據(jù)信，式(I)化合物所具有的活性可以在上述試驗(yàn)(a)至(d)的一個(gè)或多個(gè)中以下列濃度或劑量來(lái)表示- 試驗(yàn)(a):-許多化合物對(duì)mTOR激酶的IC50值小于10μM，特別是0.001-0.5μM；對(duì)于實(shí)施例65，在三種情況下測(cè)定IC50值，為3.9、4.1和8.2μM，平均值為5.4μM。
試驗(yàn)(b)-許多化合物對(duì)p110γIb型人類PI3K的IC50值小于10μM，特別是0.001-0.5μM；許多化合物對(duì)p110αIa型人類PI3K的IC50值小于10μM，特別是0.001-0.5μM；對(duì)于實(shí)施例65，在三種情況下測(cè)定IC50值，為1.9、13.0和5.7μM，平均值為6.8μM。
試驗(yàn)(c)-許多化合物對(duì)Akt中的絲氨酸473的IC50值小于10μM，特別是0.1-20μM；對(duì)于實(shí)施例44，在五種情況下測(cè)定IC50值，為12.5、5.6、9.7、10.3和6.1μM，平均值為8.84μM。
試驗(yàn)(d)-IC50值小于20μM； 本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)在于它們具有藥理學(xué)活性。特別是，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)(特別是抑制)mTOR激酶和/或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)酶，例如Ia類PI3K酶(例如PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ)和Ib類PI3K酶(PI3Kγ)。更尤其是，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)(特別是抑制)mTOR激酶。更尤其是，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)(特別是抑制)一種或多種PI3K酶。使用本文和實(shí)驗(yàn)部分中列出的試驗(yàn)方法，可以證明式(I)化合物的抑制性能。因此，式(I)的化合物可用于治療(治療或預(yù)防)人類和非人類動(dòng)物中的病癥/疾病，這種病癥/疾病是由mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶，特別是mTOR激酶介導(dǎo)的。
本發(fā)明也提供了藥物組合物，其包含本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體的組合。
本發(fā)明的組合物可以是適合于口服使用的形式(例如片劑，糖淀，硬或軟膠囊，水性或油性懸浮液，乳劑，可分散性粉劑或小粒，糖漿劑或酏劑)，于局部使用的形式(例如乳膏，油膏，凝膠劑或水性或油性溶液或懸浮液)，用于吸入給予的形式(例如細(xì)碎的粉末或液體氣溶膠)，用于噴射給予的形式(例如細(xì)碎的粉末)或用于腸胃外給予的形式(例如無(wú)菌的水性或油性溶液，用于靜脈內(nèi)、皮下、腹腔內(nèi)或肌內(nèi)給予，或用于直腸給予的栓劑)。
本發(fā)明的組合物可以使用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥物賦形劑、由常規(guī)方法獲得。由此，口服使用的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑組合產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量必須根據(jù)所治療的宿主和具體的給藥途徑來(lái)改變。例如，人口服制劑通常含有例如從1毫克至1克的活性劑(更合適地從1至250毫克，例如從1至100毫克)，活性劑與合適和方便數(shù)量的賦形劑混合，賦形劑的數(shù)量可以從全部組合物的大約5至大約98％重量之間變化。
對(duì)于治療或預(yù)防目的，式I化合物的劑量大小當(dāng)然要按照疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別及給藥途徑、按照眾所周知的藥物原則來(lái)變化。
在使用式(I)化合物的治療或預(yù)防目的中，通常給予的日劑量范圍是例如1毫克/千克至100毫克/千克體重，如果需要的話，給予等分劑量。通常，當(dāng)使用腸胃外途徑時(shí)，給予較低劑量。由此，例如，對(duì)于靜脈內(nèi)給予，通常使用的劑量范圍是例如1毫克/千克至25毫克/千克體重。類似地，對(duì)于吸入給予，使用的劑量范圍是例如1毫克/千克至25毫克/千克體重。典型地，單位劑型含有大約10毫克至0.5克本發(fā)明的化合物。
按照本文的敘述，眾所周知，mTOR激酶和PI3K酶在致腫瘤性以及很多其它疾病中具有作用。我們發(fā)現(xiàn)，式(I)的化合物具有有效的抗腫瘤活性，認(rèn)為這種活性是通過(guò)抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶獲得的。
因此，本發(fā)明的化合物具有抗腫瘤藥劑的價(jià)值。具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物在抑制和/或治療實(shí)體和/或液體腫瘤疾病方面作為抗增殖、凋亡和/或抗侵入藥劑是有價(jià)值的。具體地說(shuō)，預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物可有效用于預(yù)防或治療對(duì)抑制mTOR和/或一種或多種PI3K酶例如Ia類PI3K酶和Ib類PI3K酶敏感的那些腫瘤。進(jìn)一步的，預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物可有效用于預(yù)防或治療由mTOR和/或一種或多種PI3K酶例如Ia類PI3K酶和Ib類PI3K酶單獨(dú)或部分介導(dǎo)的那些腫瘤。由此，該化合物可以在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏杏糜诋a(chǎn)生mTOR酶抑制效果。某些化合物可以在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏杏糜诋a(chǎn)生PI3K酶抑制效果。
按照本文的敘述，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶的抑制劑對(duì)于治療下列增殖疾病應(yīng)該具有治療價(jià)值例如癌癥，特別是實(shí)體腫瘤例如惡性腫瘤和肉瘤及血癌和淋巴惡性腫瘤，特別是治療例如乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌癥)和前列腺癌，和膽癌，骨癌，膀胱癌，腦癌和頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸癌和外陰癌，和血癌[包括急性淋巴血癌(ALL)和慢性骨髓性血癌(CML)]，多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥凶鳛樗幬锏挠猛尽?br> 按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生抗增殖效果。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生凋亡效果。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜谝种坪?或治療增殖疾病例如癌的抗侵入藥劑。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的用途。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的藥物的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生凋亡效果的用途。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生凋亡效果的藥物的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備溫血?jiǎng)游锢缛耸褂玫?、作為抑制?或治療增殖疾病例如癌的抗侵入藥劑的藥物中的用途。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的方法，包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥型ㄟ^(guò)抑制和/或治療實(shí)體腫瘤疾病來(lái)產(chǎn)生抗侵入效果的方法，包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锢缛酥械脑鲋臣膊±绨┑乃幬锏挠猛尽?br> 按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥蓄A(yù)防或治療增殖疾病例如癌的方法，包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于預(yù)防或治療對(duì)抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)敏感的那些腫瘤，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶與引起腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟有關(guān)。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，在制備用于預(yù)防或治療對(duì)抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)敏感的那些腫瘤的藥物中的用途，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶與引起腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟有關(guān)。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了預(yù)防或治療對(duì)抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)敏感的那些腫瘤的方法，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶與引起腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟有關(guān)，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制效果)。
按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制效果)的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，還提供了提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制效果)的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于治療癌、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于治療實(shí)體腫瘤例如惡性腫瘤和肉瘤及血癌和淋巴惡性腫瘤。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于治療乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于治療膽管癌，骨癌，膀胱癌，腦癌和頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌癥，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸癌和外陰癌，和血癌(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療癌、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療實(shí)體腫瘤例如惡性腫瘤和肉瘤及血癌和淋巴惡性腫瘤的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦癌和頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌癥、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌及血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱?、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煂?shí)體腫瘤例如惡性腫瘤和肉瘤及血癌和淋巴惡性腫瘤的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熑榘⒔Y(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熌懝馨?、骨癌、膀胱癌、腦癌和頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌癥、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌及血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
按照本文的敘述，式(I)化合物的體內(nèi)效果可以部分地通過(guò)一種或多種代謝物產(chǎn)生，代謝物是在給予式(I)化合物之后、在人或動(dòng)物體內(nèi)形成的。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及組合治療，其中式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或包含式(I)化合物的藥物組合物或制劑，與另一種控制腫瘤疾病的治療同時(shí)或順序地或以組合制劑給予。
特別是，本文所定義的治療可以作為單一療法應(yīng)用，或除了本發(fā)明的化合物之外，還可以包括常規(guī)手術(shù)或放射線療法或化學(xué)療法。因此，本發(fā)明的化合物還可以與治療癌的現(xiàn)有治療劑組合使用。
用于組合的適宜藥劑包括- (i)抗增殖/抗腫瘤藥和其組合，用于醫(yī)藥腫瘤學(xué)，例如烷基化劑(例如順鉑，卡鉑，環(huán)磷酰胺，氮芥，米爾法蘭，苯丁酸氮芥，馬利蘭和亞硝基脲)；代謝拮抗劑(例如抗葉酸物例如氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞(raltitrexed)，氨甲喋呤，阿糖胞苷，羥基脲和吉西他濱)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素例如阿霉素，博來(lái)霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊達(dá)比星，絲裂霉素-C，放線菌素和光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花生物堿例如長(zhǎng)春花新堿，長(zhǎng)春花堿，去乙酰長(zhǎng)春酰胺和長(zhǎng)春瑞賓及紫杉類藥物，例如太平洋紫杉醇和泰索帝(taxotere))；和局部異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼脂素例如依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，托泊替康和喜樹(shù)堿)； (ii)細(xì)胞抑制劑例如抗雌激素(例如三苯氧胺，枸櫞酸托瑞米芬，雷諾昔酚，屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群)，抗雄激素(例如比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特和乙酸賽普龍)，LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑，來(lái)曲唑，伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-還原酶的抑制劑，例如非那雄胺； (iii)抗侵襲藥劑(例如c-Src激酶家族抑制劑，例如4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(達(dá)沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金屬蛋白酶抑制劑，例如馬立馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶原激活受體功能的抑制劑)； (iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑例如這種抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體和生長(zhǎng)因子受體抗體(例如抗erbB2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗erbB1抗體西妥昔單抗[C225])；這種抑制劑還包括例如酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰基酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制劑例如拉帕替尼(lapatinib))，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的抑制劑，血小板衍生的生長(zhǎng)因子家族的抑制劑，例如伊馬替尼，絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(例如Ras/Raf信號(hào)抑制劑，例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006))和通過(guò)MEK和/或Akt激酶的細(xì)胞信號(hào)的抑制劑； (v)抗血管形成劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的效果的那些藥劑，[例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體阿瓦斯丁(AvastinTM)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的實(shí)施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的實(shí)施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(Sunitinib)；WO 01/60814)，和通過(guò)其它機(jī)理起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉，整聯(lián)蛋白αvβ3功能和血管抑素的抑制劑)]； (vi)血管損傷劑例如康普瑞汀A4和公開(kāi)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物； (vii)反義療法，例如針對(duì)上列靶標(biāo)的那些療法，例如ISIS 2503，抗ras反義藥劑； (viii)基因治療方法，包括取代畸變基因例如畸變的p53或畸變的BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因引導(dǎo)的酶前體藥物療法)方法例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些方法，和提高患者對(duì)于化療或放射線療法的耐受性的方法，例如多重耐藥性基因治療；和 (ix)免疫治療方法，包括提高患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的體外和體內(nèi)方法，例如用細(xì)胞素例如白細(xì)胞間介素2、白細(xì)胞間介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行轉(zhuǎn)染，降低T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞例如細(xì)胞素-轉(zhuǎn)染樹(shù)狀細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞素轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗特應(yīng)抗體的方法。
現(xiàn)在參考下列說(shuō)明性實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明。
除非另有說(shuō)明，起始原料是商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的。所有的溶劑和商業(yè)試劑是實(shí)驗(yàn)室級(jí)的，并原樣使用。
在實(shí)施例中，1H NMR譜是在Bruker DPX 300(300MHz)、BrukerDRX 400(400MHz)儀器或Bruker DRX500(500MHz)儀器上記錄的。氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲亞砜-d6(δH2.50ppm)或丙酮-d6(δH2.05ppm)的中央峰用作內(nèi)標(biāo)。使用下列縮寫(xiě)s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。
使用硅膠(0.04-0.063mm，Merck)進(jìn)行柱色譜。通常，KromasilKR-100-5-C18反相柱(250 x 20mm，Akzo Nobel)用于制備HPLC，使用乙腈和水的混合物[含有0.1％三氟乙酸(TFA)]作為洗脫液，流速10毫升/分鐘。
下列方法用于液相色譜(LC)/質(zhì)譜(MS)分析- HPLCAgilent1100或Waters Alliance HT(2790 & 2795) 質(zhì)譜Waters ZQ ESCi HPLC柱 所使用的標(biāo)準(zhǔn)HPLC柱是Phemonenex Gemini C18 5μm，50 x 2mm。
酸式HPLC方法 使用的移動(dòng)相是流動(dòng)相A水 流動(dòng)相B乙腈 流動(dòng)相C1％甲酸，在50:50水:MeCN(v/v)中 每個(gè)方法之后，用5mL的流速進(jìn)行快速平衡0.45分鐘。
可利用四種通用的HPLC方法 5分鐘檢測(cè)酸式方法 早洗脫出的化合物的早酸式方法 中間洗脫化合物的中間酸式方法 晚洗脫出的化合物的晚酸式方法 堿式HPLC方法 在有些情況下，標(biāo)準(zhǔn)酸式方法可能不適合化合物離子化或色譜分離需要。在此情況下，可利用四種類似的堿式HPLC方法。
使用的移動(dòng)相是流動(dòng)相A水 流動(dòng)相B乙腈 流動(dòng)相D0.1％880氨/乙腈 每個(gè)方法之后，使用5mL流速進(jìn)行快速平衡0.45分鐘。
瞬時(shí)檢測(cè)堿式方法 早洗脫出的化合物的早堿式方法 中間洗脫出的化合物的中間堿式方法 晚洗脫出的化合物的晚堿式方法 下列方法用于液相色譜(LC)/質(zhì)譜(MS)分析-儀器Agilent 1100；柱Waters‘Symmetry’2.1 x 30mm；使用化學(xué)離子化(APCI)進(jìn)行質(zhì)譜分析；流速0.7mL/min；吸收波長(zhǎng)254nm；溶劑A水+0.1％TFA；溶劑B乙腈+0.1％ TFA；溶劑梯度15-95％溶劑B，2.7分鐘，而后95％溶劑B，0.3分鐘。
對(duì)于LC分析使用下列方法- 方法A-儀器Agilent 1100；柱Kromasil C18反相硅膠，100 x 3mm，5μm粒度；溶劑A0.1％ TFA/水，溶劑B0.08％ TFA/乙腈；流速1mL/min；溶劑梯度10-100％溶劑B，20分鐘，而后100％溶劑B，1分鐘；吸收波長(zhǎng)220，254和280nm。通常，記錄下產(chǎn)物的保留時(shí)間。
方法B-儀器Agilent 1100；柱Waters‘Xterra’C8反相硅膠，100x 3mm，5μm粒度；溶劑A0.015M氨/水，溶劑B∶乙腈；流速1ml/min，溶劑梯度10-100％溶劑B，20分鐘，而后100％溶劑B，1分鐘；吸收波長(zhǎng)220，254和280nm。通常，記錄下產(chǎn)物的保留時(shí)間。
本文或在下列說(shuō)明性實(shí)施例中使用下列縮寫(xiě)- HPLC高壓液相色譜 HBTUO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽； HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽； HOBT1-羥基苯并三唑； HOAT1-羥基-7-氮雜苯并三唑； DIEAN，N-二異丙基乙胺； NMPN-甲基吡咯烷-2-酮； DMSO二甲亞砜； DMFN，N-二甲基甲酰胺； DMAN，N-二甲基乙酰胺； THF四氫呋喃； DME1，2-二甲氧基乙烷； DCCI二環(huán)己基碳二亞胺； MeOH甲醇； MeCN乙腈； DCM二氯甲烷； DIPEAN，N-二異丙基乙胺。
利用軟件產(chǎn)生化學(xué)名稱，該軟件使用OpenEye ScientificSoftware(www.eyesopen.com)的Lexichem Toolkit(v.1.40)產(chǎn)生符合IUPAC的名稱。
實(shí)施例1 4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-2-噻吩-3-基-嘧啶
將2-甲基硫基-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(151毫克，0.5mmol)、噻吩-3-硼酸(141毫克，1.1mmol)、噻吩-2-甲酸銅(I)(248毫克，1.3mmol)、四三苯基膦鈀(47毫克，0.04mmol)和1，4-二噁烷(5毫升)加入到微波容器中。用氮?dú)鈱⑾到y(tǒng)脫氣，密封，在微波反應(yīng)器中、在130℃加熱45分鐘。將得到的產(chǎn)物用NMP溶解，通過(guò)SCX色譜純化，用7N甲醇氨洗脫所需要的化合物。使用反相制備HPLC進(jìn)一步純化產(chǎn)物(參見(jiàn)表后面的詳細(xì)純化)，得到標(biāo)題化合物(4.3毫克)。
LCMS譜MH+340.5，保留時(shí)間1.86，方法參見(jiàn)下面表后面的詳細(xì)內(nèi)容。
NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.20(s，3H)，3.71(s，8H)，4.47(s，2H)，6.83(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.76(dd，1H)，8.29(dd，1H) 起始原料2-甲基硫基-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶制備如下 2-甲基硫基-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶
將2-甲基硫基-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-4-醇(15克，63.97mmol)在氯氧化磷(100毫升)中回流加熱大約1小時(shí)。使氯氧化磷蒸發(fā)，用氫氧化鈉溶液中和殘余物，并提取到乙酸乙酯中。然后用硫酸鎂干燥得到的混合物，過(guò)濾，蒸干，得到粗品4-氯-2-甲基硫基-6-(甲基磺?；谆?嘧啶。然后將其溶于DCM中，加入嗎啉(319mmol，28毫升)，在室溫下攪拌反應(yīng)。當(dāng)結(jié)束時(shí)，收集得到的沉淀白色固體。濃縮濾液，得到更多固體2-甲基硫基-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶(合計(jì)13.7克)。
LCMS譜MH+304.50，保留時(shí)間1.49，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.45(s，3H)，3.49-3.74(m，8H)，4.37(s，2H)，6.66(s，1H)ppm. 2-甲基硫基-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-4-醇
將6-(氯甲基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-醇(19.07克，100mmol)懸浮在乙腈(400毫升)中。向該攪拌懸浮液中加入甲亞磺酸鈉鹽(12.255克，120mmol)和DMF(100毫升)。然后將反應(yīng)加熱到100℃，得到黑色懸浮液，利用LCMS檢測(cè)。一旦結(jié)束，除去溶劑，并將得到的產(chǎn)物加入到1:1MeOHDCM(200毫升)中，用醋酸(10毫升)酸化。收集得到的沉淀，用水(200毫升)和MeOH(100毫升)洗滌，真空干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物白色固體(16.45克)。
LCMS譜MH+235.2，保留時(shí)間0.5，方法早期堿式 NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，4.39(s，2H)，6.25(s，1H)，13.09(s，1H)ppm。
6-(氯甲基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-醇
將S-甲基-2-硫代假脲硫酸酯(20克，71.85mmol)、4-氯乙酰醋酸乙酯(10.755毫升，79.04mmol)和碳酸鈉(13.925克，107.78mmol)溶于水(100毫升)中，在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC檢測(cè)反應(yīng)，一旦結(jié)束，收集反應(yīng)沉淀，用6N鹽酸中和上清液，得到更多反應(yīng)沉淀，同樣將其收集。然后用水(x3)洗滌聚集的沉淀，獲得類白色固體。在60℃將其真空干燥48小時(shí)，得到所需要的化合物淺黃色/白色固體(43.2克)。
質(zhì)譜M+190 NMR譜1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ 2.59(s，3H)，4.35(s，2H)，6.41(s，1H)，12.70(s，1H)ppm 按照與4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-2-噻吩-3-基-嘧啶(實(shí)施例1)相似的方式制備示于表1中的化合物，其中加注釋的除外。
表1

實(shí)施例21H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.24(s，3H)，3.74(s，8H)，4.54(s，2H)，6.93(s，1H)，7.32(t，1H)，7.42(t，1H)，7.49-7.82(m，3H) 實(shí)施例41H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.25(s，3H)，3.74(s，8H)，4.50(s，2H)，6.55(d，1H)，6.81(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.96(s，1H)，8.17(dd，1H)，8.61(s，1H)，11.24(s，1H) 實(shí)施例51H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.20(s，3H)，3.72(s，8H)，3.93(s，3H)，4.50(s，2H)，6.88(s，1H)，6.92(d，1H)，8.53(dd，1H)，9.11(d，1H) 實(shí)施例61H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.25(s，3H)，3.76(s，8H)，3.91(s，3H)，4.54(s，2H)，6.90(s，1H)，7.21(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.90(d，1H)，7.99(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.83(s，1H) 實(shí)施例71H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.22(s，3H)，3.73(s，8H)，4.52(s，2H)，4.58(d，2H)，5.25(t，1H)，6.90(s，1H)，7.43(s，1H)，7.45(s，1H)，8.22(td，1H)，8.31(s，1H) 實(shí)施例91H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.93(s，3H)，2.99(s，3H)，3.21(s，3H)，3.74(s，8H)，4.53(s，2H)，6.93(s，1H)，7.51(d，2H)，8.38(d，2H) 實(shí)施例101H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.19(s，3H)，3.72(s，8H)，4.01(s，3H)，4.50(s，2H)，6.94(s，1H)，9.38(s，2H) 實(shí)施例111H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.26(s，3H)，3.78(s，8H)，4.57(s，2H)，6.97(s，1H)，7.59(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.55(d，1H)，8.71(dd，1H)，8.96(m，2H) 實(shí)施例1至12的純化/分析詳述 溶解溶劑4毫升DMF 儀器Waters XBridge Prep，C18 5μm 100 x 19mm 柱Phenomenex Gemini 5μ，C18 100 x 21.2mm 餾份引發(fā)劑uv在254nm 梯度0-1分鐘，30％ MeCN，9.5分鐘，60％ MeCN 溶劑A水 溶劑B乙腈 溶劑C-改性劑5％4:3:3880氨∶乙腈∶水 流速20毫升/分鐘 柱稀釋溶劑乙腈 柱稀釋流速1.0毫升/分鐘 轉(zhuǎn)移溶劑每管1毫升DMF+MeOH洗液 LCMS用MeCN由50μl定容至1毫升 分析用LCMS方法Phenomenex Gemini 5μ，C18 50 x 2mm，1.2毫升/分鐘 0分鐘，95:0:5A:B:C，4分鐘，0:95:5A:B:C AMeCN，BH2O，C1:1MeCN:H2O 1％氨酸 實(shí)施例13 4-(苯磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-噻吩-3-基-嘧啶
將4-(苯磺?；谆?-2-甲基硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶(183毫克)、3-噻吩硼酸(129.5毫克)、噻吩-2-甲酸銅(I)(248毫克)和四(三苯基膦)鈀(0)(47毫克)的1，4-二噁烷(5毫升)懸浮液用干燥氮?dú)饬髅摎?。將該懸浮液在微波反?yīng)器(Emrys Optimizer，Personal Chemistry，Sweden)中、在130℃加熱45分鐘。然后用甲醇:DCM1:9稀釋反應(yīng)混合物，在‘Isolute SCX-2’柱(10g；International Sorbent Technology Limited，Mid Glamorgan，UK)上色譜純化該混合物，用10至100％甲醇/DCM的梯度起始洗滌柱，而后用甲醇氨(7M):DCM 1:3的混合物洗脫粗品。蒸發(fā)甲醇氨溶液，通過(guò)HPLC進(jìn)一步純化殘余物，使用Phenomenex‘Gemini’制備反相柱(5微米硅膠，21.2mm直徑，100mm長(zhǎng)度)，使用水和乙腈的極性漸減的混合物(含有2％甲酸)作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(87.3毫克)。
LCMS譜:MH+402.73，保留時(shí)間1.96，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.56-3.74(m，8H)，4.68(s，2H)，6.66(s，1H)，7.37(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.54-7.69(m，2H)，7.75(tt，1H)，7.78-7.84(m，2H)，7.90(dd，1H) 起始原料4-(苯磺?；谆?-2-甲基硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶制備如下。
4-(苯磺?；谆?-2-甲基硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶
將6-(苯磺?；谆?-2-甲基硫基-嘧啶-4-醇(15.99克，)和氯氧化磷(87.4毫升)回流加熱4小時(shí)。蒸發(fā)除去氯氧化磷，并用氫氧化鈉水溶液將殘余物調(diào)節(jié)至pH值7。將粗品提取到乙酸乙酯中，分離乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，得到粗品4-(苯磺?；谆?-6-氯-2-甲基硫基-嘧啶。將其溶于DCM(100毫升)中，加入嗎啉(23.6毫升)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于DCM中，在硅膠上純化，用0％至20％甲醇/DCM的梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物白色固體(11.26克)。
LCMS譜MH+366，保留時(shí)間1.97，方法堿式檢測(cè) NMR譜:(DMSOd6 2.14(3H，s)，3.51-3.53(4H，m)，3.64-3.66(4H，m)，3.67(1H，s)，4.57(2H，s)，6.47(1H，s)，7.61-7.65(2H，m)，7.72-7.76(1H，m)，7.77-7.80(2H，m)； 6-(苯磺?；谆?-2-甲基硫基-嘧啶-4-醇
將6-(氯甲基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-醇(19.07克，源于實(shí)施例1)懸浮在乙腈(400毫升)中。向該懸浮液中加入苯亞磺酸鈉鹽(19.7克)和DMF(100毫升)。將混合物加熱至100℃，得到暗色懸浮液。真空除去溶劑，直到接近干燥為止，加入甲醇:DCM的1:1混合物(200毫升)。然后加入醋酸(10毫升)，收集得到的沉淀，用水(200毫升)和甲醇(100毫升)洗滌。將此材料真空干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物白色固體(19.55克)。
LCMS譜MH+297，保留時(shí)間0.72，方法堿式檢測(cè) NMR譜:(DMSOd6)2.01(s，3H)，4.59(s，2H)，6.15(s，1H)，7.62(t，2H)，7.74(tt，1H)，7.81(dd，2H)，12.31-13.08(m，1H)； 按照與4-(苯磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-2-噻吩-3-基-嘧啶(實(shí)施例13)相似的方式，使用合適的硼酸制備表2中的化合物。
表2

實(shí)施例151H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.43-3.74(m，8H)，4.65(s，2H)，6.60(d，1H)，6.63(s，1H)，7.50-7.87(m，6H)，7.93(s，1H) 實(shí)施例161H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.61-3.78(m，8H)，4.77(s，2H)，6.75(s，1H)，7.30-7.43(m，2H)，7.56-7.75(m，3H)，7.81-7.88(m，2H)，8.00(d，1H)，8.33(s，1H)，8.56(dd，1H) 實(shí)施例201H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.13(s，2H)，3.45-3.71(m，8H)，4.57(s，2H)，6.47(s，1H)，7.62(t，2H)，7.70-7.83(m，5H).1xOH未觀察到 實(shí)施例211H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.12-3.43(m，8H)，3.56-3.78(m，8H)，4.71(s，2H)，6.59-6.61(m，1H)，6.72(s，1H)，7.14(t，1H)，7.24(d，2H)，7.46-7.89(m，5H) 實(shí)施例221H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.58-3.77(m，8H)，3.80(s，3H)，4.72(s，2H)，6.48(t，1H)，6.67(s，1H)，7.34(s，1H)，7.36(d，1H)，7.57-7.69(m，3H)，7.69-7.89(m，4H) 實(shí)施例26 4-嗎啉-4-基-6-(苯基硫基甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶
在室溫下，在惰性氣氛中，將乙醇鈉(49毫克，0.72mmol)以劑量方式分批地加入到硫苯酚(79.4毫克，0.72mmol)的乙腈(2.5毫升)攪拌溶液中。攪拌混合物30分鐘，而后逐滴加入4-(氯甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(174毫克，0.60mmol)的乙腈(2.5毫升)溶液。在室溫下和在氮?dú)夥諊吕^續(xù)攪拌過(guò)夜，而后蒸干反應(yīng)混合物，并在乙酸乙酯和水之間分配殘余物。然后用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾，蒸干，得到粗產(chǎn)品。通過(guò)堿式制備HPLC色譜純化產(chǎn)物(梯度洗脫，35-55％MeCN/水)，獲得所需要的產(chǎn)物透明膠質(zhì)(94毫克，43％)。
LCMS譜MH+365.5保留時(shí)間2.15，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)3.67(d，8H)，4.22(s，2H)，6.83(s，1H)，7.20(t，1H)，7.32(t，2H)，7.42-7.50(m，3H)，7.91(td，1H)，8.25(d，1H)，8.70(d，1H) 起始原料4-(氯甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶制備如下 4-(氯甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶
將6-(氯甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-醇(14.07克，63.46mmol)溶于三氯氧磷(50毫升)中，回流加熱一小時(shí)。然后蒸發(fā)氯氧化磷，并與甲苯(100毫升)共沸。加入水(100毫升)，并用氫氧化鈉將混合物調(diào)節(jié)至pH值10。然后用乙酸乙酯(2 x 200毫升)提取反應(yīng)混合物，用鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)得到米色固體，4-氯-6-(氯甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(3.563克)。將4-氯-6-(氯甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(3.563克，14.84mmol)、嗎啉(1.295克，14.84mmol)和DIPEA(5.745克，44.52mmol)溶于THF(20毫升)中，在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。然后加入PS-異氰酸酯樹(shù)脂(5克)，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，而后過(guò)濾反應(yīng)混合物，用THF洗滌，而后用甲醇洗滌。將合并的有機(jī)物蒸發(fā)到硅膠上，通過(guò)快速色譜法純化產(chǎn)物。將干凈餾份蒸發(fā)，得到所需要的產(chǎn)物結(jié)晶固體(2.7克)。
LCMS譜MH+291.51，保留時(shí)間1.69，方法酸式檢測(cè)。
NMR譜1HNMR(300.132MHz，DMSO)δ3.75(s，8H)，4.68(s，2H)，7.02(s，1H)，7.49(m，1H)，7.92(dt，1H)，8.31(d，1H)，8.71(d，1H)ppm。
6-(氯甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-醇
將乙醇鈉(3.6mmol，245毫克)和4-氯乙酰醋酸甲酯(3.3mmol，498毫克)加入到2-吡啶基脒(3mmol，364毫克)的乙醇(10毫升)溶液中，并將反應(yīng)混合物加熱至回流。三小時(shí)之后，真空濃縮反應(yīng)混合物，用鹽酸酸化，得到所需要的化合物淡米色固體(445毫克)。
LCMS譜MH+222.48，保留時(shí)間0.76，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ4.36(d，2H)，6.32(s，1H)，7.65(ddd，1H)，8.04(td，1H)，8.28(d，1H)，8.74(d，1H)，11.17-12.28(m，1H)ppm。
按照與4-嗎啉-4-基-6-(苯基硫基甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(實(shí)施例26)相似的方式，通過(guò)合適的起始原料與4-(氯甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶進(jìn)行反應(yīng)，制備表3中的化合物。
表3


實(shí)施例311H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.32(s，9H)，3.65(s，8H)，3.72(s，2H)，6.83(s，1H)，7.41(ddd，1H)，7.85(td，1H)，8.23(dt，1H)，8.64(ddd，1H) 實(shí)施例391H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.75-2.84(m，4H)，3.65(s，8H)，3.69(s，2H)，6.80(s，1H)，7.10-7.20(m，5H)，7.42(ddd，1H)，7.85(td，1H)，8.24(dt，1H)，8.65(ddd，1H) 實(shí)施例44 4-(苯磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶
在室溫下，將

(110毫克，0.18mmol)水溶液(2.5毫升)加入到4-嗎啉-4-基-6-(苯基硫基甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(實(shí)施例26)(46.5毫克，0.13mmol)的乙醇(2.5毫升)攪拌溶液中，并在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后加入水(5毫升)，用DCM(3 x 10毫升)提取有機(jī)物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸干，得到粗產(chǎn)品，通過(guò)堿式制備HPLC色譜將其純化(梯度洗脫，25-45％ MeCN/水)，得到所需要的產(chǎn)物灰白色固體(28.4毫克，55％)。
LCMS譜MH+397.53保留時(shí)間1.70，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.65-3.70(m，8H)，4.74(s，2H)，6.77(s，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.72-7.77(m，1H)，7.80-7.86(m，4H)，8.66(ddd，1H) 按照與4-(苯磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(實(shí)施例44)相似的方式，使用表3的合適起始原料，制備示于表4中的化合物。如果起始原料未在表3中示出，則其按照與實(shí)施例26相似的方式、通過(guò)用合適的反應(yīng)物替代硫苯酚來(lái)制備。
表4



實(shí)施例451H NMR(500.133MHz，DMSO)δ3.74(s，8H)，4.53(s，2H)，4.97(s，2H)，6.53(d，1H)，6.75(d，1H)，6.99(s，1H)，7.50(m，1H)，7.74(s，1H)，7.95(td，1H)，8.35(d，1H)，8.73(d，1H) 實(shí)施例461H NMR(500.133MHz，DMSO)δ3.62(m，8H)，3.76(s，3H)，4.58(s，2H)，6.68(s，1H)，7.04(d，2H)，7.38(m，1H)，7.66(d，2H)，7.74(t，1H)，7.80(d，1H)，8.60(d，1H) 實(shí)施例471H NMR(500.133MHz，DMSO)δ1.01(t，3H)，1.34(d，3H)，1.50(m，1H)，2.10(m，1H)，3.45(m，1H)，3.73(s，8H)，4.52(s，2H)，6.98(s，1H)，7.50(m，1H)，7.93(td，1H)，8.29(d，1H)，8.72(d，1H) 實(shí)施例481H NMR(500.133MHz，DMSO)δ1.00(d，6H)，2.20-2.27(m，1H)，3.32(d，2H)，3.66(s，8H)，4.43(s，2H)，6.91(s，1H)，7.42(ddd，1H)，7.87(td，1H)，8.23(dt，1H)，8.64(ddd，1H) 實(shí)施例531H NMR(500.133MHz，DMSO)δ3.39-3.42(m，2H)，3.74(s，8H)，3.90-3.93(m，2H)，4.64(s，2H)，7.02(s，1H)，7.49(ddd，1H)，7.90(td，1H)，8.53(d，1H)，8.59(dd，1H)，8.32(dt，1H)，8.66(ddd，1H)，8.76(d，1H) 實(shí)施例541H NMR(500.133MHz，DMSO)δ3.67(s，8H)，4.41(s，2H)，5.05(s，2H)，6.91(s，1H)，7.03(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.53(dd，1H)，7.89(td，1H)，8.29(d，1H)，8.66-8.67(m，1H) 實(shí)施例551H NMR(500.133MHz，DMSO)δ1.08-1.40(m，6H)，1.78(d，2H)，2.16(d，2H)，3.42-3.47(m，1H)，3.66(s，8H)，4.41(s，2H)，6.90(s，1H)，7.43(ddd，1H)，7.88(td，1H)，8.23(dt，1H)，8.65(ddd，1H) 實(shí)施例571H NMR(500.133MHz，DMSO)δ1.32(t，3H)，3.35(q，2H)，3.73(s，8H)，4.51(s，2H)，6.98(s，1H)，7.49(ddd，1H)，7.94(td，1H)，8.29(d，1H)，8.72(d，1H) 實(shí)施例68 4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶
在室溫下，將氫化鈉(18毫克，0.45mmol)加入到3-甲氧基苯酚(56毫克，0.45mmol)的DMF(2毫升)攪拌溶液中，并繼續(xù)攪拌30分鐘。然后迅速地逐滴加入4-(氯甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(87毫克，0.30mmol，源于實(shí)施例26)的DMF(1毫升)溶液，而后加入催化數(shù)量的碘化鈉。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5分鐘，而后升溫至70℃，保持1.5小時(shí)。蒸干之后，在乙酸乙酯和水之間分配殘余物，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品通過(guò)堿式制備HPLC色譜進(jìn)行純化，獲得所需要的產(chǎn)物透明黃色膠質(zhì)(69毫克，61％)。
LCMS譜MH+379.6保留時(shí)間2.20，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.72(s，8H)，3.75(s，3H)，5.08(s，2H)，6.57(m，1H)，6.67(m，2H)，6.94(s，1H)，7.22(t，1H)，7.49(ddd，1H)，7.93(td，1H)，8.32(d，1H)，8.71(d，1H) 按照與4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(實(shí)施例68)相似的方式，通過(guò)合適的起始原料與4-(氯甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(源于實(shí)施例26)反應(yīng)，制備表5所示化合物。
表5

實(shí)施例691H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.75(s，8H)，5.12(s，2H)，6.94(s，1H)，6.98(t，1H)，7.09(d，2H)，7.33(t，2H)，7.49(m，1H)，7.93(dt，1H)，8.32(d，1H)，8.71(d，1H)， 實(shí)施例701H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.75(s，8H)，4.56(s，2H)，4.69(s，2H)，6.84(s，1H)，7.29-7.50(m，6H)，7.91(dt，1H)，8.29(d，1H)，8.69(d，1H)， 實(shí)施例711H NMR(300.132MHz，DMSO)δ1.22(t，3H)，3.62(q，2H)，3.75(s，8H)，4.50(s，2H)，6.80(s，1H)，7.47(m，1H)，7.91(dt，1H)，8.29(d，1H)，8.69(d，1H)， 實(shí)施例721H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.76(s，8H)，5.23(s，2H)，6.97(s，1H)，7.01(dt，1H)，7.32(m，2H)，7.49(m，2H)，7.93(dt，1H)，8.32(d，1H)，8.71(d，1H)， 實(shí)施例731H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.77(s，8H)，5.16(s，2H)，6.97(s，1H)，7.07(dt，2H)，7.23(t，1H)，7.35(t，1H)，7.49(m，1H)，7.93(dt，1H)，8.32(d，1H)，8.71(d，1H)， 實(shí)施例741H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.72(s，8H)，3.75(s，3H)，5.08(s，2H)，6.57(m，1H)，6.67(m，2H)，6.94(s，1H)，7.22(t，1H)，7.49(ddd，1H)，7.93(td，1H)，8.32(d，1H)，8.71(d，1H) 實(shí)施例751H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.72(s，11H)，5.04(s，2H)，6.96(d，5H)，7.49(m，1H)，7.93(td，1H)，8.32(d，1H)，8.71(d，1H) 實(shí)施例80 N-芐基-N-甲基-1-(6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)甲胺
將N-甲基芐胺(25毫克，0.2mmol)和DIPEA(52毫克，0.4mmol)加入到4-(氯甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(60毫克，0.2mmol，源于實(shí)施例26)的DMF(4毫升)溶液中，并將反應(yīng)混合物在微波中加熱至150℃，保持20分鐘。冷卻后，通過(guò)制備HPLC直接純化產(chǎn)物(5-40％MeCN/H2O)，蒸發(fā)，得到所需要的化合物膠質(zhì)(25.3毫克)。
LCMS譜MH+376.70，保留時(shí)間2.14，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.22(s，3H)，3.58(s，2H)，3.62(s，2H)，3.65-3.77(m，8H)，6.89(s，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.33(d，2H)，7.39(t，2H)，7.46(dd，1H)，7.91(td，1H)，8.30(d，1H)，8.70(d，1H) 實(shí)施例81 N-[(6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)甲基]丙-2-胺
將異丙胺(25毫克，0.4mmol)和DIPEA(52毫克，0.4mmol)加入到4-(氯甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(60毫克，0.2mmol，源于實(shí)施例26)的DMF(4毫升)溶液中，并將反應(yīng)混合物在微波中加熱至150℃，保持20分鐘。冷卻后，通過(guò)制備HPLC直接純化產(chǎn)物(5-40％ MeCN/H2O)，蒸發(fā)，得到所需要的化合物膠質(zhì)(32.6毫克)。
LCMS譜MH+314.64，保留時(shí)間1.71，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132 MHz，DMSO)δ1.03(s，3H)，1.05(s，3H)，2.77(septet，1H)，3.31(s，2H)，3.71(s，8H)，6.88(s，1H)，7.46(ddd，1H)，7.90(td，1H)，8.31(d，1H)，8.69(dd，1H)，1x NH沒(méi)有觀察到。
按照與N-[(6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)甲基]丙-2-胺(實(shí)施例81)相似的方式，使用4-(氯甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(來(lái)源于實(shí)施例26)和合適的胺，制備表6所示化合物。
表6
實(shí)施例83 4-(苯磺酰基甲基)-5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶
將苯亞磺酸鈉(32毫克，0.19mmol)加入到4-(氯甲基)-5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(50毫克，0.16mmol)的干燥DMF攪拌溶液中。將混合物加熱至80℃，保持1小時(shí)，而后濃縮。利用快速色譜法純化殘余物，用0-10％ MeOH/DCM洗脫，得到4-(苯磺酰基甲基)-5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶白色固體(47.6毫克，72％) LCMS譜MH+415.41，保留時(shí)間1.44，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 3.72-3.84(m，8H)，4.88(d，2H)，7.48-7.54(m，1H)，7.63-7.73(m，2H)，7.77-7.93(m，5H)，8.72(d，1H) 實(shí)施例84 5-氟-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶
使用與用于實(shí)施例83中制備4-(苯磺?；谆?-5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶相似的方法，使用甲亞磺酸鈉鹽(20毫克，0.19mmol)，制備該化合物，得到5-氟-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶白色固體(20.5毫克，36％)。
LCMS譜MH+353.52，保留時(shí)間0.90，方法酸式檢測(cè)。
NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 3.25(s，3H)，3.72-3.79(m，4H)，3.81-3.87(m，4H)，4.68(s，2H)，7.47-7.53(m，1H)，7.90-7.98(m，1H)，8.27(d，1H)，8.71(d，1H) 起始原料4-(氯甲基)-5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶制備如下 4-(氯甲基)-5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶
將SelectfluorTM(1.35克，3.78mmol)加入到4-(氯甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(1克，3.44mmol，源于實(shí)施例26)的甲醇(25毫升)溶液中，在50℃加熱16小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉(5毫升)加入到反應(yīng)混合物中，真空除去甲醇。將水(50毫升)加入到含水殘余物中，并將得到的沉淀過(guò)濾，用水洗滌，干燥。將其色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到4-(氯甲基)-5-氟-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶白色固體(210毫克，20％)。
LCMS譜MH+309.35，保留時(shí)間1.34，方法酸式檢測(cè)。
NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ 3.71-3.79(m，4H)，3.80-3.87(m，4H)，4.75(d，2H)，7.46-7.52(m1H)，7.89-7.97(m，1H)，8.27(d，H)，8.71(d，1H) 實(shí)施例85 6-嗎啉-4-基-N-苯基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-甲酰胺
將DIPEA(114毫克，0.88mmol)、HATU(168毫克，0.44mmol)和苯胺(41毫克，0.44mmol)加入到6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-羧酸(115毫克，0.4mmol)的THF(4毫升)溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，而后加入水。過(guò)濾收集得到的沉淀，真空干燥，得到標(biāo)題化合物白色固體(87毫克)。
LCMS譜MH+362.51，保留時(shí)間2.39，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.70-3.91(m，8H)，7.18(t，1H)，7.39-7.44(m，3H)，7.55(ddd，1H)，7.87(d，2H)，7.99(td，1H)，8.66(d，1H)，8.77(d，1H)，10.48(s，1H)ppm。
實(shí)施例86 N，N-二甲基-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-甲酰胺
按照與用于實(shí)施例85中制備6-嗎啉-4-基-N-苯基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-甲酰胺相似的方式，使用6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-甲酸，制備該化合物。
LCMS譜MH+314.45，保留時(shí)間1.26，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.97(s，3H)，3.01(s，3H)，3.72(s，8H)，6.93(s，1H)，7.50(ddd，1H)，7.93(td，1H)，8.31(d，1H)，8.71(d，1H)。
起始原料6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-甲酸制備如下。
6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-甲酸
將乳清酸甲酯(5克，29.41mmol)懸浮在氯氧化磷(50毫升)中，并將混合物加熱至回流，保持4小時(shí)。此后，減壓除去過(guò)量的氯氧化磷。將得到的黑色殘余物倒在冰上，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌，使溶液保持?jǐn)嚢?，直到所有的冰融化為止。然后過(guò)濾收集粗產(chǎn)品，用乙醚(x2)提取濾液。將過(guò)濾產(chǎn)物加入到乙醚洗液中，用硫酸鎂干燥。然后濃縮溶液，得到2，6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(5.25克，25.37mmol)黃色油，靜置時(shí)，其凝固。向其中加入嗎啉(2.005克，25.37mmol)和THF(40毫升)，并在室溫下放置混合物2小時(shí)。然后蒸干反應(yīng)，得到2-氯-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-甲酸甲酯(5.41克，21mmol) LCMS譜MH+258.39，保留時(shí)間1.56，方法堿式檢測(cè) 將2-氯-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-甲酸甲酯(2.58克，10mmol)、2-三丁基甲錫烷基吡啶(4.055克，11mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(10mol％，1mmol，1.116克)懸浮在THF(20毫升)中，并在微波中加熱到100℃，保持30分鐘。向該混合物中加入氫氧化鈉(20毫升)(4M，在水中)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。過(guò)濾收集得到的沉淀，發(fā)現(xiàn)其是6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-甲酸的一鈉鹽(1.53克)。
LCMS譜(M+Na)+308.47，保留時(shí)間1.42，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，D2O)δ3.70-3.86(m，8H)，7.11(s，1H)，7.51(ddd，1H)，7.94(td，1H)，8.28(d，1H)，8.60(d，1H)ppm。
實(shí)施例87 5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1，3-二氫吲哚-2-酮
將2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(120毫克)溶于溶劑混合物(18％DMF，在7:3:2DME∶水∶乙醇中)(7毫升)中。然后將5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮(303毫克)、2M碳酸鈉溶液(2毫升)和二氯雙(三苯基膦)鈀(40毫克)加入到溶液中，在微波反應(yīng)器中、在100℃加熱混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物裝填到SCX-2柱(10克)上，用甲醇洗滌，用7N氨/甲醇除去。真空濃縮物質(zhì)，通過(guò)制備HPLC(堿式)純化，得到所需要的物質(zhì)白色固體(18毫克)。
質(zhì)譜；MH+389。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(3H，s)，3.57(2H，s)，3.71-3.73(8H，m)，4.48(2H，s)，6.82(1H，s)，6.91(1H，d)，8.20(1H，s)，8.23-8.25(1H，m)，10.55(1H，s) 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮的制備描述如下 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮
將5-溴-2，3-二氫吲哚-2-酮(500毫克)、二(戊酰)二硼(899毫克)和乙酸鉀(695毫克)的DMF(20毫升)混合物脫氣5分鐘。將1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(78毫克)加入到混合物中，將反應(yīng)加熱至80℃，保持?jǐn)嚢?小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空濃縮。將殘余物懸浮在水(50毫升)中，用乙酸乙酯(2 x 50毫升)提取。干燥(MgSO4)有機(jī)物，過(guò)濾，真空濃縮，得到所需要的物質(zhì)褐色固體(611毫克)。
質(zhì)譜；M+H+MeCN+301。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(12H，s)，3.47(2H，s)，6.82-6.84(1H，d)，7.51(2H，m)，10.52(1H，s) 2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶的制備描述如下 2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶
將2，4-二氯-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(10.56克)的DCM(230毫升)懸浮液磁力攪拌，冷卻至-5℃。加入三乙胺(6.78毫升)，而后逐滴加入嗎啉(3.85毫升)的DCM(30毫升)溶液，保持反應(yīng)溫度低于-5℃。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，而后用水(300毫升)洗滌有機(jī)混合物。干燥(MgSO4)有機(jī)相，過(guò)濾，蒸發(fā)至褐色固體，將其在硅膠上色譜分離，用50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(6.81克)白色固體。
質(zhì)譜MH+292。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.12(3H，s)，3.63(4H，s)，3.68-3.70(4H，m)，4.45(2H，s)，6.96(1H，s) 2，4-二氯-6-(甲基磺?；谆?嘧啶
將6-(甲基磺酰基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(12.72克)懸浮在三氯氧磷(125毫升)中，在氮?dú)夥諊谢亓骷訜?4小時(shí)。冷卻溶液，真空濃縮。將冰水(250毫升)慢慢地加入到殘余物中，然后用DCM(3 x 200毫升)提取產(chǎn)物。真空濃縮有機(jī)物，得到所需要的物質(zhì)褐色固體(10.56克)。
質(zhì)譜(M-H)-239。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.14(3H，s)，4.79(2H，s)，7.88(1H，s)6-(甲基磺酰基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
將6-(氯甲基)尿嘧啶(10.00克)溶于DMF(300毫升)中，加入甲亞磺酸鈉鹽(7.64克)。將反應(yīng)在125℃加熱1小時(shí)。冷卻反應(yīng)，過(guò)濾，真空濃縮濾液，得到所需要的物質(zhì)黃色固體(12.72克)。
NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.10(3H，s)，4.27(2H，s)，5.63(1H，s)，10.94(1H，s)，11.16(1H，s)。
實(shí)施例88 2-氨基-5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯
將甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸酯(250毫克)、乙酸鉀(320毫克)和二(戊酰)二硼(332毫克)在1，4-二噁烷(10毫升)中的混合物脫氣5分鐘。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(54毫克)，將反應(yīng)加熱至80℃，保持2.5小時(shí)。加入2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(381毫克)、乙醇(0.75毫升)、2M碳酸鈉溶液(2.7毫升)和額外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(54毫克)，并繼續(xù)加熱另外3.5小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物裝填在SCX-2(10克)上，用7N氨/甲醇除去，真空濃縮溶液。在硅膠上色譜分離殘余物，用50％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)黃色固體(82毫克)。
質(zhì)譜；MH+407 NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.22(3H，s)，3.69(4H，s)，3.73(4H，s)，3.84(3H，s)，4.49(2H，s)，6.77(1H，s)，6.87(1H，d)，7.05(2H，s)，8.24(1H，d)，8.79(1H，s) 實(shí)施例89 [2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]甲醇
將5-溴-2-甲氧基苯甲醇(250毫克)、乙酸鉀(339毫克)和二(戊酰)二硼(352毫克)在1，4-二噁烷(10毫升)中的混合物脫氣5分鐘。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(57毫克)，將反應(yīng)加熱至80℃，保持3小時(shí)。加入2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶(337毫克)、乙醇(0.75毫升)、2M碳酸鈉溶液(2.7毫升)和額外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(57毫克)，并繼續(xù)加熱另外66小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮。將殘余物在乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)之間分配，過(guò)濾。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空濃縮，在硅膠上色譜分離，用5％甲醇/DCM洗脫。重復(fù)色譜分離，用乙醚研磨殘余物，得到所需要的化合物白色固體(158毫克)。
質(zhì)譜；MH+394 NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.23(3H，s)，3.73-3.74(8H，m)，3.84(3H，d)，4.51(2H，s)，4.54(2H，d)，5.08(1H，t)，6.83(1H，s)，7.00-7.06(1H，m)，8.23-8.26(1H，m)，8.41(1H，d) 實(shí)施例90 2-甲基-5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-苯并咪唑
將5-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑(250毫克)、乙酸鉀(349毫克)和二(戊酰)二硼(362毫克)在1，4-二噁烷(10毫升)中的混合物脫氣5分鐘。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(59毫克)，將反應(yīng)加熱至80℃，保持18小時(shí)。加入2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(346毫克)、乙醇(0.75毫升)、2M碳酸鈉溶液(2.7毫升)和額外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(59毫克)，并繼續(xù)加熱另外3小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物真空濃縮，溶于甲醇中，裝填到SCX-2柱(10克)上。用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去化合物。真空濃縮溶液，通過(guò)制備HPLC(堿式)色譜分離殘余物，得到所需要的化合物灰色固體(5毫克)。
質(zhì)譜；MH+388。
5-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑的制備描述如下 5-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑
將4-溴苯-1，2-二胺(1克)溶于三氯氧磷(10毫升)中。在室溫下，將醋酸(0.297毫升)加入到混合物中。然后將反應(yīng)加熱到95℃，保持2小時(shí)。冷卻反應(yīng)，真空除去過(guò)量的三氯氧磷。將反應(yīng)用水淬滅，蒸干。將殘余物溶于甲醇中，裝填到SCX-2柱(20克)上，用7N氨/甲醇除去化合物。真空濃縮溶液，在硅膠上色譜分離，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(731毫克)白色固體。
質(zhì)譜MH+213 NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ2.62(3H，s)，7.31-7.34(1H，m)，7.39(1H，d)，7.67(1H，s) 實(shí)施例91 5-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮
將5-溴-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮(250毫克)、乙酸鉀(346毫克)和二(戊酰)二硼(358毫克)在1，4-二噁烷(10毫升)中的混合物脫氣5分鐘。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(58毫克)，將反應(yīng)加熱至80℃，保持3小時(shí)。加入2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶(343毫克)、乙醇(0.75毫升)、2M碳酸鈉溶液(2.7毫升)和額外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(58毫克)，并繼續(xù)加熱另外18小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物真空濃縮，溶于甲醇中，裝填到SCX-2柱(10克)上。用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去化合物。真空濃縮溶液，通過(guò)制備HPLC(堿式)色譜分離殘余物，得到所需要的化合物白色固體(26毫克)。
質(zhì)譜；MH+390 NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，3.72(8H，t)，4.50(2H，s)，6.83(1H，s)，7.01(1H，d)，7.93(1H，d)，8.04-8.07(1H，m)，10.68(1H，s)，10.81(1H，s) 5-溴-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮的制備描述如下 5-溴-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮
將4-溴苯-1，2-二胺(1克)溶于DCM(15毫升)和三乙胺(1.50毫升)中。在0℃，將光氣溶液(5.3毫升)慢慢地加入到溶液中。將反應(yīng)升溫至室溫，在室溫下攪拌2小時(shí)。用水(2毫升)淬滅反應(yīng)，然后蒸干。在硅膠上色譜分離殘余物，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(657毫克)白色固體。
質(zhì)譜MH+213 NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ6.88(1H，d)，7.06-7.10(2H，m)，10.74(2H，s) 實(shí)施例92 [5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲唑-3-基]甲醇
將(5-溴-1H-吲唑-3-基)甲醇(90毫克)、乙酸鉀(117毫克)和二(戊酰)二硼(121毫克)在1，4-二噁烷(5毫升)中的混合物脫氣5分鐘。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(20毫克)，將反應(yīng)加熱至80℃，保持2.5小時(shí)。加入2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(116毫克)、乙醇(0.4毫升)、2M碳酸鈉溶液(1.3毫升)和額外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(20毫克)，并繼續(xù)加熱另外3小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物真空濃縮，溶于甲醇中，裝填到SCX-2柱(20克)上。用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去化合物。真空濃縮溶液，在硅膠上色譜分離殘余物，用0-5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(37毫克)白色固體。
質(zhì)譜；MH+404 NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.24(3H，s)，3.76(8H，s)，4.51-4.54(2H，m)，4.84(2H，d)，5.29(1H，t)，6.87(1H，s)，7.50-7.59(1H，m)，8.39-8.42(1H，m)，8.88(1H，s)，12.93(1H，s) (5-溴-1H-吲唑-3-基)甲醇的制備描述如下 (5-溴-1H-吲唑-3-基)甲醇
在0℃，向5-溴-1H-吲唑-3-甲醛(500毫克)的甲醇(10毫升)和水(1毫升)攪拌溶液中分份加入硼氫化鈉(337毫克)。將反應(yīng)升溫至室溫，保持?jǐn)嚢?小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)，裝填到SCX-2(10克)柱上。用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去產(chǎn)物。真空濃縮溶液，在硅膠上色譜分離殘余物，用0-5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(90毫克)白色固體。
質(zhì)譜(M-H)-224 NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ4.78(2H，d)，5.26(1H，t)，7.43-7.46(1H，m)，7.47-7.50(1H，m)，8.07(1H，d)，12.97(1H，s) 實(shí)施例93 6-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]色滿-4-醇
將6-溴色滿-4-醇(250毫克)、乙酸鉀(321毫克)和二(戊酰)二硼(333毫克)在1，4-二噁烷(10毫升)中的混合物脫氣5分鐘。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(54毫克)，將反應(yīng)加熱至80℃，保持2.5小時(shí)。加入2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶(319毫克)、乙醇(0.75毫升)、2M碳酸鈉溶液(2.7毫升)和額外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(54毫克)，并繼續(xù)加熱另外3小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物真空濃縮，溶于甲醇中，裝填到SCX-2柱(20克)上。用甲醇洗滌柱，用7N氨/甲醇除去化合物。真空濃縮溶液，在硅膠上色譜分離殘余物，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(113毫克)白色固體。
質(zhì)譜；MH+406 NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-1.94(1H，m)，2.03-2.05(1H，m)，3.21(3H，s)，3.68-3.74(8H，d)，4.25(2H，d)，4.50(2H，s)，4.70(1H，q)，5.46(1H，d)，6.83(1H，d)，6.86(1H，s)，8.14-8.16(1H，m)，8.34(1H，d) 實(shí)施例94 1-乙?；?5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-2H-吲哚-3-酮
將1-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-3-醇(250毫克)、乙酸鉀(290毫克)和二(戊酰)二硼(300毫克)在1，4-二噁烷(10毫升)中的混合物脫氣5分鐘。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(49毫克)，將反應(yīng)加熱至80℃，保持3小時(shí)。加入2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(288毫克)、乙醇(0.75毫升)、2M碳酸鈉溶液(2.7毫升)和額外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(54毫克)，并繼續(xù)加熱另外2.5小時(shí)。真空濃縮冷卻的反應(yīng)混合物，在硅膠上色譜分離殘余物，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(87毫克)白色固體。
質(zhì)譜；MH+431 NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(3H，s)，3.21(3H，s)，3.75(8H，s)，4.54(2H，s)，4.66(2H，s)，6.92(1H，s)，8.58-8.58(2H，m)，8.71-8.74(1H，m) 實(shí)施例95 1-甲基-4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮
在微波反應(yīng)器中，在160℃，將2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(200毫克)、1-甲基哌嗪-2-酮(157毫克)和碳酸鈉(146毫克)在DMA(4毫升)中的混合物加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物裝填到SCX-2柱上，用7N氨/甲醇除去產(chǎn)物。蒸干溶液，在硅膠上色譜分離，用0-2.5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的物質(zhì)(179毫克)白色固體。
質(zhì)譜；MH+370 NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ2.89(3H，s)，3.13(3H，s)，3.38(2H，t)，3.55-3.56(4H，m)，3.67-3.68(4H，m)，3.93(2H，t)，4.19(2H，s)，4.28(2H，s)，6.28(1H，s) 按照相似的方式，由2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶和合適的哌嗪-2-酮制備下列化合物。

實(shí)施例96NMR Spectrum1H NMR(DMSO-d6)δ3.15(3H，s)，3.59(4H，d)，3.68-3.69(4H，m)，3.79-3.81(2H，d)，4.04-4.07(2H，m)，4.30(2H，s)，4.40(2H，s)，6.31(1H，s)，7.41-7.46(2H，m)，7.47-7.49(2H，m)。
實(shí)施例97 2-[3-(4，4-二甲基-5H-1，3-噁唑-2-基)-4-甲氧基-苯基]-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶
將2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氫-1，3-噁唑(250毫克)、乙酸鉀(259毫克)和二(戊酰)二硼(269毫克)在1，4二噁烷(10毫升)中的混合物脫氣5分鐘，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(44毫克)。將反應(yīng)加熱至80℃，保持2.5小時(shí)。加入2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(257毫克)、乙醇(0.75毫升)、2M碳酸鈉溶液(2.7毫升)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(44毫克)，繼續(xù)加熱3小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，然后溶于甲醇中。將溶液通過(guò)SCX-2柱，用甲醇洗滌柱，然后用7N氨/甲醇洗脫出所需要的物質(zhì)。真空濃縮餾份，然后在硅膠上色譜分離，用5％甲醇/DCM洗脫，得到所需要的化合物(43毫克)白色固體。
質(zhì)譜；MH+461 NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(6H，s)，3.23(3H，s)，3.45(2H，d)，3.74(8H，d)，3.98(3H，s)，4.53(2H，s)，5.06(1H，t)，6.87(1H，s)，7.26(1H，d)，8.15(1H，s)，8.42-8.45(1H，m)，8.85(1H，d) 實(shí)施例98 N-(1H-苯并咪唑-5-基)-2，6-二嗎啉-4-基-嘧啶-4-甲酰胺
在室溫下，將2，6-二嗎啉-4-基嘧啶-4-甲酸(45毫克，0.15mmol)、HATU(65毫克，0.17mmol)和1H-苯并咪唑-5-胺(23毫克，0.17mmol)的混合物在DMF(1毫升)和三乙胺(0.054毫升，0.31mmol)中攪拌過(guò)夜。加入水(4毫升)，用乙酸乙酯(3 x 4毫升)提取混合物。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)物，真空濃縮。在硅膠上色譜分離殘余物，用10-45％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到所需要的物質(zhì)淺黃色固體(43.6毫克)。
LCMS譜MH+410，保留時(shí)間2.05，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ3.75(m，12H)，3.85-3.86(m，4H)，5.90(s，1H)，6.93(m，1H)，6.96(m，1H)，7.32(m，1H)，7.34(s，1H) 按照相似的方式，由可商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的2，6-二嗎啉-4-基嘧啶-4-甲酸和合適的胺制備下列化合物。

實(shí)施例991H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H)，3.67(m，4H)，3.75-3.80(m，12H)，6.58(s，1H)，6.82(s，1H)，9.99(s，1H) 實(shí)施例1001H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ3.67(m，4H)，3.80(m，12H)，6.57(m，1H)，6.9(s，1H)，7.22(m，1H)，7.39(d，1H)，7.45(m，1H)，8.09(d，1H)，8.15(s，1H)，9.78(s，1H) 實(shí)施例1011H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.48(s，3H)，3.69(m，4H)，3.78(m，12H)，4.81(s，2H)，6.30(s，1H)，10.92(s，1H) 實(shí)施例102 5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲唑
在50℃，將1-(4-甲基苯基)磺?；?5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]吲唑(95毫克，0.18mmol)和1.0M氟化四丁基銨溶液在四氫呋喃(1.0毫升，1.0mmol)和四氫呋喃(5毫升)中一起加熱2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，在水和二氯甲烷之間分配殘余物。進(jìn)一步用水洗滌有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，使用反相制備HPLC(堿性條件)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物36毫克。
LCMS譜MH+374，保留時(shí)間1.28，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.17(3H，s)，3.68(8H，s)，4.45(2H，s)，6.79(1H，s)，7.53(1H，d)，8.14(1H，s)，8.32(1H，dd)，8.73(1H，s)，13.12(1H，s). 起始原料1-(4-甲基苯基)磺?；?5-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]吲唑制備如下 1-(4-甲基苯基)磺?；?5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]吲唑
在微波反應(yīng)器中，在100℃，將1-(4-甲基苯基)磺?；?5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)吲唑(209毫克，0.53mmol)、2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(44毫克，0.15mmol)、2M碳酸鈉水溶液(1毫升)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(15毫克)和18％二甲基甲酰胺在7:3:2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(3.5毫升)中加熱10分鐘。在二氯甲烷和水之間分配反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，過(guò)濾，濃縮。在硅膠上色譜純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到所需要的化合物褐色固體(112毫克)。
LCMS譜MH+528，保留時(shí)間2.55，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(500.133MHz，DMSO)δ2.31(3H，s)，3.20(3H，s)，3.27(4H，s)，3.30(4H，s)，4.52(2H，s)，6.91(1H，s)，7.39(2H，d)，7.82(2H，d)，8.21(1H，d)，8.63(1H，d)，8.64(1H，s)，8.79(1H，s) 1-(4-甲基苯基)磺?；?5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)吲唑
在80℃，在惰性氣氛中，將5-溴-1-(4-甲基苯基)磺?；?吲唑(3.0克，8.54mmol)、乙酸鉀(2.52克，25.62mmol)、二(戊酰)二硼(3.04克，11.96mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(375毫克，0.51mmol)在1，4二噁烷(45毫升)中攪拌48小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物吸收在甲醇中，過(guò)濾。濃縮濾液，得到所需要的化合物褐色固體(4.1克)。
LCMS譜MH+399，保留時(shí)間3.27，方法酸式檢測(cè) 5-溴-1-(4-甲基苯基)磺酰基-吲唑
在0℃，在惰性氣氛中，將5-溴-1H-吲唑(3.8克，19.29mmol，CAS號(hào)53857-57-1)的二甲基甲酰胺(25毫升)溶液加入到60％氫化鈉/油(771毫克，19.29mmol)的二甲基甲酰胺(25毫升)混合物中，攪拌30分鐘。加入甲苯磺酰基氯(5.15克，27.0mmol)，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰/水中，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌，將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯中。用鹽水洗滌有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷中，通過(guò)硅膠墊過(guò)濾。濃縮濾液，用乙醚研磨殘余物，過(guò)濾收集固體，得到所需要的化合物(6.37克)。
LCMS譜MH+353，保留時(shí)間2.92，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.34(s，3H)，7.40(d，2H)，7.76-7.85(m，3H)，8.05-8.14(m，2H)，8.50(s，1H) 實(shí)施例103 3-甲基-5-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲唑
將氟化四丁基銨(1M溶液，在THF中，2毫升)加入到3-甲基-1-(4-甲基苯基)磺?；?5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]吲唑(AZ12581939)(26毫克，0.05mmol)的THF(2毫升)溶液中。升溫至50℃，保持3小時(shí)，倒入水中，用DCM提取。用水(3x)洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。在硅膠上純化(梯度洗脫，50％乙酸乙酯/50％異己烷至100％乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物淺棕色固體(10.4毫克，54％)。
LCMS譜MH+388.56保留時(shí)間2.46，方法早期酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.55(3H，s)，3.24(3H，s)，3.75(8H，s)，4.53(2H，s)，6.86(1H，s)，7.52(1H，d)，8.38(1H，dd)，8.69(1H，s).12.80(1H，s) 起始原料3-甲基-1-(4-甲基苯基)磺酰基-5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]吲唑制備如下 3-甲基-1-(4-甲基苯基)磺?；?5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]吲唑
在微波管中，在100℃，將2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(146毫克，0.50mmol)、3-甲基-1-(4-甲基苯基)磺?；?5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)吲唑(413毫克，1mmol)、2M碳酸鈉溶液(2毫升)和二氯雙(三苯基膦)鈀(11)(40毫克)在18％DMF的DME/水/EtOH(7:3:2)溶液(7毫升)中照射10分鐘。然后減壓蒸干反應(yīng)，在DCM和水之間分配殘余物。用DCM提取水相兩次，用水、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)物。然后用MgSO4干燥溶液，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。然后在SCX2柱上純化殘余物，用甲醇洗脫，而后用4％NH4OH/甲醇洗脫，洗脫出標(biāo)題化合物，最后獲得(蒸發(fā)之后)灰白色固體(26毫克，9％)。
LCMS譜MH+542.59保留時(shí)間2.18，方法中間酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.33(3H，s)，2.56(3H，s)，3.21(3H，s)，3.75(8H，s)，4.54(2H，s)，6.92(1H，s)，7.39(2H，d)，7.81(2H，d)，8.18(1H，d)，8.63-8.66(2H，m) 3-甲基-1-(4-甲基苯基)磺酰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)吲唑
將無(wú)水1，4二噁烷(20毫升)加入到5-溴-3-甲基-1-(4-甲基苯基)磺?；?吲唑(876.6毫克，2.4mmol)、二(戊酰(pinacolto))二硼(701毫克，2.76mmol)、Dppf(40毫克，0.072mmol)、PdCl2(dppf)(58.8毫克，0.072mmol)和乙酸鉀(707毫克，7.2mmol)中。將混合物脫氣3次，然后在氮?dú)夥諊屑訜嶂粱亓?，保?小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)，減壓蒸干。在乙酸乙酯和水之間分配殘余物。用水(2x)洗滌有機(jī)相，然后用1M HCl(2x)洗滌，最后用鹽水洗滌。然后用MgSO4干燥溶液，蒸干，得到褐色固體(1.07克)。然后將其施加到硅膠柱(20克)上。用90％異己烷/10％乙酸乙酯->50％異己烷/50％乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物灰白色固體(0.94克，95％)。
LCMS譜MH+413.57保留時(shí)間3.22，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ1.32(12H，s)，2.32(3H，s)，7.37(2H，d)，7.76(2H，d)，7.91(1H，d)，8.09-8.12(2H，m)(1x CH3被DMSO峰隱藏)。
5-溴-3-甲基-1-(4-甲基苯基)磺?；?吲唑
在氮?dú)夥諊?，將氫化鈉(60％分散體，在油中，440毫克，11mmol)的無(wú)水DMF(25毫升)溶液冷卻至0℃(冰/水浴)。以DMF(10毫升)溶液的形式逐滴加入5-溴-3-甲基-1H-吲唑(2.115克，10mmol，按照WO2003/051366實(shí)施例102C制備)。30分鐘之后，一次性加入甲苯磺?；?2.67克，14mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，而后攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)用冰/水淬滅。用乙酸乙酯提取(3x)。用水和鹽水洗滌。用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，得到膏狀固體。用少量體積的乙醚研磨(除去顏色和較少的雜質(zhì))。真空干燥，得到標(biāo)題化合物白色固體(2.9克，79％)。
LCMS譜MH+365.35/367.38保留時(shí)間2.82，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.33(3H，s)，2.47(3H，s)，7.38(2H，d)，7.76-7.80(3H，m)，8.03(1H，d)，8.10(1H，d) 實(shí)施例104 5-[2-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-1H-吲哚
將5-[6-氯-2-(甲基磺?；谆?嘧啶-4-基]-1H-吲哚(110毫克，0.34mmol)和嗎啉(3毫升)在微波反應(yīng)器中、在120℃加熱10分鐘。使用反相制備HPLC(堿性條件)純化反應(yīng)溶液，得到標(biāo)題化合物(35毫克)。
LCMS譜MH+373，保留時(shí)間1.38，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.17(3H，s)，3.73(8H，s)，4.52(2H，s)，6.54(1H，dd)，7.28(1H，s)，7.41(1H，m)，7.48(1H，d)，7.95(1H，dd)，8.44(1H，s)，11.27(1H，s) 起始原料5-[6-氯-2-(甲基磺?；谆?嘧啶-4-基]-1H-吲哚制備如下 5-[6-氯-2-(甲基磺?；谆?嘧啶-4-基]-1H-吲哚
在微波反應(yīng)器中，在100℃，將4，6-二氯-2-(甲基磺?；谆?嘧啶(82毫克，0.34mmol)、吲哚-5-硼酸(55毫克，0.34mmol)、2M碳酸鈉水溶液(1毫升)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(15毫克)和18％DMF在7:3:2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(3.5毫升)中加熱10分鐘。在乙酸乙酯和水之間分配反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，過(guò)濾，真空濃縮，得到所需要的化合物淺綠色膠質(zhì)(149毫克)。
LCMS譜MH+322，保留時(shí)間2.08，方法酸式檢測(cè) 4，6-二氯-2-(甲基磺?；谆?嘧啶
將2-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4，6-二醇(2.1克，5.0mmol)和氯氧化磷(20毫升)回流加熱4小時(shí)。將得到的溶液真空濃縮，與甲苯共沸。在二氯甲烷和冰冷水之間分配殘余物。通過(guò)PTFE玻璃料過(guò)濾來(lái)干燥有機(jī)溶液，然后真空濃縮。通過(guò)快速色譜純化殘余物，用己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到所需要的產(chǎn)物白色固體，87毫克。
LCMS譜MH+241，保留時(shí)間1.75，方法早期檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ3.19(3H，s)，4.56(2H，s)，7.43(1H，s) 2-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4，6-二醇
將2-甲基磺酰基乙脒(ethanimidamide)(172毫克，1.00mmol)、碳酸鉀(143毫克，1.05mmol)和丙二酸二乙酯(1毫升)攪拌并在150℃加熱兩個(gè)小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用乙醚稀釋，過(guò)濾收集固體，干燥，得到所需要的產(chǎn)物白色固體(294毫克)。
LCMS譜MH+205，保留時(shí)間0.43，方法早期檢測(cè)2-甲基磺?；译?
將2-甲磺?；译?11.9克，100.0mmol)在乙醇中攪拌，并將混合物在冰上冷卻。將鹽酸氣體鼓泡通過(guò)混合物，固體逐漸地溶解。用鹽酸將溶劑飽和之后，在室溫下攪拌溶液過(guò)夜。用乙醚稀釋混合物，過(guò)濾收集白色沉淀，干燥。將固體亞氨基醚在乙醇(200毫升)中攪拌，加入7M氨/甲醇(13毫升，0.1mmol)，在室溫下攪拌混合物48小時(shí)。將混合物濃縮至一半體積，過(guò)濾收集固體，干燥，得到所需要的產(chǎn)物白色固體(15.35毫克)。
NMR譜1H NMR(300.132MHz，D2O)δ3.30(3H，s)4.69(2H，s) 實(shí)施例105 5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-苯并咪唑
在微波反應(yīng)器中，在100℃，將三甲基-[2-[[5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(53毫克，0.11mmol)和2M鹽酸水溶液(3毫升)在乙醇中加熱10分鐘。然后蒸發(fā)反應(yīng)至白色固體，通過(guò)反相制備HPLC(堿性條件)將其純化，得到標(biāo)題化合物白色固體(17毫克)。
LCMS譜MH+347，保留時(shí)間0.91，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(500.133MHz，DMSO)δ3.23(3H，s)，3.73(8H，s)，4.51(2H，s)，6.85(1H，s)，7.64(1H，d)，8.26(1H，d)，8.30(1H，s)，8.59(1H，s)，12.60(1H，s) 起始原料三甲基-[2-[[5-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷制備如下 三甲基-[2-[[5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷
在微波反應(yīng)器中，在160℃，將三甲基-[2-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(57毫克，0.15mmol)、2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶(44毫克，0.15mmol)、2M碳酸鈉水溶液(1毫升)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(15毫克)和18％二甲基甲酰胺在7:3:2二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(3.5毫升)中加熱3.5分鐘。在二氯甲烷和水之間分配反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，過(guò)濾，濃縮。在硅膠上色譜純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到所需要的化合物褐色固體(54毫克)。
LCMS譜MH+504，保留時(shí)間2.10，方法酸式檢測(cè) 三甲基-[2-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷
在惰性氣氛中，將2-[(5-溴苯并咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.42克，4.33mmol)、乙酸鉀(849毫克，8.66mmol)、二(戊酰)二硼(1.32克，5.20mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(71毫克，0.09mmol)在1，4二噁烷(25毫升)中回流攪拌24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物吸收在乙酸乙酯中，過(guò)濾。用鹽水洗滌濾液，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。在硅膠上色譜純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到所需要的化合物淺綠色固體(1.45克)。
LCMS譜MH+375，保留時(shí)間2.76，方法酸式檢測(cè) 2-[(5-溴苯并咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在惰性氣氛中，將5-溴-苯并咪唑(2.96克，15mmol，CAS號(hào)4887-88-1)的二甲基甲酰胺(15毫升)溶液逐滴加入到60％氫化鈉/油(660毫克，16.5mmol)的二甲基甲酰胺(20毫升)懸浮液中，攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.74克，16.5mmol)的二甲基甲酰胺(15毫升)溶液，在室溫下攪拌混合物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，同時(shí)攪拌，將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯中。用硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，過(guò)濾，濃縮。硅膠色譜分離殘余物，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫。濃縮產(chǎn)物餾份至淺黃色油，其是所需要化合物的互變異構(gòu)體的混合物(2.83克)。
LCMS譜MH+329，保留時(shí)間2.79，方法酸式檢測(cè) 實(shí)施例106 4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚
將4-[6-[(甲基磺酰基)甲基]-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]嗎啉(151毫克，0.5mmol)、吲哚-4-硼酸(141毫克，1.1mmol)、噻吩-2-甲酸銅(I)(248毫克，1.3mmol)、四三苯基膦鈀(47毫克，0.04mmol)、乙酸鋅(175毫克，1.1mmol)和1，4-二噁烷(5毫升)加入到微波容器中。用氮?dú)鈱⑾到y(tǒng)脫氣，密封，在微波反應(yīng)器中、在130℃加熱45分鐘。將反應(yīng)倒入水中，用乙酸乙酯提取，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。使用反相制備HPLC進(jìn)一步純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(43毫克)。
LCMS譜MH+373，保留時(shí)間2.60，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.20(d，3H)，3.75(s，8H)，4.56(s，2H)，6.87(s，1H)，7.19(t，1H)，7.38(d，1H)，7.44(t，2H)，7.54(d，1H)，8.07(dd，1H)，11.36(s，1H)？ 按照相似的方式，使用5，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯-3-基硼酸和4-[6-[(甲基磺?；?甲基]-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]嗎啉，制備如下所示的3-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-5，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯。

實(shí)施例108 4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺
將2-甲基硫基-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(1.00克，3.3mmol)、4-氨基苯基硼酸(904毫克，6.60mmol)、噻吩-2-甲酸銅(I)(1.64克，8.58mmol)、Pd(PPh3)4(153毫克，0.04當(dāng)量，0.13mmol)加入到微波容器中，加入1，4-二噁烷(20毫升)。用N2將系統(tǒng)脫氣，密封，在微波反應(yīng)器中、在130℃加熱1小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)物倒入水中，過(guò)濾收集得到的沉淀，真空干燥，得到標(biāo)題化合物類白色固體。(988mg) LCMS譜MH+349.41，保留時(shí)間1.43，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.20(3H，s)，3.61-3.83(8H，m)，4.43(2H，s)，5.57(1H，s)，6.60(2H，d)，6.70(1H，s)，8.04(2H，d) 實(shí)施例109 2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-甲酸
在微波中，在120℃，分8批次將2-氯-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-甲酸甲酯(10.0克，38.91mmol，CAS號(hào)107973-01-3)、1H-吲哚-5-基硼酸(9.7克，60.31mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(2.1克，2.92mmol)和碳酸鈉(2M，在水中，100毫升)在18％ DMF的二甲氧基乙烷∶水∶乙醇(7:3:2)(320毫升)溶液中加熱30分鐘。將合并的批料蒸發(fā)，用2N HCl調(diào)至pH值＝2，攪拌30分鐘，濾出固體。將其在40℃干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物(17克)。
LCMS譜MH+325，保留時(shí)間1.23，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.70-3.83(8H，m)，6.56-6.57(1H，m)，7.18(1H，s)，7.39-7.40(1H，m)，7.45(1H，d)，8.22-8.25(1H，m)，8.70(1H，s)，11.24(1H，s)。
實(shí)施例110 [2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲醇
在0℃，將2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-甲酸(14.0克，38.89mmol)的THF(600毫升)溶液用氫化鋰鋁(1.0M，在四氫呋喃中)(117毫升，116.67mmol)處理，攪拌。5小時(shí)之后，用水(4.43毫升)、然后15％NaOH(4.43毫升)、然后水(13.30毫升)處理混合物，用乙酸乙酯(200毫升)稀釋混合物，攪拌35分鐘。蒸發(fā)有機(jī)物，通過(guò)SCX色譜純化殘余物，得到粗品。通過(guò)MPLC[35-90％乙酸乙酯∶異己烷]純化泡沫體，得到標(biāo)題化合物(5.58克)。
LCMS譜MH+310，保留時(shí)間1.03，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.73-3.82(8H，m)，4.54(2H，d)，5.44(1H，t)，6.57-6.61(1H，m)，6.76(1H，s)，7.41-7.44(1H，m)，7.47(1H，d)，8.20-8.24(1H，m)，8.66(1H，s)，11.24(1H，s). 實(shí)施例111 5-[4-嗎啉-4-基-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]-1H-吲哚
將[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲醇(100毫克，0.32mmol，實(shí)施例110)懸浮在二氯甲烷(2毫升)中，用甲磺酰氯(0.038毫升，0.48mmol)和三乙胺(0.068毫升，0.48mmol)處理。將混合物攪拌過(guò)夜，而后用嗎啉(1毫升)處理，再次攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶液，通過(guò)制備HPLC[5-95％ MeCN水]純化，得到標(biāo)題化合物(10毫克)。
LCMS譜MH+379，保留時(shí)間1.03，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.32-3.41(4H，m)，3.69-3.79(8H，m)，3.86-3.94(4H，m)，4.35(2H，s)，6.52-6.57(1H，m)，6.78(1H，d)，7.38-7.42(1H，m)，7.46(1H，d)，8.20(1H，d)，8.68(1H，s). 實(shí)施例112 N-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基]-1-(4-甲氧基苯基)甲胺
向5-[4-(甲基磺?；趸谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚的DCM(4毫升，假定包含50毫克物質(zhì))溶液中加入4-甲氧基芐胺(28毫克)和DIPEA(0.040毫升)的DCM(2毫升)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，然后加入NMP(1毫升)，真空除去DCM。加入DIPEA(0.030毫升)和一些碘化鉀晶體，在微波反應(yīng)器中、在100℃加熱混合物10分鐘。蒸發(fā)混合物，裝填到SCX-2柱上，用甲醇洗滌柱，而后用7N氨/甲醇洗脫產(chǎn)物。真空濃縮餾份，通過(guò)制備HPLC(酸式)純化殘余物，得到所需要的化合物固體(20毫克)。
LCMS譜MH+430，保留時(shí)間1.40，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ3.74(8H，s)，3.79(3H，s)，4.15(2H，s)，4.27(2H，s)，6.55(1H，d)，6.75(1H，s)，7.03(2H，d)，7.41(1H，d)，7.45(1H，s)，7.47(1H，s)，7.49(2H，d)，8.27(1H，dd)，8.74(1H，d)，9.32(1H，s) 按照相似的方式，使用合適的胺制備下列化合物。

實(shí)施例113NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ3.74(8H，s)，4.19(2H，s)，4.34(2H，s)，6.55(1H，d)，6.75(1H，s)，7.41(1H，t)，7.46(1H，d)，7.55(2H，d)，7.59(2H，d)，8.27(1H，d)，8.74(1H，dd)，9.45(1H，bs) 5-[4-(甲基磺酰基氧基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚的制備描述如下。
5-[4-(甲基磺?；趸谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚
將[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲醇(200毫克)和三乙胺(0.135毫升)的DCM(5毫升)溶液在室溫下攪拌，逐滴加入甲磺酰氯(0.075毫升)。攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入額外的DCM(5毫升)和水(5毫升)。分離有機(jī)相，加入額外的DCM(5毫升)，然后用鹽水(5毫升)洗滌有機(jī)物，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾。假定反應(yīng)已經(jīng)定量，用額外的DCM將混合物稀釋至20毫升總體積(假定包含總計(jì)250毫克物質(zhì))。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化或表征就可以使用。
實(shí)施例114 5-[4-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基甲基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚
在室溫下，向[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲醇(實(shí)施例110，40.6毫克，0.13mmol)和三乙胺(0.027毫升，0.195mmol)的DCM(5毫升)攪拌溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.015毫升，0.195mmol)。然后攪拌反應(yīng)1小時(shí)，而后用DCM(5毫升)稀釋，用水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到粗品甲磺酸鹽。在室溫下，將3-羥基-2-甲基吡啶(22毫克，0.19mmol)的DMF(2毫升)溶液加入到在DMF(1毫升)中攪拌的氫化鈉(8毫克，60％分散體，在油中，0.19mmol)中。攪拌5分鐘之后，加入甲磺酸鹽(50毫克，0.13mmol)的DCM(4毫升)溶液，然后在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，然后加入水(10毫升)，將水溶液提取到乙酸乙酯(2x20毫升，1 x 10毫升)和DCM(10毫升)中。用水(5毫升)和鹽水(5毫升)洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到膠狀的固體。在10克Isolute硅膠柱上純化粗品，用2％甲醇/DCM洗脫，得到白色固體(22毫克)。
LCMS譜MH+402，保留時(shí)間1.01，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ 3.28或3.31(3H，s)，3.73(8H，s)，5.15(2H，s)，6.55(1H，d)，6.75(1H，s)，7.19-7.22(1H，m)，7.38(1H，t)，7.44(1H，d)，7.45(1H，d)，8.05(1H，d)，8.18(1H，d)，8.63(1H，d)，11.22(1H，s) 實(shí)施例115 5-[4-(甲氧基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚
在室溫下，向[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲醇(實(shí)施例110，47毫克，0.15mmol)和三乙胺(0.031毫升，0.225mmol)的DCM(5毫升)攪拌溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.017毫升，0.225mmol)。然后攪拌反應(yīng)1小時(shí)，而后用DCM(5毫升)稀釋，用水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到粗品甲磺酸鹽。然后在室溫下，將其溶于MeCN(1毫升)中，加入到甲醇鈉(26毫克，0.46mmol)的甲醇(3毫升)溶液中，攪拌30小時(shí)。真空除去溶劑，在硅膠柱上純化粗品，用25％乙酸乙酯/DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物固體(27毫克)。
LCMS譜MH+325，保留時(shí)間2.01，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)δ3.43(3H，s)，3.72(8H，s)，4.42(2H，s)，6.54(1H，s)，6.62(1H，s)，7.37(1H，t)，7.42(1H，d)，8.14-8.18(1H，m)，8.60(1H，s)，11.20(1H，s) 實(shí)施例116 5-[4-(2-呋喃基甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚
在室溫下，向5-[4-(2-呋喃基甲基硫基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚(47毫克)的二噁烷/甲醇(3毫升/0.5毫升)攪拌溶液中加入3-氯過(guò)苯甲酸(43毫克，0.17mmol)，緊接著加入1N氫氧化鈉溶液(0.180毫升，0.17mmol)。2小時(shí)40分鐘之后，進(jìn)一步加入3-氯過(guò)苯甲酸(17毫克，0.07mmol)，用少量甲醇(<0.2毫升)洗滌，緊接著用1M氫氧化鈉溶液(0.070毫升，0.07mmol)洗滌。進(jìn)一步攪拌反應(yīng)40分鐘，然后裝填到SCX-3柱(用30毫升甲醇預(yù)先處理)上。將柱用甲醇(30毫升)洗滌，然后用10％7N氨/甲醇-甲醇(60毫升)洗脫產(chǎn)物。蒸發(fā)得到褐色膠質(zhì)，通過(guò)制備HPLC將其純化，得到產(chǎn)物無(wú)色固體(15毫克，55％)。
LCMS譜MH+439，保留時(shí)間2.28，方法酸式檢測(cè) 按照相似的方式，由合適的硫醚制備下列化合物。

起始原料5-[4-(2-呋喃基甲基硫基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚制備如下。
5-[4-(2-呋喃基甲基硫基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚
在室溫下，在MPS管中，在氮?dú)夥諊?，將乙醇鈉(18毫克，0.26mmol)加入到糠基硫醇(30毫克，0.26mmol)的乙腈(4毫升)攪拌溶液中。攪拌70分鐘之后，加入5-[4-(甲基磺?；趸谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚(實(shí)施例112，60毫克，0.15mmol)的乙腈(1毫升)溶液，然后在室溫下攪拌反應(yīng)65小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物裝填到SCX-3柱(用25毫升甲醇預(yù)先處理)上。用甲醇(25毫升)洗滌柱，洗脫出非堿性物質(zhì)，而后用10％7N氨/甲醇-甲醇(60毫升)洗脫。蒸發(fā)，得到硫醚膠質(zhì)(47毫克)。
LCMS譜MH+407，保留時(shí)間2.60，方法堿式檢測(cè) 按照相似的方式，由5-[4-(甲基磺?；趸谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚(實(shí)施例112)和合適的硫醇制備下列硫醚。

實(shí)施例122 2-[[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基磺?；鵠-N，N-二甲基-乙酰胺
將[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基硫基甲脒(methanimidamide)2，2，2-三氟乙酸鹽(0.080克，0.11mmol)的DMF(2毫升)溶液加入到2-溴-N，N-二甲基-乙酰胺(0.11mmol)的DMF(1毫升)溶液中。將此溶液用氫氧化鈉(35毫克，0.87mmol)/水(1毫升)處理，搖動(dòng)1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯/水/鹽水(4毫升:2毫升:1毫升)中，超聲處理，攪拌。分離掉有機(jī)物，另用乙酸乙酯(2毫升)提取水層。蒸發(fā)合并的有機(jī)物，通過(guò)制備HPLC純化，得到硫醚，將其溶于二噁烷∶水(3毫升:0.5毫升)中，用3-氯過(guò)苯甲酸(0.056克，0.13mmol)處理，緊接著用高錳酸鈉(0.027克，0.17mmol)處理。在室溫下攪拌混合物大約1小時(shí)。通過(guò)SCX色譜純化混合物，得到標(biāo)題化合物(9毫克)。
LCMS譜MH+444，保留時(shí)間1.27，方法酸式檢測(cè) 按照相似的方式，由[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基硫基甲脒2，2，2-三氟乙酸鹽和合適的烷基鹵制備下列化合物。







起始原料[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基硫基甲脒2，2，2-三氟乙酸鹽制備如下 [2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲基硫基甲脒2，2，2-三氟乙酸鹽
將[2-(1H-吲哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]甲醇(實(shí)施例110，3.27克，10.55mmol)懸浮在DCM中，用甲磺酰氯(1.23毫升，15.82mmol)和三乙胺(2.21毫升，15.82mmol)處理。15分鐘之后，蒸發(fā)懸浮液至粗品，再溶解在乙醇(25毫升)中。加入硫脲(0.882克，11.60mmol)，在70℃加熱反應(yīng)30分鐘。蒸餾除去大部分乙醇。用乙醚研磨殘余物，除去溶劑。重復(fù)該研磨兩次以上，得到粗產(chǎn)物固體。通過(guò)制備HPLC將其純化，得到所需要的化合物(1.16克)。
LCMS譜MH+369，保留時(shí)間1.14，方法酸式檢測(cè) NMR譜1H NMR(DMSO-d6)δ3.68-3.80(8H，m)，4.42(2H，s)，6.56(1H，s)，6.80(1H，s)，7.40-7.44(1H，m)，7.46(1H，d)，8.03-8.08(1H，m)，8.52(1H，s)，9.33(1H，s)，9.84(1H，s)，11.29(1H，s). 實(shí)施例173 4-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-6-(叔丁基磺?；谆?嘧啶
按照與實(shí)施例44制備4-(苯磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶的方式相似的方式，由合適的硫醚制備。
LCMS譜MH+377.6保留時(shí)間3.16，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(500.133MHz，DMSO)δ1.40(9H，s)，3.73(8H，s)，4.51(2H，s)，6.95(1H，s)，7.48-7.51(1H，m)，7.94(1H，dt)，8.31(1H，d)，8.71-8.73(1H，m) 按照與實(shí)施例26制備4-嗎啉-4-基-6-(苯基硫基甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶的方式相似的方式，通過(guò)合適的硫醇與4-(氯甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(實(shí)施例26)進(jìn)行反應(yīng)，制備起始硫醚。

實(shí)施例174 2-甲基-5-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚
將2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(292毫克，1mmol)、2-甲基-1(4-甲基苯基)磺?；?5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)吲哚(617毫克，1.5mmol)、2M碳酸鈉水溶液(1毫升)、二氯-二(三苯基膦)鈀(II)(20毫克)和18％DMF的7:3:2DME∶水∶乙醇(3.5毫升)溶液放在微波管中，加熱到125℃，保持30分鐘。然后蒸發(fā)溶劑，在水和DCM之間分配殘余物。然后分離各層，用DCM提取水相。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)提取物，蒸發(fā)，得到油。將其溶于甲醇/水混合物中，用氫氧化鈉溶液(2M，6毫升)處理四小時(shí)。用鹽酸(2M)中和反應(yīng)，蒸發(fā)。通過(guò)制備HPLC純化粗品固體，得到標(biāo)題化合物白色固體(30毫克)。
LCMS譜MH+387.60，保留時(shí)間1.97，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ3.09(3H，s)，3.48(3H，s)，3.68-3.91(8H，m)，4.27(2H，s)，6.42(1H，s)，6.52(1H，s)，8.21(1H，d)，8.29(1H，dd)，8.40(1H，d). 起始原料2-甲基-1-(4-甲基苯基)磺?；?5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)吲哚制備如下。
2-甲基-1-(4-甲基苯基)磺酰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)吲哚
將5-溴-2-甲基-1-(4-甲基苯基)磺?；?吲哚(1.095克，3mmol)、二(戊酰)二硼(915毫克，3.6mmol)、二氯化二(dppf)鈀二氯甲烷絡(luò)合物(25毫克，0.03mmol)和乙酸鉀(588毫克，6mmol)懸浮在二噁烷(20毫升)中，加熱到80℃，保持10小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物施加到硅膠柱上，通過(guò)快速色譜純化(0-10％ EtOAc/異己烷)，得到標(biāo)題化合物蠟色固體(951毫克)。
NMR譜1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ1.28(12H，s)，2.26(3H，s)，2.52(3H，s)，6.26(1H，s)，7.11(2H，d)，7.57(2H，d)，7.62(1H，dd)，7.81(1H，s)，8.07(1H，d) 5-溴-2-甲基-1-(4-甲基苯基)磺?；?吲哚
將2-甲基-5-溴吲哚(5克，23.8mmol)溶解在DMF(50毫升)中，然后分份將氫化鈉(1.05克，26.18mmol)加入到溶液中。30分鐘之后，加入甲苯磺酰基氯(5克，26.18mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。然后將反應(yīng)物倒入水中，并提取到乙酸乙酯中。用MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物，蒸發(fā)，得到固體。通過(guò)快速色譜將其純化(0-5％乙酸乙酯/異己烷)，得到標(biāo)題化合物淺棕色固體(5.23克)。
LCMSM+H+364.27，保留時(shí)間3.29，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.32(3H，s)，2.59(3H，s)，6.55(1H，s)，7.37(2H，d)，7.41(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.74(2H，d)，7.97(1H，d) 實(shí)施例175 4-[(5-甲基-2H-吡唑-3-基)氧基甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶
按照與實(shí)施例68制備4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶的方式的相似方式，由4-(氯甲基)-6-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(實(shí)施例26)和合適的起始原料制備。
LCMS譜MH+353.6保留時(shí)間1.59，方法堿式檢測(cè) NMR譜1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.16(s，3H)，3.70(s，8H)，5.09(s，2H)，5.56(s，1H)，6.82(s，1H)，7.48(m，1H)，7.92(td，1H)，8.31(d，1H)，8.70(d，1H)，11.57(s，1H) 實(shí)施例176 2-(3-呋喃基)-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶
按照與實(shí)施例1制備4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-2-噻吩-3-基-嘧啶的方式的相似方式，由2-甲基硫基-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶和合適的硼酸制備。
LCMS譜MH+324.5，保留時(shí)間1.63，方法堿式檢測(cè) 實(shí)施例177 4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-2-萘-1-基-嘧啶
按照與實(shí)施例1制備4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-2-噻吩-3-基-嘧啶的方式的相似方式，由2-甲基硫基-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶和合適的硼酸制備。
LCMS譜MH+384.6，保留時(shí)間2.16，方法堿式檢測(cè)
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
式(I)
或其鹽、酯或前體藥物，用作治療增殖疾病的藥物；其中
m是0、1、2、3或4；
X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4＝CR5-，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7-，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-C(O)NR4-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-；
1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2中的一個(gè)是N，另一個(gè)是CR8；
R1是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12，和-NR11COCONR12R16；
每個(gè)R3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；
或R1和R4與它們相連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成5-至10-元碳環(huán)或其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、O或S取代的雜環(huán)，環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?br> R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基；
R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?；
R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷?；被珻1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?；
R13、R14、R15和R16獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；粭l件是，當(dāng)X是-C(O)NH-時(shí)，R1不是下面的基團(tuán)
2.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-NR4C(O)-，-C(O)NR4-，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-，用作治療增殖疾病的藥物。
3.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中X是選自下列的連接基團(tuán)-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-，用作治療增殖疾病的藥物。
4.按照權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R4是氫或甲基，用作治療增殖疾病的藥物。
5.按照權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R5是氫或甲基，用作治療增殖疾病的藥物。
6.按照權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R6是氫或甲基，用作治療增殖疾病的藥物。
7.按照權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R7是氫或甲基，用作治療增殖疾病的藥物。
8.按照權(quán)利要求1至7的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1是選自下列的基團(tuán)C1-4烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，C3-6環(huán)烷基C1-4烷基，芳基C1-4烷基，環(huán)雜烷基，雜芳基，環(huán)雜烷基C1-4烷基，雜芳基C1-4烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10，-NR9R10和-NR9COR10，用作治療增殖疾病的藥物。
9.按照權(quán)利要求8的式(I)化合物，其中R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)己基，-CH2CN，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2NC(O)CH3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，2-氯-6-氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-溴-2-氟苯基，4-三氟甲基苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-氰基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-(N-甲基氨基羰基)苯基，芐基，4-氟芐基，2-氯芐基，2-氯-6-氟芐基，4-甲氧基芐基，苯乙基，3-三氟苯乙基，呋喃-2-基甲基，噻吩-2-基甲基，2-吡嗪-2-基乙基，吡啶-3-基，2-甲基吡啶-3-基和2-氨基羰基吡啶-3-基，用作治療增殖疾病的藥物。
10.按照權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12，用作治療增殖疾病的藥物。
11.按照權(quán)利要求10的式(I)化合物，其中R2選自苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜吲哚基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COR12，用作治療增殖疾病的藥物。
12.按照權(quán)利要求11的式(I)化合物，其中R2是3-(羥甲基)苯基，4-(羥甲基)苯基，4-(氰基甲基)苯基，3，4-二甲氧基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，4-苯氧基苯基，3-吡咯烷-1-基苯基，3-(氨基羰基)苯基，4-(二甲基氨基羰基)苯基，呋喃-3-基，噻吩-3-基，5-(羥甲基)噻吩-2-基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，2-甲氧基吡啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-甲氧基萘-6-基，5，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯基，氮雜吲哚基，吲哚-5-基，1-甲基吲哚-5-基，喹啉-6-基，苯并咪唑基，苯并呋喃-2-基，二苯并呋喃-1-基和苯并噻吩-3-基，用作治療增殖疾病的藥物。
13.按照權(quán)利要求12的式(I)化合物，其中R2是氮雜吲哚基，吲哚-5-基，苯并咪唑基，3-羥基苯基，4-羥基苯基，3-羥甲基苯基或4-羥甲基苯基，用作治療增殖疾病的藥物。
14.按照權(quán)利要求1至13的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中1Y是CR8，Y2是N，用作治療增殖疾病的藥物。
15.按照權(quán)利要求14的式(I)化合物，其中1Y是CH或CF，Y2是N，用作治療增殖疾病的藥物。
16.按照權(quán)利要求15的式(I)化合物，其中1Y是CH，Y2是N，用作治療增殖疾病的藥物。
17.按照權(quán)利要求1至16的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中m是0，所以R3不存在，用作治療增殖疾病的藥物。
18.權(quán)利要求1至17的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療增殖疾病的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1至17的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的用途。
20.權(quán)利要求1至17的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的藥物中的用途。
21.在需要治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1至17的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
22.在需要治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱?、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1至17的任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
23.權(quán)利要求1至17的任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物，條件是，式(I)的化合物不是
4-{6-[(甲硫基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-(6-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)嗎啉；
4-(6-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)-2，6-二甲基嗎啉；
4-{6-[(苯亞磺酰基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-(6-{[(4-氯苯基)亞磺?；鵠甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)嗎啉；
4-{6-[(苯磺?；?甲基]-2-甲基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-(6-{[(4-氯苯基)磺?；鵠甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)嗎啉；
4-{6-[(甲硫基)甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-{6-[(苯硫基)甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-(6-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-2-苯基嘧啶-4-基)嗎啉；
4-(6-{[(4-氯芐基)硫基]甲基}-2-苯基嘧啶-4-基)嗎啉；
4-(6-{[(4-氯芐基)硫基]甲基}-2-苯基嘧啶-4-基)-2，6-二甲基嗎啉；
4-{6-[(甲基亞磺?；?甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-{6-[(苯亞磺?；?甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-(6-{[(4-氯苯基)亞磺?；鵠甲基}-2-苯基嘧啶-4-基)嗎啉；
4-{6-[(甲基磺?；?甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-{6-[(苯磺?；?甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-{6-[(甲硫基)甲基]-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-{6-[(苯硫基)甲基]-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-(6-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基)嗎啉；
4-{6-[(甲基磺?；?甲基]-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-{6-[(甲基磺酰基)甲基]-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-{6-[(苯磺?；?甲基]-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-{6-[(苯磺?；?甲基]-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-{6-[(苯磺酰基)甲基]-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-{6-[(甲氧基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-{6-[(甲氧基)甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}嗎啉；
4-{6-[(甲氧基)甲基]-2-苯基嘧啶-4-基}-2，6-二甲基嗎啉；
4-{6-[(苯氧基)甲基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-基}-2，6-二甲基嗎啉；
N-[5-[[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲?；鵠氨基]-2-甲基苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺；
N-[5-[[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲?；鵠氨基]-2-甲基苯基]-6-(4-嗎啉基)-2-(三氟甲基)-4-嘧啶甲酰胺；
N-[4-氟-3-[(吡嗪基氧基)甲基]苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺；
4-[2-甲基-6-[(1E)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-4-嘧啶基]-嗎啉；
4-[6-甲基-2-[(1E)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-4-嘧啶基]-嗎啉；
3，4，5-三甲氧基-N-[4-甲基-6-(4-嗎啉基)-2-嘧啶基]-苯甲酰胺；
N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺；
N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4，6-二-4-嗎啉基-2-吡啶甲酰胺；
N-(3，4-二甲基苯基)-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺；
N-[3-(氨基羰基)苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺；
N-(4，6-二-4-嗎啉基-2-吡啶基)-N′-(3-甲基苯基)-脲；
N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-4，6-二-4-嗎啉基-2-吡啶甲酰胺；
4，6-二-4-嗎啉基-N-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-嗎啉基]-6-(4-嗎啉基)-4-嘧啶甲酰胺；
2，6-二-4-嗎啉基-N-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-4-嘧啶甲酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺；
N-[3，4，5-三甲氧基苯基]-2，6-二-4-嗎啉基-4-嘧啶甲酰胺；
2，6-二-4-嗎啉基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基)-4-嘧啶甲酰胺；和4-[2-甲基-6-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-嘧啶基]-嗎啉。
24.藥物組合物，其包含權(quán)利要求23所定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體的組合。
25.權(quán)利要求23所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽作為藥物的用途。
26.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-S(O)2CR6R7，該方法利用其中X是-SCR6R7-的式(I)化合物與氧化劑反應(yīng)(例如使用
，在室溫下，在水和乙醇的混合溶劑系統(tǒng)中)。
27.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-X1CR6R7-，X1是-NR4-、-O-、-S-、S(O)-或-S(O)2-，
包括使式(II)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素(例如氯)、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)，
與式(III)的化合物反應(yīng)，
R1-X1H
(III)
(任選在適宜的堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下)。
28.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-S(O)2CR6R7-，包括使式(IX)的化合物，
與適宜的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OR)3的活化酯，其中R是C1-4烷基例如甲基)在適宜的金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
29.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-C(O)NR4CR6R7-、-NR4C(O)NR5CR6R7-或-S(O)2NR4CR6R7-，包括使其中X是-NH2CR6R7-的式(I)化合物，
與選自下列的式(XVI)的化合物反應(yīng)，
和
任選在適宜的堿(例如三乙胺)的存在下。
30.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-C(O)NR4-、NR4C(O)NR5-或S(O)2NR4-，包括使式(XV)的化合物，
在適宜的堿(例如三乙胺)的存在下，與選自下列的式(XVI)的化合物反應(yīng)
和
31.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，包括使式(XXIII)的化合物，
與式(V)的化合物反應(yīng)
32.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-NR4C(O)-，包括使式(XVII)的化合物，
與胺R4NH2和適宜的活化試劑例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽反應(yīng)，使用堿例如二異丙基乙基胺和溶劑例如四氫呋喃。
33.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-S(O)2CR6R7-，
包括使其中X是-SCR6R7-的式(I)化合物，
與氧化劑(例如使用
在室溫下，在水和乙醇的混合溶劑系統(tǒng)中)反應(yīng)。
34.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-X1CR6R7-，X1是-NR4-、-O-、-S-、S(O)-，包括使式(XXVIII)的化合物，
與式(V)的化合物反應(yīng)
35.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-或-S(O)2NR4CR6R7-，包括使其中X是-NH2CR6R7-的式(I)化合物，
在適宜的堿例如三乙胺的存在下，與選自下列的式(XVI)的化合物反應(yīng)
和
36.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-C(O)NR4-，-NR4C(O)NR5-或-S(O)2NR4-，包括使式(XXXII)的化合物，
與選自下列的式(XVI)的化合物反應(yīng)，
和
37.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-X1CR6R7-，X1是-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，包括使式(XXXVII)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素(例如氯)、甲苯磺?；?、甲磺酰基等等)，
在適宜的堿(例如三乙胺或氫化鈉和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)的存在下，與式(XXXVIII)的化合物反應(yīng)
R1-L1
(XXXVIII)。
38.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-X1CR6R7-，X1是-S-，包括使式(XXXIX)的化合物，
在適宜的堿(例如氫氧化鈉)和溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)的存在下，與式(XXXVIII)的化合物反應(yīng)
R1-L1
(XXXVIII)。
39.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-X1CR6R7-，X1是-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，包括使式(XXXX)的化合物，
與適宜的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OR)3的活化酯，其中R是C1-4烷基例如甲基)在適宜的金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下、使用溶劑(例如1，4-二噁烷)進(jìn)行反應(yīng)。
40.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-NR4C(O)-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4S(O)2-或-NR4S(O)2CR6R7-，包括使式(XXXXVIII)的化合物，
其中X1是-C(O)-，-C(O)CR6R7-，-S(O)2-，或-S(O)2CR6R7-，L1是適宜的離去基團(tuán)(例如氯或活化酯)，
在適宜的堿(例如三乙胺)的存在下，與式(XXXXIX)的胺進(jìn)行反應(yīng)
41.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中X是-NR4CHR6-，包括使式(XXXXX)的化合物，
在適宜的還原劑(例如NaCNBH3)的存在下，與式(XXXXIX)的胺進(jìn)行反應(yīng)
全文摘要
式(I)的化合物或其鹽、酯或前體藥物、其制備方法、含有它們的藥物組合物和其治療用途，例如治療增殖疾病，例如癌癥，尤其用于治療mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶介導(dǎo)的疾病。
文檔編號(hào)C07D405/14GK101370788SQ200780002166
公開(kāi)日2009年2月18日 申請(qǐng)日期2007年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月11日
發(fā)明者K·G·派克, M·R·V·芬利, S·M·菲萊里, A·P·迪欣格頓 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司