專利名稱：用于癌癥治療的雜二環(huán)噻吩化合物的制作方法
專利說明用于癌癥治療的雜二環(huán)噻吩化合物 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及具有蛋白酪氨酸激酶活性的雜二環(huán)噻吩化合物。該雜二環(huán)噻吩化合物可用于在哺乳動物中治療過度增殖性障礙，例如癌癥。本發(fā)明還涉及藥物組合物和制劑，合成方法，以及例如治療過度增殖性障礙的使用方法。

背景技術(shù)：

Met酪氨酸激酶是一種對肝細(xì)胞生長因子具有高度親和力的跨膜受體(HGF，Bottaro et al.(1991)Science 251802-804)。Met已被克隆、命名(Cooper et al.(1984)31129-33)、并鑒別為一種癌基因(Park et al.(1986)Cell 45895-904)。當(dāng)通過過表達(dá)或突變而被脫調(diào)節(jié)時，Met受體酪氨酸激酶導(dǎo)致腫瘤生長和侵襲(Cristiani et al.(2005)Biochem.4414110-14119)。Met經(jīng)由配體HGF(還稱為播散因子(Scatter Factor))的刺激會引發(fā)許多生理學(xué)過程，包括細(xì)胞增殖、播散、形態(tài)分化、血管發(fā)生、傷口愈合、組織再生、和胚胎發(fā)育(Parr et al.(2004)Clin.Cancer Res.10(1，Pt.1)202-211；Comoglio et al.(2002)J.Clin.Invest.109857-862；Maulik et al.(2002)Cytokine生長因子Reviews 1341-59；Hecht et al.(2004)Cancer Res.64(17)6109-6118)。受體c-Met經(jīng)由籠形蛋白包裹的小泡迅速被抑制，并在肝細(xì)胞生長因子刺激之后通過早期核內(nèi)體(endosomeal)隔室傳輸。c-Met漸進性地蓄積于核周隔室，其有一部分包括Golgi(Kermorgant et al.(2003)J.of Biol.Chem.278(31)28921-28929)。

Met和/或HGF的脫調(diào)節(jié)或失調(diào)、Met過表達(dá)和Met突變的現(xiàn)象與不受控制的細(xì)胞增殖和生存有關(guān)，并且在早期腫瘤發(fā)生、癌細(xì)胞侵襲性生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用(Danilkovitch-Miagkova et al.(2002)J.Clin.Invest.109(7)863-867；Di Renzo et al.(1994)Int.J.Cancer58658-662；Matsumoto et al.(1994)J.Biol.Chem.26931807-31813；Tusolino et al.(1998)J.Cell Biol.1421145-1156；Jeffers et al.(1996)MoI.Cell.Biol.161115-1125；Wong et al.(2004)Exper.Cell Res.299(1)248-256；Konda et al.(2004)Jour，of Urology 171(6)，Pt.12166-2170；Heideman et al.(2004)J.Gene Med.6(3)317-327；Ma et al.(2003)Cancer Res.63(19)6272-6281；Maulik et al.(2002)Clin.CancerRes.8620-627)，使得Met成為抗癌藥物開發(fā)的重要靶標(biāo)(Cohen，P.(2002)Nat.Rev.Drug Discovery 1309-315)。Met和HGF的過表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)
最近的資料表明，在Met結(jié)合HGF以及Met受體二聚體化的抑制作用中，癌細(xì)胞增殖、生存和侵襲的抑制(Furge et al.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9810722-10727；Michieli et al.(2004)Cancer Cell661-73)證明了Met在瘤形成中的關(guān)聯(lián)性，并提供了進一步的抗腫瘤治療劑例如抗多發(fā)性骨髓瘤的小分子化合物的開發(fā)的概念性的證據(jù)(Hovet al.(2004)Clin.Cancer Res.10(19)6686-6694)。Met的抑制作用導(dǎo)致在腫瘤異種移植小鼠模型中延緩了腫瘤的生長。對c-met的抗體特異性表現(xiàn)為阻斷HGF與c-Met的結(jié)合(US2005/0037431；US2004/0166544)。

蛋白激酶(PK)是酶類，其通過從ATP轉(zhuǎn)移末端(γ)磷酸鹽來催化蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基磷酸化。通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這些酶以取決于PK活性的一種或另一種途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和增殖，即細(xì)胞生命的基本上全部的方面。此外，異常的PK活性與許多障礙有關(guān)，所述障礙的范圍為從相對無生命危險的疾病例如牛皮癬到非常致命的疾病例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(腦癌)。蛋白激酶包括兩類蛋白酪氨酸激酶(PTK)絲氨酸-蘇氨酸激酶(STK)。

PTK活性的一個最主要方面是與生長因子有關(guān)，該生長因子是細(xì)胞表面蛋白。當(dāng)通過生長因子配體結(jié)合時，生長因子受體被轉(zhuǎn)化成活性形式，其在細(xì)胞膜的內(nèi)表面與蛋白相互作用。這會導(dǎo)致該受體和其它蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，并導(dǎo)致在細(xì)胞內(nèi)部形成與多種細(xì)胞質(zhì)信號分子的復(fù)合物，所述信號分子接著影響許多細(xì)胞應(yīng)答，例如細(xì)胞分裂(增殖)、細(xì)胞分化、細(xì)胞生長、影響細(xì)胞外微環(huán)境代謝的表達(dá)等。為了更完全地討論，參見Schlessinger and Ullrich，(1992)Neuron 9303-391。

PTK活性的生長因子受體的被稱為受體酪氨酸激酶(RTK，Plowman et al.(1994)DN&P，7(6)334-339)，其包括具有不同生物學(xué)活性的跨膜受體的一個大家族。目前，至少有19種RTK的不同亞族已被鑒別。它們的實例是被命名為＂HER＂RTK的亞族，其包括EGFR(表皮生長因子受體)、HER2、HER3和HER4。這些RTK包括細(xì)胞外糖基化配體結(jié)合域、跨膜域和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)催化域，其可磷酸化蛋白質(zhì)上的酪氨酸殘基。另一亞族包括胰島素受體(IR)、胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)和與受體相關(guān)的胰島素受體(IRR)。IR和IGF-IR與胰島素、IGF-I和IGF-II相互作用，形成兩個完整的細(xì)胞外糖基化α亞單位和兩個β-亞單位的異四倍體，其橫穿細(xì)胞膜并含有酪氨酸激酶域。第三個RTK亞族指的是作為血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)組，其包括group，whichincludes PDGFR-α、PDGFR-β、CSFIR、c-kit和c-fms。這些受體包括糖基化細(xì)胞外域(其包括許多免疫球蛋白-樣環(huán))和細(xì)胞內(nèi)域(其中所述酪氨酸激酶域)被不相關(guān)的氨基酸序列中斷。另一組(由于其與PDGFR亞族的相似性，其有時被包含于后一組中)是胎肝激酶(flk)受體亞族。此組被認(rèn)為是由激酶插入片段域-受體胎肝激酶-1(KDR/FLK-1)、flk-1R，flk-4和fins-樣酪氨酸激酶1(flt-1)組成。酪氨酸激酶生長因子受體族的另一成員是成纖維細(xì)胞生長因子(＂FGF＂)受體亞組。此組包括四種受體(FGFR1-4)和七種配體(FGF1-7)。雖然尚未很好地確定，已顯示這些受體包括糖基化細(xì)胞外域(其含有許多種免疫球蛋白-樣環(huán))和細(xì)胞內(nèi)域(其中酪氨酸激酶序列被不相關(guān)的氨基酸序列的區(qū)域所中斷)。酪氨酸激酶生長因子受體族的再另一成員是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體亞組。VEGF是一種二聚糖蛋白，其類似于PDGF，但在體內(nèi)具有不同的生物學(xué)功能和靶細(xì)胞特異性。特別是，目前VEGF被認(rèn)為在血管發(fā)生(vasculogenesis和angiogenesis)中發(fā)揮基本作用。

Met還是酪氨酸激酶生長因子受體族的另一成員，通常指c-Met或人肝細(xì)胞生長因子受體酪氨酸激酶(hHGFR)。c-Met的表達(dá)被認(rèn)為在原發(fā)性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用(Kim et al.Clin.Cancer Res.(2003)9(14)5161-5170)。

HGF/c-Met信號通道的調(diào)節(jié)可能受調(diào)節(jié)HGFβ鏈與cMet的結(jié)合的影響。在具體的實施方案中，HGF β突變體的酶原-樣形式顯示出以比野生型絲氨酸蛋白酶-樣形式低14倍的親和力結(jié)合Met，這表明最佳的相互作用起因于單鍵形式分裂的構(gòu)象變化(US 2005/0037431)。與絲氨酸蛋白酶的活化位點和活化域相應(yīng)的HGF β區(qū)域的廣泛突變顯示，38個純化的雙-鏈HGF突變體中的17個導(dǎo)致受損細(xì)胞遷移或Met磷酸化，但無損于Met結(jié)合。然而，在消除顯性α-鏈結(jié)合作用的分析中，減小的生物學(xué)活性與減少的HGF β本身的相應(yīng)突變體的Met結(jié)合有良好的相關(guān)性。

蛋白-酪氨酸激酶(PTK)信號通道的關(guān)鍵成分，該信號通道控制細(xì)胞增殖和分化。PTK分為兩個大家族受體酪氨酸激酶(RTK)和非受體酪氨酸激酶(NRTK)。RTK跨越質(zhì)膜，并含有結(jié)合配體的細(xì)胞外域和具有催化活性和調(diào)節(jié)序列的細(xì)胞內(nèi)蛋白。大多數(shù)RTK，如肝細(xì)胞生長因子受體c-met，具有單一的多肽鏈，并在配體缺乏方面是單體性的。結(jié)合RTK細(xì)胞外部分的配體二聚化(dimerizes)為單體性受體，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)部分中的特定的酪氨酸殘基自磷酸化(綜述參見Blume-Jensen，P.，andHunter，T.，Nature(2001)411355-365；Hubbard，S.R.，et al.，J.Biol.Chem.273(1998)11987-11990；Zwick，E.，et al.，Trends MoI.Med.(2002)817-23)。通常，酪氨酸自磷酸化既刺激受體的內(nèi)在催化激酶活性，也產(chǎn)生用于下游信號蛋白的恢復(fù)位點，所述蛋白含有磷酸酪氨酸-識別域例如同源區(qū)2(SH2)域或者磷酸酪氨酸-結(jié)合(PTB)域。

PTK已成為新治療法開發(fā)的主要靶標(biāo)，所述治療法計劃阻斷癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和血管發(fā)生以及加速細(xì)胞凋亡。在臨床開發(fā)中發(fā)展最久遠(yuǎn)的策略是使用靶向生長因子受體酪氨酸激酶的單克隆抗體。然后，小分子酪氨酸激酶抑制劑的使用比之于單克隆抗體可能具有明顯的理論優(yōu)勢。小分子抑制劑可能具有更好的組織滲透性，可能具有抗細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)和突變型靶標(biāo)的活性，并且可能被設(shè)計成具有口服生物利用度。若干先導(dǎo)化合物已顯示出抑制例如以下的靶標(biāo)的有希望的活性EGFR、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體和bcr-abl。在N-甲基-N′-nitrosoguanidinic通過其本身轉(zhuǎn)化NIH3T3小鼠成纖維細(xì)胞的能力來治療人類成骨肉瘤細(xì)胞系(MUNG-HOS)中，肝細(xì)胞生長因子受體c-Met首先被鑒別為一種活化的癌基因。通過c-Met原癌基因(位于染色體7上)編碼的受體是一種雙鏈蛋白，其包括50kDa(α)鏈，在190kDa的α-β復(fù)合物中二硫鍵接至145kDa(β)鏈。α-鏈暴露于細(xì)胞表面，而β-鏈跨越細(xì)胞膜并具有細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶域。該細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶域組的存在組成了c-Met，為一種細(xì)胞表面分子的受體酪氨酸激酶(RTK)家族成員。

許多證據(jù)支持了HGF作為致癌作用、癌侵襲和轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)劑的作用(綜述請參見Herynk，M.H.，and Radinsky，R.(2000)In Vivo14587-596；Jiang et al.(1999)Crit.Rev.Oncol.Hematol.29209-248；Longati(2001)Curr.Drug Targets 241-55；Maulik et al.，(2002)CytokineGrowth Factor Rev.1341-59；Parr，C，and Jiang，W.G.，(2001)Histol.Histopathol.16251-268)。HGF結(jié)合并誘導(dǎo)成熟的c-met受體β-鏈的酪氨酸磷酸化。此事件被認(rèn)為加速了細(xì)胞內(nèi)信號蛋白與活化受體的結(jié)合，所述信號蛋白包含PLC-γ、Ras-GAP、PI-3激酶pp60c-src和GRB-2 Socs復(fù)合物。各個含有蛋白質(zhì)的SH2可活化信號磷酸肽的不同亞型，由此引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的不同應(yīng)答。c-Met突變在遺傳的和散在的人乳頭狀腎癌中有充分描述，并且已報道于卵巢癌、早期肝細(xì)胞癌(childhood hepatocellularcarcinoma)、遷移性頭頸鱗狀上皮細(xì)胞癌、和胃癌。c-Met還在非-小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌中，在肺、乳腺、結(jié)腸和前列腺腫瘤中過表達(dá)(Herynket al.(2003)Cancer Res.63(1 1)2990-2996；Maulik et al.(2002)Clin.Cancer Res.8620-627)。由于c-Met在許多腫瘤的腫瘤生成中顯示發(fā)揮重要作用，許多抑制策略已用于治療性地靶向該受體酪氨酸激酶。抑制蛋白-酪氨酸激酶c-Met以用于抑制腫瘤生長和侵襲的用途已顯示于許多充分證明的臨床前試驗中(Abounader et al.(1999)J.Natl.Cancer Inst.911548-1556；Laterra et al.(1997)Lab.Invest.76565-577；Tomioka，D.(2001)Cancer Res.617518-7524；Wang et al.(2001)J.Cell Biology1531023-1033)。

cMet抑制劑已有報道(US 2004/0242603；US 2004/0110758；US 2005/0009845；WO 2003/000660；WO 98/007695；US 5,792,783；US5,834,504；US 5,880,141；US 2003/0125370；US 6,599,902；WO2005/030140；WO 2005/070891；US 2004/0198750；US 6,790,852；WO2003/087026；US 6,790,852；WO 2003/097641；US 6,297,238；WO2005/005378；WO 2004/076412；WO 2005/004808；WO 2005/010005；US2005/0009840；WO 2005/121125)。PHA-665752是一種小分子、ATP-競爭性的、c-Met催化活性的活性位點抑制劑，也是許多腫瘤細(xì)胞表型例如細(xì)胞生長、細(xì)胞運動、侵襲和形態(tài)(Ma et al.(2005)Clin.Cancer Res.112312-2319；Christensen et al.(2003)Cancer Res.637345-7355)。
發(fā)明概述
一方面，本發(fā)明涉及雜二環(huán)噻吩化合物，其為受體酪氨酸激酶(RTK)包括c-Met的抑制劑。一些過度增殖性障礙的特征為cMet激酶功能的過度活化，例如特征為蛋白質(zhì)的突變和過表達(dá)。因此，本發(fā)明化合物在治療過度增殖性障礙例如癌癥中是有用的。

本發(fā)明另一方面提供了式I的雜二環(huán)噻吩化合物

及其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽以及前藥，其中R1、R2、R3、X、Z2和Z3如本文所定義。

本發(fā)明另一方面提供了具有下式結(jié)構(gòu)的式I化合物

其中R1、R5、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7如本文所定義。

本發(fā)明另一方面是藥物組合物，其包含式I的雜二環(huán)噻吩化合物和藥學(xué)上可接受的載體。該藥物組合物可進一步包含一種或多種選自如下的另外的治療劑抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)因子、心血管疾病治療劑、肝病治療劑、抗病毒劑、血管障礙治療劑、糖尿病治療劑和免疫缺陷性障礙治療劑。

本發(fā)明另一方面提供了抑制或調(diào)節(jié)受體酪氨酸激酶活性的方法，包括將所述激酶與有效抑制量的式I化合物接觸。

本發(fā)明另一方面提供了抑制cMet激酶活性的方法，包括將cMet激酶與有效抑制量的式I化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物、或藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥接觸。

本發(fā)明另一方面提供了預(yù)防或治療由cMet激酶調(diào)節(jié)的疾病或障礙的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用有效量的式I化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物、或藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥。此類疾病、病況和障礙的實例包括但不限于過度增殖性障礙(例如癌癥、包括黑素瘤和其它皮膚癌癥)、神經(jīng)變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛、neurotraumatic diseases、中風(fēng)、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿耳茨海默氏病、囊性纖維化病、病毒疾病、自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、變應(yīng)性障礙、炎癥、神經(jīng)障礙、激素相關(guān)疾病、器官移植相關(guān)病況、免疫缺陷性障礙、毀壞性骨障礙、增殖性障礙、感染性疾病、細(xì)胞死亡相關(guān)病況、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、肝臟疾病、與T細(xì)胞活化有關(guān)的病態(tài)免疫病況、和CNS障礙。

本發(fā)明另一方面提供了預(yù)防或治療過度增殖性障礙的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用有效量的式I化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物、或藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，其單獨施用或與一種或多種具有抗-過增殖性質(zhì)的另外的化合物聯(lián)合施用。

本發(fā)明進一步的方面提供了應(yīng)用本發(fā)明化合物在哺乳動物中治療由c-Met調(diào)節(jié)的疾病或病況的方法。

本發(fā)明另外的方面是本發(fā)明化合物在制備用于在哺乳動物中治療或預(yù)防由c-Met調(diào)節(jié)的疾病或病況的醫(yī)藥中的用途。

本發(fā)明另一方面包括藥盒，其包含式I化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物、或藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，容器，以及任選的指明治療方法的包裝說明書或標(biāo)簽。

本發(fā)明另一方面包括式I化合物的制備方法、分離方法和純化方法。

本發(fā)明的另外的益處和新特征在以下說明書中作了部分說明，并且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言根據(jù)以下說明書的試驗部分地將變得明顯，或者可通過實施本發(fā)明知曉。通過手段、組合、組合和方法尤其是在所附權(quán)利要求書中所指明的方式，本發(fā)明益處可以被了解或獲得。
詳細(xì)說明
現(xiàn)將進行詳細(xì)地說明以確定本發(fā)明的實施方案，其實施例以所附結(jié)構(gòu)和化學(xué)式說明。雖然本發(fā)明將結(jié)合所列舉的實施方案進行描述，應(yīng)當(dāng)理解，它們并非用于將本發(fā)明限制于這些實施方案。相反，本發(fā)明將涵蓋所有的備選方案、修飾和同等物，其可如權(quán)利要求所定義的被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解許多類似或等同于本文所述的那些方法和材料，其可用于實施本發(fā)明。本發(fā)明決非限于所述的方法和材料。在這樣的情況下，即與本申請(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、描述的技術(shù)等)不同或矛盾的一種或多種所并入的文獻、專利和類似資料，由本申請來控制。
定義
術(shù)語＂烷基＂如本文使用的是指具有一到十二個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價烴基，其中所述烷基基團可以任選地獨立地被一或多個下文所述的取代基取代。烷基基團的實例包括但不限于甲基(Me、＝CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等等。

術(shù)語＂烷基＂包括一到六個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價烴例如，C1-C6烷基)，其中所述的烷基基團可以任選獨立地被一個或多個下述取代基取代。

術(shù)語＂C1-C6氟烷基＂包括被氟基團取代的1-6個碳的烷基基團。所述的氟基團可在所述烷基基團的任意位置被取代。實例包括但不限于CH2F、CH2CH2F、CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2CH2CH2F等等。

術(shù)語＂烯基＂是指具有至少一個不飽和位置(即碳-碳，sp2雙鍵)的二到十二個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價烴基，其中所述烯基基團可以任選地獨立地被一或多個本文所述的取代基取代，并且包括具有＂順＂和＂反＂取向，或另選的＂E＂和＂Z＂取向的基團。實例包括但不限于乙烯基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。

術(shù)語＂炔基＂是指具有至少一個不飽和位置(即碳-碳，sp三鍵)的二到十二個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價烴基，其中所述炔基基團可以任選地獨立地被一或多個本文所述的取代基取代。實例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等等。

術(shù)語＂碳環(huán)＂、＂碳環(huán)基＂、＂碳環(huán)的環(huán)＂和＂環(huán)烷基＂是指一價非芳族的飽和或部分不飽和的環(huán)，其具有3至12個碳原子成為單環(huán)的環(huán)，或者7至12個碳原子成為二環(huán)的環(huán)。具有7至12個原子的二環(huán)碳環(huán)可以排列為二環(huán)[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系統(tǒng)，具有9或10個環(huán)原子的二環(huán)碳環(huán)可以排列為二環(huán)[5，6]或[6，6]系統(tǒng)，或者為橋接系統(tǒng)例如二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷和二環(huán)[3.2.2]壬烷。單環(huán)的碳環(huán)的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基、1-環(huán)己-3-烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基等等。

＂芳基＂表示6-20個碳原子的單價芳族烴基，其通過從母體芳族環(huán)系統(tǒng)的單個碳原子上除去一個氫原子得到。某些芳基基團以＂Ar＂表示于示例性的結(jié)構(gòu)中。芳基包括二環(huán)基團，該二環(huán)基團中包括稠合至飽和、部分不飽和環(huán)的芳族環(huán)，或者芳族碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)。通常芳基基團包括但不限于得自以下的基團苯、取代的苯、萘、蒽、聯(lián)苯基、茚基、茚滿基、1，2-二氫萘、1，2，3，4-四氫萘基等等。

術(shù)語＂雜環(huán)＂、＂雜環(huán)基＂和＂雜環(huán)的環(huán)＂在本文互換使用，并且是指3至20個環(huán)原子的飽和或部分不飽和(即，在環(huán)中具有一個或多個雙和/或三鍵)碳環(huán)基團，其中至少一個環(huán)原子是選自以下的雜原子氮、氧、磷和硫，其余環(huán)原子為C，其中一個或多個環(huán)原子任選獨立地被一個或多個下文所述的取代基取代。雜環(huán)可以為具有3至7個環(huán)成員(2至6個碳原子和1至3個選自N、O、P和S的雜原子)的單環(huán)，或者具有6至10個環(huán)成員(4至9個碳原子和1至3個選自N、O、P和S的雜原子)的二環(huán)，例如二環(huán)[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系統(tǒng)。雜環(huán)描述于Paquette，LeoA.；＂Principles of Modern Heterocyclic Chemistry＂(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特別是第1、3、4、6、7和9章；＂The Chemistry of HeterocyclicCompounds，A series of Monographs＂(John Wiley & Sons，New York，1950年至今)，特別是第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)825566。所述雜環(huán)基可以為碳基團或雜原子基團。術(shù)語＂雜環(huán)＂包括雜環(huán)烷氧基。＂雜環(huán)基＂還包括這樣的基團，即其中雜環(huán)基團與飽和的、部分飽和的環(huán)稠合，或者與芳族碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)稠合。雜環(huán)的環(huán)的實例包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫吡喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫嗎啉代、噻噁烷、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、環(huán)氧丙烷基、硫雜環(huán)丁烷(thietanyl)、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷(oxepanyl)、硫雜環(huán)庚烷(thiepanyl)、氧氮雜

基(oxazepinyl)、二氮雜

基(diazepineyl)、硫氮雜

基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基(1，3-dioxolanyl)、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基(dithiolanyl)、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、氮雜二環(huán)[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲類。螺部分也被包括在本定義范圍內(nèi)。雜環(huán)基團(其中2個環(huán)碳原子被氧代(＝O)部分取代)的實例是嘧啶酮基(Pyrimidinonyl)和1，1-二氧代-硫嗎啉基。本文所述雜環(huán)基團是未取代的，或者在一個或多個可取代的位置被不同的基團取代。

術(shù)語＂雜環(huán)＂、＂雜環(huán)基＂和＂雜環(huán)的環(huán)＂包括3至20個環(huán)原子的飽和或部分不飽和(即，在環(huán)中具有一個或多個雙和/或三鍵)碳環(huán)基團，其中至少一個環(huán)原子是選自以下的雜原子氮、氧和硫，其余環(huán)原子為C，其中一個或多個環(huán)原子任選獨立地被一個或多個下文所述的取代基取代。雜環(huán)可以為具有3至7個環(huán)成員(2至6個碳原子和1至3個選自N、O、P和S的雜原子)的單環(huán)，或者具有7至10個環(huán)成員(4至9個碳原子和1至3個選自N、O、P和S的雜原子)的二環(huán)，例如二環(huán)[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系統(tǒng)。雜環(huán)描述于Paquette，Leo A.；＂Principles ofModern Heterocyclic Chemistry＂(W.A.Benjamin，New York，1968)，特別是第1、3、4、6、7和9章；＂The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series of Monographs＂(John Wiley & Sons，New York，1950年至今)，特別是第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)825566。所述雜環(huán)基可以為碳基團或雜原子基團。術(shù)語＂雜環(huán)＂包括雜環(huán)烷氧基。＂雜環(huán)基＂還包括這樣的基團，即其中雜環(huán)基團與飽和的、部分飽和的環(huán)稠合，或者與芳族碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)稠合。雜環(huán)的環(huán)的實例包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫吡喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫嗎啉代、噻噁烷、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、環(huán)氧丙烷基、硫雜環(huán)丁烷(thietanyl)、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷(oxepanyl)、硫雜環(huán)庚烷(thiepanyl)、氧氮雜

基(oxazepinyl)、二氮雜

基(diazepineyl)、硫氮雜

基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基(1，3-dioxolanyl)、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基(dithiolanyl)、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、氮雜二環(huán)[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲類。螺部分也被包括在本定義范圍內(nèi)。雜環(huán)基團(其中2個環(huán)碳原子被氧代(＝O)部分取代)的實例是嘧啶酮基和1，1-二氧代-硫嗎啉基。本文所述雜環(huán)基團是未取代的，或者在一個或多個可取代的位置被不同的基團取代。

術(shù)語＂雜芳基＂是指5-、6-、或7-元環(huán)的一價芳香基團，并且包括5-20個原予的稠環(huán)系統(tǒng)(其中至少一個為芳族的)，其含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子。雜芳基基團的實例是吡啶基(包括，例如，2-羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括，例如，4-羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。雜芳基基團任選獨立地被一個或多個本文所述的取代基取代。

雜環(huán)或雜芳基可以是C-連接的或N-連接的，在此這樣的情形是可能的。通過實施例和非限制性的方式，碳鍵接的雜環(huán)或雜芳基鍵接于吡啶的2、3、4、5或6位，噠嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，異噁唑、吡唑或異噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮雜環(huán)丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或者異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基)。

通過實施例和非限制性的方式，氮鍵接的雜環(huán)或雜芳基鍵接于氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑的1位，異吲哚或異二氫吲哚的2位，嗎啉的4位，以及咔唑或β-咔啉的9位。

＂取代的烷基＂、＂取代的烯基＂、＂取代的炔基＂、＂取代的芳基＂、＂取代的雜芳基＂、＂取代的雜環(huán)基＂和＂取代的環(huán)烷基＂分別表示烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基，其中一個或多個氫原子各自獨立地審美觀點取代基取代。典型的取代基包括但不限于F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR、R、＝O、＝S、＝NR、＝N+(O)(R)、＝N(OR)、＝N+(O)(OR)、＝N-NRR′、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR′、-NRR′、-N+RR′R＂、-N(R)C(＝O)R′、-N(R)C(＝O)OR′、-N(R)C(＝O)NR′R＂、-SR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)OR、-0C(＝O)NRR′、-OS(O)2(OR)、-OP(＝O)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)NR′R＂、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝O)R、-SC(＝O)OR、＝O和-SC(＝O)NRR′；其中各R、R′和R＂獨立地選自H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C2-C20雜環(huán)基。取勝基也可以結(jié)合烷基、烯基、炔基、碳環(huán)、芳基和雜芳基基團，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)己基乙基、芐基和N-乙基嗎啉代，以及它們的取代的形式。

術(shù)語＂治療＂和＂治療＂均是指治療性的處理和預(yù)防性(prophylactic或preventative)的措施，其中的所述的目的是防止或減緩(減輕)不需要的藥理學(xué)變化或障礙，例如癌癥的發(fā)展或播散。為了本發(fā)明的目的，有益的和需要的臨床結(jié)果包括但不限于癥狀的緩和、病變范圍減小、疾病狀態(tài)的穩(wěn)定化(即不惡化)、疾病進程的延遲或延緩、疾病狀態(tài)的改善和減輕、以及緩和(不論是部分的還是整體的)，不論是可檢測的還是不可檢測的。＂治療＂也可表示與如果未接受治療時希望的生存時間相比延長生存時間。需要治療的那些人包括已經(jīng)患有病況或障礙的那些人，以及易于患所述病況或障礙的那些人，或者病況或障礙被防止的那些人。術(shù)語＂治療＂、＂治療＂或＂治療＂包括預(yù)防性(即預(yù)防性的)和姑息性治療。

短語＂治療有效量＂表示本發(fā)明的量，其(i)治療或預(yù)防特定的疾病、病況或障礙，(ii)減小、改善或消除特定的疾病、病況或障礙的一種或多種癥狀，或者(iii)預(yù)防或延緩本文所述特定的疾病、病況或障礙的一各或多種癥狀的發(fā)生。在癌癥情況下，藥物的治療有效量可以減少癌細(xì)胞的數(shù)量；數(shù)量腫瘤大??；抑制(即延緩到一定程度，并且優(yōu)選中止)癌細(xì)胞滲入周圍器官；抑制(即延緩到一定程度，并且優(yōu)選中止)腫瘤轉(zhuǎn)移；抑制腫瘤生長到一定程度；和/或減輕一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀到一定程度。到藥物可阻止生長和/或殺滅已存在的癌細(xì)胞的程度時，其可能是細(xì)胞生長抑制的和/或細(xì)胞毒性的。對于癌癥治療，療效可以被測定，例如通過評價疾病進展的時間(TTP)和/或測定應(yīng)答率(RR)。

術(shù)語＂生物利用度＂是指給定量的藥物施用于患者的全身的利用度(即，血液/血漿水平)。生物利用度是一個絕對術(shù)語，其表明從所施用劑型中到達(dá)全身循環(huán)的藥物的時間(速率)和總量(程度)的測得值。

術(shù)語＂癌癥＂和＂癌性的＂是指或描述哺乳動物的生理狀況，其典型特征為未調(diào)節(jié)的細(xì)胞生長。＂腫瘤＂包含一種或多種癌性細(xì)胞。癌癥的實例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母細(xì)胞瘤、肉瘤和白血球過多癥或淋巴惡性腫瘤。此類癌癥的更特別的實例包括鱗狀細(xì)胞癌(例如，鱗狀上皮細(xì)胞癌)，肺癌其包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌(＂NSCLC＂)，肺腺癌和肺鱗狀細(xì)胞癌，腹膜癌，肝細(xì)胞癌，胃癌其包括胃腸癌，胰腺癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，子宮頸癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，直腸癌，結(jié)腸直腸癌，子宮內(nèi)膜或子宮癌，唾液腺癌、腎或腎臟癌，前列腺癌，外陰癌，甲狀腺癌，肝臟癌，直腸癌，陰莖癌，以及頭和頸癌。

＂化學(xué)治療劑＂是一種在癌癥治療中有用的化學(xué)化合物。化學(xué)治療劑的實例包括Erlotinib(TARCEVA

，Genentech/OSI Pharm.)、Bortezomib

Millennium Pharm.)、Fulvestrant

Astra Zeneca)、Sutent(SU1 1248，Pfizer)、Letrozole

Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(

Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奧沙利鉑(

Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亞葉酸鈣、雷帕霉素(西羅莫司，

Wyeth)、Lapatinib(GSK572016，Glaxo Smith Kline)、Lonafarnib(SCH 66336)、Sorafenib(BAY43-9006，BayerLabs)和Gefitinib

AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU5271；Sugen)，烷化劑例如塞替派和

環(huán)磷酰胺；烷基磺酸酯類例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶類例如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；氮雜環(huán)丙烷類和methylamelamines其包括六甲蜜胺、曲他胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫化磷酰胺和trimethylomelamine；多聚乙酰類(acetogenins，尤其是bullatacin和bullatacinone)；喜樹堿(包括合成的類似物托泊替康)；苔蘚抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括它的阿多來新、卡折來新和比折來新合成類似物)；cryptophycins(特別是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他?。籨uocarmycin(包括合成類似物KW-2189和CBl-TMl)；eleutherobin；水鬼蕉堿(pancratistatin)；sarcodictyin；spongistatin；氮芥類例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、環(huán)磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、雙氯乙基甲胺、鹽酸氧氮芥、美法侖、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；硝基脲類例如卡莫司??；抗生素類例如enediyne抗生素(例如，加里剎霉素(calicheamicin)，尤其是加里剎霉素γ 1I和加里剎霉素ω I1(AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33183-186))；蒽環(huán)類其包括蒽環(huán)素A；二膦酸鹽例如氯膦酸鹽；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素生色團和相關(guān)的色蛋白烯二炔抗生素生色團類(chromoprotein enediyneantibiotic chromophores)，阿克拉霉素(aclacinomysins)，放線菌素，authramycin，偶氮絲氨酸，博來霉素類，放線菌素C，carabicin，去甲柔紅霉素，嗜癌霉素，chromomycinis，放線菌素D，柔紅霉素，地托比星，6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸，ADRIAMYCIN

(多柔比星)，嗎啉代-多柔比星，氰基嗎啉代-多柔比星，2-吡咯啉并-多柔比星和脫氧多柔比星)，表柔比星，依索比星，伊達(dá)比星，麻西羅霉素，絲裂霉素類例如絲裂霉素C，麥考酚酸，諾拉霉素，橄欖霉素類，培洛霉素，potfiromycin，嘌羅霉素，三鐵阿霉素，羅多比星，鏈黑菌素，鏈佐星，殺結(jié)核菌素(tubercidin)，烏苯美司，凈司他丁，佐柔比星；抗代謝物例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物例如二甲葉酸，甲氨蝶呤蝶羅呤，三甲曲沙；嘌呤類似物例如氟達(dá)拉濱，6-巰嘌呤，硫咪嘌呤，硫鳥嘌呤；嘧啶類似物例如安西他濱，阿扎胞苷，6-氮尿苷，卡莫氟，阿糖胞苷，二脫氧尿苷，去氧氟尿苷，依諾他濱，氟脲嘧啶脫氧核苷；雄激素類例如卡普睪酮，丙酸甲雄烷酮，環(huán)硫雄醇，美雄烷，睪內(nèi)酯；抗-腎上腺類例如氨魯米特，米托坦，曲洛司坦；葉酸補充劑例如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內(nèi)酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；依達(dá)曲沙；defofamine；秋水仙胺；地吖醌；依氟鳥氨酸(elfornithine)；依利醋銨；埃坡霉素(epothilone)；依托格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；lonidainine；maytansinoids例如美登素和柄型霉素(ansamitocins)；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌達(dá)醇(mopidanmol)；nitraerine；噴司他?。坏鞍钡?；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙酰肼；丙卡巴肼；PSK

多糖復(fù)合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生；根霉素；西佐喃；鍺螺胺；細(xì)格孢氮雜酸；三亞胺醌；2，2′，2＂-三氯三乙胺；單端孢霉烯族毒素類(尤其是T-2毒素，verracurin A，桿孢菌素A和anguidine)；烏拉坦；長春地辛；達(dá)卡巴嗪；甘露莫司??；二溴甘露醇；二溴衛(wèi)矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(＂Ara-C＂)；環(huán)磷酰胺；塞替派；紫杉烷類例如

(紫杉醇；Bristol-Myers SquibbOncology，Princeton，N.J.)，

(Cremophor-free)，紫杉醇的白蛋白工程化毫微粒制劑(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)，和

(多西他賽；

-Poulenc Rorer，Antony，F(xiàn)rance)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；

(吉西他濱)；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；甲氨蝶呤；鉑類似物例如順鉑和卡鉑；長春堿；依托泊苷(VP-16)；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長春新堿；

(長春瑞濱)；能滅瘤；替尼泊苷；依達(dá)曲沙；柔紅霉素；氨基蝶呤；希羅達(dá)；伊班膦酸鹽；CPT-11；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥氨酸(DMFO)；類視黃醇類例如視黃酸；卡培他濱；以及上述任一個的藥學(xué)上可接受的鹽、酸和衍生物。

在＂化學(xué)治療劑＂的定義中還包括的是(i)抗激素藥，其對作用于腫瘤的的激素產(chǎn)生調(diào)節(jié)或抑制作用，例如抗雌激素類和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，包括，例如他莫昔芬(包括

枸櫞酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LYl 17018、奧那司酮和

(枸櫞酸托米芬)；(ii)抑制酶芳香酶的芳香酶抑制劑，其在腎上腺中調(diào)節(jié)雌激素產(chǎn)生，例如4(5)-咪唑類、氨魯米特、

(乙酸甲地孕酮)、

(依西美坦；Pfizer)、福美斯坦(formestanie)、法倔唑、

(伏氯唑)、

(來曲唑；Novartis)和

(阿那曲唑，AstraZeneca)；(iii)抗雄激素類例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他濱(1，3-二氧戊烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)脂酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸類，特別是抑制在信號通道中與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的基因表達(dá)的那些，例如，PKC-α、RaIf和H-Ras；(vii)核酶類例如VEGF表達(dá)抑制劑(例如，

和HER2表達(dá)抑制劑；(viii)疫苗類例如基因治療疫苗，例如

和

rIL-2；拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑例如

rmRH；(ix)抗血管生成劑例如貝伐單抗(

Genentech)；以及(x)上述任一種的藥學(xué)上可接受的鹽、酸和衍生物。

術(shù)語＂前藥＂如用于本申請的是指本發(fā)明化合物的前體或衍生物形式，其相比于母體化合物或藥物而言對細(xì)胞具有較低毒性，并且能夠被酶解或水解活化，或者轉(zhuǎn)化成更具活性的母體形式。參見，例如Wilman，＂Prodrugs in Cancer Chemotherapy＂Biochemical SocietyTransactions，14，pp.375-382，615th Meeting Belfast(1986)，以及Stella etal.，＂ProdrugsA Chemical Approach to Targeted Drug Delivery，＂DirectedDrug Delivery，Borchardt et al.，(ed.)，pp.247-267，Humana Press(1985)。本發(fā)明的前藥包括但不限于含磷酸酯的前藥、含硫代磷酸酯的前藥、含硫酸酯的前藥、含肽的前藥、D-氨基酸修飾的前藥、糖基化的前藥、含β-內(nèi)酰胺的前藥、含任選取代的苯氧基乙酰胺的前藥、含任選取代的苯基乙酰胺的前藥、5-氟胞嘧啶和其它5-氟脲嘧啶前藥，其可以轉(zhuǎn)化成更具細(xì)胞毒性的游離藥物?？梢匝苌汕八幮问揭杂糜诒景l(fā)明的細(xì)胞毒藥物的實例包括但不限于本發(fā)明化合物和上文所述的化學(xué)治療劑。

＂代謝產(chǎn)物＂是一種產(chǎn)物，其通過特定化合物或其鹽在體內(nèi)代謝而產(chǎn)生。化合物的代謝產(chǎn)物可以使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)來鑒別，并且使用例如本文所述的那些試驗來測定其活性。這些產(chǎn)物可以例如產(chǎn)生自所施用化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、脫酰胺化、酯化、脫酯化、酶裂解等。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的代謝產(chǎn)物，其包括通過包括將本發(fā)明化合物與哺乳動物接觸足以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的時間的操作而產(chǎn)生的化合物。

＂脂質(zhì)體＂是一種由不同種類的脂質(zhì)、磷脂和/或表面活性劑組成的小囊泡，其可用于將藥物(例如本文公開的cMet抑制劑以及，任選的化學(xué)治療劑)遞送至哺乳動物。脂質(zhì)體的組成通常排列成雙層結(jié)構(gòu)，類似于生物膜的脂質(zhì)排列。

術(shù)語＂包裝說明書＂用于指通常包含于治療產(chǎn)品的商業(yè)包裝中的技術(shù)說明書，其含有關(guān)于使用該治療產(chǎn)品的適應(yīng)癥、用法、劑量、施用、禁忌癥和/或警告。

術(shù)語＂手性＂是指具有鏡像配對物不可重疊(non-superimposability)的性質(zhì)分子，而術(shù)語＂非手性＂是指其鏡像配對物可重疊的分子。

術(shù)語＂立體異構(gòu)體＂是指具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)，在原子或基團在空間的排列不同的化合物。

＂非對映體＂是指具有兩個或多個手性中心的立體異構(gòu)體，并且這些分子相互之間不為鏡像。非對映體具有不同的物理性質(zhì)，例如熔點、沸點、光譜特征和反應(yīng)性。非對映體的混合物可以在高拆分分析操作例如電泳法和色譜法中分離。

＂對映體＂是指化合物的兩種立體異構(gòu)體，其相互為不可重疊的鏡像。

用于本文的立體化學(xué)的定義和規(guī)定通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；以及Eliel，E.and Wilen，S.，＂Stereochemistry ofOrganic Compounds＂，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本發(fā)明化合物可含有不對稱中心或手性中心，并且因此存在不同的立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不限于非對映體、對映體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體以及它們的混合物例如外消旋混合物，將成為本發(fā)明的一部分。許多有機化合物以旋光形式存在，即，它們具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物時，字首D和L，或者R和S用于指分子有關(guān)其手性中心的絕對構(gòu)型。字首d和1或者(+)和(-)用于指化合物平面偏振光的旋轉(zhuǎn)符號，用(-)或1表示化合物為左旋。字首為(+)或d的化合物為右旋。對于給定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這些立體異構(gòu)體除了它們?yōu)橄嗷コ淑R像之外是相同的。特定的立體異構(gòu)體也可稱為對映異構(gòu)體，并且此類異構(gòu)體的混合物通常稱為對映體混合物。對映體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋化合物，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中無立體選擇性或立體定向性時它們可能會出現(xiàn)。術(shù)語＂外消旋混合物＂和＂外消旋化合物＂指兩種對映體種的等摩爾混合物，而沒有旋光性。

術(shù)語＂互變異構(gòu)體＂或＂互變異構(gòu)形式＂是指不同能量的結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體，它們通過低能壘可互變。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子移變的(prototropic)互變異構(gòu)體)包括通過質(zhì)子遷移的互變，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化。化合價互變異構(gòu)體包括通過某些結(jié)合電子重組的互變。

短語＂藥學(xué)上可接受的鹽＂，如用于本文的，是指本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受有機或無機鹽。示例性的鹽包括但不限于硫酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、酸式硫酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、gentisinate、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、和巴莫酸鹽(即，1，1′-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。藥學(xué)上可接受的鹽可涉及包括另一分子例如乙酸鹽離子、琥珀酸鹽離子或其它平衡離子。平衡離子或以為任何有機或無機部分，其在母體化合物中穩(wěn)定電荷。此外，藥學(xué)上可接受的鹽在其結(jié)構(gòu)中可以有多于一個的荷電原子。多個荷電原子是藥學(xué)上可接受的鹽的一部分的情況可具有多個平衡離子。因此，藥學(xué)上可接受的鹽可具有一個或多個荷電原子和/或一個或多個平衡離子。

式I化合物還包括此類化合物的其它鹽，其未必是藥學(xué)上可接受的鹽，并且其可作為中間體，用于制備和/或純化式I化合物和/或用于分離式I化合物的對映體。

如果本發(fā)明化合物為堿，需要的藥學(xué)上可接受的鹽可通過本領(lǐng)域可得的適宜的方法制備，例如，用例如以下的無機酸處理該游離堿鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者用例如以下扔機酸處理該游離堿乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、吡喃糖苷基酸(pyranosidyl acid)例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α羥基酸例如枸櫞酸或酒石酸、氨基酸例如門冬氨酸或谷氨酸、芳香族酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如對甲苯磺酸或乙磺酸，等等。

如果本發(fā)明化合物是酸，需要的藥學(xué)上可接受的鹽可通過適宜的方法制備，例如，用例如以下的無機堿或有機堿處理該游離酸胺(伯胺、仲胺或叔胺)、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物等。適宜的鹽的示例性的實例包括但不限于由氨基酸例如甘氨酸和精氨酸得到的有機鹽，銨鹽，伯、仲、叔胺鹽，以及環(huán)狀胺例如哌啶、嗎啉和哌嗪的鹽，以及由鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰得到的無機鹽。

短語＂藥學(xué)上可接受的＂表示所述物質(zhì)或組合物與組成制劑的其它組分和/或以其治療的哺乳動物在化學(xué)和/或毒理上相適應(yīng)。

＂溶劑合物＂是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明化合物的結(jié)合物或絡(luò)合物。形成溶劑合物的溶劑的實例包括但不限于水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。術(shù)語＂水合物＂是指溶劑分子是水的絡(luò)合物。

術(shù)語＂保護基團＂或＂Pg＂是指一個取代基，其通常用于阻斷或保護特定的官能度而使該化合物中的其它官能團反應(yīng)。例如，＂氨基-保護基團＂與氨基基團連接的取代基，其阻斷或保護該化合物中的氨基官能度。適宜的氨基-保護基團包括乙?；?、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、芐氧羰基(CBZ)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。類似的，＂羥基-保護基團＂是指羥基的取代基，其阻斷或保護羥基官能度。適宜的保護基團包括乙?；图坠柰榛＃Ⅳ然?保護基團＂是指羧基的取代基，其可阻斷或保護羧基官能度。常見的羧基-保護基團包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺?；?乙基、2-(對硝基苯基亞磺?；?乙基(2-(p-nitrophenylsulfenyl)ethyl)、2-(二苯膦)-乙基、硝基乙基等。為了一般性的描述保護基團及其應(yīng)用，參見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。

術(shù)語＂該發(fā)明化合物＂和＂本發(fā)明化合物＂以及＂式I化合物＂包括式I化合物以及其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝產(chǎn)物和藥學(xué)上可接受的鹽以及前藥。

術(shù)語＂哺乳動物＂包括但不限于人類、狗、貓、馬、牛、豬和羊，以及家禽。
C-MET抑制劑化合物
本發(fā)明提供了雜二環(huán)噻吩化合物及其藥物制劑，其可能在治療由c-Met調(diào)節(jié)的疾病、病況和/或障礙中有用。更特別地，本發(fā)明提供了式I化合物

及其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物和藥學(xué)上可接受的鹽以及前藥，其中
X是O、S或NR10；
Z2和Z3獨立地選自CR4和N，其中Z2和Z3中僅一個是N；
R1是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(＝O)NR10R11、-(CR14R15)tNR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R11、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11或NR12SO2NR10R11，或者
R1是單環(huán)或二環(huán)的C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、氧代、OR10、SR10、-C(＝Y(jié))R10、-C(＝Y(jié))OR10、-C(＝Y(jié))NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12SO2R10、-OC(＝Y(jié))R10、-OC(＝Y(jié))OR10、-OC(＝Y(jié))NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y(jié))(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y(jié))R10、-SC(＝Y(jié))OR10、-SC(＝Y(jié))NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基、-(CR14R15)n-NR12C(＝O)(CR14R15)mNR10R11和-C(＝O)(CR14R15)nNR10R11；
R2和R4獨立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、-C(＝Y(jié))R10、-C(＝Y(jié))OR10、-C(＝Y(jié))NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R11、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y(jié))R10、-OC(＝Y(jié))OR10、-OC(＝Y(jié))NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y(jié))(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y(jié))R10、-SC(＝Y(jié))OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基、或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、OR10和NR10R11；
R3是單環(huán)或二環(huán)的C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y(jié))R10、-C(＝Y(jié))OR10、-C(＝Y(jié))NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)NR10R11、NR12C(＝Y(jié)1)NR10C(＝Y(jié)2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y(jié))R10、-OC(＝Y(jié))OR10、-OC(＝Y(jié))NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y(jié))(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y(jié))R10、-SC(＝Y(jié))OR10、-SC(＝Y(jié))NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、OH、烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y(jié))NR10R11和(CR14R15)n-芳基；
R10、R11和R12獨立地是H、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，或者單環(huán)或二環(huán)的C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C20碳環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基；
或者R10和R11與它們所連接的氮一起任選地形成飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的C3-C20雜環(huán)的環(huán)，其任選含有一個或多個選自N、O或S的另外的環(huán)原子，其中所述的雜環(huán)的環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、ORa、NRaRb、CF3、F、Cl、Br、I、SO2Ra、C(＝O)Ra、NR10C(＝Y(jié))R11、C(＝Y(jié))NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基；
R13是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CR14R15)n-環(huán)烷基、(CR14R15)n-雜環(huán)基、(CR14R15)n-芳基、(CR14R15)n-雜芳基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)n-OR10、(CR14R15)n-NR10R11、(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11或(CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基部分任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、氧代、SO2Rc、CN、ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基；
R14和R15獨立地是H、C1-C12烷基或(CR14R15)t-芳基，
或者R14和R15與它們所連接的所述原子一起形成飽和的或部分不飽和的C3-C12碳環(huán)的環(huán)；
或者R10和R15與它們所連接的所述原子一起形成飽和的或部分不飽和的C1-C20雜環(huán)的環(huán)，其任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基和芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br和I，
或者R14是空值，并且R10和R15與它們所連接的所述原子一起形成具有一個或多個雜原子的C1-C20雜芳基環(huán)；
Ra和Rb獨立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個烷基或鹵素基團取代；
Rc是C1-C12烷基或C6-C20芳基，其中所述的烷基和芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、ORa和C(＝O)NRaRb；
Y、Y1和Y2獨立地是O或S；
t是1、2、3、4、5或6；以及
n和m獨立地是0、1、2、3、4、5或6。

式I化合物包括化合物，其中
R3是單環(huán)或二環(huán)的C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y(jié))R10、-C(＝Y(jié))OR10、-C(＝Y(jié))NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)NR10R11、-NR12C(＝Y(jié)1)NR10C(＝Y(jié)2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y(jié))R10、-OC(＝Y(jié))OR10、-OC(＝Y(jié))NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y(jié))(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y(jié))R10、-SC(＝Y(jié))OR10、-SC(＝Y(jié))NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C2環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、OH、烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基；
R10、R11和R12獨立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，或者單環(huán)或二環(huán)的C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基；
Ra和Rb獨立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個烷基基團取代。

式I化合物進一步包括式Ib化合物
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C8炔基、-C(O)NR10R11，或者
R1是單環(huán)或二環(huán)的C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、-C(＝Y(jié))R10、-C(＝Y(jié))OR10、-C(＝Y(jié))NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、C1-C12烷基、C2-C20雜環(huán)基和C1-C20雜芳基；以及
R3是C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)NR10R11、-NR12C(＝Y(jié)1)NR10C(＝Y(jié)2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)(CR14R15)mR10、C1-C12烷基、C2-C20雜環(huán)基和C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、雜環(huán)基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y(jié))NR10R11和(CR14R15)n-芳基。

式Ib的示例性的實施方案包括具有下式結(jié)構(gòu)的R3
其中 所述的波浪線表示連接到O的點；
Z4、Z5、Z6和Z7獨立地是CR4或N，并且Z4、Z5、Z6和Z7中的0、1或2個是N，其中當(dāng)Z4和Z5或者Z6和Z7是CR4時，則Z4和Z5或者Z6和Z7任選形成飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)；以及
R5是F、Cl、-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)NR10R11、-NR12C(＝Y(jié)1)NR10C(＝Y(jié)2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)(CR14R15)mR10、C1-C12烷基、C2-C20雜環(huán)基和C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、雜環(huán)基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y(jié))NR10R11和(CR14R15)n-芳基。

本發(fā)明化合物包括這樣的式Ib化合物，即當(dāng)Z4、Z5、Z6和Z7各自是CR4；并且R1是H、烷基或-C(＝O)NR10R11時；則R5不是F、Cl、-NR10R11、-NR10C(＝O)R13、C1-C12烷基、或者C1-C20雜芳基，該雜芳基不同于選自如下結(jié)構(gòu)的雜芳基
其中R20是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，并且R21和R22獨立地選自H或烷基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I和烷基。

在一些實施方案中，式I和Ib化合物不包括以下化合物
和

本發(fā)明化合物包括具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

其中R1和Z3定義于上文，Z4、Z5、Z6和Z7各自獨立地是N或CR4，并且R5是F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y(jié))R10、-C(＝Y(jié))OR10、-C(＝Y(jié))NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)NR10R11、-NR12C(＝Y(jié)1)NR10C(＝Y(jié)2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y(jié))R10、-OC(＝Y(jié))OR10、-OC(＝Y(jié))NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y(jié))(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y(jié))R10、-SC(＝Y(jié))OR10、-SC(＝Y(jié))NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、OH、烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y(jié))NR10R11和(CR14R15)n-芳基。

本發(fā)明化合物包括具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

其中當(dāng)Z3是N或CH；Z4、Z5、Z6和Z7各自是CR4；并且R1是H、烷基、-C(＝O)NR10R11或-(CR14R15)tNR10R11時；則R5不是F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(O)R13、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、C1-C12烷基或C1-C20雜芳基，該雜芳基不同于選自以下結(jié)構(gòu)的雜芳基

其中R20是烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基并且R21和R22獨立地選自H或烷基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I和烷基。

在一些實施方案中，X是O。

在一些實施方案中，X是S。

在一些實施方案中，X是NR10。在一些實施方案中，R10是C1-C6烷基。在一些實施方案中，X是NH。

在一些實施方案中，Z2是CH、CCl或CF。

在一些實施方案中，Z3是CH、CCl或CF。

式I化合物包括這樣的實施方案，其中

式I化合物的示例性實施方案包括但不限于其中的R1是任選取代的炔基的化合物。在一些實施方案中，R1是-C≡C(CR14R15)n-NR10R11或-C≡C(CR14R15)nNR12C(＝O)(CR14R15)mNR10R11，其中R10、R11、R14、R15、m和n如本文所定義。例如，在一些實施方案中，R1包括下述結(jié)構(gòu)

其中所述的波浪線表示連接到噻吩環(huán)的2-碳的點。

在一些實施方案中，R1是任選取代的炔基。

在一些實施方案中，R1是被任選取代的C5-C8雜環(huán)基取代的炔基。

在一些實施方案中，R1是-C≡C(CR14R15)n-NR10R11或-C≡C(CR14R15)nNR12C(＝O)(CR14R15)mNR10R11。

在一些實施方案中，n是0或1。

在一些實施方案中，m是0或1。

在一些實施方案中，R10是H或C1-C6烷基。

在一些實施方案中，R11是H或C1-C6烷基。

在一些實施方案中，R10和R11與它們所連接的所述原子一起形成飽和的或部分不飽和的5至8元雜環(huán)的環(huán)，任選具有選自以下的第二個環(huán)雜原子N、O、SO或SO2，并且任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、ORa、C1-C6烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F或Cl。

在一些實施方案中，R12是H或C1-C6烷基。

在一些實施方案中，R14和R15獨立地是H或CH3。

另外的實施方案還包括這樣的化合物，其中R1是任選取代的炔基，例如

其中所述的波浪線表示連接到噻吩環(huán)的2-碳的點。

具有此類R1基團的式I化合物的示例性實施方案包括以下結(jié)構(gòu)


式I化合物的示例性實施方案還包括這樣的化合物，其中R1是任選取代的芳基或雜芳基。例如，在一些實施方案中R1包括以下結(jié)構(gòu)


及其取代的形式，其中所述的波浪線表示連接到噻吩環(huán)的2-碳的點。具有此類R1基團的式I化合物的示例性實施方案包括以下結(jié)構(gòu)


在一些實施方案中，R1是苯基其任選被以下基團取代鹵素(例如，F(xiàn)或Cl)、C1-C6烷基、SO2NH(C1-C6烷基)、雜芳基或CH2-雜芳基(其中所述雜芳基是具有2或3個環(huán)氮原子的5或6元環(huán)，并且任選被C1-C6烷基取代)、CH2-hetCyc(其中hetCyc是具有1至2個獨立地選自N和O的環(huán)雜原子的5或6元環(huán)，并且任選被C1-C6烷基取代)、NRhC(＝O)Ri、C(＝O)Rh、C(＝O)NRhRi或NRhRi，其中Rh和Ri獨立地是H、OH、O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C3-C6碳環(huán)基、或5至8元雜環(huán)基，其中所述的O(C1-C6烷基)、烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團取代OH、OCH3、C1-C6烷基和5或6元雜環(huán)基。

在一些實施方案中，R1是稠合到任選被氧代取代的6、7或8元氮雜環(huán)的環(huán)(例如哌啶基環(huán))上的苯基。

在一些實施方案中，R1是5或6元雜芳基，其具有一個或兩個選自N和O的環(huán)雜原子，并且任選被以下基團取代C1-C6烷基、C(＝O)NRhRi(其中Rh和Ri獨立地是H、C1-C6烷基或C3-C6碳環(huán)基)、hetCyc或CH2-hetCyc，其中hetCyc是任選被C1-C6烷基取代的5或6元氮雜環(huán)(例如哌嗪基基團)。

另外的實施方案還包括這樣的化合物，其中R1是任選取代的芳基或雜芳基，例如


其中所述的波浪線表示連接到噻吩環(huán)的2-碳的點。

式I化合物的示例性實施方案還包括這樣的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11或-(CR14R15)tNR10R11。例如，在一些實施方案中R1選自以下結(jié)構(gòu)

及其取代的形式，其中所述的波浪線表示連接到噻吩環(huán)的2-碳的點。

在一些實施方案中，R14和R15是H。

在一些實施方案中，R10是H或C1-C6烷基。

在一些實施方案中，R11是C1-C6烷基或(C1-C6烷基)ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基。

在一些實施方案中，R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成6元環(huán)，其任選具有選自N和O的第二個環(huán)雜原子，并且任選被C1-C6烷基取代。

另外的實施方案還包括這樣的化合物，其中R1是-C(＝O)NR10R11，例如

其中所述的波浪線表示連接到噻吩環(huán)的2-碳的點。

式I化合物的示例性實施方案還包括這樣的化合物，其中R1是任選取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基。例如，在一些實施方案中R1選自以下結(jié)構(gòu)

其中所述的波浪線表示連接到噻吩環(huán)的2-碳的點。

在一些實施方案中，R1是5或6元碳環(huán)基或雜環(huán)基(具有一個或兩個雜原子)，并且任選被氧代或C1-C6烷基取代。

在式I化合物的一些實施方案中，R2和R4獨立地是F或Cl。具有此R2和R4基團的式I化合物的示例性實施方案包括但不限于

其中R1和R3如本文所定義。

式I化合物的示例性實施方案包括這樣的化合物，其中R3包括以下結(jié)構(gòu)

其中
所述的波浪線表示連接到X的點；
Z4、Z5、Z6和Z7獨立地是CR4或N，并且Z4、Z5、Z6和Z7中的0、1或2個是N，其中當(dāng)Z4和Z5或者Z6和Z7是CR4時，則Z4和Z5或者Z6和Z7任選形成飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)；以及
R5是F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y(jié))R10、-C(＝Y(jié))OR10、-C(＝Y(jié))NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)NR10R11、-NR12C(＝Y(jié)1)NR10C(＝Y(jié)2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y(jié))R10、-OC(＝Y(jié))OR10、-OC(＝Y(jié))NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y(jié))(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y(jié))R10、-SC(＝Y(jié))OR10、-SC(＝Y(jié))NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基。

R5包括F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y(jié))R10、-C(＝Y(jié))OR10、-C(＝Y(jié))NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)NR10R11、-NR12C(＝Y(jié)1)NR10C(＝Y(jié)2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y(jié))R10、-OC(＝Y(jié))OR10、-OC(＝Y(jié))NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y(jié))(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y(jié))R10、-SC(＝Y(jié))OR10、-SC(＝Y(jié))NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基。

在如上文定義的R3的一些實施方案中，R4是CH或N。

例如，在式I化合物的一些實施方案中，R3選自以下結(jié)構(gòu)

及其取代的形式，其中所述的波浪線表示連接到X的點，并且R5如本文所定義。例如，在一些實施方案中R3選自以下結(jié)構(gòu)

R3的另外的實施方案包括以下結(jié)構(gòu)

及其取代的形式，其中所述的波浪線表示連接到X的點，并且R5如本文所定義。例如，在一些實施方案中，R3選自以下結(jié)構(gòu)

式I化合物的進一步的示例性實施方案包括這樣的化合物，其中R3具有以下結(jié)構(gòu)

其中所述的波浪線表示連接到X的點，并且R4和R5如本文所定義，且各R4相互獨立。例如，在一些實施方案中R3選自以下結(jié)構(gòu)

其中所述的波浪線表示連接到X的點，并且R5如本文所定義。

在一些實施方案中，各R4獨立地選自H、F、Cl、C1-C6烷基、O-(C1-C6烷基)和CN。

另外的實施方案還包括這樣的化合物，其中R具有以下結(jié)構(gòu)

其中所述的波浪線表示連接到X的點，并且R5如本文所定義。

式I化合物的進一步的示例性實施方案包括這樣的化合物，其中R3是

其中R4和R5如本文所定義，并且其中所述R4基團中的兩個與它們所連接的所述原子一起形成飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)。例如，在一些實施方案中，R3選自以下結(jié)構(gòu)

在式I化合物的一些實施方案中，R5具有以下結(jié)構(gòu)

其中R10、R11、R12、R14、R15、Y1和Y2如本文所定義。例如，在一些實施方案中，R5是

在一些實施方案中，Y1是O。

在一些實施方案中，Y2是O。

在一些實施方案中，R12是H或C1-C6烷基.
在一些實施方案中，R14是H。

在一些實施方案中，R15是H。

在一些實施方案中，R10是H。

在一些實施方案中，R11是任選被鹵素基團取代的芳基。在進一步的實施方案中，R11是任選被氟取代的苯基基團。

在另外的實施方案中，R14和R15與它們所連接的原子一起形成任選取代的碳環(huán)的環(huán)。例如，在一些實施方案中R5是

在其它實施方案中，R15和R10形成任選取代的雜環(huán)的環(huán)。例如，在一些實施方案中R5選自以下結(jié)構(gòu)

例如，在一些實施方案中R選自以下結(jié)構(gòu)

在一些實施方案中，R10和R15與它們所連接的原子一起形成氧代-取代的5、6或7元氮雜環(huán)的環(huán)。

在一些實施方案中，R12是H。

在一些實施方案中，R14是H、甲基、CH2(C6H5)或芐基。

在一些實施方案中，R11是H、C1-C6烷基或苯基，其任選被一個或兩個獨立地選自F和Cl的基團取代。

在進一步的示例性實施方案中，R15和R10與它們所連接的原子一起形成氧代-取代的二環(huán)氮雜環(huán)的環(huán)，例如氧代-取代的6元二環(huán)氮雜環(huán)的環(huán)，例如氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基團。R5的示例性的實施方案包括以下結(jié)構(gòu)

在一些實施方案中，R10和R15與它們所連接的原子一起形成具有一個或兩個環(huán)氮原子的氧代-取代的6元雜芳基環(huán)。

在其它實施方案中，R14是空值，并且R10和R15與它們所連接的所述原子一起形成任選取代的雜芳基環(huán)，其具有環(huán)氮原子并且任選具有一個或多個選自N、O和S的另外的雜原子。例如，在一些實施方案中R5選自以下結(jié)構(gòu)

及其取代的形式。例如，在一些實施方案中R5選自以下結(jié)構(gòu)

其中所述的苯基基團任選被一個或多個獨立地選自以下的Rd基團取代F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基。R5的示例性實施方案包括以下結(jié)構(gòu)

R5的另外的實施方案包括以下結(jié)構(gòu)

R5的另外的示例性實施方案包括以下結(jié)構(gòu)

在一些實施方案中，Y1是O。

在一些實施方案中，Y2是O。

在一些實施方案中，R11是苯基其任選被F取代。

在一些實施方案中，R11是芐基。

在一些實施方案中，R11是C1-C6烷基。

在一些實施方案中，所述苯基和環(huán)己基基團任選被一個Rd基團取代。在一些實施方案中，Rd是F。

在其它實施方案中，R11是烷基。

在式I化合物的一些實施方案中，R5具有以下結(jié)構(gòu)

其中R10、R12、R14、R15、Y1和Y2如本文所定義。在一些實施方案中，R14和R15形成任選取代的碳環(huán)的環(huán)。例如，在一些實施方案中R5選自以下結(jié)構(gòu)

在一些實施方案中，Y1是O。

在一些實施方案中，Y2是O。

在一些實施方案中，R12是H或C1-C6烷基。

在一些實施方案中，R10是H、C1-C6烷基或C5-C8芳基，其中所述的烷基和芳基任選被鹵素或烷基取代。

在一些實施方案中，R14是H、C1-C6烷基或C3-C6碳環(huán)基。

在一些實施方案中，R15是H、C1-C6烷基或C3-C6碳環(huán)基。

在式I化合物的一些實施方案中，R5具有以下結(jié)構(gòu)

其中Y1、Y2、R10、R11、R12、R14和R15如本文所定義。在一些實施方案中，R11是任選取代的芳基。例如，在一些實施方案中R5是

在一些實施方案中，Y1是O。

在一些實施方案中，Y2是O。

在一些實施方案中，R12是H或C1-C6烷基。

在一些實施方案中，R10是H或C1-C6烷基。

在一些實施方案中，R14是H。

在一些實施方案中，R15是H。

在一些實施方案中，R11是苯基其任選被鹵素例如氟基團取代。

在式I化合物的一些實施方案中，R5具有以下結(jié)構(gòu)

其中Y、R10和R13如本文所定義。在一些實施方案中，R13是烷基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)n-芳基、(CR14R15)n-雜芳基、(CR14R15)n-雜環(huán)基、(CR14R15)n-NR10(SO2Me)R11或(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11，其中所述的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選被取代。

在式I化合物的一些實施方案中，R5具有以下結(jié)構(gòu)

其中Y、R10和R13如本文所定義。在一些實施方案中，R13是烷基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)-芳基、(CR14R15)-雜芳基、(CR14R15)-雜環(huán)基、(CR14R15)-N(SO2Ra)(CR14R15)R11或(CR14R15)NR10C(＝O)-芳基，其中所述的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選被取代。

在一些實施方案中，Y是O。

在一些實施方案中，R10是H。

在特定的實施方案中，R13是CR14R15O(CH2)m-苯基，其中苯基任選被鹵素(例如Cl)取代，R14和R15獨立地是H或甲基，并且m是0或1。

在特定的實施方案中，R13是ORa，其中Ra是C1-C6烷基或苯基。

在特定的實施方案中，R13是(C1-C3烷基)-苯基。

在特定的實施方案中，R13是(C1-C2烷基)-hetAr，其中hetAr是具有一個或兩個環(huán)氮原子的6-9元雜芳基單環(huán)或二環(huán)的環(huán)。R13的特別的實例是(C1-C2烷基)-吡啶基。

在特定的實施方案中，R13是具有1至2個獨立地選自N、O和S的環(huán)原子的5-6元雜芳基環(huán)，并且任選被一個或兩個獨立地選自以下的基團取代NH-苯基、嗎啉基、苯基和C1-C6烷基。

在特定的實施方案中，R13是苯基，其任選被一個或兩個獨立地選自以下的基團取代CN、F、苯基、O-苯基、N(C1-C6烷基)2和NHC(＝O)(C1-C6烷基)。

在特定的實施方案中，R13是CH2-N(C1-C4烷基)SO2Ra或CH2-N(CH2Ph)SO2Ra。在特定的實施方案中，Ra是C1-C6烷基、苯基或具有一個或兩個獨立地選自N和O的環(huán)原子并且任選被C1-C6烷基取代的5元雜芳基環(huán)。

在一些實施方案中，R13是(CH2)n-hetCyc，其中n是0或1，并且hetCyc是飽和的或部分飽和的6元雜環(huán)的環(huán)，其具有環(huán)氮原子并且任選被以下基團取代氧代、C(＝O)(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO2-苯基或C(O)O(C1-C6烷基)。

在特定的實施方案中，R13是C1-C6烷基，其任選被(C3-C6)環(huán)烷基或O-(C1-C6烷基)取代。

在特定的實施方案中，R13是CH2N(C1-C6烷基)C(＝O)苯基。

例如，在一些實施方案中，R5選自以下結(jié)構(gòu)


R5的另外的實施方案包括以下結(jié)構(gòu)


在式I化合物的一些實施方案中，R5具有以下結(jié)構(gòu)

在一些實施方案中，R11是任選取代的芳基或雜芳基。例如，在一些實施方案中R5選自以下結(jié)構(gòu)

另外的實施方案還包括這樣的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)

在一些實施方案中，R10是H或甲基。

在一些實施方案中，R11是5-10元單環(huán)或二環(huán)的雜芳基，其具有環(huán)其具有環(huán)氮原子，并且任選具有選自N和O的第二雜原子，其中所述的雜芳基任選被C1-C6烷基取代。

在一些實施方案中，R12是H。

在式I化合物的一些實施方案中，R5是NR12SO2R10，其中R10和R12如本文所定義。在一些實施方案中，R10是任選取代的芳基。例如，在一些實施方案中R5選自以下結(jié)構(gòu)

在一些實施方案中，R10是苯基，其任選被以下基團取代鹵素、O-(C1-C6烷基)或C(＝O)NH(C1-C6烷基)。

在一些實施方案中，R12是H。

在式I化合物的一些實施方案中，R5是NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11，其中R10、R11和R12如本文所定義。例如，在一些實施方案中，R5選自以下結(jié)構(gòu)

在一些實施方案中，R10是H、C1-C6烷基、(CH2)0-2-苯基其任選被鹵素取代、或者5或6元雜環(huán)的環(huán)其具有環(huán)氮原子并且任選具有選自N和O的第二雜原子。

在一些實施方案中，R11是H。

在一些實施方案中，R12是H。

在式I化合物的一些實施方案中，R5是NR12C(＝O)C(＝O)ORa，其中R12和Ra如本文所定義。例如，在一些實施方案中，R5是

在一些實施方案中，R12是H。

在一些實施方案中，Ra是C1-C6烷基。

在式I化合物的一些實施方案中，R5是任選取代的雜芳基。例如，在一些實施方案中，R5選自以下結(jié)構(gòu)

其中R20是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，并且R21和R22獨立地選自H或烷基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I和烷基。R5的示例性實施方案包括以下結(jié)構(gòu)

其中Rd如本文所定義，并且Re是H或任選取代的C1-C4烷基。

在一些實施方案中，所述的苯基被一個Rd基團取代。

在一些實施方案中，Rd是F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基。

在一些實施方案中，Re獨立地是H或C1-C4烷基。

在另外的實施方案中，R5是任選取代的雜芳基，選自以下結(jié)構(gòu)

其中Rd如本文所定義，并且Re是H或任選取代的C1-C4烷基。

R5的進一步的實施方案包括以下結(jié)構(gòu)

在式I化合物的一些實施方案中，R5是任選取代的雜芳基。例如，在一些實施方案中，R5選自以下結(jié)構(gòu)

其中R20如本文所定義。R5的示例性實施方案包括以下結(jié)構(gòu)

其中R5任選被一個或多個Rd取代。

R5的進一步實施方案包括以下結(jié)構(gòu)

在式I化合物的一些實施方案中，R5是-NR10R11，其中R10和R11如本文所定義。在一些實施方案中，R10是H。在一些實施方案中，R11是hetAr，其中hetAr是取代的或未取代的5-6元雜芳基基團，其具有至少一個環(huán)氮原子并且任選具有選自N和O的第二個環(huán)雜原子。hetAr的實例包括吡啶基、異噁唑基和噠嗪基基團。在一些實施方案中，hetAr被一個或兩個獨立地選自C1-C6烷基和C(＝O)NRaRb的基團取代。在一些實施方案中，Ra是H。在一些實施方案中，Rb是任選被鹵素基團取代的苯基。在一些實施方案中，R是C1-C6烷基，例如但不限于甲基、乙基或異丙基。在一些實施方案中，Rb是具有至少一個氮原子的6元雜芳基，例如吡啶基。

R5的示例性實施方案包括以下結(jié)構(gòu)

R5的特別的實施方案是以下結(jié)構(gòu)

本發(fā)明另一實施方案提供了如上文所定義并命名于實施例1-179的式I化合物。

本發(fā)明的雜二環(huán)噻吩化合物可以含有不對稱中心或手性中心，并且因此存在不同的立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不限于，非對映體、對映體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，以及它們的混合物例如外消旋混合物，將形成本發(fā)明的一部分。

此外，本發(fā)明涉及所有的幾何和位置異構(gòu)體。例如，如果本發(fā)明的雜二環(huán)噻吩化合物摻入的雙鍵或稠環(huán)，則順式-和反式-形式以及它們的混合物均被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。單個位置異構(gòu)體以及位置異構(gòu)體的混合物，例如由嘧啶和吡嗪環(huán)的N-氧化得到，也均被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。

在本文所示結(jié)構(gòu)中，當(dāng)任何特定手性原子的立體化學(xué)未確定時，所有立體異構(gòu)體均被考慮，并且包括為本發(fā)明化合物。當(dāng)通過實心楔子或虛線表示特定構(gòu)型來確定立體化學(xué)時，則該立體異構(gòu)體由此被確定或定義。

本發(fā)明化合物可以以非溶劑化形式存在，也可以與藥學(xué)上可接受的溶劑例如水、乙醇等以溶劑化形式存在，并且本發(fā)明將包括溶劑化和非溶劑化的形式。

本發(fā)明化合物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且所有這些形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。術(shù)語＂互變異構(gòu)體＂或＂互變異構(gòu)形式＂是指不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，它們通過低能壘可以互變。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子移變的(prototropic)互變異構(gòu)體)包括通過質(zhì)子遷移的互變，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化?；蟽r互變異構(gòu)體包括通過某些結(jié)合電子重組的互變。

本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記化合物，其與在本文所述的那些相同，除了這樣的事實，即一或多個原子被具有不同于在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替。按照說明，任何具體原子或元素的所有同位素都被預(yù)料在本發(fā)明的化合物，以及它們的用途的范圍內(nèi)?？梢砸氡景l(fā)明的化合物的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷，硫、氟、氯及碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物(例如，用3H和14C標(biāo)記的那些)在化合物和/或底物組織分布檢驗中是有用的。氚化的(即，3H)及碳-14(即，14C)同位素由于其簡易制備和可檢測而是有用的。進一步地，用重同位素例如氘(即，2H)替換可以提供某些源于更大代謝穩(wěn)定性的治療益處(例如，增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需要)，因此在一些情況下可以是優(yōu)選的。正電子放射性同位素例如15O、13N、11C和18F對于用于檢定底物受體占用率的正電子發(fā)射斷層(PET)研究是有用的。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物一般可以通過如下方法制備即，通過以同位素標(biāo)記的試劑替換非同位素標(biāo)記的試劑，通過類似于下文的流程圖和/或?qū)嵤├兴_的那些的方法。
cMET抑制劑化合物的合成
本發(fā)明的式I雜二環(huán)噻吩化合物可通過合成路線來合成，所述合成路線包括類似于化學(xué)領(lǐng)域公知的那些操作，特別是在本文所包含的說明的啟發(fā)下。起始物質(zhì)通?？蓮纳虡I(yè)來源例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)得到，或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法容易制備(例如，通過一般性地描述于Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents forOrganic Synthesis，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)，或者BeilsteinsHandbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(也可通過Beilstein在線數(shù)據(jù)庫得到)中的方法。

在一些實施方案中，式I化合物可以容易地制備，其中使用制備以下化合物的公知操作7-氨基取代的噻吩并[3，2-b]吡啶化合物(Boschelli et al(2005)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters15(21)4681-4684；Boschelli et al(2005)J.Med.Chem.48(11)3891-3902；Boschelli et al(2004)J.Med.Chem.47(27)6666-6668；US 2004/0242883；US 2004/0138251；WO 2004/048386；Munchhof et al(2004)Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 14(1)21-24；US6,833,456；Ragan et al(2003)Organic Process Research & Development 7(5)676-683；US 6,492,383；US 2002/0004511；US 6,964,961)；7-氧基取代的噻吩并[3，2-b]吡啶化合物(WO 2005/121125；WO 2005/080377；US 2005/0090509；US2005/0070508；Boschelli et al(2004)J.Med.Chem.47(27)6666-6668；US 6,869,962；US 6,833,456；US 2004/0171590)；7-硫代取代的噻吩并[3，2-b]吡啶化合物(US 6,232,320；WO 2000/075145；WO 99/62908)；以及其它雜環(huán)，其描述于Comprehensive Heterocyclic Chemistry，EditorsKatrizky and Rees，Pergamon Press，1984；Klemm et al.(1970)J.Hetero.Chem.7(2)373-379；Klemm et al.(1974)J.Hetero.Chem.11(3)355-361；Klemm et al.(1976)J.Hetero.Chem.13273-275；Klemm et al.(1985)J.Hetero.Chem.22(5)1395-1396；Bisagni et al.(1974)Bull.Soc.Chim.Fr.(3-4，Pt.2)515-518；Frehel et al.(1984)Heterocycles 22(5)1235-1247；WO 93/13664；WO 2004/012671；WO 2005/061476；U.S.專利申請第2003/0045540、US 2003/0105089和2004/0024210；以及U.S.專利第5,252,581、6,232,320和6,579,882。

式I化合物可以單信制備或以化合物庫制備，所述化合物庫包括至少2個化合物，例如5至1000個化合物，或者10至100個化合物。式I化合物的庫可以通過組合‘分離和混合’方法制備，或者通過多種平行合成法使用液相或固相化學(xué)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的操作制備。因此根據(jù)本發(fā)明進一步的方面，提供了化合物庫，其包括至少2個化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

為了說明的目的，流程

圖1-14顯示了一般性的方法以制備本發(fā)明化合物以及關(guān)鍵的中間體。為了更詳細(xì)說明單個的反應(yīng)步驟，請參見下文實施例部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，其它合成途徑可用于合成本發(fā)明化合物。盡管特定的起始物質(zhì)和試劑在流程圖中作了描述并討論于下文，其它起始物質(zhì)和試劑可以容易取代，得到多種衍生物和/或反應(yīng)條件。此外，由下文描述的方法制備的許多化合物可以在本公開的啟發(fā)下使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)化學(xué)法進一步修改。

在制備式I化合物中，中間體的遠(yuǎn)離官能度(例如伯胺或仲胺)的保護可能是必要的。此保護的需要將因遠(yuǎn)離官能度的性質(zhì)和制備方法的條件而改變。適宜的氨基-保護基團(NH-Pg)包括乙?；?、三氟乙?；?、叔丁氧基羰基(BOC)、芐氧羰基(CBz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。此保護的需要通過本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定。對于保護基團及其應(yīng)用的一般描述，請參見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，New York，1991。

流程圖1
流程圖1顯示了合成中間體化合物5的一般流程圖，該化合物5可用于合成式I化合物。噻吩并[3，2-6]吡啶類的合成以前已報道于WO 99/24440；WO 03/000194A2；WO 03/074529A2；以及Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7，676；和Klemm，L.H.，et al.J.Hetero.Chem.1984，21，785。如流程圖1中所示，取代的3-氨基噻吩1(R1和R2獨立地是H，烷基，烯基，炔基，芳基、鹵素；參見U.S專利6,492,383；Munchhof，M.J.，et.al.Tet.Lett.2004，14(1)，21-24；Cioffi，C.L.，et.al.Synlett 2004，5，841-845)與Meldrum′s酸2(R＝烷基，例如甲基或乙基)的乙烯醚經(jīng)加熱反應(yīng)，得到3-氨基噻吩的Meldrum′s酸烯胺(未示出)。此烯胺可以經(jīng)加熱環(huán)合，得到酚3，其中R1和R2獨立地是H、鹵素、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基等。酚3至芳基鹵化物4(X1＝鹵素或其它離去基團例如三氟甲磺酸酯(triflate)等)的轉(zhuǎn)化可以經(jīng)與適宜的親電子試劑(例如POCl3、草酰氯、NCS/PPh3、POBr3、NBS/PPh3、CF3SO2Cl/2，6-二甲基吡啶等)反應(yīng)而完成。芳基鹵化物4與式HX-Ar-NH2化合物(其中X是O、N或S，并且Ar是任選取代的芳基或雜芳基環(huán))的親核取代可以使用適宜的堿(例如Cs2CO3、NaH、KOt-Bu、DMAP等)進行，得到中間體5。

X1＝鹵素或其他離去基團 流程圖2
流程圖2顯示了合成含吸電子基團(EWG)的中間體9的一般流程圖，該中間體9可用于合成式I化合物。根據(jù)流程圖2，6-取代的噻吩并吡啶9可以通過3-氨基噻吩1與丙二酸電子等排體6(例如丙二酸二乙酯、2-氰基乙酸乙酯、3-氧代丁酸乙酯等)的乙烯醚反應(yīng)而獲得，所述丙二酸電子等排體6含有適宜的吸電子基團EWG，其中EWG是例如羧基、羰基、氰基、磺?；龋玫交衔?。類似方法描述于WO99/30710?；衔?可以以流程圖1所述類似方式進一步處理，得到中間體9，其中X、Ar、R1和R2如流程圖1中定義。

X2＝鹵素或其他離去基團 流程圖3
流程圖3顯示了合成中間體12的一般流程圖，其可用于合成式I化合物。如流程圖3所示，在噻吩并吡啶核的6-位取代可通過化合物3與適宜的鹵化試劑(例如，選擇氟、溴、氯等)鹵化而實現(xiàn)，得到化合物10，其中X1是鹵素?；衔?0可以以流程圖1所述類似方式進一步處理，得到中間體12，其中X、Ar、R1和R2如流程圖1中定義。

流程圖4
流程圖4顯示了合成中間體14的一般流程圖，其可用于合成式I化合物。如流程圖4所示，噻吩并吡啶核的2-位的取代可以通過中間體4(X1＝鹵素；R1＝H；并且R2＝烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、鹵素或烷氧基)使用強堿例如n-BuLi等金屬化(metalation)，接著用適宜的鹵素源(例如I2、Br2、四氯乙烷等)猝滅來完成，得到13。中間體13可以以流程圖1所述類似方式進一步處理，得到中間體14，其中X、Ar和R2如流程圖1中定義。

流程圖5
流程圖5顯示了合成中間體15的一般流程圖，其可用于合成式I化合物。中間體14(X2＝溴或碘)可以在2-位通過過渡金屬介導(dǎo)的偶合反應(yīng)(例如Sonogashira、Stille、Suzuki、Negishi、Heck或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的類似偶合反應(yīng))來進一步處理，得到中間體15，其中R1是芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基或其它官能度，其可以通過相關(guān)的過渡金屬介導(dǎo)的與中間體14偶合而被引入，并且X、Ar和R2如流程圖1中定義。

流程圖6
流程圖6顯示了合成酰胺類和磺酰胺類16的一般流程圖。酰胺類16可通過含氨基的中間體5(如流程圖1中制備)與活化的含羧基或磺?；噭?例如?；?、磺酰氯、聚苯乙烯-2，3，5，6-四氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯酚(PS-TFP)-羧酸鹽/酯類、PS-TFP-磺酸鹽/酯類、氨甲?；然?、異氰酸鹽/酯類、異硫氰酸鹽/酯類、酸酐、氯甲酸鹽/酯、HOBt酯、碳二亞胺衍生的O-?；宓?根據(jù)需要在適宜的堿(例如TEA、DIEA、N-甲基嗎啉、吡啶、DMAP等)存在下反應(yīng)來制備。例如，酰胺類16(其中R10是乙?；⒘虼驶?、氨甲酰基、烷氧基羰基或磺?；?已通過該方法制備。另選的，中間體5可以通過還原烷基化方法轉(zhuǎn)化成取代的胺16(其中R10＝烷基)。中間體5還可以與芳基或雜芳基鹵化物根據(jù)Buchwald和Hartwig的操作偶合，得到取代的胺16(其中R10＝芳基或雜芳基)。

中間體化合物9、12、14和15可以類似地通過針對中間體5所述的任意上述方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)取代的胺類。

流程圖7
流程圖7示出了從中間體14(X2＝溴或碘)以兩步操作制備酰胺類和磺酰胺類16的另選方法。使用如流程圖6所述類似的活化的含羧基或磺?；噭┨幚碇虚g體14的氨基基團，得到酰胺19，其中R10如流程圖6所述?；衔?9可以通過Pd-介導(dǎo)的偶合(或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它過渡金屬-介導(dǎo)的偶合條件)使用流程圖5所述方案處理，得到酰胺類16，其中R1＝芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基或其它官能度，其可以通過相關(guān)的過渡金屬介導(dǎo)的與中間體19偶合而被引入，并且X、Ar和R2如流程圖1中定義。

流程圖8
流程圖8顯示了合成草酰胺類18的一般方法。草酰胺類18可以從中間體化合物5(如流程圖1中制備)以兩步操作制備?；衔?的氨基基團與2-氯-2-氧代乙酸烷基酯(R＝甲基、乙基或其它烷基基團)在適宜的堿(例如TEA、DIEA等)存在下反應(yīng)，得到草酸酯17。將化合物17與具有式R10R11NH(其中R10和R11獨立地選自H、烷基、芳基和雜芳基，或者R10和R11與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)的環(huán))的胺加熱，得到草酰胺類18，其中X、Ar、R1和R2如流程圖1中定義。

中間體化合物9、12、14和15可以類似地通過針對中間體5所述的上述方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)取代的草酰胺類。

流程圖9
流程圖9顯示了合成炔烴21的一般方法，其可用于制備化合物14和19的炔基化衍生物。丙炔胺類21可以通過炔丙基溴化物20與式R10R11NH的胺(其中R10和R11獨立地選自H，烷基，芳基和雜芳基，或者R10和R11與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)的環(huán))在適宜的堿(Cs2CO3等)存在下反應(yīng)來制備。炔基胺類和相關(guān)的合成的綜述參見Booker-Milburn，K.I.，Comprehensive Organic Functional GroupTransformations 1995，2，1039-1074；以及Viehe，H.G.，Angew.Chem.，Int.Ed.Eng.1967，6(9)，767-778。炔烴21可接著與中間體14或19(通過Sonogashira偶合)根據(jù)流程圖5和7所提供的描述反應(yīng)，分別得到化合物26A和26B，其中X、Ar和R2如流程圖1中定義。

流程圖10
流程圖10顯示了合成炔烴23的一般方法，其可用于制備化合物14和19的炔基化衍生物。雙-二烷基丙炔胺類23可以使用Zaragoza，F(xiàn).，et al.J.Med.Chem.2004，47，2833中所述方法制備。根據(jù)流程圖10，雙-二烷基氯化物22(R14和R15獨立地是甲基、乙基或其它烷基基團)可以與式R10R11NH的胺(其中R10和R11獨立地選自H、烷基、芳基和雜芳基，或者R10和R11與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)的環(huán))在CuCl和適宜的堿(例如TEA等)存在下反應(yīng)，得到所述的炔烴23。炔烴23可以與中間體14或19(通過Sonogashira偶合)根據(jù)流程圖5和7所提供的描述反應(yīng)，分別得到化合物26C和26D，其中X、Ar和R2如流程圖1中定義。

流程圖11
流程圖11顯示了合成炔烴25的一般流程圖，其可用于制備化合物14和19的炔基化衍生物。丁-3-炔-1-胺類25(其中R14和R15獨立地是H、烷基、芳基、雜芳基，或者R14和R15與它們所連接的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán))可以從炔烴24(LG＝甲苯磺酸酯或其離去基團)與式R10R11NH的胺(其中R10和R11獨立地選自H、烷基、芳基和雜芳基，或者R10和R11與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)的環(huán))使用Olomucki，M.，et al.，Ann.Chim.1960，5，845中所述方案的反應(yīng)來制備。炔烴25可以接著與中間體14或19(通過Sonogashira偶合)根據(jù)流程圖5和7所提供的描述反應(yīng)，分別得到化合物26E和26F，其中X、Ar和R2如流程圖1中定義。

流程圖12
流程圖12合成S-氧代-4-硫代哌啶31A的一般方法，其適用于根據(jù)流程圖9所述方案與炔丙基溴化物偶合，得到炔烴21。S-氧代-4-硫代哌啶化合物31可以通過使用或類似氧化劑將保護的硫嗎啉化合物29(PG＝BOC或其它適宜的保護基團；并且各R16獨立地是烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)的環(huán)、雜環(huán)的環(huán)或螺環(huán)的環(huán))氧化，得到化合物30來制備。用HCl或TFA將化合物30的BOC脫保護，得到胺31A。

流程圖13
流程圖13顯示了合成4-(三氟甲基)哌啶-4-醇類31B的一般方法，其適用于根據(jù)流程圖9所述方案與炔丙基溴化物偶合，得到炔烴21。4-(三氟甲基)哌啶-4-醇類31B可以通過使用三甲基(三氟甲基)甲硅烷將保護的哌啶-4-酮類32(PG＝CBZ或其它適宜的保護基團；并且各R16獨立地是烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)的環(huán)、雜環(huán)的環(huán)或螺環(huán)的環(huán))經(jīng)TBAF-催化的三氟甲基化，得到化合物33來制備?；衔?3通過Pd-催化水解的脫保護，得到胺31B。

流程圖14
流程圖14顯示了合成2-烷基噻吩并吡啶類27和相應(yīng)的酰胺類28的多個路線。中間體15或26的雙鍵或三鍵分別Pd或Ni-催化氫化，得到烷基-取代的噻吩并吡啶27(其中R是H、烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基或R10R11N)。使用流程圖6所述方法，可以接著將中間體27處理成酰胺類28。

或者，根據(jù)流程圖5和7所提供的說明，噻吩并吡啶核的2-位用烷基基團的取代可以通過中間體14或19與適宜的烷基鋅試劑R2Zn的Negishi偶合而完成。

在以上反應(yīng)中使用中間體14，會得到中間體27，其可傷腦筋流程圖6所述方法處理成酰胺類28。

流程圖15
流程圖15顯示了制備酸性中間體37的路線。此類酸既可以從相應(yīng)的可商得的羧基吡喃酮酯34與適宜的胺反應(yīng)制備，也可以從可商得的羧酸吡啶酮酯35通過與適宜的活化親電子試劑反應(yīng)制備，接著在兩種情況下將甲基酯36水解成為酸37。然后如流程圖6、7或14將這些酸類偶合成適宜的苯胺中間體。

流程圖16
流程圖16顯示了制備酸性中間體41的路線。其根據(jù)McNabH.，et al.JChem.Soc.Perkin Trans.11982，1845中所述的一般方法。用標(biāo)準(zhǔn)脫水條件例如在乙酸存在下在室溫下，取代的肼38可以轉(zhuǎn)化成肼叉乙醛39。醛/Meldrum′s酸縮合產(chǎn)物40是在適宜的有機溶劑例如甲苯、苯或二噁烷中，在室溫下使用乙酸吡啶鹽作為催化劑制備的。羧酸噠嗪酮41是從肼叉亞乙基40通過在堿性條件下(在甲醇中的甲醇鈉)、在70℃下制備的。

流程圖17
流程圖17顯示了制備酚中間體46的路線。將可商得的2-氯-4-甲氧基嘧啶42與適宜的鋅試劑和鈀催化劑反應(yīng)，得到2-取代的4-甲氧基嘧啶43。甲氧基嘧啶用HBr在乙酸中脫保護，得到2-取代的嘧啶酮44。在5-位溴化得到嘧啶酮45。45與適宜的硼酸Suzuki偶合，得到二環(huán)的中間體，其在所述酚最終脫保護之后，得到中間體46，對于苯氧基苯胺衍生物其可以如流程圖1、2、3和4被取代，并與適宜的核心中間體反應(yīng)。

流程圖18
流程圖18顯示了從關(guān)鍵中間體51制備吡嗪酮酸中間體52(其中Rh獨立地選自H，烷基，環(huán)烷基，heterocyclic，or雜芳基)的路線，該中間體51可根據(jù)M.Tutonda，et al.，Tetrahedron，1990，46，5715中所述的一般方法制備。在室溫下在乙酸中使用標(biāo)準(zhǔn)條件例如KCN和甲醛，取代的苯胺47可以轉(zhuǎn)化成氨基乙腈化合物48。環(huán)化產(chǎn)物49是用草酰氯在適宜有機溶劑例如二氯苯中在高溫(100℃)下制備的。吡嗪酮50可以以兩個步驟順序制備。在第一步驟中，將3，5-二氯吡嗪酮49用甲醇鈉在適宜的有機溶劑例如MeOH或THF或MeOH/THF混合物中在0℃至回流的溫度范圍內(nèi)處理。優(yōu)選，在室溫下將甲醇鈉加至二氯吡嗪酮49在MeOH中的溶液中。然后將該混合物回流6小時，產(chǎn)生需要的甲氧基吡嗪酮。在第二步驟中，5-氯吡嗪酮的鈀催化氫化，得到5-H吡嗪酮50。5-氯吡嗪酮中間體至化合物50(其中R是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基)的另一轉(zhuǎn)化可以使用鈀介導(dǎo)的交叉偶合條件完成。腈51可以從甲氧基吡嗪酮50通過氯化接著通過腈化合成。氯化可以使用POCl3、亞硫酰氯、草酰氯或PCl5來完成。優(yōu)選地，此轉(zhuǎn)化是用POCl3在DMF作為溶劑在高溫(約90℃)下完成。腈化可以通過用Zn(CN)2的標(biāo)準(zhǔn)條件使用Pd介導(dǎo)的交叉-偶合條件在適宜的有機溶劑例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)中在高溫(120℃)下來完成。羧酸吡嗪酮52可以以三步順序在一鍋反應(yīng)中制備。在第一步驟中，在室溫下將腈化合物51用濃H2SO4凈處理。所得酰胺用MeOH處理。然后將此混合物回流，產(chǎn)生甲基酯吡嗪酮中間體。然后，使用NaOH或LiOH在標(biāo)準(zhǔn)混合水/有機溶劑系統(tǒng)中，需要的羧酸吡嗪酮52可以通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下堿性水解來制備。然后該酸52可以如流程圖6、7或14中與適宜的苯胺中間體偶合。

流程圖19
流程圖19顯示了從苯胺14(如流程圖4所述制備)制備噻吩并吡啶56的路線。苯胺53可以用CuCN在適宜的有機溶劑例如DMF中在高溫(160℃)下處理14來制備。使用標(biāo)準(zhǔn)偶合操作，包括但不限于EDCI、HOBt或PyBOP，以及所述酸在適宜的有機溶劑例如DMF、THF或二氯甲烷中，可以制備酰胺54(其中Y＝CH并且Z＝N)。羧酸55可以以三步順序在一鍋反應(yīng)中制備。在第一步驟中，在室溫下將腈化合物54用濃H2SO4凈處理。所得酰胺用MeOH處理。然后將此混合物回流3小時，產(chǎn)生甲基酯吡嗪酮中間體。然后，使用NaOH或LiOH在標(biāo)準(zhǔn)混合水/有機溶劑系統(tǒng)中，需要的羧酸55可以通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下堿性水解來制備。通過標(biāo)準(zhǔn)方法用如上文所述合成54的適宜胺，可以將羧酸55轉(zhuǎn)化成酰胺56。56(其中Y＝N并且Z＝CH，或者Y＝CH并且Z＝N)也可以從53以三步操作制備。羧酸57可以從腈53通過如上文所述水解來制備。使用標(biāo)準(zhǔn)條件以適宜的胺可以制備第一酰胺58，然后通過標(biāo)準(zhǔn)偶合操作以上文所述羧酸可以制備第二酰胺56。

流程圖20
流程圖20顯示了合成中間體61的一般流程圖，其可用于合成式I化合物。如流程圖20所示，處理噻吩并吡啶4-位苯氧基基團成為胺連接的雜環(huán)酰胺可以通過任選的途徑進行。典型地在過渡金屬催化或加熱條件下，帶有氨基基團的中間體14可以與帶有離去基團X3的雜環(huán)酯(59)反應(yīng)，得到中間體60。然后使用標(biāo)準(zhǔn)酯水解條件，接著使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件，可以將60轉(zhuǎn)化，得到中間體61?；蛘?，典型地在過渡金屬催化或加熱條件下，14可以與帶有離去基團X3的雜環(huán)酯(62)反應(yīng)，直接得到中間體61。當(dāng)X2是適宜的取代基時，中間體61可以認(rèn)為是最終的式I化合物。如果X2是可以進一步處理的，則中間體61可以如例如流程圖1，9，10，11和14進行進一步處理，得到式I化合物。
分離方法
在各示例性的流程圖中，將反應(yīng)產(chǎn)物相互分離和/或與起始物質(zhì)分離是有益的。通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)，將各個步驟或系列步驟的需要的產(chǎn)物分離和/或純化(下文為分離)成同質(zhì)性的需要純度。通常此類分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶、蒸餾、升華或色譜法。色譜法可涉及任何數(shù)目的方法，包括例如反應(yīng)和正相；分子排阻、離子交換、高、中和低壓液相色譜方法和儀器；小規(guī)模分析；模擬移動床(SMB)和制備型薄層和厚層色譜法，以及小規(guī)模薄層和快速色譜法技術(shù)。

另一類的分離方法包括用選擇性結(jié)合或以另外方式提供可分離的需要的產(chǎn)物、未反應(yīng)的起始物質(zhì)、反應(yīng)副產(chǎn)物等的試劑處理混合物。此類試劑包括吸附劑或吸收劑例如活性碳、分子篩、離子交換介質(zhì)等。或者，所述試劑可以為酸類(在堿性物質(zhì)的情況下)、堿類(在酸性物質(zhì)的情況下)、結(jié)合試劑例如抗體、結(jié)合蛋白、選擇性螯合劑例如冠醚、液/液離子萃取試劑(LIX)等。

適宜分離方法的選擇取決于所涉及的材料的性質(zhì)。例如，在蒸餾和升華中的沸點和分子量、在色譜法中極性官能團的存在與缺乏、在多相萃取中酸性和堿性介質(zhì)中物質(zhì)的穩(wěn)定性等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將最大限度地應(yīng)用技術(shù)以完成需要的分離。

通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過色譜法和/或分級結(jié)晶法，根據(jù)它們的物理化學(xué)差異可以將非對映體混合物分離成其單個的非對映體。對映體可以被分離，其通過將對映體混合物經(jīng)與適宜的旋光化合物(例如，手性助劑例如手性醇或Mosher′s酸氯化物)轉(zhuǎn)化成非對映體混合物，將非對映體分離以及將單個的非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的純對映體。此外，一些本發(fā)明化合物可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如，取代的聯(lián)芳類)，并且被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。通過使用手性HPLC柱也可將對映體分離。

單個立體異構(gòu)體(例如對映體，基本上無其立體異構(gòu)體)可以通過將外消旋混合物拆分獲得，其中使用了例如用旋光拆分劑形成非對映體的方法(Eliel，E.and Wilen，S.＂Stereochemistry of OrganicCompounds，＂John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)283-302)。通過包括以下的任何適宜的方法可以將本發(fā)明手性化合物的外消旋混合物分離(1)用手性化合物形成離子型或非對映體的鹽，再通過分級結(jié)晶或其它方法分離，(2)用手性衍生試劑形成非對映體的化合物，分離非對映體，再轉(zhuǎn)化成純立體異構(gòu)體，以及(3)在手性條件下直接分離基本上純的或富集的立體異構(gòu)體。參見＂Drug Stereochemistry，Analytical Methods and Pharmacology，＂Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York(1993)。

在方法(1)中，可以通過對映體純的手性堿例如馬錢子堿、奎寧、麻黃堿、士的寧、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明)等與具有酸性官能團(例如羧酸和磺酸)的不對稱化合物反應(yīng)，形成非對映體的鹽。通過分級結(jié)晶或離子色譜法可以誘發(fā)分離非對映體的鹽。為了分離氨基化合物的旋光異構(gòu)體，添加手性羧酸或磺酸例如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可以導(dǎo)致非對映體鹽的形成。

或者，通過方法(2)，需拆分的底物與手性化合物的一個對映體反應(yīng)形成非對映體對(E.and Wilen，S.＂Stereochemistry of OrganicCompounds＂，John Wiley & Sons，Inc.，1994，p.322)。通過將不對稱化合物與對映體純的手性衍生化試劑例如薄荷基衍生劑反應(yīng)，接著分離非對映體，再水解產(chǎn)生純的或富集的對映體，可以形成非對映體化合物。測定光學(xué)純度的方法包括制備外消旋混合物的手性酯例如薄荷基酯如在堿存在下的(-)薄荷基氯甲酸酯、Mosher酯、α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.J.Org.Chem.，(1982)474165)，再對存在的兩種轉(zhuǎn)阻異構(gòu)體的對映體或非對映體分析1H NMR波譜。通過正相和反相色譜法，接著是分離轉(zhuǎn)阻異構(gòu)體萘基-異喹啉(WO 96/15111)的方法，可以將轉(zhuǎn)阻異構(gòu)體化合物的適宜的非對映體分離。通過方法(3)，兩種對映體的外消旋混合物可以通過色譜法使用手性固定相分離(＂Chiral LiquidChromatography＂(1989)W.J.Lough，Ed.，Chapman and Hall，New York；Okamoto，J.Chromatogr.，(1990)513375-378)。通過用于辨別其它具有不對稱碳原子的手性分子的方法，例如旋光性和圓二色性，可以辨別富集或純化的對映體。
生物學(xué)評價
通過多種直接或間接的方法，測定cMet激酶活性of a式I化合物的cMet激酶活性的活性是可能的。用于測定cMet激酶活性的分析法的一個實例是基于酶聯(lián)免疫吸附分析法(ELISA)。該分析法包括在分析緩沖溶液中的式I化合物、cMet(His-標(biāo)記的重組人Met(氨基酸974-末端)，通過桿狀病毒表達(dá))和ATP，如實施例106所述。

在MKN45細(xì)胞中，式I的cMET抑制劑的活性是通過如實施例107中所述的體外熒光分析法測定的。

將本文描述的示例性化合物制備、表征、并分析其cMet結(jié)合活性和抑制腫瘤細(xì)胞的體外活性。cMet結(jié)合活性的范圍內(nèi)為低于1nM至約10μM。本發(fā)明的某些示例性化合物具有cMet結(jié)合活性IC50值低于10nM。本發(fā)明的某些化合物具有基于MKN45細(xì)胞的活性IC50值低于100nM。
式I化合物的施用
本發(fā)明化合物可以通過適宜所治療病況的任何途徑施用。適宜的途徑包括口腔、胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)、陰道、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)和鼻內(nèi)。對于局部免疫抑制治療，所述化合物可以通過內(nèi)傷施用的方式施用，包括灌注或另外地在移植前將所述移植物與抑制劑接觸。應(yīng)當(dāng)理解，優(yōu)選的途徑可以因例如受者的病況而變化。當(dāng)所述化合物經(jīng)口施用時，可以將其與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑配制成丸劑、膠囊劑、片劑等。當(dāng)將所述藥物配制成胃腸外的時，其可以與藥學(xué)上可接受的胃腸外載劑配制，并成單位劑量可注射的形式，如下文詳述的。
用式I化合物治療的方法
本發(fā)明化合物可用于治療疾病、病況和/或障礙，例如但不限于以受體酪氨酸激酶(RTK)例如cMet激酶過表達(dá)為特征的那些。相應(yīng)地，本發(fā)明另一方面包括治療或預(yù)防疾病或病況的方法，所述疾病或病況可通過抑制受體酪氨酸激酶(RTK)包括c-Met而被治療或預(yù)防。在一個實施方案中，所述方法包括給需要的哺乳動物施用治療治療有效量的式I化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物、或藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥。

根據(jù)本發(fā)明方法可治療的疾病和病況包括但不限于患者中的癌癥、中風(fēng)、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿耳茨海默氏病、囊性纖維化病、病毒疾病、自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、變應(yīng)性障礙、炎癥、神經(jīng)障礙、激素相關(guān)疾病、器官移植相關(guān)病況、免疫缺陷性障礙、毀壞性骨障礙、增殖性障礙、感染性疾病、細(xì)胞死亡相關(guān)病況、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、肝臟疾病、與T細(xì)胞活化有關(guān)的病態(tài)免疫病況、和CNS障礙。在一個實施方案中，人類患者用式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或媒介物治療，其中所述的式I化合物是以可觀測到抑制cMet激酶活性的量存在。

根據(jù)本發(fā)明方法可以被治療的癌癥包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓障礙、淋巴障礙、毛樣細(xì)胞癌、口腔和喉咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、喉咽癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、Hodgkin′s和白血球過多癥。

根據(jù)本發(fā)明方法可以被治療的心血管疾病包括但不限于再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞和充血性心力衰竭。

根據(jù)本發(fā)明方法可以被治療的神經(jīng)變性疾病包括但不限于阿耳茨海默氏病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、亨延頓病、和腦缺血，以及由創(chuàng)傷性損傷、谷氨酸神經(jīng)毒性和缺氧引起的神經(jīng)變性疾病。

根據(jù)本發(fā)明方法可以被治療的炎癥疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、接觸性皮炎和遲發(fā)型超敏反應(yīng)。

本發(fā)明另一方面提供了本發(fā)明化合物，其可用于在罹患此疾病或病況的哺乳動物例如人中治療本文所述疾病和病況。還提供了本發(fā)明化合物在制備用于在罹患此障礙的溫血動物例如哺乳動物如人中治療本文所述疾病和病況的藥物中的用途。
藥物制劑
為了使用本發(fā)明化合物治療性地治療(包括預(yù)防性治療)哺乳動物包括人類，通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制藥操作將其制備成藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明此方面，提供了一種藥物組合物，其包括本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。

典型的制劑是通過將本發(fā)明化合物和載體、稀釋劑或賦形劑混合來制備。適宜的載體、稀釋劑或賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且包括例如以下的材料碳水化合物、蠟類、水可溶和/或可膨脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油類、溶劑、水等。所用的具體載體、稀釋劑或賦形劑將取決于本發(fā)明化合物被應(yīng)用的方式和目的。溶劑通常根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員以給哺乳動物施用的安全性(GRAS)所認(rèn)識的溶劑來選擇。一般地，安全的溶劑是非毒性的水性溶劑例如水，以及可溶解或分散于水中的其它非毒性溶劑。適宜的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。所述制劑還可包括一種或多種緩沖劑、增溶劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、混懸劑、防腐劑、抗氧劑、遮光劑(opaquing agents)、助流劑、操作助劑、著色劑、增甜劑、芳香劑、調(diào)味劑和其它已知的添加劑，得到良好表觀的藥物(即，本發(fā)明化合物或其藥物組合物)，或者有助于制備制藥產(chǎn)品(即，醫(yī)藥)。

所述制劑可以使用常規(guī)溶解和混合操作來制備。例如，將大批料藥物物質(zhì)(即，本發(fā)明化合物或該化合物的穩(wěn)定化形式(例如，與環(huán)糊精衍生物或其它已知絡(luò)合劑的絡(luò)合物)溶解于存在一種或多種上文所述賦形劑中的適宜的溶劑中。通常將本發(fā)明化合物配制成藥物劑型，得到易于控制的藥物劑型，并且能夠使患者與處方用藥法相順應(yīng)。

供應(yīng)用的藥物組合物(或制劑)可以包裝于多種方式中，其取決于所用的施用藥物的方法。通常，分發(fā)的物品包括所述藥物制劑以適宜形式置于其中的容器。適宜的容器是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且包括例如瓶子(塑料和玻璃)、藥囊、安瓿、塑料袋金屬筒等等。所述容器還可包括防干擾裝置以防止輕易獲得該包裝的內(nèi)容物。此外，該容器具有置于其中的標(biāo)簽，其說明了此容器的內(nèi)容物。該標(biāo)簽還可包括適宜的警告。

本發(fā)明化合物的藥物制劑可以制備用于各種施用的途徑和類型。例如，具有所需純度的式I化合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體、賦形劑或穩(wěn)定劑(Remington′s Pharmaceutical Sciences(1980)16thedition，Osol，A.Ed.)混合，成為冷凍干燥制劑、磨細(xì)粉末或水性溶液的形式。通過在環(huán)境溫度下、在適宜的pH值下、并以需要的純度與生理學(xué)可接受的載體，即以所用劑量和濃度對受試者無毒性的載體混合，可以對制劑進行處理。制劑的pH值主要取決于具體的應(yīng)用和化合物的濃度，但可以在約3至約8的范圍內(nèi)。在pH5的乙酸鹽緩沖溶液中的制劑是適宜的實施方案。

本文使用的抑制劑化合物優(yōu)選是無菌的。特別是，用于體內(nèi)施用的制劑必需是無菌的。通過經(jīng)無菌過濾膜過濾可以容易實現(xiàn)此無菌。

該化合物通常以固體組合物、冷凍干燥制劑或水性溶液保存。

本發(fā)明藥物組合物將以一種方式(即量、濃度、時程表、病程和施用途徑)配制、定量和施用，以符合良好的醫(yī)療操作。本文考慮的因素包括所治療的特定障礙、所治療的特定哺乳動物、個體患者的臨床條件、障礙的病程、遞送藥物的位點、施用方法、施用時程表、以及醫(yī)療實踐中已知的其它因素。所施用化合物的＂治療有效量＂將受此類考慮所支配，并且是預(yù)防、改善或治療凝結(jié)因子所介導(dǎo)的障礙所必需的最小量。此量優(yōu)選低于這樣的量，即其對宿主有毒性，或者使宿主明顯更容易出血。

作為一般性的建議，以每劑胃腸外施用的抑制劑的初始藥學(xué)有效量為約0.01-100mg/kg的范圍，即約0.1至20mg/kg患者體重/天，所用化合物的通常初始范圍為0.3至15mg/kg/天。

對于受試者以所用劑量和濃度，可接受的稀釋劑、載體、賦形劑和穩(wěn)定劑是無毒性的，并且包括緩沖劑例如磷酸鹽、枸櫞酸鹽和其它有機酸類；抗氧劑包括抗壞血酸和蛋氨酸；防腐劑(例如十八烷基二甲基芐基氯化銨；氯化六甲雙銨；苯扎氯銨、芐索氯銨；苯酚、丁基或芐基醇；對羥苯甲酸烷基酯例如對羥苯甲酸甲酯或丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇；和m-甲酚)；低分子量(低于約10個殘基)多肽；蛋白質(zhì)例如血清蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、門冬酰胺、組氨酸、精氨酸、或賴氨酸；單糖、二糖和其它碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑例如EDTA；糖類例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；鹽形成反離子例如鈉；金屬絡(luò)合物(例如，Zn-蛋白質(zhì)絡(luò)合物)；和/或非離子型表面活性劑例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)?？蓪⒒钚运幬锍煞职轿⒛抑?，該微囊例如，通過凝集技術(shù)或通過界面聚合法制備，例如分別為羥甲基纖維素或明膠微囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微囊，在膠體藥物遞送系統(tǒng)中(例如脂質(zhì)體、白蛋白微球、微乳、納米粒納米囊)或者在微乳中。此類技術(shù)公開于Remington′s Pharmaceutical Sciences16th edition，Osol，A.Ed.(1980)。

可以制備式I化合物的緩釋制劑。緩釋制劑的適宜實例包括含有式I化合物的固體親水性聚合物的半滲透性基質(zhì)，該基質(zhì)呈成形物品的形狀，例如膜或微膠囊。緩釋基質(zhì)的實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基-異丁烯酸酯)或聚乙烯醇))、聚乳酸化合物(美國專利No.3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-1-谷氨酸酯的共聚物、非降解乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-羥基乙酸共聚物例如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-羥基乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注射的微球)和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。

所述制劑適合于本文詳述的那些施用途徑。所述制劑可以方便地存在于單位劑型中，并且可以通過制藥領(lǐng)域公知的任何方法制備。技術(shù)和制劑通常可在Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，PA)中找到。此類方法包括將活性成分與載體(其組成一種或多種輔助成分)進行結(jié)合的步驟。一般地，通過均勻且緊密地將活性成分與液態(tài)載體或細(xì)微分散的固體載體或者兩者進行結(jié)合，然后如果需要將產(chǎn)品成形而制備所述制劑。

適用于口服施用的式I化合物的制劑可以制備成分離的單元，例如丸劑、膠囊劑、扁膠囊或片劑，其各自含有預(yù)定量的式I化合物。

通過在適宜的機器中將所述活性成分以自由流動的形式例如粉末或顆粒(其任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑)壓制，可以制成壓制片。通過在在適宜的機器中將用惰性液體稀釋劑濕化的所述粉末化活性成分的混合物壓模，可以制備模制片。片劑可任選被包衣和刻痕，并且任選如那樣配方，得到所述活性成分從其中的緩慢釋放和控制釋放。

為了口服應(yīng)用，可以制備片劑、含片、錠劑、水性或油性混懸液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊如明膠膠囊，糖漿劑或酏劑。供口服使用的式I化合物的制劑可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任何方法制備，并且此組合物可以含有一種或多種包括以下的劑甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑，以便得到適口的制劑。含有在與無毒藥學(xué)上可接受的賦形劑(其適用于制備片劑)的混合物中的活性劑的片劑是可接受的。這些賦形劑可是是，例如，惰性稀釋劑如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑或崩解劑如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是未包衣的，或者可以通過已知技術(shù)包衣，所述已知技術(shù)包括微膠囊化以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，從而在一段更長的時間內(nèi)提供延緩的作用。例如，可以使用延時材料，例如單獨使用單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者和蠟使用。

為了治療眼和其它外部組織例如口和皮膚，所述制劑優(yōu)選以局部軟膏或乳膏使用，所述軟膏或乳膏含有活性成分的量例如為0.075至20％w/w。當(dāng)配制成軟膏時，所述活性成分可以與石蠟或水可混溶軟膏基質(zhì)使用?；蛘撸龌钚猿煞挚梢杂盟瑒尤楦嗷|(zhì)配制成乳膏劑。

如果需要，乳膏基質(zhì)的水相可包括多元醇，即具有兩個或多個羥基的醇例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制劑期望包括促進活性成分通過皮膚或其它受侵襲區(qū)域的吸收或滲透的化合物。此類皮膚滲透促進劑的實例包括二甲亞砜和相關(guān)類似物。

本發(fā)明乳劑的油相可以由已知組份以已知方式組成。雖然所述的相可僅包括乳化劑，它期望包括至少一種乳化劑與脂肪或油的混合物，或者與脂肪和油的混合物。優(yōu)選地，親水性乳化劑與親脂性乳化劑(其作為穩(wěn)定劑)可以一起被包括。還優(yōu)選包括油和脂肪。同時，有或沒有穩(wěn)定劑的所述乳化劑組成了所謂的乳化蠟，并且所述的蠟與油和脂肪一起組成所謂的乳化軟膏基質(zhì)，其形成乳膏制劑的油性分散相。適用于本發(fā)明制劑的乳化劑或乳化穩(wěn)定劑包括Tween

60、Span

80、十八醇十六醇混合物(cetostearyl alcohol)、芐醇、十四醇、單硬脂酸甘油酯和月桂硫酸鈉。

式I化合物的水性混懸液含有與適宜制備水性混液的賦形劑混合的活性材料。此類賦形劑包括混懸劑例如羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠，以及分散劑或潤濕劑例如天然出現(xiàn)的磷脂(例如，磷脂酰膽堿)、烯烴氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如，heptadecaethyleneoxycetanol)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性混懸液還可以含有一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑、以及一種或多種甜味劑例如蔗糖或糖精。

式I化合物的藥物組合物可以呈無菌可注射制劑的形式，例如超負(fù)荷運轉(zhuǎn)可注射水或油性混懸液。此混懸液可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)配制，其中使用了適宜的分散劑或潤濕劑以及混懸劑，其已在上文提及。無菌可注射制劑還可以是在無毒的可胃腸外用的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液，或者制備成冷凍干燥粉末?？梢允褂玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇┦撬⒘指袢芤汉偷葷B氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)油可以方便地用作溶劑或混懸介質(zhì)。為了此目的，任何刺激性小的不揮發(fā)油均可使用，包括合成的單或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸可以類似地用于可注射的制劑。

可以與載體材料結(jié)合產(chǎn)生單位劑量劑型的的活性成分的量將根據(jù)所治療的宿主和具體施用方面而變化。例如，用于經(jīng)口施用于人體的延時釋放制劑可含有約1至1000mg的活性材料，其與適宜和方便量的載體材料化合，所述載體材料可在總組合物的約5至約95％(重量重量)間變化。可以制備藥物組合物，得到容易確定施用量。例如，欲用于靜脈輸注的水溶液可含有約3至500μg的活性成分/毫升溶液，以便可以出現(xiàn)以約30mL/hr速率的適宜容積輸注。

適宜胃腸外施用的制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，共可以含有抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)其使所述制劑與預(yù)期的受者的血等滲；以及水性和非水性無菌混懸液其可包括混懸劑和增稠劑。

適宜局部施用于眼的制劑還包括滴眼液，其中所述的活性成分溶解或混懸于適宜的載體中，尤其是用于所述活性成分的水性溶劑。所述活性成分優(yōu)選以約0.5至20％w/w、例如約約0.5至10％w/w、例如約1.5％w/w的濃度存在于此制劑中。

適宜局部施用于口中的制劑包括錠劑，其包含在調(diào)味基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)中的活性成分；軟錠劑(pastilles)，其包含在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分；以及漱口劑，其包含在適宜的液體載體中的活性成分。

直腸施用的制劑可以以具有適宜基質(zhì)的栓劑出現(xiàn)，所述基質(zhì)包含例如可可豆脂或水楊酸酯。

適宜肺內(nèi)或鼻內(nèi)施用的制劑具有例如0.1至500微米范圍的粒度(包括在0.1至500微米范圍內(nèi)以增量微米如0.5、1、30微米、35微料等的粒度)，共施用是通過快速吸入穿過鼻道，或者通過吸入空過口，以便達(dá)到肺泡囊。適宜的制劑包括活性成分的水性或油性溶液。適宜氣霧劑或干粉施用的制劑可根據(jù)常規(guī)方法制備，并且可以與其它治療劑遞送，所述其它治療劑例如迄今為止用于治療或預(yù)防如下文所述障礙的化合物。

適宜陰道施用的制劑可以以陰道栓劑、棉塞栓劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的制劑呈現(xiàn)，其中除含有活性成分外還含有本領(lǐng)域已知適宜的載體。

所述制劑可以包裝于單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和藥瓶，并且可以以冷凍-干燥(凍干)條件保存，其僅要求在臨用前即刻注射用的載菌液體載體例如水。臨用的注射溶液和混懸液可以從前述種類的無菌粉末、顆粒和片劑制備優(yōu)選的單位劑量制劑是這樣的，即它們含有所述活性成分的如本文上文引述的每日劑量或單位每日亞劑量，或者是其適當(dāng)?shù)牟糠帧?br>
本發(fā)明進一步提供了獸用組合物，其包含至少一種如上文定義的活性成分和獸用載體。獸用載體是可用于施用組合物目的的材料，并且可以是固體、液體或氣體材料，另外它們還是惰性的或者是獸醫(yī)領(lǐng)域可接受的，并且與所述活性成分相容。這些獸用組合物可以胃腸外、經(jīng)口施用，或者通過任何其它需要的途徑施用。

還提供了組合物，其包含以可觀測到抑制Met激酶活性的量的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或媒介物。
聯(lián)合治療
式I化合物可以單獨使用，或者與其它治療劑聯(lián)合使用，以治療過度增殖性障礙(例如，癌癥)。在一些實施方案中，式I化合物與第二化合物聯(lián)合于藥物組合制劑中，或者作為聯(lián)合治療的給藥方案，所述第二化合物具有抗-過度增殖性特征，或者可用于治療過度增殖性障礙(例如，癌癥)。藥物組合制劑或給藥方案的第二化合物對式I化合物優(yōu)選具有增加的活性，這樣，它們相互之間無相反的作用。此類分子適宜以有效預(yù)期目的的量存在于聯(lián)合中。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物包含式I化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物、或藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，以及例如本文所述的化學(xué)治療劑。

所述聯(lián)合治療可以以同時或連續(xù)的方案施用。當(dāng)連續(xù)施用時，所述組合可以以兩種或多種用法來施用。聯(lián)合施用包括使用分離的制劑或單個的藥物制劑同時施用，和以任一順序連續(xù)施用，其中優(yōu)選有兩種(或全部)活性劑同時發(fā)揮它們的生物學(xué)活性的時間。

對于以上同時施用劑的任一種的適宜劑量是目前使用的那些，并且可以降低，因為新鑒定的劑和其它化學(xué)治療劑或治療的聯(lián)合作用(協(xié)同作用)。

聯(lián)合治療可以提供＂協(xié)同作用＂，并且證明＂協(xié)同的＂，即當(dāng)活性成分一起使用時達(dá)到的效果大于分別使用所述化合物所產(chǎn)生效果的加和。當(dāng)所述活性成分為以下的時，可以達(dá)到協(xié)同作用(1)同時配制并施用或者以聯(lián)合單位劑量制劑同時遞送；(2)以分別的制劑通過交替或平行遞送；或(3)通過一些其它方案。當(dāng)以交替治療遞送時，在所述化合物例如通過在分離的注射器中的不同注射劑連續(xù)施用或遞送時可以達(dá)到協(xié)同作用。通常，在交替治療期間，各活性成分的有效劑量是連續(xù)地即序列地施用的，而在聯(lián)合治療中，兩種或多種活性成分的有效劑量是一起施用的。

在特別的實施方案中，在抗癌治療中，式I化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物、或藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，可以與其它化療劑、激素或抗體劑例如本文所述的那些聯(lián)合，以及與外科治療和放射治療聯(lián)合。因此根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合治療包括施用至少一種式I化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物、或藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，以及至少一種其它癌癥治療方法的用途。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合治療包括施用至少一種式I化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物、或藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，以及至少一種其它藥學(xué)有效的化學(xué)治療劑。式I化合物和其它藥學(xué)有效的化學(xué)治療劑可以在單一的或分別的藥物組合物中一起施用，并且當(dāng)分別施用時，此時可同時或者以任何次序連續(xù)發(fā)生。此連續(xù)施用可以及時結(jié)束或者及時隔遠(yuǎn)。式I化合物和其它藥學(xué)有效的化學(xué)治療劑的量以及施用的相對定時將被選擇，以便達(dá)到需要的聯(lián)合治療作用。

還提供了組合物，其包含式I化合物和選自以下的另外的治療劑抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)因子、心血管疾病治療劑、肝病治療劑、抗病毒劑、血管障礙治療劑、糖尿病治療劑或免疫缺陷性障礙治療劑。
式I化合物的代謝產(chǎn)物
本文所述式I的雜二環(huán)噻吩化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物也落入本發(fā)明范圍內(nèi)。此類產(chǎn)物可以例如從所施用化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、脫酰胺化、酯化、脫酯化、酶分解等產(chǎn)生。相應(yīng)地，本發(fā)明包括式I化合物的代謝產(chǎn)物，其包括通過一個過程產(chǎn)生的，所述過程包括將本發(fā)明化合物與哺乳動物接觸足以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的時間。

鑒別代謝產(chǎn)物通常通過制備本發(fā)明化合物的放射標(biāo)記(例如，14C或3H)同位素，將其經(jīng)胃腸外以可檢測的劑量(例如，大于約0.5mg/kg)施用于動物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或者施用于人，使之進行足夠時間的代謝(通常約30秒至30小時)，再從尿、血或其它生物樣品中分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。這些產(chǎn)物容易被分離，因為它們是經(jīng)標(biāo)記的(通過使用結(jié)合生存于代謝產(chǎn)物中的抗原決定簇的抗體能力而將其它的分離)。以常規(guī)方式測定代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，例如通過MS、LC/MS或NMR分析。通常，代謝產(chǎn)物的分析研究是以如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)藥物代謝研究的相同方式進行。代謝產(chǎn)物，只要它們不另外發(fā)現(xiàn)于體內(nèi)，在本發(fā)明化合物的治療給藥的診斷分析中是有用的。
式I化合物的前藥
除了式I化合物，本發(fā)明還包括此類此類的藥學(xué)上可接受的前藥。前藥包括這樣的化合物，即其中的氨基酸殘基，或者兩個或多個(例如2、3或4個)氨基酸殘基的多肽鏈，通過酰胺鍵或酯鍵共價結(jié)合到本發(fā)明化合物的游離氨基、羥基或羧基基團。氨基酸殘基包括但不限于20種天然存在的氨基酸，其通常通過3個字母符號來命名，并且還磷酸絲氨酸、磷酸蘇氨酸、磷酸酪氨酸、4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈賴氨素(demosine)、異鎖鏈賴氨素(isodsmosine)、γ-羧基谷氨酸、馬尿酸、八氫吲哚-2-甲酸、他汀(statine)、1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸、青霉胺、鳥氨酸、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、高半胱氨酸、高絲氨酸、甲基-丙氨酸、對苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、磺基蛋氨酸(methioninesulfone)和叔丁基甘氨酸。

前藥另外的類型也被包括。例如，式I化合物的游離羧基可以衍生為酰胺或烷基酯。作為另一實施例，包含游離羥基的本發(fā)明化合物可以通過將該羥基轉(zhuǎn)化成例如但不限于以下的基團而衍生成前藥磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酯酯、或磷酰基氧基甲氧基羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews，(1996)19115中所描述的。還包括羥基或氨基的氨基甲酸酯前藥，例如碳酸酯前藥、羥基的磺酸酯和硫酸酯。羥基的衍生化如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基酯(其中所述的?；梢詾橥榛?任選被包括但不限于以下的基團取代醚、胺和羧酸官能度，或者當(dāng)所述酰基是如上文所述的氨基酸酯時也被包括。此種類型的前藥描述于J.Med.Chem.，(1996)，3910。更特別的實例包括醇基團的氫原子被例如以下的基團取代(C1-C6)烷?；趸谆?、1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳?；挺?氨基?；颚?氨基酰基-α-氨基?；渲懈鳓?氨基?；毩⒌剡x自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團由除去糖類的半縮醛形式的羥基而產(chǎn)生)。

式I化合物的游離胺也可以衍生為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些部分均可引入包括但不限于以下基團醚、胺和羧酸官能度。例如，通過將胺基團上的氫原子用例如以下的基團取代可以形成前藥R-羰基，RO-羰基，NRR′-羰基，其中R和R′各自獨立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或芐基，或者R-羰基是天然α-氨?；蛱烊沪?氨?；?天然α-氨?；?C(OH)C(O)OY，其中Y是H、(C1-C6)烷基或芐基；-C(OY0)Y1，其中Y0是(C1-C4)烷基并且Y1是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；或者-C(Y2)Y3，其中Y2是H或甲基并且Y3是單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，嗎啉代，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。

對于前藥衍生物的另外的實例，請參見，例如，a)Design ofProdrugs，H.Bundgaard編輯(Elsevier，1985)，以及Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，et al.編輯(Academic Press，1985)；b)ATextbook of Drug Designand Development，Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard編輯，第5章＂Design and Application of Prodrugs，＂by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug DeliveryReviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard，et al.，Journal of PharmaceuticalSciences，77285(1988)；以及e)N.Kakeya，et al.，Chem.Pharm.Bull.，32692(1984)，它們各自特別地通過引用并入本文。
制備的物品
在本發(fā)明另一實施方案中，提供了制備的物品或＂藥盒＂，其中含有可用于治療上文所述障礙的材料。在一個實施方案中，所述藥盒包括容器，該容器中含有式I的雜二環(huán)噻吩化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物、或藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥。所述藥盒可進一步包括在容器上或伴隨容器的標(biāo)簽或包裝說明書。術(shù)語＂包裝說明書＂用來指通常包括在治療產(chǎn)品的商業(yè)包裝中的技術(shù)說明書，其大致含有關(guān)于此類治療產(chǎn)品的應(yīng)用的適應(yīng)癥、用法、劑量、施用、禁忌癥和/或警告。適宜的容器包括例如瓶子、管形瓶、注射器、泡罩包裝等。該容器可以從多種材料例如玻璃或塑料形成。該容器可以容納式I化合物或其制劑，其有效用于治療所述病況，并且可具有無菌存取口(例如，該容器可為靜脈溶液袋或管形瓶，其具有經(jīng)皮下注射針可穿刺的塞子)。在所述組合物中至少一種活性劑是式I化合物。標(biāo)簽或包裝說明書指明了所述組合物用于治療所選病況例如癌癥。此外，標(biāo)簽或包裝說明書可指明所治療的患者是具有例如以下障礙的人過度增殖性障礙、神經(jīng)變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛、neurotraumatic diseases或事件。在一個實施方案中，標(biāo)簽或包裝說明書指明含有式I化合物的所述組合物可用于治療由異常細(xì)胞生長產(chǎn)生的障礙。標(biāo)簽或包裝說明書也可以指明所述組合物可以用于治療其它障礙。另選地，或者另外地，制備的物品可以進一步包括第二容器，其中包含藥學(xué)上可接受的緩沖劑，例如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩沖鹽水、林格氏溶液和右旋糖溶液。其可進一步包括來自商業(yè)的需要的其它材料以及用戶觀點，包括其它緩沖劑、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。

所述藥盒可以進一步包括式I化合物(以及如果存在的話，第二藥物制劑)的施用指導(dǎo)說明。例如，如果該藥盒包括含有式I化合物的第一組合物以及第二藥物制劑，則該藥盒式可進一步包括用于同時、相繼或分別給需要的患者施用所述第一和第二藥物組合物的指導(dǎo)說明。

在另一實施方案中，所述藥盒適用于遞送式I化合物的固體口服形式，例如片劑或膠囊劑。此藥盒優(yōu)選包括一定數(shù)量的單位劑量。此類藥盒可包括具有它們預(yù)期使用的順序指導(dǎo)劑量的卡片。此藥盒的實例是＂泡罩包裝＂。泡罩包裝是包裝工業(yè)中公知的，并且廣泛用于藥物單位劑型。如果需要，可以提供記憶輔助器，例如以數(shù)目、字母或其它標(biāo)記的形式，或者用日歷插頁，其中指明了在治療時程中的日期，在該治療時程中可以施用所述的劑量。

根據(jù)一個實施方案，制備的物品可包括(a)式I化合物包含于其中的第一容器；和任選的(b)第二藥物制劑包含于其中的第二容器，其中所述第二藥物制劑包括具有抗-過度增殖性活性的第二化合物。另選地，或者另外地，制備的物品可以進一步包括第三容器，其中包含藥學(xué)上可接受的緩沖劑，例如無菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩沖鹽水、林格氏溶液和右旋糖溶液。其可進一步包括來自商業(yè)的需要的其它材料以及用戶觀點，包括其它緩沖劑、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。

在某些其它實施方案中，其中該藥盒包括式I組合物和第二治療劑，該藥合可包括用于容納分離的組合物例如分開的瓶子或分開的箔盒的容器，然而所述分離的組合物還可被包含在單個的、未分開的容器中。通常，該藥盒包括施用分離的組合的技術(shù)說明。當(dāng)所述分離的組合優(yōu)選以不同劑型施用(例如經(jīng)口和胃腸外)并且以不同的劑量間隔施用時，或者當(dāng)處方醫(yī)生希望逐步增加該組合的單個組分時，該藥盒形式是特別有益的。
實施例
為了闡明本發(fā)明，包括以下實施例.然而，應(yīng)理解的是這些實施例不限定本發(fā)明而僅僅意味著建議了一種實施本發(fā)明的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到所描述的化學(xué)反應(yīng)可以輕易地修改用于制備許多其他本發(fā)明的cMet抑制劑，以及認(rèn)為用于制備本發(fā)明化合物的替代方法在本發(fā)明范圍之內(nèi)。例如，可以通過對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的修改而成功地進行非例示性的根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成，例如，通過適當(dāng)?shù)乇Ｗo干擾性基團、通過運用除所描述的那些以外的本領(lǐng)域已知的其他適當(dāng)?shù)脑噭?，?或通過進行反應(yīng)條件的常規(guī)修改?？蛇x地，在此所公開的或本領(lǐng)域已知的其他反應(yīng)將被認(rèn)識到對于制備本發(fā)明的其他化合物具有適用性。

顯示典型實施例僅用于說明代表性的化學(xué)作用，其可用于制備本發(fā)明化合物。

在下文描述的實施例中，除非另外說明，所有溫度均以攝氏溫度給出。除非另外說明，試劑從商業(yè)供應(yīng)商購置，例如Aldrich ChemicalCompany，Lancaster，TCI或Maybridge，并且不進一步純化即使用。

以下所闡述的反應(yīng)一般在無水溶劑中，在氮或氬的正壓下或配備有干燥管(除非另有說明)的條件下進行，而且所述反應(yīng)燒瓶一般配備有橡膠隔片用于經(jīng)由注射器導(dǎo)入底物及試劑。玻璃器皿經(jīng)烘干和/或加熱干燥處理。

柱色譜在具有硅膠柱的Biotage系統(tǒng)(制造商DyaxCorporation)上或在硅石Sep

柱(Waters)上進行。在以400MHz操作的Varian儀器上記錄1H NMR譜。使用氯仿作為參照標(biāo)準(zhǔn)(7.25ppm)，得到在CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶液下的1H-NMR譜(以ppm報告)。當(dāng)記錄峰多重性時，使用以下縮寫s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙二重峰)及dt(雙三重峰)。當(dāng)給出時，偶合常數(shù)以赫茲(Hz)報告。
實施例1 制備N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基甲硫?；?-2-苯基乙酰胺

步驟A制備7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶向POCl3(28.6mL，313mmol)在1，2-二氯乙烷(200mL)中的攪拌的溶液中一次性加入可商得的粉狀噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(94.7g，626mmol)。將該反應(yīng)攪拌2小時在回流和N2下。將該混合物濃縮，使用甲苯(3 x 100mL)共沸。將深色殘余物混懸于CH2Cl2(1L)，再小心加入飽和NaHCO3水溶液(500mL)。將該混合物攪拌30分鐘，直到鼓泡停止。分離兩相，水相用CH2Cl2(500mL)重新萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，獲得棕色油，將其靜置結(jié)晶(38.4g，71％)。7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶也可使用草酰氯制備(WO 99/24440)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(d，J＝5Hz，1H)，7.80(d，J＝6Hz，1H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.29(d，J＝5Hz，1H)。

步驟B制備3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺向NaH(0.432g，18.0mmol)在DMSO(30mL)中的攪拌的混懸液中以數(shù)份小心加入4-氨基-2-氟苯酚(1.91g，15.0mmol)。在N2下將反應(yīng)攪拌15分鐘。加入7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶(2.54g，15.0mmol)固體。將反應(yīng)加熱至100℃達(dá)2小時。使反應(yīng)冷卻至室溫，再小心加入水(40mL)。過濾該混懸液。將該棕色固體用水(2 x 10mL)洗滌，再通過在50℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)經(jīng)甲苯共沸物(5 x 20mL)干燥。將固體從熱甲苯(10mL)中重結(jié)晶獲棕色、結(jié)晶固體(2.64g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.49(d，J＝6Hz，1H)，7.73(d，J＝6Hz，1H)，7.56(d，J＝6Hz，1H)，7.04(t，J＝9Hz，1H)，6.51(m，3H)，3.83(br s，2H)。LRMS(APCI pos)m/e 261(M+1)。

步驟C制備N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基甲硫?；?-2-苯基乙酰胺向3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(0.105g，0.403mmol)在THF(1mL)中的攪拌的溶液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?0.257g，1.45mmol；根據(jù)下述操作制備J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物通過Biotage Flash 40硅膠色譜法部分純化，洗脫使用了梯度10-50％EtOAc/己烷。將產(chǎn)物進一步通過制備型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)純化。產(chǎn)率18mg(9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.55(s，1H)，9.00(s，1H)，8.53(d，J＝5Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.75(d，J＝5Hz，1H)，7.58(d，J＝5Hz，1H)，7.08-7.50(m，7H)，6.54(d，J＝5Hz，1H)，3.75(s，2H)。LRMS(APCIneg)m/e 436(M-1)。
實施例2 制備2-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯

在室溫下向3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(制備于實施例1步驟B；0.78g，3.0mmol)、三乙胺(0.84mL，6.0mmol)和CH2Cl2(5mL)的攪拌的溶液中滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.45g，3.3mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。連續(xù)攪拌15分鐘。將該混合物用水(3 x 5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將所得粗制物通過Biotage Flash 40硅膠色譜法純化，洗脫使用了30％EtOAc/己烷，然后用1:1 EtOAc/己烷。獲得產(chǎn)物為白色粉末(656mg，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.10(s，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H)，7.85(d，J＝12Hz，1H)，7.76(d，J＝6Hz，1H)，7.58(d，J＝6Hz，1H)，7.39(d，J＝9Hz，1H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，6.52(d，J＝6Hz，1H)，4.44(q，J＝7Hz，2H)，1.44(t，J＝7Hz，3H)。LRMS(APCI pos)m/e361(M+1)。HPLC99％純度(220nm)。
實施例3 制備N1-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N2-(2-嗎啉代乙基)草酰胺

將2-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(制備于實施例2；36mg，0.10mmol)和2-嗎啉代乙胺(65mg，0.50mmol)加熱至60℃達(dá)18小時。將該混合物用乙醚(1mL)稀釋，過濾。將白色固體用乙醚(3 x 2mL)洗滌。在高真空下干燥該固體。獲得產(chǎn)物為白色粉末(17mg，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.50(s，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.87(m，1H)，7.76(d，J＝6Hz，1H)，7.58(d，J＝6Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.29(m，1H)，6.52(d，J＝6Hz，1H)，3.74(m，4H)，3.49(m，2H)，2.59(m，2H)，2.50(m，4H)。LRMS(ESI pos)m/e445(M+1)。HPLC100％純度(220nm)。
實施例4 制備N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺

從2-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-2-氧乙酸乙酯(實施例2；36mg，0.10mmol)和吡咯烷(36mg，0.50mmol)根據(jù)實施例3的操作制備。產(chǎn)物在預(yù)填充Isoelute硅膠柱(10g硅膠)上純化，洗脫使用了梯度20％EtOAc/己烷，1:1 EtOAc/己烷，2:1 EtOAc/己烷，然后是凈EtOAc。獲得產(chǎn)物為白色粉末(33mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.74(s，1H)，8.52(d，J＝5Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.75(d，J＝6Hz，1H)，7.58(d，J＝6Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.26(m，1H)，6.52(d，J＝5Hz，1H)，4.09(t，J＝7Hz，2H)，3.63(t，J＝7Hz，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 386(M+1)。HPLC100％純度(220nm)。
實施例5 制備N1-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N2-(3-氟苯基)草酰胺

從2-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(實施例2；36mg，0.10mmol)和3-氟苯胺(139mg，1.25mmol)根據(jù)實施例3的操作制備，不同的是將反應(yīng)加熱至100℃達(dá)18小時。將該產(chǎn)物通過制備型TLC(1:1 EtOAc/己烷)純化。獲得產(chǎn)物為白色粉末(7mg，6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3+MeOD-d 3)δ 8.48(d，J＝6Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.83(d，J＝6Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.57(d，J＝6Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.35(m，3H)，6.94(m，1H)，6.57(d，J＝6Hz，1H)。LRMS(ESI pos)m/e426(M+1)。HPLC97％純度(220nm)。
實施例6 制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基甲硫酰基)-2-苯基乙酰胺

步驟A制備3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺在N2下將7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(5.00g，14.4mmol；得自7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶，實施例1步驟A，依照下述操作Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7，676)、4-氨基-2-氟苯酚(2.01g，15.8mmol)、Cs2CO3(4.69g，14.4mmol)和DMF(60mL)的劇烈攪拌的混合物加熱至135℃達(dá)3小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，用EtOAc(200mL)稀釋，再用鹽水(3 x200mL)洗滌。將有機相濃縮，粗制物通過Biotage 40M硅膠色譜法系統(tǒng)純化，洗脫使用了2:1 EtOAc/己烷。通過從熱的1:1 CH3CN/水的混合物(70mL)中重結(jié)晶將該產(chǎn)物進一步純化。濾液產(chǎn)生兩個另外批次的產(chǎn)物，其符合第一批次的純度。合并的批次產(chǎn)生2.35g(40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.41(d，J＝6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.02(t，J＝9Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.47(m，2H)，3.84(br s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 387(M+1)。

步驟B制備4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺將3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(965mg，2.50mmol)、N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(417mg，3.75mmol)、碘化酮(I)(24mg，0.125mmol)、三乙胺(8.7mL，63mmol)和THF(20mL)的攪拌的混合物用N2鼓泡達(dá)5分鐘，然后加入四(三苯膦)鈀(0)(144mg，0.125mmol)。將該密封的反應(yīng)加熱至40℃達(dá)18小時。將該混合物濃縮，然后通過Biotage Flash 40M硅膠色譜法系統(tǒng)純化，洗脫使用了EtOAc，接著是5％MeOH/EtOAc。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(783mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，J＝6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.53(m，3H)，3.86(br s，2H)，3.78(s，2H)，2.73(q，J＝7Hz，4H)，1.19(t，J＝7Hz，6H)。LRMS(ESI pos)m/e370(M+1)。

步驟C制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基甲硫?；?-2-苯基乙酰胺向4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(369mg，1.00mmol)在1:1甲苯/乙醇(5mL)中的攪拌的溶液中加入在二噁烷中的4N HCl溶液(0.375mL，1.50mmol)。然后一次性加入在甲苯(1mL)中的2-苯基乙酰基異硫氰酸酯(886mg，5.00mmol；其制備依照J(rèn).Org.Chem.1964，29，1115-1119)溶液。在室溫下攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物濃縮。殘余物用EtOAc(5mL)研磨，再將所得混懸液攪拌1小時凝結(jié)成大塊。過濾該黃色混懸液。將該黃色固體在EtOAc(15mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(2 x 15mL)重新萃取。將合并的有機相用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將該粗制品在Biotage Horizon系統(tǒng)上使用反相C18柱(M25大小)純化。使用以下梯度[溶劑A＝水，溶劑B＝CH3CN]15-30％B(100mL)、30-70％B(300mL)、70-95％B(100mL)、95-100％B(100mL)，收集于96 x 9mL管中。殘余的水/CH3CN用絕對EtOH(3 x 20mL)共沸。獲得產(chǎn)物為白色粉末(170mg，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.51(br s，1H)，8.59(br s，1H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.59(s，1H)，7.41(m，4H)，7.32(m2H)，7.26(m，1H，與氯仿重疊)，6.54(d，J＝6Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.74(s，2H)，2.67(q，J＝7Hz，4H)，1.15(t，J＝7Hz，6H)。LRMS(APCI neg)m/e545(M-I)。HPLC100％純度(220nm)。
實施例7 制備1-(3-氟-4-(2-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備N-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺從3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；72mg，0.186mmol)和N-(丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(34mg，0.205mmol；其制備依照WO04/076412A中所述的方法)根據(jù)實施例6步驟B所述操作制備，不同的是該反應(yīng)在室溫下進行3小時。將該產(chǎn)物通過制備型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(69mg，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，J＝6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.52(br s，1H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.54(m，2H)，6.48(m，1H)，4.39(d，J＝6Hz，2H)，3.86(br s，2H)，3.28(s，2H)，2.69(m，4H)，1.85(m，4H)。LRMS(ESI pos)m/e425(M+1)。

步驟B制備1-(3-氟-4-(2-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲從N-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(69mg，0.163mmol)使用實施例6步驟C所述操作制備，不同的是將該粗品通過制備型TLC(10％MeOHZCH2Cl2)純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(2mg，1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.51(br s，1H)，8.56(br s，1H)，8.51(d，J＝5Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.62(s，1H)，7.59(br s，1H)，7.43(m，4H)，7.33(m，2H)，7.26(m，1H，與氯仿重疊)，6.56(d，J＝5Hz，1H)，4.39(d，J＝6Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.31(br s，2H)，2.72(m，4H)，1.87(m，4H)。LRMS(APCI neg)m/e 600(M-1)。
實施例8 制備N-(3-氟-4-(2-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)丙-1-炔基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-苯基乙酰胺

獲得標(biāo)題化合物為來自N-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(實施例7步驟A；69mg，0.163mmol)與2-苯基乙?；惲蚯杷狨?32mg，0.179mmol；其制備依照J(rèn).Org.Chem.1964，29，1115-1119)使用實施例6步驟C所述操作反應(yīng)的副產(chǎn)物。將該粗品通過制備型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(3mg，4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(d，J-6Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.60(s，1H)，7.56(m，1H)，7.42(m，2H)，7.37(m，4H)，7.14(m，2H)，6.48(d，J＝6Hz，1H)，4.39(d，J＝6Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.27(s，2H)，2.69(m，4H)，1.85(m，4H)。LRMS(APCI neg)m/e 541(M-1)。
實施例9 制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-苯基乙酰胺

獲得標(biāo)題化合物為來自4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(實施例6步驟B；54mg，0.146mmol)與2-苯基乙?；惲蚯杷狨?29mg，0.161mmol；其制備依照J(rèn) Org.Chem.1964，29，1115-1119)使用實施例6步驟C所述操作反應(yīng)的副產(chǎn)物。將該粗品通過制備型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(3mg，4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(d，J＝5Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.57(s，1H)，7.23-7.48(m，7H)，7.13(m，2H)，6.46(d，J＝5Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.73(s，2H)，2.67(m，4H)，1.14(m，6H)。LRMS(APCI neg)m/e 487(M-1)。
實施例10 制備N1-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺

向3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例1-B；26mg，0.10mmol)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(22mg，0.11mmol；從丙二酸和4-氟苯胺根據(jù)WO 2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，26(A)，833-836中所述方法制備)和CH2Cl2(1mL)的攪拌的混合物中加入EDCI(38mg，0.20mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌2天。將該混合物用EtOAc(10mL)稀釋EtOAc，再用水(3 x 5mL)、鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將該粗制品在預(yù)填充Isoelute硅膠柱(10g硅膠)上純化，洗脫使用了梯度20％EtOAc/己烷，1:1 EtOAc/己烷，2:1EtOAc/己烷，然后凈EtOAc。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(5mg，11％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.57(s，1H)，9.10(s，1H)，8.52(m，1H)，7.80(m，2H)，7.57(m，3H)，7.27(m，2H)，7.04(m，2H)，6.53(d，J＝4Hz，1H)，3.52(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 440(M+1)。HPLC97％純度(220nm)。
實施例11 制備N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

從3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例1步驟B；130mg，0.50mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰)-環(huán)丙烷甲酸(123mg，0.550mmol；從環(huán)丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836中所述的方法制備)根據(jù)實施例10所述操作制備。將該粗品通過制備型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(60mg，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.06(s，1H)，8.51(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(m，2H)，7.56(d，J＝5Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.26(m，2H)，7.06(m，2H)，6.51(d，J＝5Hz，1H)，1.80(m，2H)，1.62(m，2H)。LRMS(ESI pos)m/e466(M+1)。HPLC97％純度(220nm)。
實施例12 制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺向1-((4-氟苯基)氨基甲酰)-環(huán)丙烷甲酸(867mg，3.88mmol；從環(huán)丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836中所述的方法制備)和催化量的DMF(10μL)在THF(10mL)中的攪拌的混合物中滴加草酰二氯(0.33mL，3.9mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之后，加入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；600mg，1.55mmol)在THF(2mL)中的溶液。在室溫下攪拌1小時之后，將反應(yīng)稀釋于飽和NaHCO3水溶液(50mL)和水(50mL)中。產(chǎn)物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將產(chǎn)物通過Biotage 40S硅膠柱純化，洗脫使用了2:1 EtOAc/己烷。獲得產(chǎn)物為松散白色固體(745mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.13(s，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.74(m，2H)，7.44(m，2H)，7.22(m，2H)，7.06(m，2H)，6.46(d，J＝6Hz，1H)，1.79(m，2H)，1.61(m，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 592(M+1)。

步驟B制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺從N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(500mg，0.845mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(118mg，1.06mmol)根據(jù)實施例6步驟B所述操作制備，不同的是該反應(yīng)在50℃下加熱達(dá)1小時。將該粗制品通過兩個連續(xù)的Biotage 4OM硅膠柱純化，洗脫使用了5％MeOH/EtOAc，然后在第二柱上用5％MeOH(含7NNH3)/CHCl3。產(chǎn)率115mg(24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.15(s，1H)，8.47(m，2H)，7.77(m，1H)，7.55(s，1H)，7.45(m，2H)，7.20(m，2H)，7.05(m，2H)，6.50(d，J＝5Hz，1H)，3.71(s，2H)，2.65(m，4H)，1.78(m，2H)，1.62(m，2H)，1.13(m，6H)。LRMS(APCI pos)m/e 575(M+1)。HPLC99％純度(220nm)。
實施例13 制備1-(4-(2-(3-(二乙基氨基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備N，N-二乙基-2-甲基丁-3-炔-2-胺使用Zaragoza，F(xiàn).，et al.JMed Chem.2004，47，2833所述方法制備。在0℃下向二乙胺(10.3mL，99.6mmol)、3-氯-3-甲基丁-1-炔(10.2g，99.6mmol)、三乙胺(16.7mL，119mmol)和THF(100mL)的攪拌的混合物中加入氯化銅(I)(0.986g，9.96mmol)。使所得混懸液溫?zé)嶂潦覝兀龠B續(xù)攪拌4小時。將反應(yīng)混合物在乙醚(250mL)和飽和NaHCO3水溶液(100mL)之間分配。相分離，水相用乙醚(100mL)重新萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。在大氣壓和N2下將該棕色油狀物蒸餾(105-110℃)。獲得產(chǎn)物為油狀物(1.85g，9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.66(q，J＝7Hz，4H)，2.21(s，1H)，1.40(s，6H)，1.08(t，J＝7Hz，6H)。

步驟B制備4-(2-(3-(二乙基氨基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺從N，N-二乙基-2-甲基丁-3-炔-2-胺(21mg，0.15mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；39mg，0.10mmol)使用實施例6步驟B所述操作制備，不同的是將反應(yīng)加熱至50℃達(dá)24小時。將該粗品通過制備型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(13mg，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(m，1H)，7.51(s，1H)，7.02(m，1H)，6.49(m，3H)，3.85(s，2H)，2.76(m，4H)，1.52(s，6H)，1.14(m，6H)。

步驟C制備1-(4-(2-(3-(二乙基氨基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲從4-(2-(3-(二乙基氨基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(13mg，0.033mmol)根據(jù)實施例6步驟C所述操作制備。將該粗品通過制備型TLC(10％MeOH/EtOAc)純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(8mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.5(s，1H)，8.60(s，1H)，8.50(d，J＝6Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.53(s，1H)，7.41(m，4H)，7.32(m，2H)，7.25(m，1H，與氯仿重疊)，6.53(d，J＝6Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.77(m，4H)，1.52(s，6H)，1.14(m，6H)。LRMS(ESI neg)m/e 573(M-1)。
實施例14 制備1-(4-(2-(4-(二乙基氨基)丁-1-炔基)噻吩并[32-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲

步驟A制備N，N-二乙基丁-3-炔-1-胺使用Olomucki，M.，etal.Ann.Chim.1960，5，845所述方法制備。在N2下將丁-3-炔基4-甲基苯磺酸酯(21.2g，94.5mmol)、二乙胺(6.91g，94.5mmol)和p-二噁烷(100mL)的攪拌的混合物加熱至80℃達(dá)6小時。冷卻至室溫后，將該混懸液用乙醚(100mL)稀釋，過濾。固體用乙醚(50mL)洗滌。將濾液濃縮成棕色油。將該粗制品在輕度真空(10-50torr)下用p-二噁烷共蒸餾(55-65℃)。獲得產(chǎn)物為油狀物(7.6g，27％)，為與p-二噁烷為42:58的混合物，其基于1HNMR。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.70(t，J＝8Hz，2H)，2.55(q，J＝7Hz，4H)，2.32(m，2H)，1.97(t，J＝3Hz，1H)，1.04(t，J＝7Hz，6H)。

步驟B制備4-(2-(4-(二乙基氨基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺從N，N-二乙基丁-3-炔-1-胺(30mg，1.04mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；200mg，0.518mmol)根據(jù)實施例6步驟B所述操作制備，不同的是將反應(yīng)加熱至50℃達(dá)7小時。將該粗品通過制備型TLC(10％MeOH/EtOAc)純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(12mg，6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.03(m，1H)，6.52(m，3H)，3.85(s，2H)，2.88(m，2H)，2.67(m，6H)，1.12(m，6H)。

步驟C制備1-(4-(2-(4-(二乙基氨基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲從4-(2-(4-(二乙基氨基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(12mg，0.031mmol)根據(jù)實施例6步驟C所述操作制備。反應(yīng)完畢之后，將其在EtOAc(10mL)和飽和NaHCO3水溶液(10mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(2 x 10mL)重新萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌(10mL)，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將所得粗制品通過制備型TLC(10％MeOH/EtOAc)純化。獲得制備的產(chǎn)物為蠟狀固體(5mg，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.51(s，1H)，8.58(br s，1H)，8.49(d，J＝5Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.54(s，1H)，7.42(m，4H)，7.32(m，2H)，7.26(m，1H，與氯仿重疊)，6.53(d，J＝5Hz，1H)，3.75(s，2H)，2.87(t，J-8Hz，2H)，2.66(m，6H)，1.10(t，J＝7Hz，6H)。LRMS(APCI neg)m/e 559(M-I)。HPLC99％純度(220nm)。
實施例15 制備1-(3-氟-4-(2-丙基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備3-氟-4-(2-丙基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺作為4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(實施例6步驟B)的炔烴氫化期間的副產(chǎn)物獲得。將N-4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(實施例6步驟B；106mg，0.287mmol)、4N HCl/二噁烷(72μL，0.29mmol)、鈀披碳(61mg，0.029mmol；Degussa型，10wt％Pd，50％水)和1:1CH2Cl2/EtOH(10mL)的混合物吹N2(3x)，然后在室溫下在Parr振蕩器中，在H2(50psi)下振搖18小時。將該混合物過濾，用MeOH沖洗。將所得濾液濃縮，殘余物在EtOAc(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(2 x 10mL)重新萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌(10mL)，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將該粗品通過制備型TLC(25％MeOH/CH2Cl2)純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(8mg，8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.41(m，1H)，7.23(s，1H，與氯仿重疊)，7.03(m，1H)，6.52(m，3H)，3.81(br s，2H)，2.93(m，2H)，1.80(m，2H)，1.03(m，3H)。

步驟B制備1-(3-氟-4-(2-丙基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲將3-氟-4-(2-丙基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(8mg，0.03mmol)和2-苯基乙酰基異硫氰酸酯(9mg，0.05mmol；其制備依照J(rèn) Org.Chem.1964，29，1115-1119)在1:1甲苯/乙醇(0.5mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物通過制備型TLC(5％MeOH/EtOAc)純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(8mg，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.49(s，1H)，8.57(s，1H)，8.45(m，1H)，7.94(m，1H)，7.44(m，4H)，7.32(m，2H)，7.25(m，2H，與氯仿重疊)，6.48(m，1H)，3.76(s，2H)，2.93(m，2H)，1.81(m，2H)，1.04(m，3H)。LRMS(ESI neg)m/e 478(M-1)。
實施例16 制備1-(3-氟-4-(2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備1-(丙-2-炔基)哌啶使用US 2005/0026944中所述方法制備。在室溫下向哌啶(851mg，10.0mmol)、碳酸銫(3.26g，10.0mmol)和丙酮(20mL)的攪拌的混合物中加入3-溴丙-1-炔(1.49g，10.0mmol；80％在甲苯中)。在室溫下將該白色混懸液攪拌18小時。過濾混懸液，再將濾液濃縮。將所得殘余物用乙醚(10mL)研磨，過濾，濃縮濾液，獲得產(chǎn)物為油狀物(0.70g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.27(d，J＝2Hz，2H)，2.50(m，4H)，2.22(t，J＝2Hz，1H)，1.62(m，J＝6Hz，4H)，1.43(m，2H)。

步驟B制備3-氟-4-(2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺從-(丙-2-炔基)哌啶(24mg，0.19mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；50mg，0.13mmol)根據(jù)實施例6步驟B所述操作制備，不同的是該反應(yīng)在50℃下加熱5小時。將該粗品通過制備型TLC[5％MeOH(含7N NH3)/CHCl3]純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(41mg，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(d，J-6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.52(m，3H)，3.85(br s，2H)，3.56(s，2H)，2.60(m，4H)，1.66(m，4H)，1.47(m，2H)。

步驟C制備1-(3-氟-4-(2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲從3-氟-4-(2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(41mg，0.11mmol)根據(jù)實施例6步驟C所述操作制備，不同的是使用4:1 EtOH/甲苯(5mL)和DMF(3滴)作用溶劑并在室溫下連續(xù)攪拌2小時。如實施例14步驟C所述處理并純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(15mg，22％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.52(s，1H)，8.72(s，1H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，7.93(m，1H)，7.60(s，1H)，7.42(m，4H)，7.32(m，3H)，6.54(d，J＝6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.57(s，2H)，2.60(m，4H)，1.66(m，4H)，1.47(m，2H)。LRMS(APCI neg)m/e 557(M-1)。
實施例17 制備1-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲

步驟A制備1-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪從1-甲基哌嗪(1.00g，10.00mmol)使用實施例16步驟A所述操作制備。獲得產(chǎn)物為油狀物(0.92g，50％；75％純度，經(jīng)1H NMR測)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.31(m，2H)5 2.89(m，1H)，2.3-2.6(m，8H)，2.30(m，3H)。

步驟B制備3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺從-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(26.8mg，0.194mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；50mg，0.13mmol)根據(jù)實施例6步驟B所述操作制備，不同的是該反應(yīng)在50℃下加熱7小時。將該粗品通過制備型TLC純化，洗脫使用了5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(40mg，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(d，J＝6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.03(m，1H)，6.53(m，3H)，3.86(br s，2H)，3.61(s，2H)，2.5-2.8(m，8H)，2.37(s，3H)。

步驟C制備1-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲從3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(40mg，0.10mmol)根據(jù)實施例6步驟C所述操作制備，不同的是除1:1甲苯/乙醇(2mL)外還使用DMF(6mL)作為共溶劑，并在室溫下劇烈連續(xù)攪拌2小時。如實施例14步驟C[(1-(4-(2-(4-(二乙基氨基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲]所述處理并純化，使用20％MeOH/CH2Cl2展開制備型TLC板。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(3mg，5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.52(s，1H)，8.58(s，1H)，8.51(d，J＝5Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.60(s，1H)，7.41(m，3H)，7.30(m，4H)，6.54(d，J＝5Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.60(s，2H)，2.4-2.9(m，8H)，2.36(s，3H)。LRMS(APCI neg)m/e 572(M-I)。HPLC100％純度(220nm)。
實施例18 制備1-(4-(2-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備1-乙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪從1-乙基哌嗪(1.14g，10.0mmol)使用實施例16步驟A所述操作制備。獲得產(chǎn)物為油狀物(1.15g，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.30(d，J＝2Hz，2H)，2.42(q，J＝7Hz，2H)，2.4-2.8(m，8H)，2.24(t，J＝2Hz，1H)，1.09(t，J＝7Hz，3H)。

步驟B制備4-(2-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺從1-乙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(59mg，0.39mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；100mg，0.26mmol)根據(jù)實施例6步驟B所述操作制備，不同的是該反應(yīng)在50℃下加熱7小時。將該粗品通過制備型TLC[5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2]純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(48mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(d，J＝6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.53(m，2H)，6.47(m，1H)，3.86(br s，2H)，3.60(s，2H)，2.45-2.74(m，8H)，2.46(q，J＝7Hz，2H)，1.11(t，J＝7Hz，3H)。

步驟C制備1-(4-(2-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲從4-(2-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(44mg，0.11mmol)根據(jù)實施例6步驟C所述操作制備，不同的是除了1:1甲苯/乙醇(2mL)外還使用DMF(2mL)作為共溶劑，并在室溫下連續(xù)攪拌2小時。如實施例14步驟C所述處理并純化，使用20％MeOH/CH2Cl2展型制備型TLC板。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(5mg，8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.51(s，1H)，8.62(s，1H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.60(s，1H)，7.44(m，4H)，7.30(m，3H，與氯仿重疊)，6.55(d，J＝6Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.61(s，2H)，2.4-2.8(m，8H)，2.49(m，2H)，1.13(m，3H)。LRMS(APCI neg)m/e 586(M-1)。HPLC100％純度(220nm)。
實施例19 制備1-(3-氟-4-(2-(3-嗎啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備4-(丙-2-炔基)嗎啉從嗎啉(0.871g，10.00mmol)使用實施例16步驟A所述操作制備。獲得產(chǎn)物為油狀物(1.13g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.74(m，4H)，3.29(d，J＝2Hz，2H)，2.57(m，4H)，2.27(t，J＝2Hz，1H)。

步驟B制備3-氟-4-(2-(3-嗎啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺從4-(丙-2-炔基)嗎啉(24mg，0.19mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；50mg，0.13mmol)根據(jù)實施例6步驟B所述操作制備，不同的是該反應(yīng)在50℃下加熱7小時。將該粗品通過制備型TLC[5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2]純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(39mg，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，J＝5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.03(m，1H)，6.53(m，3H)，3.79(m，6H)，3.59(s，2H)，2.66(m，4H)。

步驟C制備1-(3-氟-4-(2-(3-嗎啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲從3-氟-4-(2-(3-嗎啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(39mg，0.10mmol)根據(jù)實施例6步驟C所述操作制備，除了3:1乙醇/甲苯(4mL)外，還使用DMF(4mL)作為共溶劑，并在室溫下連續(xù)攪拌2小時。如實施例14步驟C所述處理并純化。獲得產(chǎn)物為白色粉末(15mg，26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.5(s，1H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.94(m，1H)，7.61(s，1H)，7.43(m，4H)，7.29(m，3H，與氯仿重疊)，6.55(d，J＝6Hz，1H)，3.79(m，4H)，3.76(s，2H)，3.59(s，2H)，2.66(m，4H)。LRMS(APCI neg)m/e 559(M-1)。HPLC98％純度(220nm)。
實施例20 制備1-(4-(2-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備N，N-二甲基-1-(丙-2-炔基)哌啶-4-胺從N，N-二甲基哌啶-4-胺(1.28g，10.0mmol)使用實施例16步驟A所述操作制備。獲得產(chǎn)物為油狀物(1.60g，65％；67％純度，經(jīng)1H NMR測)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.30(d，J＝3Hz，2H)，2.93(m，2H)，2.63(m，1H)，2.28(s，6H)，2.22(m，2H)，1.82(m，2H)，1.55(m，2H)。

步驟B制備1-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺從N，N-二甲基-1-(丙-2-炔基)哌啶-4-胺(32mg，0.19mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；50mg，0.13mmol)根據(jù)實施例6步驟B所述操作制備，不同的是該反應(yīng)在50℃下加熱7小時。將該粗制品通過制備型TLC[5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2]純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(34mg，31％；50％純度，經(jīng)1H NMR測)，未經(jīng)進一步純化即向下進行。LRMS(APCI pos)m/e 425(M+1)。

步驟C制備1-(4-(2-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲從1-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(34mg，0.080mmol)根據(jù)實施例6步驟C所述操作制備，不同的是除3:1乙醇/甲苯(4mL)外，還使用DMF(2mL)作為共溶劑，并在室溫下連續(xù)攪拌2小時。如實施例14步驟C所述處理并純化，不同的是需要通過兩個連續(xù)的制備型TLC板純化(洗脫是第一板使用20％MeOH/CH2Cl2，然后第二板使用30％MeOH/CH2Cl2)。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(2mg，4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.5(s，1H)，8.51(d，J＝5Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.59(s，1H)，742(m，4H)，7.33(m，2H)，7.26(m，2H，與氯仿重疊)，6.58(d，J＝5Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.60(s，2H)，3.04(m，2H)，2.34(m，9H)，1.90(m，2H，與水峰重疊)，1.64(m，2H，與水峰重疊).LRMS(APCI neg)m/e 600(M-1)。HPLC92％純度(220nm)。
實施例21 制備1-(3-氟-4-(2-(3-(S，S-二氧代-4-硫代哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備4-(2-(3-(S，S-二氧代-4-硫代哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺從3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；50mg，0.13mmol)和可商得的N-炔丙基-5，5-二氧代-4-硫代哌啶(34mg，0.19mmol)根據(jù)實施例6步驟B所述操作制備，不同的是該反應(yīng)在50℃下加熱5小時。將該粗品通過制備型TLC純化[5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2]。獲得產(chǎn)物為白色粉末(45mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.49(d，J＝6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.55(m，2H)，6.49(m，1H)，3.86(br s，2H)，3.72(s，2H)，3.17(m，8H)。

步驟B制備1-(3-氟-4-(2-(3-(S，S-二氧代-4-硫代哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲從4-(2-(3-(S，S-二氧代-4-硫代哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(55mg，0.13mmol)根據(jù)實施例6步驟C所述操作制備，不同的是除了4∶1乙醇/甲苯(5mL)外，還使用DMF(0.1mL)作為共溶劑，并在室溫下連續(xù)攪拌2小時。如實施例14步驟C所述處理并純化。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(14mg，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.51(s，1H)，8.56(m，2H)，7.95(m，1H)，7.64(s，1H)，7.44(m，4H)，7.31(m，3H)，6.58(d，J＝5Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.73(s，2H)，3.17(m，8H)。LRMS(APCIneg)m/e 607(M-1)。
實施例22 制備1-(3-氟-4-(2-(3-(S-氧代-4-硫代哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備硫嗎啉-4-甲酸叔丁酯在N2下將硫嗎啉(194g，1.87mol)在CH2Cl2(1L)中的攪拌的溶液冷卻至0℃。將叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(389g，1.78mol)在CH2Cl2(800mL)中的溶液經(jīng)4小時通過加樣漏斗加入。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，再連續(xù)攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用NH4Cl飽和水溶液(2 x 500mL)、1M HCl水溶液(500mL)和鹽水(500mL)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將粗制品與乙醚(400mL)攪拌18小時，然后過濾，獲得白色粉末(243g，67％)。

步驟B制備N-叔丁氧基羰基-S-氧代-4-硫代哌啶將硫嗎啉-4-甲酸叔丁酯(243g，1.19mol)、MeOH(1.5L)和H2O(1.5L)的機械攪拌的混合物冷卻至0℃。分批經(jīng)2小時加入固體NaIO4(280g，1.3mol)。為方便起見，在室溫下將該混懸液攪拌3天。將固體過濾，用MeOH(3 x500mL)洗滌。濃縮濾液。將殘余物水用固體NaCl飽和，水相用EtOAc(4x200mL)萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，獲得產(chǎn)物(255g，97％)。

步驟C制備S-氧代-4-硫代哌啶鹽酸鹽將N-叔丁氧基羰基-S-氧代-4-硫代哌啶(02g，0.918mol)和2N HCl在乙醚(1.3L)中的混合物在室溫下機械攪拌18小時。過濾該混懸液。將該固體用熱異丙醇(300mL)研磨，冷卻至室溫，過濾，用(2 x 50mL)和乙醚(2 x 50mL)洗滌。在高真空下干燥之后，獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(100g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.64(br s，2H)，3.50(m，2H)，3.33(m，2H)，3.18(m，2H)，3.06(m，2H)。

步驟D制備N-炔丙基S-氧代-4-硫代哌啶從S-氧代-4-硫代哌啶鹽酸鹽(1.28g，10.0mmol)使用實施例16步驟A所述操作制備。獲得粗產(chǎn)物為蠟狀固體(242mg，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.33(d，J＝2Hz，2H)，3.21(t，J＝2Hz，1H)，2.98(m，2H)，2.86(m，2H)，2.78(m，2H)，2.64(m，2H)。

步驟E制備1-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-S-氧代-4-硫代哌啶從N-炔丙基S-氧代-4-硫代哌啶(30.5mg，0.194mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；50mg，0.13mmol)根據(jù)實施例6步驟B所述操作制備，不同的是該反應(yīng)在50℃下加熱7小時。將該粗品通過制備型TLC[5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2]純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(45mg，74％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，J＝6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.03(m，1H)，6.53(m，2H)，6.47(m，1H)，3.89(br s，2H)，3.64(s，2H)，3.25(m，2H)，2.92(m，6H)。

步驟F制備1-(3-氟-4-(2-(3-(S-氧代-4-硫代哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲從1-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-S-氧代-4-硫代哌啶(45mg，0.11mmol)根據(jù)實施例6步驟C所述操作制備，不同的是除了1:1乙醇/甲苯(2mL)外，還使用DMF(2mL)作為共溶劑，并在室溫下連續(xù)攪拌2小時。如實施例14步驟C所述處理并純化，不同的是使用20％MeOH/EtOAc展開制備型TLC板。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(10mg，15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.56(s，1H)，9.04(s，1H)，8.52(m，1H)，7.95(m，1H)，7.63(s，1H)，7.35(m，7H)，6.57(m，1H)，3.77(s，2H)，3.66(s，2H)，3.29(m，2H)，2.97(m，6H)。LRMS(APCI neg)m/e 591(M-1)。HPLC99％純度(220nm)。
實施例23 制備1-(3-氟-4-(2-(3-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸芐酯向4-氧代哌啶-1-甲酸芐酯(308g，1.32mol)在冰浴冷卻的THF(1L)中的攪拌的溶液中通過加樣漏斗經(jīng)15分鐘時間加入三甲基(三氟甲基)甲硅烷(229g，1.61mol)。將1.0M的TBAF在THF中的溶液(13.2mL，13.2mmol)緩緩滴加至該混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌16小時之后，向該混合物中加入另外的三甲基(三氟甲基)甲硅烷(25.0g，176mmol)，再攪拌2小時。將該混合物濃縮至500mL的體積，用MeOH(3L)稀釋，在冰浴中冷卻，再小心地用濃HCl水溶液(250mL)猝滅。將該混合物從冰浴中移開，攪拌1小時，再在真空下濃縮。將所得含水混懸液用CH2Cl2(1L，然后是2x500mL)萃取。將合并的CH2Cl2萃取物干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。粗物質(zhì)從甲苯中結(jié)晶，得到357g(89％)的產(chǎn)物為白色固體。

步驟B制備4-(三氟甲基)哌啶-4-醇向4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸芐酯(347g，1.15mol)在EtOH(1.2L)中的攪拌的溶液中加入Pd-C(Degussa型，10wt.％Pd，50％H2O，26.0g，12.2mmol)和環(huán)己烷(850mL，8.39mol)。將該混合物加熱至輕輕回流達(dá)1小時，導(dǎo)致輕度的放熱，并劇烈地放出氣體。冷卻至環(huán)境溫度，將該混合物通過

過濾，濃縮濾液。將所得殘余物溶解于CH2Cl2(500mL)，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到橙色固體。將該粗物質(zhì)從MTBE中結(jié)晶，得到160g(83％)的產(chǎn)物為類白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 5.71(br s，1H)，2.74(m，4H)，2.42(br s，1H，與DMSO重疊)，1.53(m，4H)。

步驟C制備1-(丙-2-炔基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇從4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(169mg，1.00mmol)使用實施例16步驟A所述操作制備。獲得粗產(chǎn)物為蠟狀固體(140mg，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.33(d，J＝3Hz，2H)，2.81(m，2H)，2.54(m，2H)，2.27(t，J＝3Hz，1H)，1.99(m，2H)，1.93(br s，1H)，1.76(m，2H)。

步驟D制備1-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇從1-(丙-2-炔基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(40mg，0.19mmol)和3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；50mg，0.13mmol)根據(jù)實施例6步驟B所述操作制備，不同的是該反應(yīng)在50℃下加熱7小時。將粗制品通過制備型TLC[5％MeOH(含7N NH3)/CH2Cl2]純化。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(24mg)，未經(jīng)進一步純化即向下進行。

步驟E制備1-(3-氟-4-(2-(3-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲從1-(3-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(24mg，0.052mmol)根據(jù)實施例6步驟C所述操作制備，不同的是在室溫下連續(xù)攪拌2小時。如實施例14步驟C所述處理并純化，不同的是使用5％MeOH/EtOAc展開制備型TLC板。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(1mg，3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.5(s，1H)，8.51(m，2H)，7.94(m，1H)，7.61(s，1H)，7.45(m，4H)，7.31(m，2H)，7.26(m，1H，與氯仿重疊)，6.57(d，J＝6Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.64(s，2H)，2.90(m，2H)，2.66(m，2H)，2.05(m，3H)，1.82(m，2H，與水峰重疊).LRMS(APCI neg)m/e641(M-1)。HPLC100％純度(220nm)。

實施例24-71描述了具有以下結(jié)構(gòu)的化合物的制備

這些化合物是從4-(2-(3-(二乙基氨基)-丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺((實施例6步驟B)與聚苯乙烯-2，3，5，6-四氟-4-(甲基氨基甲?；?苯酚(PS-TFP)樹脂(其載有不同的羧酸和磺酸(表1))的反應(yīng)制備的。使用Salvino，J.W.et al.J.Comb.Chem.2000，2，691-697所述條件，將PS-TFP樹脂荷載表1所給出的羧酸和磺酸。
實施例24 制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺

步驟A制備聚苯乙烯-2，3，5，6-四氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基乙酸酯這是制備表1所列PS-TFP樹脂的典型操作。在此實施例中，樹脂具有如下結(jié)構(gòu)

向200mg的PS-TFP樹脂(1.0mmol/g，0.20mmol)中加入0.5mL的0.60M的乙酸/干DMF溶液(0.30mmol)和1.5mL的0.08M的DMAP/CH2Cl2溶液(0.12mmol)。將該混合物振搖/攪拌10分鐘。接著添加0.5mL的1.76M DIC/CH2Cl2(0.88mmol)，再將該溶液在室溫下混合3小時。將該混合物過濾，樹脂用DMF(3 x 3mL)、THF(3 x 3mL)、DMF(3x 3mL)和CH2Cl2(3 x 3mL)洗滌，干燥，得到純化的樹脂結(jié)合的TFP活性酯。

步驟B制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺這是合成實施例24-71的標(biāo)題化合物的典型實施例。

將20mL閃爍瓶填充聚苯乙烯-2，3，5，6-四氟-4-(甲基氨基甲?；?苯基乙酸酯(0.179g，0.238mmol)。將在DMA(2mL)中的4-(2-(3-(二乙基氨基)-丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(實施例6步驟B0.022g，0.0595mmol)加至該樹脂中，再將該混合物在100℃下振搖加熱96小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，再使用真空柱(master)和Jones管過濾。將濾液收集于13mm測試管中。樹脂用DMA(2mL)洗滌，使總體積為4mL。使用GeneVac DD-4(爐腔和瓶架設(shè)置于50℃)將該粗物質(zhì)干燥。以水速設(shè)置真空，并達(dá)到7mm Hg的壓力。將粗制油通過反相色譜法(參見以下純化方法A)純化。終產(chǎn)物是TFA鹽，并且是黃色油狀物(6.9mg，16％)。最終純度97％，LRMS(APCI pos)m/e 412.1(M+1)。
純化方法A(用于實施例24-71) 柱
制備型YMC Basic 250 x 20mm S-10um S/N #209461
分析UVYMC ODS-AQ50 x 4.6mm S-3um S/N#040507227
分析MS(Instrument-Southpark)Zorbax Extend-C18 50 x 4.6mm S-3.5um S/N #USIA001491 溶劑
泵AH2O，其含0.10％ TFA
泵B乙腈，其含0.05％ TFA 檢測器
制備型UV@254nm
分析型UV@220 and 254nm；Finnigan LCQ Duo
樣品溶解于2mL 50/50 H2O/乙腈+2.2mL 乙腈其含 0.05％TFA。

流動相梯度25-95％B，總運行時間25分鐘，進樣體積4200μL。

表1用于制備實施例24-71中的化合物的PS-TFP活化的物質(zhì)(羧酸和磺酸)(無特別的順序)。
表1





表2總結(jié)了實施例24-71化合物，其制備依照典型的實施例24步驟A和B。
表2









實施例72 制備N-(4-[2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺以實施例6步驟A的相同方式制備，不同的是用4-氨基苯酚代替2-氟-4-氨基苯酚。將該油與1:1 ACN/水研磨，得到亮橙色固體(350mg，31％)。LRMS(ESI pos)m/e369(M+1)。

步驟B制備N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺將100mL的單頸圓底燒瓶裝入1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)環(huán)丙烷甲酸(0.2773g，1.243mmol；從環(huán)丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836所述的方法制備)和THF(10mL)。將催化的DMF(10微升)加至該反應(yīng)混合物中。攪拌時滴加草酰二氯(0.1067mL，1.243mmol)，再將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入在THF(2mL)中的4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例72步驟A，0.500g，0.8284mmol)，再將該反應(yīng)混合物攪拌1小時，加入水(50mL)和飽和的NaHCO3(50mL)。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。殘余物在Biotage 40S柱上(2:1 EtOAc/己烷)純化。產(chǎn)物為米黃色固體(155mg，29％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.37(s，1H)，8.59(s，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.46(m，2H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.51(d，J＝6Hz，1H)，1.71(m，4H)。LRMS(ESI pos)m/e 574(M+1)。

步驟C制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺從N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(155mg，0.24mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(24mg，0.21mmol)根據(jù)實施例6步驟B的操作制備。將粗產(chǎn)物在Horizon反相系統(tǒng)[參見
]上用Biotage 12M C18柱純化。將粗制品載入含EtOAc的加樣裝置(samplet)中，再在真空下干燥。以55-75％乙腈洗脫產(chǎn)物，獲得產(chǎn)物為白色固體(32mg，24％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.58(s，1H)，8.94(s，1H)，8.46(d，J＝5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.47(m，2H)，7.14(d，J-9.0Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J-5Hz，1H)，3.70(s，2H)，2.65(q，J＝7，14Hz，4H)，1.71(m，4H)，1.13(t，J＝7.4Hz，6H)(350mg，31％)。LRMS(ESI pos)m/e 557(M+1)。
實施例73 制備4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基甲酸異丁酯

在氮氣下將25mL的單頸圓底燒瓶中裝入1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷甲酸(42mg，0.1694mmol)和THF(2mL)，再在干冰浴中冷卻至-78℃。加入N-甲基嗎啉(0.037mL，0.34mmol)和氯甲酸異丁酯(0.019mL，0.15mmol)。15分鐘之后，加入在THF(1mL)中的4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(40mg，0.11mmol)，現(xiàn)使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將反應(yīng)混合物濃縮，再將殘余物在Biotage 15M柱上(95:5 EtOAc/MeOH)純化。產(chǎn)物為白色蠟狀固體(0.8mg，2％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.49(m，2H)，7.14(m，2H)，6.68(br s，1H)，6.54(d，J＝5.5Hz，1H)，3.98(d，J＝6.6Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.65(q，J＝7，14Hz，4H)，2.00(m，1H)，1.14(t，J＝7.0Hz，6H)，0.99(d，J＝7.0Hz，6H)。LRMS(ESI pos)m/e 452(M+1)。
實施例74 制備1-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺從4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例72步驟A；130mg，0.353mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(58.9mg，0.530mmol)根據(jù)實施例6步驟B的操作制備。將產(chǎn)物通過Biotage 40S柱(EtOAc)純化。產(chǎn)物為橙色油狀物，其靜置結(jié)晶(40mg，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.46(d，J-5.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，6.96(d，J＝9Hz，2H)，6.72(d，J＝9Hz，2H)，6.52(d，J＝5Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.71(s，2H)，2.64(q，J＝7，14Hz，4H)，1.13(t，J＝7Hz，6H)。LRMS(ESI pos)m/e 352(M+1)。

步驟B制備1-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲從4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(20mg，0.06mmol)根據(jù)實施例6步驟C的操作制備。將該產(chǎn)物通過制備型TLC純化，洗脫使用了EtOAc。獲得產(chǎn)物為橙色油狀物(0.5mg，2％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.35(bs，1H)，8.50(d，J＝5.5Hz，1H)，8.45(br s，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.43(m，4H)，7.33(m，3H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，6.61(d，J＝5.5Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.63(m，4H)，1.15(t，J＝7.4Hz，6H)。LRMS(APCI pos)m/e 529(M+1)。
實施例75 制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-苯基乙酰胺

該標(biāo)題化合物是來自4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例74步驟A；20mg，0.06mmol)使用實施例6步驟C所述操作的副產(chǎn)物。將該產(chǎn)物通過制備型TLC純化，洗脫使用了EtOAc。獲得產(chǎn)物為澄清油狀物(0.6mg，2％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(m，5H)，7.11(m，4H)，6.53(d，J＝5.5Hz，1H)，3.78(m，8H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 470(M+1)。
實施例76 制備1-(3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲

步驟A制備3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺將碳酸銫(190mg，0.583mmol)、3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；150mg，0.388mmol)、苯基硼酸(59.2mg，0.486mmol)、甲苯(4mL)和EtOH(1mL)的劇烈攪拌的混合物在氮氣下脫氣10分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(22.4mg，0.0194mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱18小時，然后冷卻至室溫，再用水(20mL)稀釋。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，再將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥有機物，過濾，濃縮。將殘余物在Biotage 40S上(2:1 EtOAc/己烷)純化。產(chǎn)物為亮橙色固體(75mg，53％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.46(d，J＝5.5Hz，1H)，7.75(m，3H)，7.46(t，J＝7.2Hz，2H)，7.40(m，1H)，7.06(t，J＝8.8Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.50(m，2H)，3.84(br s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 337(M+1)。

步驟B制備1-(3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲從3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(35mg，0.10mmol)根據(jù)實施例6步驟C所述操作制備。通過制備型TLC純化，洗脫使用了EtOAc。分離的產(chǎn)物為橙色油狀物，其靜置固化(1.0mg，1.7％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.49(br s，1H)，8.49(m，2H)，7.96(m，1H)，7.77(m，3H)，7.45(m，7H)，7.31(m，3H)，6.54(m，1H)，3.76(s，2H)。LRMS(APCI pos)m/e 514(M+1)。
實施例77 制備N-(3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

從1-((4-氟苯基)氨基甲?；?環(huán)丙烷甲酸(34.84mg，0.1561mmol；從環(huán)丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，25(4)，833-836所述方法制備)和3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例76步驟A；35mg，0.1040mmol)根據(jù)實施例73的操作制備。將該產(chǎn)物通過制備型TLC純化，洗脫使用了EtOAc/MeOH(9:1)。分離的產(chǎn)物為亮黃色油狀物，其靜置固化(4.3mg，8％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.03(s，1H)，8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.77(m，3H)，7.46(m，5H)，7.24(m，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，6.49(m，2H)1.80，(m，2H)，1.62(m，2H)。LRMS(APCI pos)m/e 542(M+1)。
實施例78 制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺以如實施例6步驟A相同的方式制備，不同的是用4-氨基-3-甲基苯酚代替2-氟-4-氨基苯酚。粗制品通過Biotage 40S(EtOAc)純化。將所得油狀物與熱己烷研磨，獲得產(chǎn)物為棕色固體(270mg，17％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.38(d，J＝5.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，6.60(m，1H)，6.56(m，1H)，6.49(d，J＝5.5Hz，1H)，3.66(br s，2H)，2.13(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 383(M+1)。

步驟B制備4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺從4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺(0.250g，0.556mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(0.0680g，0.612mmol)根據(jù)實施例6步驟B的操作制備。粗制品通過Biotage40S(EtOAc)純化。產(chǎn)物為橙色油狀物(116mg，39％)。LRMS(ESI pos)m/e366(M+1)。

步驟C制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺(0.070g，0.1322mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷甲酸(0.04424g，0.1982mmol；從環(huán)丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836所述方法制備)根據(jù)實施例73的操作制備。將該粗品通過制備型TLC純化，洗脫使用了EtOAc/MeOH(9:1)。產(chǎn)物為亮黃色油狀物(3.9mg，5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.19(s，1H)，8.88(s，1H)，8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，7.87(d，J＝9.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.48(m，2H)，7.04(m，4H)，6.58(d，J＝5.5Hz，1H)，3.73(s，2H)，2.68(q，J＝7，14Hz，4H)，2.34(s，3H)1.73(m，4H)5 1.15(t，J＝7.2Hz，6H)。LRMS(APCI pos)m/e 571(M+1)。
實施例79 制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3，5-二甲基苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3，5-二甲基苯胺以如實施例6步驟A相同方式制備，不同的是用4-氨基-2，6-二甲基苯酚代替2-氟-4-氨基苯酚。粗制品通過Biotage 40S(EtOAc)純化。將所得油狀物與熱己烷研磨，獲得產(chǎn)物為棕色固體(200mg，11％)。LRMS(ESI pos)m/e 397(M+1)。

步驟B制備4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3，5-二甲基苯胺從4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺(0.200g，0.363mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(0.040g，0.363mmol)根據(jù)實施例6步驟B的操作制備。粗制品通過Biotage40S(EtOAc)純化。產(chǎn)物為棕色油(110mg，33％)。LRMS(ESI pos)m/e 380(M+1)。

步驟C制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3，5-二甲基苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺從4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺(0.070g，0.1322mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷甲酸(44mg，0.20mmol；從環(huán)丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shihand Rankin，Synth Comm.1996，2(5(4)，833-836中所述方法制備)根據(jù)實施例73的操作制備。將該粗品通過制備型TLC純化，洗脫使用了EtOAc/MeOH(9:1)。產(chǎn)物為亮黃色油狀物(1.0mg，1％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.96(s，1H)，8.90(s，1H)，8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49(m，2H)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.41(d，J-5.5Hz，1H)，3.72(s，2H)，2.66(q，J＝7，14Hz，4H)，2.29(s，3H)，2.14(s，3H)，1.73(m，4H)，1.14(t，J＝7.2Hz，6H)。LRMS(APCI pos)m/e 585(M+1)。
實施例80 制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺以如實施例6步驟A相同方式制備，不同的是用4-氨基-2-甲基苯酚代替2-氟-4-氨基苯酚。粗制品通過Biotage 40S(EtOAc)純化。以產(chǎn)物溶于己烷將所得油與熱己烷研磨。過濾和濃縮之后，產(chǎn)物為棕色固體(60mg，4％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.37(d，J＝5.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，6.61(m，1H)，6.57(m，1H)，6.40(d，J＝5.5Hz，1H)，3.69(br s，2H)，2.06(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 383(M+1)。

步驟B制備4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺從4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺(60mg，0.13mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(16mg，0.14mmol)根據(jù)實施例6步驟B的操作制備。粗制品通過Biotage 40S(EtOAc)純化。產(chǎn)物為棕色油(51mg，67％)。LRMS(ESI pos)m/e 366(M+1)。

步驟C制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺從4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯胺(50mg，0.14mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷甲酸(46mg，0.21mmol；從環(huán)丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shihand Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836中所述方法制備)根據(jù)實施例74的操作制備。將該粗品通過制備型TLC純化，洗脫使用了EtOAc/MeOH(9:1)。產(chǎn)物為亮黃色油狀物(0.8mg，1％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.21(s，1H)，8.70(s，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.48(m，4H)，7.06(m，3H)，6.41(d，J＝5.5Hz，1H)，3.71(s，2H)，2.65(q，J＝7，14Hz，4H)，2.17(s，3H)，1.71(m，4H)，1.13(t，J＝7.0Hz，6H)。LRMS(APCI pos)m/e 571(M+1)。
實施例81 制備N-(3-氯-4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備3-氯-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺以如實施例6步驟A相同方式制備，不同的是用4-氨基-2-氯苯酚代替4-氨基-2-氟苯酚。粗制品通過Biotage 40S(EtOAc)純化。以產(chǎn)物溶于己烷將所得油與熱己烷研磨。過濾和濃縮之后，產(chǎn)物為棕色油(900mg，15％)。LRMS(ESI pos)m/e 403(M+1)。

步驟B制備N-(3-氯-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺從3-氯-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(0.300g，0.499mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲?；?環(huán)丙烷甲酸(0.167g，0.749mmol；從環(huán)丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO2005/030140和Shih and Rankin，Synth Comm.1996，25(4)，833-836中所述方法制備)根據(jù)實施例72步驟B的操作制備。將產(chǎn)粗制品通過Biotage40S(2:1 EtOAc/己烷)純化。濃縮之后，產(chǎn)物為棕色油(160mg，26％)。LRMS(ESI pos)m/e 608(M+1)。

步驟C制備N-(3-氯-4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺Prepared from N-(3-氯-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(0.160g，0.132mmol)和N，N-二乙基丙-2-炔-1-胺(0.0132g，0.118mmol)根據(jù)實施例6步驟B的操作制備。將產(chǎn)物通過Horizon反相系統(tǒng)[參見
]使用Biotage 12M C18柱純化。將粗制品載入含EtOAc的加樣裝置(samplet)中，再在真空下干燥。以55-75％乙腈/水洗脫產(chǎn)物，獲得產(chǎn)物為白色固體(20mg，26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.14(s，1H)，8.50(s，1H)，8.46(d，J＝5.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.54(s，1H)，7.46(m，3H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，6.42(d，J＝5.5Hz，1H)，3.71(s，2H)，2.65(q，J＝7，14Hz，4H)，1.77(m，4H)，1.13(t，J＝7.2Hz，6H)。LRMS(ESI pos)m/e 591(M+1)。
實施例82 制備2-(芐氧基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)乙酰胺

在室溫和氮氣下下向3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例1-B；67mg，0.258mmol)在1mL CH2Cl2中的攪拌的溶液中加入二異丙基乙胺(68μL，0.387mmol)，接著加入2-(芐氧基)乙?；然?41μL，0.258mmol)。1小時之后，用CH2Cl2將反應(yīng)稀釋至30mL，再用10％枸櫞酸(2x30mL)和飽和NaHCO3(2 x 30mL)洗滌。分離有機物，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物載入含2/3 EtOAc/己烷的Biotage 12S柱中，洗脫。收集含產(chǎn)物的級分，濃縮成黃色油狀物(68mg，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(d，1H)，8.44(br s，1H)，7.74(d，1H)，7.57(d，1H)，7.39(m，5H)，7.24(m，3H)，6.50(d，1H)，4.68(s，2H)，4.13(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 409.0(M+1)。
實施例83 制備N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-苯基丁酰胺

在-78℃和氮氣下向4-苯基丁酸(49mg，0.3mmol)在1mL THF中的攪拌的溶液中加入N-甲基嗎啉(66μL，0.6mmol)，接著加入氯甲酸異丁酯(34μL，0.26mmol)。15分鐘之后，加入3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例1步驟B)在1mL THF中的溶液，再將該反應(yīng)混合物混熱至回流?；亓鬟^夜之后，將反應(yīng)冷卻至室溫，再在CH2Cl2(30mL)和10％枸櫞酸(30mL)之間分配。分離有機物，再用10％枸櫞酸(1 x 30mL)和飽和NaHCO3(2 x 30mL)洗滌。將有機物干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，再將粗產(chǎn)物載入含2/3 EtOAc/己烷的Biotage 12S柱中，洗脫。收集含產(chǎn)物的級分，濃縮成白色泡沫狀物(63mg，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，1H)，7.75(d，1H)，7.73(m，1H)，7.69(br s，1H)，7.55(d，1H)，7.29(m，2H)，7.20(m，5H)，6.50(d，1H)，2.72(m，2H)，2.38(m，2H)，2.09(m，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 407.0(M+1)。
實施例84 制備2-(4-氯芐基氧基.)-N-(3-氟4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)乙酰胺

根據(jù)實施例83的方法制備，用2-(4-氯芐氧基)乙酸代替4-苯基丁酸。分離產(chǎn)物為澄清油狀物(90mg，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(d，1H)，8.39(br s，1H)，7.77(m，1H)，7.75(d，1H)，7.57(d，1H)，7.39(m，2H)，7.32(m，2H)，7.25(m，2H)，6.50(d，1H)，4.65(d，2H)，4.12(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 443.0(M+1)。
實施例85 制備2-(3-氯芐基氧基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)乙酰胺

根據(jù)實施例83的方法制備，用2-(3-氯芐氧基)乙酸代替4-苯基丁酸。分離產(chǎn)物為黃色固體(71mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(d，1H)，8.40(br s，1H)，7.78(m，1H)，7.75(d，1H)，7.57(d，1H)，7.39(m，2H)，7.25(m，4H)，6.50(d，1H)，4.65(d，2H)，4.13(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 442.9(M+1)。
實施例86 制備2-(2-氯芐氧基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)乙酰胺

根據(jù)實施例83的方法制備，用2-(2-氯芐氧基)乙酸代替4-苯基丁酸。分離產(chǎn)物為澄清油狀物(74mg，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.53(br s，1H)，8.51(d，1H)，7.78(m，1H)，7.75(d，1H)，7.57(d，1H)，7.45(m，2H)，7.33(m，2H)，7.25(m，2H)，6.50(d，1H)，4.78(d，2H)，4.19(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 442.9(M+1)。
實施例87 制備2-(芐氧基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)丙酰胺

根據(jù)實施例83的方法制備，用2-(芐氧基)丙酸代替4-苯基丁酸。2-(芐氧基)丙酸是根據(jù)Kato，D.；et al.，J.Org.Chem.2003 68(9)，7234的方法制備的。分離產(chǎn)物為黃色油狀物(100mg，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.56(br s，1H)，8.50(d，1H)，7.76(m，1H)，7.75(d，1H)，7.57(d，1H)，7.39(m，4H)，7.23(m，2H)，7.25(m，2H)，6.49(d，1H)，4.67(dd，2H)，4.12(m，1H)，1.53(d，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 423.2(M+1)。
實施例88 制備N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺

根據(jù)實施例83的方法制備，用2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸代替4-苯基丁酸。分離產(chǎn)物為黃色油狀物(70mg，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.95(br s，1H)，8.51(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.59(m，2H)，7.57(d，1H)，7.43(m，2H)，7.26(m，3H)，6.50(d，1H)，3.93(m，2H)，3.70(dd，1H)，2.70(m，1H)，2.59(m，1H)。LRMS(ESI pos)m/e448.0(M+1)。
實施例89 制備N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺

將1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(38mg，0.169mmol)、EDCI(88mg，0.461mmol)和HOBt(62mg，0.461mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。加入3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例1步驟B；40mg，0.154mmol)，接著加入Et3N(0.064mL，0.461mmol)。攪拌2小時之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，再用飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥，減壓濃縮，得到粗制物質(zhì)，將其通過硅膠快速柱色譜法純化(3:1＝Et2O:EtOAc至1:3＝Et2O:EtOAc)，得到38mg(53％)的需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.45(d，1H)，7.92(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.61(m，2H)，7.54(d，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H)，7.12(m，2H)，6.59(d，1H)，3.99(m，2H)，3.80(dd，1H)，2.67(m，1H)，2.52(m，1H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-117.6，-128.3.LRMS(ESI pos)m/e 466.1(M+1)。
實施例90 制備1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺

根據(jù)實施例89的操作制備，用1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸代替1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(4:1＝Et2O:EtOAc至1:3＝Et2O:EtOAc)純化，得到15mg(20％)的需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.45(d，1H)，7.92(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.62(m，2H)，7.54(d，1H)，7.43(m，1H)，7.38(m，2H)，7.30(t，1H)，6.59(d，1H)，4.03(m，1H)，3.95(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(m，1H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCI3)δ-128.2.LRMS(ESI pos)m/e482.0，484.0(M+1，Cl模式)檢測值。
實施例91 制備1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺

根據(jù)實施例89的操作制備，用1-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸代替1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(3:1＝Et2O:EtOAc至1:3＝Et2O:EtOAc)純化，得到21.1mg(28％)的需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.45(d，1H)，7.91(d，1H)，7.87(m，1H)，7.84(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.51(m，1H)，7.43(m，1H)，7.30(t，1H)，7.22(t，1H)，6.59(d，1H)，4.02(m，1H)，3.96(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(m，1H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-120.4，-128.1.LRMS(ESI pos)m/e 500.0，502.0(M+1，Cl模式)檢測值。
實施例92 制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺

根據(jù)實施例89的操作制備，用4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(實施例6步驟B)代替1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(3％MeOH/CH2Cl2)純化，得到4.5mg(58％)的需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.49(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.57(s，1H)，7.45(m，1H)，7.37(t，1H)，7.14(t，2H)，6.74(d，1H)，3.98(m，2H)，3.77(s，2H)，2.68(q，4H)，2.59(m，1H)，2.47(m，1H)，1.15(t，6H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-119.2，-129.9.LRMS(ESI pos)m/e 575.1(M+1)。
實施例93 制備N-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺二(2.2.2-三氟乙酸酯)

向4-(2-(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例35；2mg，0.00336mmol)在二氯甲烷(3mL)中的攪拌的溶液中加入2，2，2-三氟乙酸(3.83mg，0.0336mmol)。在室溫下將該反應(yīng)攪拌4小時。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥，得到產(chǎn)物為澄清油狀物。產(chǎn)率1.2mg(47％)。LRMS(esi pos)m/e 495(M+1)。
實施例94 制備N-(3-氟-4-(4-甲基哌啶基)甲基)苯基噻吩并[32-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲醛將可密封的管中裝入碳酸銫(0.380g，1.17mmol)、3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；0.300g，0.777mmol)其從4-甲酰基苯基硼酸(0.146g，0.971mmol)獲得、甲苯(4mL)和EtOH(1mL)。在氮氣下將反應(yīng)混合物脫氣10分鐘，再加入Pd(PPh3)4(0.0449g，0.0388mmol)。反應(yīng)混合物達(dá)到80℃達(dá)18小時，然后冷卻至室溫，再用水(20mL)稀釋。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，再將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥有機物，過濾，濃縮。將粗制殘余物通過Biotage 40S純化，洗脫使用了2:1 EtOAc/己烷，得到350mg(98％)的需要的產(chǎn)物為黃色固體。LRMS(APCI pos)m/e 365(M+1)。

步驟B制備3-氟-4-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺將20mL瓶中裝入1-甲基哌嗪(0.0457mL，0.412mmol)、4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲醛(實施例94步驟A；0.150g，0.329mmol)和CH2Cl2(5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，再歷經(jīng)5分鐘緩緩加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.0977g，0.461mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物傾入到Na2CO3(100mL)中，再用CH2Cl2(2 X 100mL)萃取。有機層以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到產(chǎn)物(103mg，64％)為棕色固體。LRMS(APCI+)449(M+1H)。

步驟C制備N-(3-氟-4-(4-甲基哌啶基)甲基)苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺從1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷甲酸(37.32mg，0.1672mmol)和3-氟-4-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(50mg，0.1115mmol)使用實施例72步驟B所述操作制備。將產(chǎn)物通過Biotage40S柱純化，洗脫使用了2:1 EtOAc/己烷。獲得產(chǎn)物(1.1mg，1.5％)為白色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.97(s，1H)，8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.73(m，4H)，7.45(m，5H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，6.48(d，J＝5.5Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.52(br s，4H)，2.31(s，3H)，1.82(m，2H)，1.62(m，6H)。LRMS(esi pos)m/e 654(M+1)。
實施例95 制備1-(3-氟-4-(2-(4-N-甲基苯甲酰氨基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺從3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；0.300g，0.777mmol)和4-(甲基氨基甲?；?苯基硼酸(0.174g，0.971mmol)根據(jù)實施例94步驟A所述操作制備。通過從熱MeOH研磨純化，獲得產(chǎn)物(210mg，96％)為棕色固體。LRMS(APCI pos)m/e 394(M+1)。

步驟B制備1-(3-氟-4-(2-(4-N-甲基苯甲酰氨基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲將圓底燒瓶裝入4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(100mg，0.254mmol)和1:1甲苯/乙醇(1mL)，再以在甲苯(0.5mL)中的溶液加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?90.1mg，0.508mmol；根據(jù)下述操作制備J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)。將該粗制反應(yīng)混合物在真空中濃縮，再重新溶解于MeOH，再通過過濾收集作為白色沉淀物的產(chǎn)物(26mg，17％)為白色蠟狀固體。LRMS(APCI+)96％ 571m/z(M+1)檢測值；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.54(s，1H)，8.55(s，1H)，8.48(d，J＝5.9Hz，3H)，8.01(m，1H)，7.93(s，1H)，7.86(m，5H)，7.43(m，3H)，7.33(m，3H)，6.64(d，J＝5.9Hz，1H)，6.25(br s，1H)，3.77(s，2H)，3.06(d，J＝4.7Hz，3H)。
實施例96 制備N-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基甲硫?；?-2-苯基乙酰胺

步驟A制備1-((5-溴呋喃-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪將圓底燒瓶中裝入1-甲基哌嗪(2.02mL，18.2mmol)，5-溴呋喃-2-甲醛(3.03g，17.3mmol)和CH2Cl2(30mL)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后歷經(jīng)5分鐘緩緩加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4.77g，22.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，然后傾入到Na2CO3(100mL)中，再用CH2Cl2(2 X100mL)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到產(chǎn)物(2.35g，50％)為橙色固體。LRMS(esi pos)m/e 260(M+1)。

步驟B制備1-甲基-4-((5-(三丁基甲錫烷基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪將圓底燒瓶中裝入1-((5-溴呋喃-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪(1.29g，4.88mmol)和THF(20mL)。在干冰/丙酮浴中將該溶液冷卻至-78℃。加入叔丁基鋰(6.56mL，10.5mmol；1.6M，在戊烷中)，再將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入三丁基氯化錫(1.12mL，4.15mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。通過加入pH7磷酸鹽緩沖液(20mL)將反應(yīng)混合物猝滅，再溫?zé)嶂潦覝亍⒎磻?yīng)混合物用EtOAc(50mL)萃取，用鹽水(2 x 50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。通過Biotage 40S(EtOAc)純化。分離的產(chǎn)物(1.20g，52％)為綠色油狀物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.47(d，J＝3.1Hz，1H)，6.21(d，J＝2.3Hz，1H)，3.62(s，2H)，2.50(br s，8H)，2.27(s，3H)，1.53(m，6H)，1.33(m，6H)，1.06(m，6H)，0.88(m，9H)。

步驟C制備3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺將圓底燒瓶中裝入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；0.600g，1.55mmol)、1-甲基-4-((5-(三丁基甲錫烷基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪(0.802g，1.71mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.050g，0.075mmol)和二噁烷(8mL)。在氮氣下將反應(yīng)混合物加熱至90℃達(dá)18小時，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用鹽水(100mL)稀釋，再用EtOAc(100mL)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。將殘余物通過Biotage 40S純化，洗脫使用了CHCl3/MeOH飽和的NH3(95:5)，得到430mg(60％)的產(chǎn)物為亮綠色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ 8.43(d，J＝5.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.03(t，J＝8.6Hz，1H)，6.69(d，J-3.5Hz，1H)，6.48(m，3H)，6.34(d，J＝3.1Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.66(s，2H)，2.61(m，8H)，2.29(s，3H)。

步驟D制備N-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-基)甲基)呋喃-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基甲硫?；?-2-苯基乙酰胺向5mL的圓底燒瓶中加入3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(32mg，0.0713mmol)和1:1甲苯/乙醇(1mL)。加入作為在甲苯(0.5mL)中的溶液的2-苯基乙?；惲蚯杷狨?25.3mg，0.143mmol；根據(jù)下述操作制備J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)。在室溫下攪拌30分鐘之后，在真空下濃縮該粗制品。將該粗制品溶解于MeOH，再通過制備型TLC純化，洗脫使用了9:1 CH2Cl2MeOH。收集在Rf0.4處的產(chǎn)物，其剛好高于在Rf0.3處的未反應(yīng)的起始物質(zhì)，得到產(chǎn)物(5mg，10％)為白色固體。LRMS(APCI+)m/e 626(M+1)檢測值；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 9.98(s，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.75(d，J＝13.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.45(m，2H)，7.24(m，2H)，7.07(t，J＝8.6Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.35(s，1H)，3.66(s，2H)，2.58(m，8H)，2.29(s，3H)，1.79(m，4H)。
實施例97 制備1-(3-氟-4-(2-(4-(1-(4-甲基哌啶基)甲基)苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備1-(3-氟-4-(2-(4-(1-(4-甲基哌啶基)甲基)苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲從3-氟-4-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例94步驟B；32mg，0.0713mmol)和2-苯基乙酰基異硫氰酸酯(85.1mg，0.480mmol；根據(jù)下述操作制備J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)使用實施例96步驟D所述操作制備。將粗產(chǎn)物通過制備型TLC(9:1 CH2Cl2/MeOH)純化。獲得產(chǎn)物為白色固體(4.8mg，11％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 12.50(bs，1H)，8.50(m，2H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(m，3H)，7.40(m，5H)，7.28(m，4H)，6.50(d，J＝8.6Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.5(s，2H)，2.50(bs，8H)，2.30(s，3H)。LRMS(esi+)m/e 626(M+1)檢測值。
實施例98 制備1-(3-氟-4-(2-(4-(1-吡唑并)甲基)苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A制備4-(2-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(100mg，0.240mmol)從3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；0.300g，0.777mmol)and4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基硼酸(0.196g，0.971mmol)使用實施例94步驟A所述操作制備，得到產(chǎn)物(210mg，36％)為棕色固體。LRMS(esi+)m/e417(M+1)檢測值。

步驟B制備1-(3-氟-4-(2-(4-(1-吡唑并)甲基)苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲從4-(2-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(100mg，0.240mmol)和2-苯基乙?；惲蚯杷狨?85.1mg，0.480mmol；根據(jù)下述操作制備J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)使用實施例96步驟D所述操作制備，得到產(chǎn)物(55mg，38％)為白色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ.12.59(s，1H)，8.57(s，1H)，8.32(d，J＝6.2Hz，1H)，8.03(q，2.3，11.7，1H)，7.98(d，J＝4.3Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.40(m，12H)，6.71(d，J＝7.8Hz，2H)，5.37(s，2H)，3.78(s，2H)。LRMS(APCI+)m/e 594(M+1)檢測值。
實施例99(典型實施例) 制備N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺該化合物可以從4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例72步驟A)和苯基硼酸使用實施例94步驟A所述操作制備。

步驟B制備N-(4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺該標(biāo)題化合物可以從4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺和1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷甲酸(從環(huán)丙烷-1，1-二甲酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shih and Rankin，Synth.Comm.1996，2(5(4)，833-836中所述方法制備)使用實施例73所述操作制備。
實施例100 制備1-(3-氟-4-(2-(2-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲

步驟A3-氟-4-(2-(呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺將100mL的單頸圓底燒瓶裝入來自實施例6步驟A的3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(0.300g，0.7768mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.02726g，0.03884mmol)、三丁基(呋喃-2-基)錫烷(0.2931mL，0.9322mmol)和二噁烷(8mL)。在氮氣下加熱至90℃達(dá)6小時，再冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用鹽水(100mL)稀釋，再用EtOAc(100mL)萃取。將反應(yīng)混合物通過與熱MeOH研磨純化。分離產(chǎn)物(170mg，57％)為棕色固體。LRMS(APCI+)m/e327(M+1)檢測值。

步驟B制備1-(3-氟-4-(2-(2-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲從步驟A獲得的3-氟-4-(2-(呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(100mg，0.306mmol)和2-苯基乙?；惲蚯杷狨?109mg，0.613mmol；根據(jù)下述操作制備J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)使用實施例96步驟D所述操作制備。收集的產(chǎn)物(6mg，4％)為白色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.6(s，1H)，8.53(s，1H)，8.39(d，J＝6.6Hz，1H)，8.07(d，J＝13.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.61(d，J＝6.2Hz，1H)，7.44(m，7H)，7.04(s，1H)，6.73(d，J＝6.2Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.78(s，2H)。LRMS(APCI+)m/e 504(M+1)檢測值。
實施例101 制備1-(3-氟-4-(2-(4-乙酯基)苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲

步驟A4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸乙酯從3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；0.300g，0.777mmol)和4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.175g，0.971mmol)使用實施例94步驟A所述操作制備。分離產(chǎn)物(178mg，47％)為棕色固體。LRMS(APCI+)m/e 409(M+1)檢測值。

步驟B制備1-(3-氟-4-(2-(2-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲從4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸乙酯(20mg，0.049mmol)和2-苯基乙?；惲蚯杷狨?17mg，0.098mmol；根據(jù)下述操作制備J.Org.Chem.1964，29，1115-1119)使用實施例96步驟D所述操作制備。收集產(chǎn)物(2mg，6％)為橙色固體。1H NMR(CDCl3，，400MHz)δ 12.59(s，1H)，8.46(m，2H)，8.18(d，J＝6.6Hz，2H)，8.06(m，2H)，7.89(d，J＝6.6Hz，2H)，7.87(m，3H)，7.46(m，4H)，7.34(m，1H)，6.75(s，1H)，4.45(q，J＝7.4，14.4Hz，2H)，2.32(s，1H)，1.44(t，J-7.4，Hz，3H)。LRMS(APCI+)m/e 586(M+1)檢測值。
實施例102 制備N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺

步驟A制備N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺該標(biāo)題化合物是從3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例17步驟B)和1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸根據(jù)實施例89所述操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到4.7mg(31％)的需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.49(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.63(m，2H)，7.60(s，1H)，7.45(m，1H)，7.37(t，1H)，7.14(t，2H)，6.69(d，1H)，3.97(m，2H)，3.68(s，2H)，2.75(m，4H)，2.58(m，3H)，2.47(m，3H)，2.30(s，3H)；19FNMR(376MHz，CD3OD)δ-119.2，-129.9.LRMS(ESI pos)m/e 602.3(M+1)。
實施例103 制備N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺

步驟A制備N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺該標(biāo)題化合物是從3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例17步驟B)和1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(從2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯與4-氟苯胺、接著使用US2005/0239820中所述方法水解制備)根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到3mg(19％)的需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.73(dd，1H)，8.45(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.84(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.48(m，2H)，7.40(d，1H)，7.31(t，2H)，6.74(t，1H)，6.63(d，1H)，3.64(s，2H)，2.60-2.76(m，8H)，2.33(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-112.1，-127.6.LRMS(ESI pos)m/e 612.1(M+1)。
實施例104 制備N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

步驟A制備(E)-2-(2-(4-氟苯基)肼叉)乙醛將1-(4-氟苯基)肼鹽酸鹽(5.0g，30.75mmol)、水(20mL)和乙酸(20mL)的混合物攪拌下經(jīng)20分鐘加至40％的乙二醛水溶液(17.6mL，153.8mmol)中。連續(xù)攪拌2小時，然后將該混合物。用水洗滌沉淀物，干燥，得到5.0g(98％)的需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.56(d，1H)，8.63(br s，1H)，7.24(m，1H)，7.16(m，2H)，7.06(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-120.3.LRMS(ESI pos)m/e 151.1(M-16)。

步驟B制備(E)-5-(2-(2-(4-氟苯基)肼叉)亞乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮將二噁烷-二酮(1.44g，10.0mmol)和(E)-2-(2-(4-氟苯基)肼叉)乙醛(1.66g，10.0mmol)在甲苯(15mL)中的混懸液用乙酸(5滴)并用哌啶(5滴)處理。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時。將沉淀的縮合產(chǎn)物過濾，再用石油醚充分洗滌，得到2.87g(98％)的需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.72(d，1H)，8.24(d，1H)，7.32(m，2H)，7.08(t，2H)，1.76(s，6H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-119.1。

步驟C制備2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸將(E)-5-(2-(2-(4-氟苯基)肼叉)亞乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(0.60g，2.05mmol)和NaOMe(0.133g，2.46mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在回流下加熱15小時。將該鹽用冷1N HCl溶液處理，用CH2Cl2萃取，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到0.42g(87％)的需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 13.57(br s，1H)，8.29(m，2H)，7.63(m，2H)，7.24(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-110.7.LRMS(ESI pos)m/e 235.1(M+1)。

步驟D制備N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)苯并[b]噻吩-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺該標(biāo)題化合物是從得自實施例17步驟B的3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到6.1mg(18％)的需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.49(d，1H)，8.35(d，1H)，8.30(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.67(m，2H)，7.60(s，1H)，7.49(m，1H)，7.41(t，1H)，7.29(t，2H)，6.71(d，1H)，3.68(s，2H)，2.57-2.74(m，8H)，2.30(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-114.8，-129.5。
實施例105 制備2-芐基-5-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮

步驟A制備2-芐基-4-甲氧基嘧啶將2-氯-4-甲氧基嘧啶(0.500g，3.46mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.121g，0.173mmol)在THF(10mL)中的溶液吹N2。加入溴化芐鋅(II)(8.30mL，4.15mmol；0.5M溶液，在THF中)，再將反應(yīng)混合物在回流下攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和H2O之間分配。相分離，水相用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗制的暗棕色油狀物。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了20:1二氯甲烷/EtOAc。獲得需要的產(chǎn)物(0.676g，98％)為暗黃色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.34(d，J＝5.9Hz，1H)，7.41-7.25(m，4H)，7.21(m，1H)，6.53(d，J＝5.5Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.95(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e201(M+1)。

步驟B制備2-芐基嘧啶-4(3H)-酮向2-芐基-4-甲氧基嘧啶(0.675g，3.37mmol)在AcOH(15mL)中的溶液中加入HBr(2.28mL，20.2mmol；48wt％，在H2O中)。將反應(yīng)混合物在95℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再用H2O稀釋。用6M的NaOH水溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至5-6，然后在EtOAc和H2O之間分配。相分離，水相用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗制的黃色固體。粗產(chǎn)物的純化是通過用二氯甲烷和乙醚研磨實現(xiàn)的。將所得固體過濾，用乙醚洗滌，收集，在真空下干燥，得到需要的產(chǎn)物(0.531g，85％)為類白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J＝6.6Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.23(m，1H)，6.10(d，J＝6.6Hz，1H)，3.83(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 187(M+1)。

步驟C制備2-芐基-5-溴嘧啶-4(3H)-酮向2-芐基嘧啶-4(3H)-酮(0.531g，2.85mmol)在CHCl3(15mL)和甲醇(3mL)中的溶液中加入溴(0.146mL，2.85mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后用10％亞硫酸氫鈉溶液猝滅。將反應(yīng)混合物在EtOAc和H2O之間分配。相分離，水相用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗制黃色固體。粗產(chǎn)物的純化是通過用二氯甲烷研磨實現(xiàn)的。將所得固體過濾，用二氯甲烷洗滌，收集，在真空下干燥，得到需要的產(chǎn)物(0.302g，40％)為類白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.23(br s，1H)，8.25(s，1H)，7.35-7.28(m，4H)，7.27-7.22(m，1H)，3.87(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 265，267(M+1，Br模式)。

步驟D制備2-芐基-5-(4-(芐氧基)-3-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮將2-芐基-5-溴嘧啶-4(3H)-酮(0.300g，1.13mmol)、4-(芐氧基)-3-氟苯基硼酸(0.334g，1.36mmol)、Pd(PPh3)4(0.065g，0.057mmol)和氯化鋰(0.240g，5.66mmol)在二噁烷(3mL)和2M的Na2CO3水溶液(0.3mL)中的溶液在100℃下攪拌18小時。The反應(yīng)混合物在EtOAc和H2O之間分配。相分離，水相用EtOAc(3x)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗制的暗黃色固體。粗產(chǎn)物的純化是通過用二氯甲烷研磨實現(xiàn)的。將所得固體過濾，用二氯甲烷洗滌，收集，再在真空下干燥。濃縮濾液，再用EtOAc重復(fù)研磨操作(2x)。合并固體，得到需要的產(chǎn)物(0.284g，65％)為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.93(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.66(dd，J＝2.3，13.3Hz，1H)，7.53-7.22(s，12H)，5.21(s，2H)，3.90(s，2H)。LRMS(APCI pos)m/e 387(M+1)。

步驟E制備2-芐基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4(3H)-酮將2-芐基-5-(4-(芐氧基)-3-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮(0.284g，0.735mmol)在三氟乙酸(3mL)中的混懸液在40℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥，然后通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了20:1二氯甲烷/MeOH。獲得需要的產(chǎn)物(0.177g，81％)為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.89(br s，1H)，9.98(s，1H)，8.08(s，1H)，7.58(dd，J＝2.3，13.3Hz，1H)，7.39-7.30(m，5H)，7.28-7.22(m，1H)，6.96(dd，J＝8.2，9.4Hz，1H)，3.89(s，2H)。LRMS(ESI pos)m/e 297(M+1)。

步驟F制備2-芐基-5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮向7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(0.030g，0.10mmol；根據(jù)下述操作制備Ragan，J.A.Org.Proc.Res.Dev.2003，7，676)和2-芐基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4(3H)-酮(0.025g，0.084mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入Cs2CO3(0.033g，0.10mmol)。將反應(yīng)混合物在130℃下攪拌18小時。反應(yīng)混合物在EtOAc和飽和NaCl水溶液之間分配。相分離，水相用EtOAc(2x)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗制的間黃色固體。粗產(chǎn)物的純化是通過快速柱色譜法(25;1 二氯甲烷/甲醇)、然后通過用二氯甲烷研磨實現(xiàn)的。將所得固體過濾，用二氯甲烷洗滌，收集，在真空下干燥，得到需要的產(chǎn)物(0.008g，17％)為淡黃色固體。LRMS(ESI pos)m/e 556(M+1)。

步驟G制備2-芐基-5-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮將2-芐基-5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮(8.0mg，0.014mmol)、1-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(實施例17步驟A；5.0mg，0.036mmol)、碘化酮(I)(0.1mg，0.0007mmol)和三乙胺(0.020mL，0.14mmol)在THF(0.5mL)中的混合物吹N2達(dá)5分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(1.0mg，0.0007mmol)。將密封的反應(yīng)在50℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物直接通過硅膠色譜法純化，洗脫使用了10:1二氯甲烷/甲醇。獲得需要的產(chǎn)物(6.6mg，81％)為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 8.58(d，J＝5.5Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.93(dd，J＝1.9，12.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.74(m，1H)，7.54(t，J＝8.6Hz，1H)，7.39-7.32(m，4H)，7.29-7.24(m，1H)，6.76(d，J＝5.1Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.68(s，2H)，2.55-2.46(m，8H)，1.23(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 566(M+1)。
實施例106 c-Met酶分析
測定cMet激酶活性的分析是基于酶聯(lián)免疫吸附分析法(ELISA)。在室溫下將式I化合物、50pM cMet(His-標(biāo)記的重組人Met(氨基酸974-末端)，由桿狀病毒表達(dá))、和在緩沖溶液(25mM MOPS，pH7.4、5mM MgCl2、0.5mM MnCl2、100μM原釩酸鈉、0.01％ Triton X-100、1mM DTT，最終DMSO濃度為1％(v/v))中的5μM ATP在0.25mg/mLPGT包被板中孵育20分鐘。通過洗滌將反應(yīng)混合物除去，再用0.2μg/mL磷酸酪氨酸特異性單克隆抗體(PY20)(其結(jié)合了辣根過氧化物酶(HRP))檢測磷酸化的聚合物底物。添加1M磷酸中止顯影之后，通過分光光度法在450nm處定量顯色底物(TMB)顏色。
實施例107
本發(fā)明化合物的細(xì)胞活性可通過以下操作測定。MKN45細(xì)胞在生長介質(zhì)(RPMI，10％FBS)中以15000細(xì)胞/孔的密度鋪于Costar390496-孔板中，再在37℃、5％CO2處孵育過夜。接下來的時間，將化合物10X濃度的十分之一體積加至11-點稀釋液系列中的孔中。該稀釋液系列組成為初始1:3稀釋于DMSO，接著1:20稀釋于HBSS，最終為0.5％的在細(xì)胞中的DMSO濃度。對照孔用0.5％DMSO處理。稀釋液的通常范圍為5μM至0.3nM，其可根據(jù)化合物的效能擴大到25μM。一旦將化合物加至細(xì)胞中，在37℃、5％CO2處將板孵育1小時。然后用PBS洗滌板，固定于4％甲醛中，用10％甲醇溶液再水化。然后用Licor封閉緩沖溶液將板封閉。通過用結(jié)合到Alexa Fluor 680的兔多克隆抗體孵育測定總的磷酸化cMet水平。通過參考看家蛋白(housekeeping protein)GAPDH水平對細(xì)胞數(shù)目差異進行信號標(biāo)準(zhǔn)化。用抗GAPDH的小鼠單克隆抗體、接著用標(biāo)記了IRdye 800的抗小鼠抗體孵育細(xì)胞。在所述的Licor上測定信號。將來自Alexa Fluor 680的全部熒光信號標(biāo)準(zhǔn)化，其方法是通過將此值被IRdye800信號的熒光值除。對照孔的熒光信號定義為100％，磷酸化cMet的抑制百分?jǐn)?shù)表示為對照的百分?jǐn)?shù)。從對照數(shù)據(jù)的百分?jǐn)?shù)使用標(biāo)準(zhǔn)4參數(shù)對數(shù)(logistical)模型確定IC50值。
實施例108 N-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

從1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷甲酸(0.07635g，0.3421mmol)和3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例96步驟C，0.100g，0.2280mmol)使用實施例72步驟B所述操作制備。產(chǎn)物通過Biotage 40S柱純化，洗脫使用了2:1 EtOAc/己烷。獲得的產(chǎn)物(3mg，2％)為白色固體。LRMS(APCI-)642m/z(M-1)檢測值。1H NMR(CDCl3，400MHz)D 9.98(s，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.75(d，J＝13.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.45(m，2H)，7.24(m，2H)，7.07(t，J＝8.6Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.35(s，1H)，3.66(s，2H)，2.58(m，8H)，2.29(s，3H)，1.79(m，4H)。
實施例109 制備N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

從N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(實施例12步驟A，50mg，0.0845mmol)和1-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(實施例17步驟A，29.2mg，0.211mmol)使用實施例6步驟B所述操作制備。將該粗品通過制備型TLC純化(1mm厚，Rf＝0.56)，洗脫使用了10％MeOH(含7N NH3)/CHCl3。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(36mg，69％)。HPLC100％純度(220nm)；LRMS(APCI+)100％純度，220nm，m/z602(M+1)檢測值；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.18(s，1H)，8.64(s，1H)，8.47(d，J＝5Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.56(s，1H)，7.44(m，2H)，7.26(m，2H)，7.04(m，2H)，6.51(d，J＝5Hz，1H)，3.60(s，2H)，2.4-2.8(m，8H)，2.32(s，3H)，1.77(m，2H)，1.63(m，2H)。
實施例110 制備N-(4-(2-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

從N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(實施例12步驟A，50mg，0.0845mmol)和1-乙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(實施例18步驟A，32.2mg，0.211mmol)使用實施例6步驟B所述操作制備。將該粗品通過制備型TLC純化(1mm厚，Rf＝0.67)，洗脫使用了10％MeOH(含7N NH3)/CHCl3。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(5mg，10％)。HPLC100％純度(220nm)；LRMS(APCI-)100％純度，220nm，m/z 614(M-1)檢測值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.04(s，1H)，8.49(d，J＝5Hz，1H)，8.31(br s，1H)，7.75(m，1H)，7.58(s，1H)，7.43(m，2H)，7.24(m，2H)，7.06(m，2H)，6.52(d，J＝5Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.61(s，2H)，2.4-2.8(m，8H)，1.80(m，2H)，1.62(m，2H)，1.12(m，3H)。
實施例111 制備N-(4-(2-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

從N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(實施例12步驟A，50mg，0.0845mmol)和N，N-二甲基-1-(丙-2-炔基)哌啶-4-胺(實施例20步驟A，35.1mg，0.211mmol)使用實施例6步驟B所述操作制備。將該粗品通過制備型TLC純化(1mm厚，Rf＝0.32)，洗脫使用了10％MeOH(含7NNH3)/CHCl3。通過用3:1戊烷/DCM(5mL)研磨將產(chǎn)物進一步純化，過濾。獲得產(chǎn)物為蠟狀固體(4mg，7％)。HPLC100％純度(220nm)；LCMS(APCI+)100％純度，220nm，m/z 630(M+1)檢測值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.06(s，1H)，8.49(m，1H)，8.17(br s，1H)，7.77(m，1H)，7.59(s，1H)，7.45(m，2H)，7.26(m，2H，與氯仿重疊)，7.07(m，2H)，6.51(m，1H)，3.59(s，2H)，3.02(m，2H)，2.30(m，9H)，1.82(m，4H)，1.62(m，4H)。
實施例112 N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備1-(4-氟苯基氨甲酰基)環(huán)丙烷羰基氟化物將圓底燒瓶中裝入2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪(2.66mL，19.7mmol)和CH2Cl2(25mL)。接著，在氮氣下加入在CH2Cl2(20mL)中的1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷甲酸(2.20g，9.86mmol)和吡啶(0.797mL，9.86mmol)(依照Ryan，K.；et.al.Tetrahedron 56(2000)3309-3318的操作制備)。攪拌2小時之后，形成白色沉淀物。將該混合物水(50mL)稀釋，分離有機層，再經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾有機物，濃縮，得到酸性氟化物為白色固體(1.8g，80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.44(s，1H)，7.61(m，2H)，7.17(m，2H)，1.69(m，4H)。

步驟B制備N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺將20mL密封管中裝入4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(實施例95步驟A，0.240g，0.610mmol)、1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷碳酰氟化物(0.172g，0.763mmol)和乙腈(5mL)。在氮氣下將該混合物加熱至50℃達(dá)12小時。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮至干燥。將粗制殘余物通過用熱乙腈經(jīng)3次研磨純化，獲得產(chǎn)物(202mg，64％)且為白色固體。LRMS(esi+)599m/z(M+1)檢測值。1NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 10.41(s，1H)，10(s，1H)，8.55(m，2H)，8.20(s，1H)，8.00(m，5H)，7.64(m，2H)，7.52(m，2H)，7.16(m，2H)，6.65(m，1H)，2.82(d，J＝4Hz，3H)，1.48(br s，4H)。
實施例113 N-(4-(2-(4-氨甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

將密封管中裝入4-氨甲酰基苯基硼酸(0.0312g，0.189mmol)、N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(實施例12步驟A，0.100g，0.0947mmol)、Cs2CO3(0.0309g，0.0947mmol)、甲苯(2mL)和EtOH(1mL)。在氮氣下加入Pd(PPh3)4(0.00547g，0.00473mmol)，再將反應(yīng)加熱至80℃達(dá)18小時。然后將該混合物冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，再用乙酸乙酯(30mL)和MeOH(2mL)萃取。有機物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過反相C-18柱色譜法純化，得到產(chǎn)物(6.9mg，13％)為白色固體。LRMS(esi+)585m/z(M+1)檢測值。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 8.48(d，J＝6Hz，1H)，7.96(m，5H)，7.87(m，1H)，7.57(m，2H)，7.37(m，2H)，7.07(t，J＝9.0Hz，2H)，6.65(d，J＝6Hz，1H)，1.64(s，4H)。
實施例114 N-(4-(2-(4-(環(huán)丙基氨甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

根據(jù)實施例113的操作制備，用4-(環(huán)丙基氨甲酰基)苯基硼酸(0.0388g，0.189mmol)代替4-氨甲?；交鹚帷a(chǎn)物通過反相C-18柱色譜法純化，得到(13.5mg，23％)為白色固體。LRMS(esi+)625 m/z(M+1)檢測值。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 8.47(d，J＝6Hz，1H)，7.90(m，5H)，7.85(d，J＝14Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.43(m，2H)，7.07(t，J＝9.0Hz，2H)，6.65(d，J＝6Hz，1H)，1.64(s，4H)，0.84(m，2H)，0.67(m，2H)。
實施例115 N-(3-氟-4-(2-(3-(甲基氨基甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

根據(jù)實施例113的操作制備，用3-(甲基氨基甲?；?苯基硼酸(0.0339g，0.189mmol)代替4-氨甲?；交鹚?。將產(chǎn)物通過反相C-18柱色譜法純化。收集含有級分的產(chǎn)物，濃縮，得到產(chǎn)物(7.3mg，13％)為白色固體。LRMS(esi+)625m/z(M+1)檢測值。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 8.48(d，J＝6Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.00(d，J＝9Hz，1H)，7.88(m，3H)，7.61(m，3H)，7.43(m，3H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.65(d，J＝6Hz，1H)，1.64(s，4H)。
實施例116 1-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基)脲

步驟A3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺將圓底燒瓶中裝入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A，200mg，0.477mmol)、1-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(實施例17步驟A，205.8mg，1.19mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(55.1mg，0.0477mmol)、碘化酮(I)(9.074mg，0.0477mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(2.49mL，14.3mmol)和THF(25mL)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(4小時)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7MNH3，從100/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(0.159g，84.2％)。LRMS(APCIpos)m/e397(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.44(d，1H)，7.58(s，1H)，7.01(t，1H)，6.43-6.58(m，3H)，3.90(br s，2H)，3.61(s，2H)，2.48-2.83(m，8H)，2.38(s，3H)。

步驟B制備1-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基)脲將圓底燒瓶中裝入疊氮基(吡啶-2-基)甲酮(18.7mg，0.13mmol，參見J.Med.Chem.2001，44，4615的制備和應(yīng)用)和THF(10mL)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(4小時)。然后加入3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(10.0mg，0.025mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(4小時)。然后將反應(yīng)混合物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 50mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從100/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(10.2mg，78.3％)。LRMS(APCI pos)>99％純度，254nm，m/e 517(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.43(d，1H)，8.28(m，1H)，7.80(d，1H)，7.71(m，1H)，7.58(s，1H)，7.31(m，2H)，7.16(d，1H)，7.00(t，1H)，6.64(d，1H)，3.62(s，2H)，2.14-2.78(m，8H)，2.22(s，3H)。
實施例117 制備N-(3-氟-4-(2-(3-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備(1-(丙-2-炔基)哌啶-4-基)甲醇從哌啶-4-基甲醇(1.15g，10.00mmol)使用實施例16步驟A所述操作制備。獲得產(chǎn)物為油狀物(1.51g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.49(d，J＝7Hz，2H)，3.30(d，J＝2Hz，2H)，2.92(m，2H)，2.24(t，J＝2Hz，1H)，2.21(m，1H)，2.18(m，1H)，1.87(br s，1H)，1.77(m，2H)，1.49(m，1H)，1.32(m，2H)。

步驟B制備N-(3-氟-4-(2-(3-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺從N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(實施例12步驟A，20mg，0.0338mmol)和(1-(丙-2-炔基)哌啶-4-基)甲醇(10.4mg，0.0676mmol)使用實施例6步驟B所述操作制備。將該粗品通過制備型TLC純化(1mm厚，Rf＝O.72)，洗脫使用了20％MeOH/DCM。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(6.7mg，32％)。HPLC100％純度(220nm)；LRMS(APCI+)100％純度，220nm，m/z617(M+1)檢測值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.14(s，1H)，8.48(d，J＝5Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.75(m，1H)，7.59(s，1H)，7.47(m，2H)，7.28(m，1H)，7.21(m，1H)，7.05(t，J＝9Hz，2H)，6.52(d，J＝5Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.53(d，J＝6Hz，2H)，3.09(m，2H)，2.38(m，2H)，1.86(m，2H)，1.81(m，2H)，1.64(m，2H)，1.55(m，1H)，1.45(m，2H)。
實施例118 制備N-(3-氟-4-(2-(3-甲基-3-(哌啶-1-基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌啶從哌啶(0.426g，5.00mmol)根據(jù)實施例13步驟A所述操作制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.58(m，4H)，2.27(s，1H)，1.61(m，4H)，1.43(m，2H)，1.40(s，6H)。產(chǎn)率580mg(71％)。

步驟B制備N-(3-氟-4-(2-(3-甲基-3-(哌啶-1-基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺從N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(實施例12步驟A，20mg，0.0338mmol)和1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌啶(10.2mg，0.0676mmol)使用實施例6步驟B所述操作制備。將該粗品通過制備型TLC純化(1mm厚，Rf＝0.34)，洗脫使用了10％MeOH/DCM。通過制備型TLC(0.5mm厚，Rf＝0.49)進行第二次純化，洗脫使用了15％MeOH/EtOAc，以便獲得足夠純度的產(chǎn)物。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(8mg，38％)。HPLC98％純度(254nm)LCMS(APCI-)100％純度，220nm，m/z613(M-1)檢測值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.04(s，1H)，8.48(d，J＝6Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.74(m，1H)，7.55(s，1H)，7.45(m，2H)，7.24(m，2H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.50(d，J＝6Hz，1H)，2.66(brs，4H)，1.81(m，2H)，1.64(m，6H)，1.51(m，8H)。
實施例119 制備N-(3-氟-4-(2-(3-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備(1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌啶-4-基)甲醇從哌啶-4-基甲醇(0.576g，5.00mmol)根據(jù)實施例13步驟A所述操作制備。獲得產(chǎn)物為米黃色固體(640mg，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.75(brs，1H)，3.50(d，J-6Hz，2H)，2.29(s，1H)，2.18(m，2H)，1.81(m2H)，1.69(s，4H)，1.54(m，1H)，1.41(s，6H)。

步驟B制備N-(3-氟-4-(2-(3-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺從N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(實施例12步驟A，20mg，0.0338mmol)和(1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌啶-4-基)甲醇(12.3mg，0.0676mmol)使用實施例6步驟B所述操作制備。將該粗品通過制備型TLC(1mm厚，Rf＝0.63)純化，洗脫使用了20％MeOH/DCM。將該化合物通過制備型TLC(0.5mm厚，Rf＝0.11)進行第二次純化，洗脫使用了15％MeOH/EtOAc，獲得足夠純度的產(chǎn)物。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(5mg，23％)。HPLC99％純度(254nm)LCMS(APCI-)100％純度，220nm，m/z 643(M-I)檢測值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.08(s，1H)，8.49(d，J＝5Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.78(m，1H)，7.56(s，1H)，7.45(m，2H)，7.27(m，2H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.53(d，J＝5Hz，1H)，3.53(d，J＝6Hz，2H)，3.22(br s，2H)，2.31(br s，2H)，1.82(m，4H)，1.62(m，10H)，1.36(m，2H)。
實施例120 制備N-(4-(2-(3-1H-咪唑-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備1-(丙-2-炔基)-1H-咪唑從1H-咪唑(0.681g，10.00mmol)根據(jù)實施例16步驟A所述操作制備。將所得粗制物重新混懸于乙醚(30mL)中，再重新過濾以除去油狀雜質(zhì)。將濾液濃縮成油狀物(904mg，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(s，1H)，7.09(m，1H)，7.04(m，1H)，4.74(d，J＝3Hz，2H)，2.51(t，J＝3Hz，1H)。

步驟B制備N-(4-(2-(3-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺從N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(實施例12步驟A，20mg，0.0338mmol)和1-(丙-2-炔基)-1H-咪唑(7.18mg，0.0676mmol)使用實施例6步驟B所述操作制備。將該粗品通過制備型TLC(1mm厚，Rf＝0.65)純化，洗脫使用了20％MeOH/DCM。將產(chǎn)物通過制備型TLC(0.5mm厚，Rf＝0.06)重新純化，洗脫使用了15％MeOH/EtOAc，以獲得足夠純的產(chǎn)物。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(4mg，18％)。HPLC88％純度(220nm)；LRMS(APCI-)100％純度，220nm，m/z568(M-I)檢測值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.22(s，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.75(m，1H)，7.70(br s，1H)，7.67(s，1H)，7.44(m，2H)，7.24(m，2H)，7.15(br s，2H)，7.06(t，J＝8Hz，2H)，6.55(d，J＝6Hz，1H)，5.05(s，2H)，1.82(m，2H)，1.62(m，2H)。
實施例121 制備N-(3-氟-4-(2-(3-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備1-甲基-4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌嗪從1-甲基哌嗪(2.00g，20.0mmol)根據(jù)實施例13步驟A所述操作制備。獲得產(chǎn)物為米黃色固體(2.3g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.70(br s，4H)，2.49(br s，4H)，2.29(s，3H)，2.28(s，1H)，1.40(s，6H)。

步驟B制備N-(3-氟-4-(2-(3-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺從N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(實施例12步驟A，20mg，0.0338mmol)和1-甲基-4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌嗪(11.2mg，0.0676mmol)使用實施例6步驟B所述操作制備。將該粗品通過制備型TLC(1mm厚，Rf＝0.16)純化，洗脫使用了10％MeOH/DCM。將該化合物通過TLC(0.5mm厚，Rf＝0.84)重新純化，洗脫使用了15％MeOH(含7N NH3)/CHCl3，以獲得足夠純的產(chǎn)物。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(4mg，18％)。HPLC95％純度(220nm)；LCMS(APCI-)100％純度，220nm，m/z 629(M-I)檢測值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.95(s，1H)，8.49(d，J＝5Hz，1H)，8.40(br s，1H)，7.73(m，1H)，7.54(s，1H)，7.44(m，2H)，7.21(m，2H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.54(d，J＝5Hz，1H)，2.84(m，4H)，2.65(m，4H)，2.39(s，3H)，1.82(m，2H)，1.64(m，2H)，1.51(s，6H)。
實施例122 1-芐基-5-氯-N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺

從3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例17步驟B)和1-芐基-5-氯-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到16.7mg(52％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(APCIpos)m/e 642.1，644.1(M+1，Cl模式)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.50(t，2H)，8.29(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.33-7.48(m，7H)，6.71(d，1H)，5.32(s，2H)，3.67(s，2H)，2.56-2.74(m，8H)，2.30(s，3H)；19FNMR(376MHz，CD3OD)δ-129.7。
實施例123 N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

步驟A制備(E)-2-(2-(4-氟苯基)肼叉)丙醛將(4-氟苯基)肼HCl鹽(2.0g，12.30mmol)、水(10mL)和乙酸(10mL)的混合物攪拌下經(jīng)20分鐘加至40％的2-氧丙醛水溶液(9.41mL，61.5mmol)中。連續(xù)攪拌4小時，然后過濾該混合物。將該沉淀用水洗滌，干燥，得到需要的產(chǎn)物。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(1:50至1:10＝EtOAc:CH2Cl2)純化，得到與副產(chǎn)物一起的2.05g(93％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.47(s，1H)，8.09(br.s，1H)，7.24(m，2H)，7.06(t，2H)，1.98(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-121.0。

步驟B制備2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸將2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(0.71g，4.93mmol)和(E)-2-(2-(4-氟苯基)肼叉)丙醛(0.889g，4.934mmol)在甲苯(20mL)中的混懸液用乙酸(5滴)和哌啶(5滴)處理。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時。濾出沉淀的綜合和環(huán)化產(chǎn)物，再用石油醚充分洗滌，得到0.709g(58％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(ESI pos)m/e 249.1(M+1)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(s，1H)，7.61(m，2H)，7.24(t，2H)，2.45(s，3H)；19FNMR(376MHz，CD3OD)δ-115.1.
步驟C制備N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺從3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例17步驟B)和2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到4.5mg(14％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(ESI pos)m/e 627.3(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ8.47(d，1H)，8.32(s，1H)，8.0(dd，1H)，7.62(m，3H)，7.45(d，1H)，7.34(t，1H)，7.27(t，2H)，6.65(d，1H)，3.66(s，2H)，2.77(m，8H)，2.56(s，3H)，2.34(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-113.2，-127.6. 實施例124 制備4-(2-(7-(4-(1-(氨甲?；?環(huán)丙烷酰胺)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

步驟A制備4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.427g，2.00mmol)、K2CO3(0.553g，4.00mmol)和MeOH(25mL)的攪拌的混懸液中一次性加入全部的Bestman-Ohira試劑(2-氧代-1-重氮基-丙基磷酸二甲酯，0.461g，2.40mmol，參見Synthesis2004，1，59-62)。在氮氣下連續(xù)攪拌20小時。將反應(yīng)用Et2O(50mL)稀釋，用2:1的水與NaHCO3飽和水溶液(20mL)的混合物洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮。產(chǎn)率253mg(55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(m，2H)，3.19(m，2H)，2.58(m，1H)，2.10(d，J＝2Hz，1H)，1.77(m，2H)，1.61(m，2H)，1.46(s，9H)。

步驟B制備4-(2-(7-(4-(1-(氨甲?；?環(huán)丙烷-酰胺)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯從N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(實施例12步驟A，350mg，0.592mmol)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(186mg，0.888mmol)使用實施例6步驟B所述操作制備。將該粗制品通過Biotage Flash 40M純化，洗脫使用了20％EtOAc/己烷(500mL)，1;1 EtOAc/己烷(1L)，接著使用2:1 EtOAc/己烷(1.5L)。分離產(chǎn)物為蠟狀物(293mg，68％)。HPLC92％純度(254nm)；LRMS(APCI+)m/z 673，573(失去BOC)(M+1)檢測值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.12(s，1H)，8.47(d，J＝6Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.77(m，1H)，7.44(m，2H)，7.25(m，3H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.50(d，J＝6Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.23(m，2H)，2.87(m，1H)，1.89(m，2H)，1.80(m，2H)，1.70(m，2H)，1.62(m，2H)，1.47(s，9H)。
實施例125 制備N-(3-氟-4-(2-(2-(哌啶-4-基)乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

將4-(2-(7-(4-(1-(氨甲酰基)環(huán)丙烷酰胺)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例124步驟B，20mg，0.0297mmol)和2，2，2-三氟乙酸(339mg，2.97mmol)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空下將反應(yīng)濃縮，使用甲苯共沸(3 x 5mL)。將殘余物在EtOAc(5mL)和1:1水/NaHCO3飽和水溶液(5mL)之間分配。相分離，再將水相用EtOAc(2 x 5mL)重新萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌(5mL)，干燥(Na2SO4)，過濾，真空下濃縮。將該產(chǎn)物通過制備型TLC純化(0.5mm厚，Rf＝0.22)，洗脫使用了10％MeOH(含7N NH3)/CHCl3。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(10mg，55％)。HPLC93％純度(220nm)；LRMS(APCI+)94％純度，220nm，m/z573(M+1)檢測值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.07(s，1H)，8.47(d，J＝6Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.76(m，1H)，7.52(s，1H)，7.44(m，2H)，7.24(m，2H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.51(d，J＝6Hz，1H)，3.12(m，3H)，2.79(m，3H)，2.00(m，2H)，1.80(m，4H)，1.62(m，2H)。
實施例126 制備N-(3-氟-4-(2-(3-(哌啶-4-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備4-(丙-2-炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯從4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.455g，2.00mmol)根據(jù)實施例124步驟A所述操作制備。獲得產(chǎn)物為油狀物(223mg，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.11(m，2H)，2.69(m，2H)，2.14(m，2H)，1.99(t，J＝3Hz，1H)，1.75(m，2H)，1.61(m，1H)，1.46(s，9H)，1.18(m，2H)。

步驟B制備4-(3-(7-(4-(1-(氨甲酰基)環(huán)丙烷-酰胺)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯從N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺(實施例12步驟A，50mg，0.0845mmol)和4-(丙-2-炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(37.8mg，0.169mmol)使用實施例6步驟B所述操作制備。將反應(yīng)通過制備型TLC(1mm厚，Rf＝0.52)純化，洗脫使用了10％MeOH/DCM。將產(chǎn)物經(jīng)過第二次制備型TLC純化(0.5mm厚，Rf＝0.09)，洗脫使用了1:1 EtOA/己烷。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(25mg，31％)。LRMS(APCI-)m/z 685(M-1)檢測值。

步驟C制備N-(3-氟-4-(2-(3-(哌啶-4-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺從4-(3-(7-(4-(1-(氨甲?；?環(huán)丙烷酰胺)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.0364mmol)根據(jù)實施例124步驟C所述操作制備。將該產(chǎn)物通過制備型TLC(0.5mm厚，Rf＝O.19)純化，洗脫使用了10％MeOH(含7N NH3)/CHCl3。獲得產(chǎn)物為米黃色粉末(11mg，44％)。HPLC86％純度(220nm)；LRMS(APCI+)100％純度，220nm，m/z 587(M+1)檢測值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.09(s，1H)，8.47(d，J＝6Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.73(m，1H)，7.51(s，1H)，7.44(m，2H)，7.24(m，2H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.49(d，J＝6Hz，1H)，3.10(m，2H)，2.64(m，2H)，2.44(m，2H)，1.79(m，6H)，1.62(m，2H)，1.26(m，2H)。
實施例127 N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺

步驟A制備1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯在0℃下向1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.20g，0.90mmol)在Et2O(6mL)、MeOH(2mL)和THF(2mL)的混合物中的溶液中加入(疊氮基甲基)三甲基甲硅烷(1.1mL，2.0M)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，用AcOH猝滅，再用EtOAc稀釋。有機層用水、NaHCO3溶液(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，減壓濃縮，得到需要的產(chǎn)物(0.206g，98％)。LRMS(ESIpos)m/e 238.0(M+1)。

步驟B制備1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯在0℃下將LiH(13.8mg，1.737mmol)加至1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.206g，0.868mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。攪拌30分鐘之后，在0℃下將碘甲烷(0.16mL，2.61mmol)加至反應(yīng)混合物中，然后將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物攪拌17小時，再在40℃下加熱3小時。冷卻至室溫后，將該混合物用EtOAc處理，用冰水猝滅，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到粗制物質(zhì)，將其通過硅膠快速柱色譜法(19:1＝CH2Cl2:EtOAc)純化，得到0.149g(68％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(ESI pos)m/e 252.1(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.61(m，2H)，7.07(m，2H)，3.94(m，1H)，3.78(m，1H)，3.75(s，3H)，2.68(m，1H)，2.06(m，1H)，1.55(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-117.6。

步驟C制備1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸在室溫下經(jīng)1小時將LiOH(1.2mL，1.19mmol，1.0M，在H2O中)加至1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.149g，0.593mmol)在THF(4.5mL)和MeOH(1.5mL)的混合物中的溶液中。將反應(yīng)混合物用1NHCl水溶液(1.4mL)酸化，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物(0.13g，92％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.62(m，2H)，7.13(t，2H)，3.97(m，1H)，3.86(m，1H)，2.63(m，1H)，2.13(m，1H)，1.47(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-119.3。

步驟D制備N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺從3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例17步驟B)和1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到26mg(84％)的需要的產(chǎn)物。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到66mg(62％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(APCI pos)m/e 616.1(M+1)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.68(m，2H)，7.59(s，1H)，7.45(m，1H)，7.36(t，1H)，7.15(t，2H)，6.69(d，1H)，4.25(t，2H)，3.91(m，2H)，3.68(s，2H)，2.79(m，6H)，2.56(m，2H)，2.30(s，3H)，2.18(m，2H)，1.66(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-119.0，-130.0。
實施例128 N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

從4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(實施例95步驟A)和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸(實施例104步驟C)根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(3％MeOH/CH2Cl2)純化，得到12.5mg(40％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(APCI pos)m/e 610.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.46(d，1H)，8.41(d，1H)，8.33(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.94(m，2H)，7.87(m，3H)，7.65(m，2H)，7.47(m，1H)，7.37(t，1H)，7.28(t，2H)，6.63(d，1H)，2.98(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-112.8，-127.6。
實施例129 N-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

從(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(嗎啉代)甲酮(實施例129步驟A)和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸(實施例104步驟C)根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(3％MeOH/CH2Cl2)純化，得到5.4mg(24％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(ESI pos)m/e 666.3(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.47(d，1H)，8.38(d，1H)，8.31(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.93(dd，2H)，7.87(s，1H)，7.67(m，2H)，7.57(d，2H)，7.48(m，1H)，7.40(t，1H)，7.28(t，2H)，6.66(d，1H)，3.68-3.78(m，6H)，3.53(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-114.0，-128.6。
實施例130 N-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(嗎啉代)甲酮將可密封的管中裝入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A，0.200g，0.518mmol)、碳酸銫(0.253g，0.777mmol)、4-(嗎啉-4-羰基)苯基硼酸(0.183g，0.777mmol)和DME(2mL)。在氮氣下將該混合物脫氣10分鐘，再以固體加入Pd(PPh3)4(0.0299g，0.0259mmol)。將該混合物加熱至85℃達(dá)18小時。粗制品用水(300mL)稀釋，用EtOAc/MeOH(4:1，2 x 300mL)萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥有機物，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備型TLC純化(2.0mm厚)，洗脫使用了EtOAc/MeOH(9:1)，得到產(chǎn)物(31mg，12％)為白色固體。LRMS(APCI+)450 m/z(M+1)檢測值。

步驟B制備N-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺根據(jù)實施例112步驟B的操作制備，用(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(嗎啉代)甲酮(15mg，0.030mmol)代替4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。將該產(chǎn)物通過制備型TLC(1.0mm厚)純化，洗脫使用了EtOAc，于Rf 0.8處分離(4.4mg，21％)為類白色固體。LRMS(esi+)655m/z(M+1)檢測值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.14(s，1H)，8.49(d，J＝6Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.79(m，3H)，7.49(m，2H)，7.25(m，2H)，7.06(t，J＝9Hz，1H)，6.51(d，J＝6Hz，1H)，3.69(br s，8H)，1.81(m，2H)，1.61(m，2H)。
實施例131 制備4-(7-(6-氯吡啶-3-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺

步驟A制備7-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶相關(guān)的方法描述于WO 2005/121125。在氮氣下附加回流冷凝器將7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(1.48g，5.00mmol，其制備依照Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7，676制備)、碳酸銫(2.44g，7.50mmol)和DMF(50mL)的攪拌的混合物加熱至135℃。接著通過注射器滴加6-氯吡啶-3-醇(0.972g，7.50mmol)在DMF(20mL)中的溶液(每5min約2mL，歷經(jīng)50分鐘時間)。添加完畢后將反應(yīng)再加熱4小時。在室溫下便利地攪拌反應(yīng)達(dá)18小時。將該暗色混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(50mL)重新萃取。將合并的有機相用水(3 x200mL)、鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空中濃縮。將粗制品通過Biotage Flash 40M純化，洗脫使用了20％EtOAc/己烷(1L)，接著使用了1:1 EtOAc/己烷(1L)。獲得產(chǎn)物為米黃色固體(628mg，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.49(d，J＝6Hz，1H)，8.33(d，J＝2Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.48(m，1H)，7.43(d，J＝9Hz，1H)，6.54(d，J＝6Hz，1H)。

步驟B制備4-(7-(6-氯吡啶-3-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺將4-(甲基氨基甲?；?苯基硼酸(0.112g，0.625mmol)、7-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(0.194g，0.50mmol)、碳酸銫(0.244g，0.750mmol)、甲苯(4mL)和EtOH(1mL)的攪拌的混合物吹氮氣達(dá)5分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.0347g，0.0300mmol)。在密封的管中將反應(yīng)加熱至85℃達(dá)5小時。將該混合物用DCM(20mL)和水(20mL)稀釋。相分離，將有機物的干燥(Na2SO4)，過濾，在真空下濃縮。將該粗品通過制備型TLC(2mm厚，Rf＝0.36)純化，洗脫使用了10％MeOH/CHCl3。獲得產(chǎn)物為固體(129mg，59％)。HPLC98％純度(220nm)；LRMS(ESI+)97％純度，220nm，m/z 396(M+1)檢測值；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.55(d，J＝6Hz，1H)，8.36(d，J＝3Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.79(m，3H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，7.44(d，J＝9Hz，1H)，6.59(d，J＝6Hz，1H)，6.41(br d，J＝5Hz，1H)，3.05(d，J＝5Hz，3H)。
實施例132 制備4-(7-(6-(4-(N-甲基氨基羰基)苯基)吡啶-3-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺

此化合物從7-(6-氯吡啶-3-基氧基)-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(實施例130步驟A，0.194g，0.50mmol)制備于實施例130步驟B，再在以下純化期間分離。將粗制品通過制備型TLC(2mm厚，Rf＝0.32)部分純化，洗脫使用了10％MeOH/CHCl3。將該產(chǎn)物通過制備型TLC(0.5mm厚，Rf＝0.13)經(jīng)過第二次純化，洗脫使用了10％MeOH/CHCl3。獲得產(chǎn)物為固體(5mg，2％)。HPLC96％純度(254nm)LCMS(ESI+)90％純度，220nm，m/z 495(M+1)檢測值；1H NMR(400MHz，CDCl3+MeOD-d3)δ8.65(m，1H)，8.53(m，1H)，8.07(m，2H)，7.85(m，8H)，7.70(m，1H)，7.58(m，2H)，6.72(m，1H)，3.01(s，6H)。
實施例133 4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基羰基)環(huán)丙烷酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯

步驟A制備4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯將圓底燒瓶中裝入4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.472g，2.62mmol)、3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A，0.750g，1.94mmol)、碳酸銫(0.949g，2.91mmol)和2-甲氧基乙醇(10mL)。將該混合物吹氮氣10分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.135g，0.117mmol)。將該混合物在氮氣下加熱至85℃達(dá)18小時，然后冷卻至室溫。將該混合物用水(30mL)稀釋，再通過過濾收集所得沉淀物。高真空下干燥之后，分離產(chǎn)物(0.26mg，25％)為類白色固體。LRMS(esi+)439 m/z(M+1)檢測值。

步驟B制備4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨甲?；?環(huán)丙烷酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯根據(jù)實施例112步驟B的操作制備，用4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯(0.257g，0.586mmol)代替4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。將粗產(chǎn)物通過制備型TLC純化(2.0mm厚)，洗脫使用了EtOAc。于Rf0.8處分離產(chǎn)物(350mg，87％)為類白色固體。LRMS(esi+)644 m/z(M+1)檢測值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.14(s，1H)，8.49(d，J-5.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(m，4H)，7.45(m，2H)，7.38(m，1H)，7.24(m，1H)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H)，6.51(d，J-5.5Hz，1H)，4.51(m，2H)，3.75(m，2H)，3.45(s，3H)，1.80(m，2H)，1.62(m，2H) 實施例134 4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨甲?；?環(huán)丙烷酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸

將燒瓶中裝4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨甲?；?環(huán)丙烷酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯(實施例132步驟B，0.350g，0.5438mmol)、氫氧化鋰(0.1302g，5.438mmol)、水(3mL)和THF(2mL)。在室溫下攪拌18小時之后，用HCl(水溶液，1N)將該混合物酸化至pH1。過濾沉淀物，再在真空下干燥該產(chǎn)品，得到亮灰色固體(200mg，60％)。LRMS(esi+)586m/z(M+1)檢測值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.52(s，1H)，10.07(s，1H)，8.65(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.07(s，4H)，7.97(m，1H)，7.66(m，2H)，7.54(m，2H)，7.15(t，J＝9.0Hz，2H)，6.81(d，J＝5.9Hz，1H)，1.50(m，4H)。
實施例135 制備N-(4-氟苯基)-N-(5-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)吡啶-2-基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

步驟A制備4-(7-(6-氨基吡啶-3-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺向4-(7-(6-氯吡啶-3-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(實施例130步驟B，78mg，0.197mmol)、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(LHMDS，0.433mL，0.433mmol，1M，在己烷中)、和Pd2(dba3)(9.02mg，0.00985mmol)的攪拌的混合物中加入P，P-二環(huán)己基(3-(2-N，N-二甲基氨基苯基)-苯基)膦(7.75mg，0.0197mmol)。將該混合物吹氮氣2分鐘，然后加熱至80℃達(dá)18小時。冷卻至室溫后，加入2N的HCl水溶液(0.5mL)，再在室溫下連續(xù)攪拌1小時。將該混合物在二氯甲烷(5mL)和1:1的NaHCO3飽和水溶液/水(5mL)之間分配。相分離，水相用二氯甲烷(2 x 2mL)重新萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將該粗品通過制備型TLC板(1mm厚，Rf＝0.45)純化，洗脫使用了15％MeOH/CHCl3。獲得產(chǎn)物為米黃色蠟狀固體(11mg，12％)。1H NMR(400MHz，1:1 CDCl3/CD3OD)δ 8.44(d，J＝5Hz，1H)，7.84-7.95(m，6H)，7.41(m，1H)，6.71(d，J＝9Hz，1H)，6.63(d，J＝5Hz，1H)，2.97(s，3H)。

步驟B制備1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷羰基氟化物根據(jù)Ryan，K.，et.al.Tetrahedron 2000，56，3309-3318的操作。將圓底燒瓶中裝入2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪(2.66mL，19.7mmol)和DCM(25mL)。接著，在氮氣下加入在DCM(20mL)中的1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷甲酸(2.20g，9.86mmol)和吡啶(0.797mL，9.86mmol)。將該混合物攪拌2小時，形成白色沉淀物。將反應(yīng)用水(50mL)稀釋，分離有機物。然后將有機物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，獲得酸性氟化物為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.44(s，1H)，7.61(m，2H)，7.17(m，2H)，1.69(m，4H)。

步驟C制備N-(4-氟苯基)-N-(5-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)吡啶-2-基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺將4-(7-(6-氨基吡啶-3-基氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺(11mg，0.029mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷碳酰氟化物(9.9mg，0.044mmol)在CH3CN(0.5mL)中的攪拌的混合物在100℃下加熱3小時。冷卻至室溫后，將該混合物在EtOAc(5mL)和1:1的NaHCO3飽和水溶液/水(5mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(2 x 5mL)重新萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌(5mL)，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將該粗品通過制備型TLC(0.5mm厚，Rf＝0.30)純化，洗脫使用了10％MeOH/CHCl3。獲得產(chǎn)物為米黃色固體(2mg，11％)。HPLC100％純度(220nm)；LRMS(ESI+)94％純度，220nm，m/z582(M+1)檢測值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.59(s，1H)，9.01(s，1H)，8.53(d，J-5Hz，1H)，8.29(m，2H)，7.85(m，5H)，7.55(m，3H)，7.04(t，J＝9Hz，2H)，6.56(d，J＝5Hz，1H)，6.19(m，1H)，3.06(d，J＝5Hz，3H)，1.82(m，2H)，1.68(m，2H)。
實施例136 N-(3-氟-4-(2-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)苯基)噻吩并[32-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

將螺旋帽的瓶子中裝入4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)環(huán)丙烷酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸(實施例133，11mg，0.019mmol)、HOBT-H2O(5.8mg，0.038mmol)、N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(3.7mg，0.038mmol)、N′-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽(7.2mg，0.038mmol)和DMF(2mL)。將該混合物加熱至40℃達(dá)48小時。冷卻至室溫后，將該混合物用水(15mL)稀釋，再用EtOAc(10mL)萃取。有機物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物通過制備型TLC(0.5mm厚)純化，洗脫使用了EtOAc/MeOH 9:1，于Rf0.4處得到產(chǎn)物(5.0mg，40％)。LRMS(APCI+)629 m/z(M+1)檢測值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.11(s，1H)，8.49(d，J＝6Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.78(m，6H)，7.46(m，2H)，7.23(m，2H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.50(d，J＝6Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.40(s，3H)，1.80(m，2H)，，1.62(m，2H)。
實施例137 N-(3-氟-4-(2-(4-(奎寧環(huán)-3-基氨基甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

根據(jù)實施例135的操作制備，用奎寧環(huán)-3-胺(4.7mg，0.038mmol)代替N-甲氧基甲胺鹽酸鹽。粗產(chǎn)物通過制備型TLC(0.5mm厚)純化，洗脫使用了EtOAc/MeOH 9:1。分離的產(chǎn)物(4.3mg，32％)于Rf0.4處。LRMS(esi+)694 m/z(M+1)檢測值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.13(s，1H)，8.50(d，J＝6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.83(m，6H)，7.46(m，2H)，7.25(m，2H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.51(d，J＝6Hz，1H)，6.26(d，J＝7Hz，1H)3.2-1.8(m，16H)。
實施例138 N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酰胺

步驟A制備1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯在0℃下將LiH(10mg，1.3mmol)加至2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(0.10g，0.65mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。攪拌30分鐘之后，將碘甲烷(0.08mL，1.30mmol)在此溫度下加至反應(yīng)混合物中，再將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。攪?天之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用冰水猝滅，用EtOAc萃取，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.17(dd，1H)，7.58(dd，1H)，6.27(t，1H)，3.91(s，3H)，3.61(s，3H)。

步驟B制備1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸在室溫下將LiOH(1.3mL，1.3mmol，1.0M)加至1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(0.11g，0.65mmol)在THF-MeOH的混合物(3:1比，8mL)中的溶液中。攪拌2小時之后，加入1N HCl(1.3mL)。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物(0.044g，44％，經(jīng)2步操作)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.45(dd，1H)，8.06(dd，1H)，6.66(t，1H)，3.71(s，3H)。

步驟C制備N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺從4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(實施例95步驟A)和1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(3％MeOH/CH2Cl2)純化，得到11.1mg(30％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(ESI pos)m/e 529.2(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.59(dd，1H)，8.46(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.94(m，2H)，7.88(m，3H)，7.67(s，1H)，7.47(m，1H)，7.36(t，1H)，6.64(m，2H)，3.75(s，3H)，2.98(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-128.2。
實施例139 N-(3-氟-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

根據(jù)實施例135的操作制備，用1-甲基哌嗪(1.9mg，0.019mmol)代替N-甲氧基甲胺鹽酸鹽。粗產(chǎn)物使用反相色譜法純化。分離的產(chǎn)物(1.0mg，7％)。LRMS(APCI+)668m/z(M+1)檢測值。
實施例140 N-(4-(2-(4-(1，3-二羥基丙-2-基氨基甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

根據(jù)實施例135的操作制備，用2-氨基丙烷-1，3-二醇(3.4mg，0.038mmol)代替N-甲氧基甲胺鹽酸鹽。通過制備型TLC(0.5mm厚)純化，洗脫使用了EtOAc/MeOH 9:1。分離的產(chǎn)物(0.8mg，6％)在Rf0.3處。LRMS(esi+)659 m/z(M+1)檢測值。
實施例141 N-(3-氟-4-(2-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基氨甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

根據(jù)實施例135的操作制備，用2-(哌啶-1-基)乙胺(4.8mg，0.038mmol)代替N-甲氧基甲胺鹽酸鹽。使用反相色譜法純化。分離的產(chǎn)物(0.6mg，4％)。LRMS(APCI+)696 m/z(M+1)檢測值。
實施例142 (R)-N-(4-(2-(4-(2，3-二羥基丙基氨甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二羧酰胺

根據(jù)實施例135的操作制備，用(R)-3-氨基丙烷-1，2-二醇(3.4mg，0.038mmol)代替N-甲氧基甲胺鹽酸鹽.使用反相色譜法純化。分離的產(chǎn)物(0.7mg，5％)。LRMS(APCI+)685 m/z(M+1)檢測值。
實施例143 4-(7-(2-氟-4-(1-甲基-6-氧代-2-(苯基氨基)-1，6-二氫嘧啶-5-基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺

步驟A制備5-溴-2-氯嘧啶-4(3H)-酮從5-溴-2，4-二氯嘧啶(10.00g，43.88mmol)如EP 1506967所述制備。最終產(chǎn)物(4.59g，50％)。

步驟B制備5-溴-2-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮在氮氣和0℃下向5-溴-2-氯嘧啶-4(3H)-酮(1.00g，4.78mmol)在DME(12mL)/DMF(3mL)中的溶液中加入LiH(0.044g，5.25mmol)，再將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后加入碘甲烷(0.589mL，9.45mmol)，再將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在60℃下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物用H2O猝滅，然后在EtOAc和飽和NaCl水溶液之間分配。相分離，水相用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗制的黃色油。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了25:1二氯甲烷/EtOAc。獲得需要的產(chǎn)物(0.764g，72％)為黃色結(jié)晶固體。1H NMR(400MHz，DMSO-Cl6)δ 8.26(s，1H)，3.59(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 223，225(M+，Br模式)。

步驟C制備5-溴-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮將5-溴-2-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.510g，2.282mmol)、苯胺(0.271mL，2.967mmol)和NaHCO3(0.767g，9.129mmol)在n-BuOH(15mL)中的混合物在60℃下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用EtOAc稀釋。EtOAc層用H2O和飽和NaCl水溶液洗滌。水相用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的EtOAc層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到需要的產(chǎn)物(0.636g，99％)為淡黃色固體，其未經(jīng)進一步純化即被使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d

)δ 8.95(br s，1H)，7.94(s，1H)，7.47(m，2H)，7.35(m，2H)，7.14(m，1H)，3.53(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 280，281(M+，Br模式)。

步驟D制備5-(4-(芐氧基)-3-氟苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮將5-溴-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.145g，0.518mmol)、4-(芐氧基)-3-氟苯基硼酸(0.153g，0.621mmol)、Pd(PPh3)4(0.030g，0.026mmol)和氯化鋰(0.110g，2.59mmol)在二噁烷(1.5mL)和2M的Na2CO3水溶液(1.5mL)中的混懸液在100℃下攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和H2O之間分配。相分離，水相用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗制的黑色固體。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了10:1二氯甲烷/EtOAc。獲得需要的產(chǎn)物(0.133g，64％)為類白色蠟狀固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.90(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.59(dd，J＝1.95，13.7Hz，1H)，7.55-7.31(m，10H)，7.22(t，J＝9.0Hz，1H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.55(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 402(M+1)。

步驟E制備5-(3-氟-4-羥基苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮將5-(4-(芐氧基)-3-氟苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.133g，0.331mmol)在TFA(1.5mL)中的溶液在40℃下攪拌3.5小時。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥，然后通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了20:1二氯甲烷/MeOH。獲得需要的產(chǎn)物(0.103g，100％)為泡沫狀白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.81(br s，1H)，8.96(br s，1H)，7.86(s，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.37(t，J＝7.4Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，6.92(t，J＝9.0Hz，1H)，3.54(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 312(M+1)。

步驟F制備5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮將5-(3-氟-4-羥基苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.113g，0.266mmol)、7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(0.075g，0.254mmol；其依照Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7,676的操作制備)和DMAP(0.003g，0.025mmol)在溴苯(3mL)中的混懸液在氮氣下攪拌。使反應(yīng)混合物在150℃下攪拌7天，然后在室溫下攪拌2天。在真空下將反應(yīng)濃縮，以除去盡可能多的溴苯。將所得膠狀棕色殘余物溶解于CH2Cl2，然后加入EtOAc，得到暗棕色固體沉淀物，將該沉淀物過濾，用EtOAc洗滌。將含有需要的產(chǎn)物的濾液濃縮，再通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了10:1 CH2Cl2/MeOH。收集含有級分的產(chǎn)物，濃縮，得到(0.020mg)的需要的產(chǎn)物。收集不純的級分，濃縮，再通過快速柱色譜法重新純化，洗脫使用了20:1 CH2Cl2/MeOH。從兩次純化分離到的產(chǎn)物合并，得到需要的產(chǎn)物(39mg；27％)為黃色固體。LRMS(APCI pos)m/e 571(M+1)。

步驟G制備4-(7-(2-氟-4-(1-甲基-6-氧代-2-(苯基氨基)-1，6-二氫嘧啶-5-基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺將5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.018g，0.032mmol)、4-(甲基氨基甲?；?苯基硼酸(0.007g，0.038mmol)、Pd(PPh3)4(0.002g，0.002mmol)和LiCl(0.005g，0.126mmol)在二噁烷(1mL)和2M的Na2CO3水溶液(1mL)中的混懸液在100℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和H2O之間分配。層分離，水層用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了10:1的CH2Cl2/MeOH。獲得產(chǎn)物(9.5mg；52％)為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.04(br s，1H)，8.60-8.53(m，2H)，8.20(s，1H)，8.11(s，1H)，8.04-7.94(m，4H)，7.89(dd，1H)，7.69(m，1H)，7.57-7.48(m，3H)，7.38(m，2H)，7.17(m，1H)，6.70(dd，1H)，3.59(s，3H)，2.82(d，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 578(M+1)。
實施例144 5-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮

將5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(實施例143步驟F，0.018g，0.0316mmol)、4-(嗎啉-4-羰基)苯基硼酸(0.009g，0.038mmol)、Pd(PPh3)4(0.002g，0.002mmol)和氯化鋰(0.005g，0.126mmol)在二噁烷(1mL)和2M的Na2CO3水溶液(1mL)中的混懸液在100℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和H2O之間分配。層分離，水層用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了10:1 CH2Cl2/MeOH。獲得產(chǎn)物(12.9mg；65％)為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.04(br s，1H)，8.55(d，1H)，8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(m，2H)，7.89(dd，1H)，7.69(m，1H)，7.58-7.49(m，5H)，7.38(m，2H)，7.17(m，1H)，6.70(dd，1H)，3.63(m，8H)，3.59(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 634(M+1)。
實施例145 N-(3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-苯氧基苯甲酰胺

從3-氟-4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例17步驟B)和2-苯氧基苯甲酸根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(10％MeOH/CH2Cl2)純化，得到25mg(67％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(ESI pos)m/e 593.3(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.92(s，1H)，8.48(d，1H)，8.36(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.46(t，3H)，7.29(m，3H)，7.21(d，1H)，7.17(m，2H)，6.91(d，1H)，6.51(dd，1H)，3.60(s，2H)，2.52-2.71(m，8H)，2.32(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-126.7. 實施例146 4-(環(huán)丙基甲基)-N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酰胺

步驟A制備4-(環(huán)丙基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯在0℃下將LiH(7.7mg，0.97mmol)加至2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(0.10g，0.65mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。攪拌30分鐘之后，在此溫度下將(溴甲基)環(huán)丙烷(0.18g，1.30mmol)加至該反應(yīng)混合物中，再將反應(yīng)溫?zé)嶂?0℃。在50℃下攪拌3天之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用冰水猝滅，用EtOAc萃取，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(2％MeOH/CH2Cl2)純化，得到87mg(64％)的需要的產(chǎn)物。

步驟B制備4-(環(huán)丙基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸在室溫下將LiOH(0.84mL，0.84mmol，1.0M)加至4-(環(huán)丙基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(87mg，0.42mmol)在THF-MeOH混合物(3:1比，2mL)中的溶液中。攪拌2小時之后，將反應(yīng)混合物用1N HCl水溶液(0.14mL)酸化至pH1，然后濃縮，得到需要的產(chǎn)物的鹽。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.67(d，1H)，7.37(m，1H)，3.86(d，2H)，1.32(m，1H)，0.61(m，2H)，0.45(m，2H)。

步驟C制備4-(環(huán)丙基甲基)-N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺從4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(實施例95步驟A)和4-(環(huán)丙基甲基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到8mg(22％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(ESI pos)m/e570.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.47(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.03(d，1H)，7.93(q，4H)，7.79(d，1H)，7.76(s，1H)，7.55(m，1H)，7.40(t，1H)，6.67(d，1H)，4.02(d，2H)，2.97(s，3H)，1.41(m，1H)，0.69(m，2H)，0.52(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-128.6。
實施例147 N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺

步驟A制備N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺將圓底燒瓶中裝入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A，200.0mg，0.5179mmol)、1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(148.3mg，1.04mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽(297.8mg，1.55mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(209.9mg，1.55mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(334.7mg，2.59mmol)和THF(25mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(二氯甲烷/在MeOH中的7M NH3，從100/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(213mg，80.4％)。LRMS(APCI pos)m/e 512(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.06(s，1H)，8.42(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.76(s，1H)，7.29(m，1H)，7.19(t，1H)，6.45(dd，1H)，3.43-3.49(m，3H)，2.94(s，3H)，2.36-2.61(m，2H)。

步驟B制備N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺將圓底燒瓶中裝入N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺(20.0mg，0.039mmol)、4-(甲基氨基甲?；?苯基硼酸(21.0mg，0.117mmol)、四(三苯膦)鈀(9.04mg，0.0078mmol)、Na2CO3(0.098mL，0.20mmol)和DME(10mL)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從50/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(5.3mg，產(chǎn)率是26.1％)。LRMS(APCI neg)>99％純度，254nm，m/e 517(M-I)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.05(s，1H)，8.50(m，1H)，7.79-7.87(m，5H)，7.21-7.33(m，2H)，6.51(d，1H)，6.17(d，1H)，3.38-3.49(m，3H)，3.05(d，3H)，2.95(s，3H)，2.38-2.70(m，2H)。
實施例148 N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺

步驟A制備2-氧代吡咯烷-3-甲酸將燒瓶中裝入2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(500mg，3.49mmol)、三甲基硅醇鉀(1344mg，10.48mmol)和THF(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后加入HCl(20mL，2.0M，在Et2O中)，再將該混合物攪拌30分鐘。然后將該混合物過濾，以除去固體，減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物(188.7mg，41.84％)，其未經(jīng)進一步純化即被用于下一步驟。

步驟B制備N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺將燒瓶中裝入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A，150.0mg，0.388mmol)、2-氧代吡咯烷-3-甲酸(100.3mg，0.777mmol)、N1-((乙亞胺)亞甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽(223.4mg，1.17mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(157.5mg，1.17mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.347mL，1.94mmol)和THF(100mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)混合物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(EtOAc/己烷，從1/4至4/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(85.0mg，44％)。LRMS(APCI pos)>97％純度，254nm，m/e 498(M+1)。

步驟C制備N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺將圓底燒瓶中裝入N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺(15.0mg，0.030mmol)、4-(甲基氨甲酰基)苯基硼酸(16.2mg，0.091mmol)、四(三苯膦)鈀(6.97mg，0.0060mmol)、Na2CO3(0.0754mL，0.15mmol)和DME(10mL)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(4小時)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從50/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(3.6mg，23.7％)。LRMS(APCI pos)>99％純度，254nm，m/e505(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.47(d，1H)，7.84-8.00(m，6H)，7.32-7.46(m，2H)，6.65(d，1H)，3.38-3.56(m，3H)，2.95(s，3H)，2.34-2.62(m，2H)。
實施例149 N-(3-氟-4-(2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

步驟A制備4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯將圓底燒瓶中裝入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A，200.0mg，0.518)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(160.1mg，0.518mmol)、四(三苯膦)鈀(119.7mg，0.104mmol)、Na2CO3(1.30mL，2.59mmol)和DME(50mL)。將反應(yīng)混合物在氮氣和100℃下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(4小時)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從50/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(183.4mg，80％)。LRMS(APCI pos)m/e 442(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.41(d，1H)，7.36(s，1H)，7.03(t，1H)，6.54(dd，1H)，6.47(m，2H)，6.30(m，1H)，4.13(m，2H)，3.83(br s，2H)，3.68(m，2H)，2.64(m，2H)，1.50(s，9H)。

步驟B制備4-(7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯將圓底燒瓶中裝入4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(30.0mg，0.068mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸(實施例104步驟C，31.8mg，0.136mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽(39.1mg，0.204mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(27.5mg，0.204mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.061mL，0.340mmol)和DMF(5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時。然后將反應(yīng)在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從100/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(27.3mg，61.1％)。LRMS(APCI pos)m/e 658(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.82(s，1H)，8.42(m，2H)，8.24(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.21-7.66(m，7H)，6.58(s，1H)，6.30(m，1H)，4.18(m，2H)，3.68(m，2H)，2.62(m，2H)，1.52(s，9H)。

步驟C制備N-(3-氟-4-(2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺將單頸圓底燒瓶中裝入4-(7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(27.3mg，0.0415mmol)和CF3CO2H(5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(4小時)。然后除去溶劑，再將殘余物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從50/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(16.7mg，72.2％)。LRMS(APCI pos)>99％純度，254nm，m/e558(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.83(s，1H)，8.42(m，2H)，8.24(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.38(m，2H)，7.24(m，3H)，6.48(d，1H)，6.40(s，1H)，3.59(m，2H)，3.15(m，2H)，2.58(m，2H)。
實施例150 N-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酰胺

步驟A制備N-烯丙基-4-氟苯胺將4-氟苯胺(25g，225mmol)、3-溴丙-1-烯(19.0mL，225mmol)和K2CO3(31.1g，225mmol)的混懸液攪拌于THF(1L)達(dá)2天。將水(20mL)和EtOAc(1L)加至反應(yīng)混合物中。分離有機物，再用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(20％EtOAc/己烷)純化，得到產(chǎn)物(16g，47.0％產(chǎn)率)橙棕色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.85-6.90(m，2H)，6.53-6.60(m，2H)，5.89-6.01(m，1H)，5.25-5.32(m，1H)，5.15-5.20(m，1H)，3.71-3.77(m，2H)，3.66(br s，1H)。

步驟B制備3-(烯丙基(4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯在0℃和氮氣下將3-氯-3-氧代丙酸甲酯(9.4mL，87mmol)加至N-烯丙基-4-氟苯胺(12g，79mmol)、DIEA(15mL，87mmol)和DMAP(0.97mg，7.9mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中。將反應(yīng)在0℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物傾入到冰和水中，用CH2Cl2萃取，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(50％EtOAc/己烷)純化，得到產(chǎn)物(18.3g，92％產(chǎn)率)為棕色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.16-7.22(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，5.80-5.90(m，1H)，5.07-5.17(m，2H)，4.27-4.32(m，2H)，3.67(s，3H)，3.20(s，2H)。

步驟C制備3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯將3-(烯丙基(4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(10g，39.7mmol)在乙酸(50mL)中的溶液加至乙酸錳(III)二水合物(21g，79.7mmol)和乙酸銅(II)一水合物(7.9g，39.7mmol)在乙酸(200mL)中的混懸液中。在室溫下將反應(yīng)攪拌3天。反應(yīng)用10％亞硫酸氫鈉水溶液(100mL)猝滅。將反應(yīng)混合物was diluted with用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(50％EtOAc/己烷)純化，得到產(chǎn)物(1.2g，12％產(chǎn)率)為棕色粉末LRMS(APCI pos)m/e250.1(M+1)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.49-7.54(m，2H)，7.02-7.07(m，2H)，4.02-4.07(m，1H)，3.83(s，3H)，3.70(d，1H)，2.45-2.53(m，1H)，2.02-2.09(m，1H)，1.29-1.33(m，1H)。

步驟D制備3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸將LiOH(0.2g，8.4mmol)加至3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(1.2g，4.8mmol)在THF(20mL)和水(1mL)中的混懸液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物傾入到水中，再用1M HCl中和。將該混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(1g，79％產(chǎn)率)為亮棕色固體。LRMS(APCI pos)m/e 235.9(M+1)。1H NMR(DMSO-(I6，400MHz)δ 12.70(br s，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.17-7.23(m，2H)，4.06(dd，1H)，3.70(dd，1H)，2.50-2.56(m，1H)，1.76-1.81(m，1H)，1.29-1.33(dd，1H)。

步驟E制備N-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酰胺在室溫和氮氣下向3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-1-甲酸(20mg，0.085mmol)在500uL的二氯甲烷的攪拌的溶液中加入HOBt(19.5mg，0.128mmol)、EDCI(24.5mg，0.128mmol)和DIEA(45uL，0.225mmol)。15分鐘之后，通過吸量管加入(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(嗎啉代)甲酮(實施例129步驟A，34mg，0.077mmol)在500uL二氯甲烷中的溶液。攪拌過夜之后，將反應(yīng)用CH2Cl2稀釋至30mL，再用10％碳酸鈉溶液(1 x 30mL)洗滌。將有機物干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物載入Biotage 12S柱，開始用二氯甲烷洗脫，然后在洗脫約100mL之后，轉(zhuǎn)換為2/98MeOH/二氯甲烷。收集含有級分的純化產(chǎn)物，濃縮成白色玻璃狀物(12mg，21％產(chǎn)率)。L RMS(APCI pos)m/e 667.4(M+1)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.52(s，1H)，8.50(d，1H)，7.83(m，1H)，7.82(s，1H)，7.80(s，2H)，7.54-7.46(m，4H)，7.31(m，1H)，7.24(m，1H)，7.11(m，2H)，6.52(d，1H)，4.12(m，1H)，3.90-3.60(br m，8H)，3.78(d，1H)，2.81(m，1H)，2.05(m，1H)，1.39(m，1H)。
實施例151 4-芐基-N-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酰胺

步驟A制備4-芐基-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯在0℃下將LiH(7.8mg，0.980mmol)加至3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg，0.65mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。攪拌30分鐘之后，在0℃下將(氯甲基)苯(0.15mL，1.30mmol)加至反應(yīng)混合物中，然后將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍嚢?小時之后，將反應(yīng)混合物用冰水猝滅，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到粗制物質(zhì)，將其通過硅膠快速柱色譜法(2％MeOH/CH2Cl2)純化，得到0.102g(64％)的需要的產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38(m，6H)，7.29(d，1H)，5.14(s，2H)，3.98(s，3H)。

步驟B制備4-芐基-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸在室溫下經(jīng)4小時將LiOH(0.82mL，0.82mmol，1.0M，在H2O中)加至4-芐基-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg，0.41mmol)在THF(4.5mL)和MeOH(1.5mL)的混合物中的溶液中。將反應(yīng)混合物用1N HCl水溶液酸化至pH1，再用水(5mL)處理，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到77mg(82％)的需要的產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.0(d，1H)，7.68(d，1H)，7.36-7.42(m，5H)，5.29(s，2H)。

步驟C制備4-芐基-N-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺從(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(嗎啉代)甲酮(實施例129步驟A)和4-芐基-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(2％MeOH/CH2Cl2)純化，得到12mg(45％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(APCI pos)m/e 662.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.03(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.92(d，2H)，7.85(s，1H)，7.77(d，1H)，7.56(m，3H)，7.36-7.46(m，7H)，6.66(d，1H)，5.33(s，2H)，3.68-3.81(m，8H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-128.2。
實施例152 N-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酰胺

從(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(嗎啉代)甲酮(如實施例129步驟A制備)和4-甲基-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸(從3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯與碘甲烷接著使用實施例149步驟A和B所述方法水解制備)根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到6.6mg(25％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(APCI pos)m/e 586.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.47(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.92(m，3H)，7.86(s，1H)，7.76(d，1H)，7.55(m，3H)，7.39(t，1H)，6.67(d，1H)，3.75(s，3H)，3.55-3.80(m，8H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-128.3。
實施例153 N-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

步驟A制備3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺將圓底燒瓶中裝入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A，200.0mg，0.518mmol)、1-甲基哌嗪(0.172mL，1.55mmol)、碘化酮(I)(29.59mg，0.155mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酸(17.89mg，0.155mmol)、K2CO3(357.9mg，2.59mmol)和DMSO(25mL)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3x100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7MNH3，從100/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(158.5mg，85％)。LRMS(APCIpos)>95％純度，254nm，m/e 359.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.11(d，1H)，6.96(t，1H)，6.53(dd，1H)，6.49(m，1H)，6.29(m，2H)，3.36(m，4H)，2.60(m，4H)，2.33(s，3H)。

步驟B制備N-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺將圓底燒瓶中裝入3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(40.0mg，0.112mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸(39.2mg，0.167mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽(64.2mg，0.335mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(45.2mg，0.335mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.0996mL，0.558mmol)和DMF(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3x100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從100/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(48.3mg，75.3％)。LRMS(APCI pos)>99％純度，254nm，m/e 575(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.80(s，1H)，8.40(d，1H)，8.28(d，1H)，8.23(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.61(m，2H)，7.36(m，1H)，7.17-7.24(m，3H)，6.36(s，1H)，6.29(d，1H)，3.37(m，4H)，2.58(m，4H)，2.36(s，3H)。
實施例154 N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

步驟A制備4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將圓底燒瓶中裝入4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(實施例149步驟A，146.3mg，0.3314mmol)、鈀披碳(117.7mg，0.099mmol，10％)和MeOH(10mL)。將空氣用氮氣交換三次，然后用氫氣交換另外的三次。然后將反應(yīng)混合物在氫氣和室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(2小時)。過濾該混合物，除去鈀披碳，然后在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(二氯甲烷/在MeOH中的7M NH3，從100/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(144.5mg，98.3％)。LRMS(APCI pos)>95％純度，254nm，m/e 444(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ 8.41(d，1H)，7.27(m，1H)，7.02(t，1H)，6.54(dd，1H)，6.46(m，2H)，4.24(m，2H)，3.84(br s，2H)，3.07(m，1H)，2.88(m，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)，1.49(s，9H)。

步驟B制備4-(7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將圓底燒瓶中裝入4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(144.5mg，0.326mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸(228.9mg，0.977mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽(312.3mg，1.63mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(220.1mg，1.63mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(421.1mg，3.26mmol)和DMF(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從100/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(87.3mg，40.62％)。LRMS(APCI pos)>95％純度，254nm，m/e 660(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ 11.83(s，1H)，8.45(d，1H)，8.42(d，1H)，8.24(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.37-7.68(m，5H)，7.21-7.28(m，2H)，6.48(d，1H)，4.24(m，2H)，3.08(m，1H)，2.89(m，2H)，2.07(m，2H)，1.75(m，2H)，1.49(s，9H)。

步驟C制備N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺將圓底燒瓶中裝入4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-5-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(87.3mg，0.132mmol)和CF3COOH(5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(1小時)。然后除去溶劑，再將殘余物通過硅膠色譜法(二氯甲烷/在MeOH中的7M NH3，從50/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(38.5mg，52％)。LRMS(APCI pos)>99％純度，254nm，m/e 560(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.83(s，1H)，8.44(d，1H)，8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.61(m，2H)，7.38(m，1H)，7.21-7.28(m，4H)，6.46(d，1H)，3.23(m，2H)，3.06(m，1H)，2.79(m，2H)，2.11(m，2H)，1.77(m，2H)， 實施例155 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

將圓底燒瓶中裝入N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺(實施例154步驟C，20.0mg，0.0357mmol)、甲醛(8.68mg，0.107mmol，37％)、NaBH(OAc)3(37.9mg，0.179mmol)和THF(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(二氯甲烷/在MeOH中的7M NH3，從100/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(19.1mg，93.2％)。LRMS(APCI pos)>99％純度，254nm，m/e573(M)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.83(s，1H)，8.44(d，1H)，8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.61(m，2H)，7.38(m，1H)，7.21-7.28(m，4H)，6.46(d，1H)，2.99(m，2H)，2.91(m，1H)，2.34(s，3H)，2.06-2.17(m，4H)，1.94(m，2H)。
實施例156 (R)-N-(3-氟-4-(2-(4-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-23-二氫噠嗪-4-羧酰胺

步驟A制備2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羰基氟化物根據(jù)實施例112步驟A的操作制備，用2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸(2.00g，8.54mmol)代替1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷甲酸。獲得的產(chǎn)物(1.76g，70％)為黃色固體。19F NMR(CDCl3，376MHz)δ31.5(s)，-111.8(m)。

步驟B制備4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸將圓底燒瓶中裝入4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(4.95g，27.5mmol)，3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A，7.08g，18.3mmol)、碳酸銫(8.96g，27.5mmol)和2-甲氧基乙醇(1.40g，18.3mmol)(100mL)。將該混合物吹氮氣10分鐘，然后以固體加入Pd(PPh3)4(1.27g，1.10mmol)。將該混合物在氮氣下加熱至90℃達(dá)48小時，然后冷卻至室溫。加入NaOH(10mL，5N)，再將該混合物攪拌2小時。將該混合物用EtOAc(2 X 300mL)萃取。水相用HCl(2N)酸化至pH7。通過過濾收集形成的沉淀物，再用水洗滌，得到產(chǎn)物(7.6g，109％，含有殘余的水)在米黃色固體。LRMS(esi+)381m/z(M+1)檢測值。

步驟C制備4-(7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸根據(jù)實施例112步驟B的操作制備，用4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸(1.25g，3.29mmol)代替4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺，并用2-(4-氟苯基)-3-oxo-2，3-二氫噠嗪-4-羰基氟化物(1.70g，5.75mmol)代替1-((4-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丙烷羰基氟化物。當(dāng)反應(yīng)完畢時，加入水(20mL)，通過過濾收集產(chǎn)物(1.59g，80％)，得到棕色固體。LRMS(esi+)597m/z(M+1)檢測值。

步驟D制備(R)-N-(3-氟-4-(2-(4-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺將帶帽的瓶中裝入4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-5-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲酸(0.100g，0.168mmol)、HOBT-H2O(0.103g，0.671mmol)、EDCI(0.129g，0.671mmol)和DMF(2mL)。攪拌45分鐘之后，加入(R)-吡咯烷-3-醇(0.0584g，0.671mmol)和Hunig′s堿(0.175mL，1.01mmol)。攪拌18小時之后，加入水(20mL)。通過過濾分離形成的沉淀物。干燥之后，分離產(chǎn)物(62mg，55％)為橙色固體。LRMS(esi+)666 m/z(M+1)檢測值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.84(s，1H)，8.47(s，1H)，8.39(d，J＝4Hz，1H)，8.22(d，J＝4Hz，1H)，7.97(m，1H)，7.76(m，3H)，7.62(m，4H)，7.39(d，J＝9Hz，1H)，7.26(m，3H)，6.52(d，J-6Hz，1H)，4.50(br s，1H)，3.72(m，5H)，2.07(m，2H)。
實施例157 N-(4-(2-(4-(1，3-二羥基丙烷-2-基氨基甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

根據(jù)實施例156步驟D的操作制備，用2-氨基丙烷-1，3-二醇(0.0611g，0.671mmol)代替(R)-吡咯烷-3-醇。將該反應(yīng)攪拌18小時，再在反應(yīng)終點時加入水(20mL)，導(dǎo)致形成沉淀。過濾沉淀，接著在高真空下干燥，得到產(chǎn)物(16mg，13％)為橙色固體。LRMS(esi+)670 m/z(M+1)檢測值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.71(s，1H)，8.55(d，J＝6Hz，1H)，8.38(d，J＝4Hz，1H)，8.27(d，J＝4Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.09(m，1H)，8.01(m，3H)，7.69(m，2H)，7.58(m，2H)，7.42(t，J＝9Hz，2H)，6.71(d，J＝5Hz，1H)，4.68(br s，1H)，4.01(m，1H)，3.54(m，6H)。
實施例158 N-(3-氟-4-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

根據(jù)實施例156步驟D的操作制備，用1-甲基哌啶-4-胺(0.076g，0.671mmol)代替(R)-吡咯烷-3-醇。通過過濾分離產(chǎn)物(156mg，48％)為橙色固體。LRMS(esi+)693m/z(M+1)檢測值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.85(s，1H)，8.50(d，J＝6Hz，1H)，8.41(d，J＝4Hz，1H)，8.24(d，J＝4Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.82(m，4H)，7.61(m，2H)，7.41(d，J＝IO Hz，1H)，7.27(m，3H)，6.53(d，J＝6Hz，1H)，6.11(d，J＝7Hz，1H)，4.03(m，1H)，2.86(m，2H)，2.33(s，3H)，2.20(m，2H)，2.09(m，2H)，1.66(m，2H)。
實施例159 4-芐基-N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酰胺

從4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(實施例95步驟A)和4-芐基-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸(實施例149步驟B)根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到7.3mg(32％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(APCI pos)m/e 606.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.47(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.91(m，6H)，7.79(m，1H)，7.54(m，1H)，7.39(m，6H)，6.64(d，1H)，5.33(s，2H)，2.98(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-128.3。
實施例160 N-(3-氟-4-(2-(1-異丙基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

將圓底燒瓶中裝入N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺(實施例154步驟C，35.0mg，0.0625mmol)、丙烷-2-酮(36.3mg，0.625mmol)、NaBH(OAc)3(66.3mg，0.313mmol)和THF(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從100/1至10/1，v/v)純化，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過制備型反應(yīng)HPLC進一步純化，得到產(chǎn)物(5.8mg，15.4％)。LRMS(APCI pos)>99％純度，254nm，m/e602(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-Cl6)δ 11.71(s，1H)，8.52(d，1H)，8.39(d，1H)，8.26(d，1H)，8.05(m，1H)，7.69(m，2H)，7.61(m，1H)，7.52(m，1H)，7.34-7.46(m，3H)，6.70(d，1H)，3.12-3.41(m，6H)，2.33(m，2H)，1.97(m，2H)，1.28(d，6H)。
實施例161 N-(3-氟-4-(2-(4-氧代環(huán)己-1-烯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

步驟A制備4-(2-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺將圓底燒瓶中裝入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A，0.461g，1.19mmol)、1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基硼酸(0.659g，3.58mmol)、四(三苯膦)鈀(0.276g，0.239mmol)、Na2CO3(2.98mL，5.97mmol)和二噁烷(50mL)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3x100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從50/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(0.418g，87.9％)。LRMS(APCI pos)>97％純度，254nm，m/e399(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.40(d，1H)，7.34(s，1H)，7.01(t，1H)，6.42-6.56(m，3H)，6.28(s，1H)，4.04(s，4H)，3.82(br s，2H)，2.80(m，2H)，2.52(m，2H)，1.98(m，2H)。

步驟B制備N-(4-(2-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺將圓底燒瓶中裝入4-(2-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(100.0mg，0.256mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸(實施例104步驟C，70.53mg，0.301mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽(144.3mg，0.753mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(101.7mg，0.753mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(162.2mg，1.255mmol)和DMF(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到LC-MS顯示起始物質(zhì)已被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從50/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(103mg，66.8％)。LRMS(APCI pos)>99％純度，254nm，m/e 615(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.82(s，1H)，8.41(m，2H)，8.23(d，1H)，7.98(d，1H)，7.60(m，2H)，7.39(m，2H)，7.24(m，3H)，6.46(d，1H)，6.28(m，1H)，4.04(s，4H)，2.78(m，2H)，2.52(m，2H)，1.98(m，2H)。

步驟C制備N-(3-氟-4-(2-(4-氧代環(huán)己-1-烯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺將圓底燒瓶中裝入N-(4-(2-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺(153mg，0.249mmol)和CF3COOH(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后除去溶劑，再將殘余物通過硅膠色譜法(二氯甲烷/在MeOH中的7M NH3，從50/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(40.8mg，28.7％)。LRMS(APCI pos)>99％純度，254nm，m/e 571(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.84(s，1H)，8.45(d，1H)，8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，7.96(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.40(m，1H)，7.20-7.28(m，4H)，6.51(d，1H)，6.42(m，1H)，3.14(m，2H)，3.02(m，2H)，2.71(m，2H)。
實施例162 N-(3-氟-4-(2-(4-氧代環(huán)己基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

步驟A制備4-(2-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺將圓底燒瓶中裝入4-(2-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(實施例161步驟A，50.0mg，0.125mmol)、鈀披碳(44.6mg，0.0376mmol，10％)和MeOH(10mL)。將空氣用氮氣交換三次，然后用氫氣交換另外的三次。然后將反應(yīng)混合物在氫氣和室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。過濾該混合物，除去鈀披碳，然后在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從100/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(12.8mg，25.5％)。LRMS(APCI pos)m/e 401(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.40(m，1H)，7.25(s，1H)，7.02(t，1H)，6.42-6.60(m，3H)，4.00(s，4H)，3.81(br s，2H)，2.89(m，1H)，2.14(m，2H)，1.90(m，4H)，1.72(m，2H)。

步驟B制備N-(4-(2-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺將100mL的單頸圓底燒瓶中裝入4-(2-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(12.8mg，0.032mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸(實施例104步驟C，22.5mg，0.096mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽(30.6mg，0.160mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(21.6mg，0.160mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(41.3mg，0.320mmol)和DMF(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到LC-MS顯示起始物質(zhì)已被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從50/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(13.3mg，67.5％)。LRMS(APCI pos)m/e 617(M+1)。

步驟C制備N-(3-氟-4-(2-(4-氧代環(huán)己基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺將圓底燒瓶中裝入N-(4-(2-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺(13.3mg，0.0216mmol)和CF3COOH(5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，起始物質(zhì)已被消耗(1小時)。然后除去溶劑，再將殘余物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從50/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(5.3mg，42.9％)。LRMS(APCI pos)>99％純度，254nm，m/e 573(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 11.84(s，1H)，8.46(d，1H)，8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.57-7.65(m，2H)，7.39(m，1H)，7.34(s，1H)，7.21-7.30(m，3H)，6.49(d，1H)，3.45(m，1H)，2.34-2.61(m，6H)，2.09(m，2H)。
實施例163 N-(4-(2-(4-(二甲基氨基)環(huán)己基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

將圓底燒瓶中裝入N-(3-氟-4-(2-(4-氧代環(huán)己基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺(實施例162步驟C，3.2mg，0.0056mmol)、二甲胺(1.3mg，0.028mmol)、NaBH(OAc)3(3.6mg，0.017mmol)和CH2Cl2(2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)在EtOAc(30mL)和H2O(30mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 30mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從50/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(2.1mg，62％)。LRMS(APCI pos)m/e 602(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.82(s，1H)，8.43(d，1H)，8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.38(m，1H)，7.21-7.32(m，4H)，6.45(d，1H)，3.22(m，1H)，2.30(s，6H)，2.22(m，1H)，1.55-1.94(m，8H)。
實施例164 5-(2，5-二氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮

步驟A制備5-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮將5-溴-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(實施例143步驟C，0.100g，0.357mmol)、2，5-二氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.081g，0.428mmol)、Pd(PPh3)4(0.021g，0.018mmol)和氯化鋰(0.076g，1.78mmol)在二噁烷(2mL)和2M的Na2CO3水溶液(2mL)中的混懸液在100℃下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和H2O之間分配。層分離，水層用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了5:1CH2Cl2/EtOAc。獲得產(chǎn)物(77mg；63％)為灰白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-de)δ 8.95(br s，1H)，7.74(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.39-7.28(m，3H)，7.18-7.13(m，2H)，3.86(s，3H)，3.54(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 344(M+1)。

步驟B制備5-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮將5-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.066g，0.192mmol)溶解于AcOH(2mL)，再加入HBr(1.087mL，9.612mmol；48wt％，在H2O中)。將該混合物在125℃下攪拌3天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用H2O稀釋。用6M的NaOH水溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至pH約為5，其導(dǎo)致形成類白色沉淀物，過濾該沉淀物，再用H2O洗滌。在真空下將該固體直接在垂熔漏斗中干燥過夜，然后通過用MeOH/THF溶解，濃縮。獲得產(chǎn)物(58mg；92％)為類白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(br s，1H)，8.91(br s，1H)，7.70(s，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.36(t，2H)，7.23(m，1H)，7.14(m，1H)，6.77(m，1H)，3.53(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e 330(M+1)。

步驟C制備5-(2，5-二氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮將5-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.031g，0.093mmol)、7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(0.025g，0.085mmol；其制備依照Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7,676的操作)和DMAP(0.010g，0.085mmol)在溴苯(1.5mL)中的混合物在氮氣和150℃下攪拌6天。在真空中濃縮反應(yīng)，除去盡可能多的溴苯，然后通過快速柱色譜法直接純化，洗脫使用了20:1CH2Cl2/MeOH。獲得產(chǎn)物(10.5mg；21％)為黃色固體。LRMS(APCI pos)m/e 589(M+1)。

步驟D制備5-(2，5-二氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮將5-(2，5-二氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.0105g，0.0178mmol)、4-(嗎啉-4-羰基)苯基硼酸(0.005g，0.021mmol)、Pd(PPh3)4(0.001g，0.001mmol)和氯化鋰(0.003g，0.071mmol)在二噁烷(0.5mL)和2M的Na2CO3水溶液(0.5mL)中的混合物在100℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和H2O之間分配。層分離，水層用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了20:1 CH2Cl2/MeOH。獲得產(chǎn)物(4.5mg；39％)為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.54(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.84-7.77(m，3H)，7.57-7.46(m，5H)，7.42(t，2H)，7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.71-6.62(m，2H)，3.99-3.40(m，8H)，3.68(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 652(M+1)。
實施例165 2-(芐基氨基)-5-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮

步驟A制備2-(芐基氨基)-5-溴-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮將5-溴-2-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(實施例143步驟B，0.100g，0.448mmol)、苯基甲胺(0.064mL，0.582mmol)和NaHCO3(0.150g，1.79mmol)在n-BuOH(3mL)中的混合物在60℃下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用EtOAc稀釋。EtOAc層用H2O和飽和NaCl水溶液洗滌。水相用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的EtOAc層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到需要的產(chǎn)物(0.130g，99％)為淡黃色固體，其未經(jīng)進一步純化即被使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.96(t，1H)，7.90(s，1H)，7.32(s，2H)，7.31(m，2H)，7.23(m，1H)，4.57(d，2H)，3.39(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e294，296(M+，Br模式)。

步驟B制備2-(芐基氨基)-5-(4-(芐氧基)-3-氟苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮將2-(芐基氨基)-5-溴-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.130g，0.442mmol)、4-(芐氧基)-3-氟苯基硼酸(0.130g，0.530mmol)、Pd(PPh3)4(0.026g，0.022mmol)和氯化鋰(0.075g，1.77mmol)在二噁烷(2mL)和2M的Na2CO3水溶液(2mL)中的混懸液在100℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和H2O之間分配。層分離，水層用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了10:1 CH2Cl2/EtOAc。獲得產(chǎn)物(146mg；80％)為類白色泡沫狀固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.89(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.43-7.29(m，8H)，7.26-7.15(m，2H)，5.18(s，2H)，4.62(d，2H)，3.42(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 416(M+1)。

步驟C制備2-(芐基氨基)-5-(3-氟-4-羥基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮將2-(芐基氨基)-5-(4-(芐氧基)-3-氟苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.145g，0.349mmol)在TFA(4mL)中的溶液在40℃下攪拌5小時。將反應(yīng)濃縮至干燥，然后在真空下干燥，得到粗制殘余物，將其通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了20:1 CH2Cl2MeOH。獲得產(chǎn)物(105mg；93％)為白色泡沫狀固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.74(br s，1H)，7.93(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.45(m，1H)，7.38-7.29(m，4H)，7.27-7.20(m，2H)，6.89(t，1H)，4.62(d，2H)，3.41(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 326(M+1)。

步驟D制備2-(芐基氨基)-5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮在氮氣下將2-(芐基氨基)-5-(3-氟-4-羥基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.036g，0.112mmol)、7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(0.030g，0.102mmol；其制備依照Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7,676中的操作)和DMAP(0.025g，0.20mmol)在溴苯(1.5mL)中的混合物在150℃下攪拌3天。將反應(yīng)在真空中濃縮，除去盡可能多的溴苯。將MeOH加至殘余物中，再過濾棕色固體沉淀物。將濾液濃縮，然后通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了20:1 CH2Cl2/MeOH。獲得產(chǎn)物(15.7mg；27％)為黃色固體。LRMS(APCI pos)m/e 585(M+1)。

步驟E制備2-(芐基氨基)-5-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮將2-(芐基氨基)-5-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.0157g，0.0269mmol)、4-(嗎啉-4-羰基)苯基硼酸(0.008g，0.032mmol)、Pd(PPh3)4(0.002g，0.002mmol)和氯化鋰(0.005g，0.107mmol)在二噁烷(0.5mL)和2M的Na2CO3水溶液(0.5mL)中的混懸液在100℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和H2O之間分配。層分離，水層用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了20:1CH2Cl2/MeOH。獲得產(chǎn)物(11.4mg；66％)為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.50(d，1H)，7.99(s，1H)，7.84-7.78(m，3H)，7.66(dd，1H)，7.55-7.45(m 3H)，7.43-7.32(m，5H)，7.32-7.24(m，2H)，658(d，1H)，4.72(d，2H)，3.96-3.60(m，8H)，3.50(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 648(M+1)。
實施例166 6-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-苯基-2，3-二氫咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮

步驟A制備4-甲氧基-N-苯基嘧啶-2-胺將密封的管中裝入在2-丙醇(5mL)中的2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.00g，6.92mmol)。加入苯胺(0.757mL，8.30mmol)和DIEA(1.45mL，8.30mmol)，再將反應(yīng)混合物在100℃下加熱，直到經(jīng)HPLC測定反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過濾所得粘稠的混懸液，用乙醇洗滌，收集，在真空下干燥，得到需要的產(chǎn)物(0.164g)為白色固體。濃縮濾液，然后在EtOAc和飽和NaCl水溶液之間分配。相分離，水相用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到黃色固體。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了25:1二氯甲烷/EtOAc。獲得需要的產(chǎn)物(0.548g)為白色固體，將其與過濾的產(chǎn)物合并，得到0.712g(51％)全部需要的產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.51(s，1H)，8.20(d，1H)，7.77(d，2H)，7.27(t，2H)，6.94(t，1H)，6.28(d，1H)，3.91(s，3H)。LRMS(ESI pos)m/e202(M+1)。

步驟B制備2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮向4-甲氧基-N-苯基嘧啶-2-胺(0.632g，3.14mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入HBr(2.132mL，18.84mmol；48wt％，在H2O中)。將反應(yīng)混合物在約90℃至約95℃的溫度范圍內(nèi)加熱達(dá)3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再用H2O稀釋。將反應(yīng)混合物的pH用6M的NaOH水溶液調(diào)節(jié)至約5至約6，其導(dǎo)致固體沉淀物的形成。過濾該固體，用H2O洗滌，收集，在真空下干燥，得到需要的產(chǎn)物(0.553g，94％)為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.74(br s，1H)，8.81(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.60(d，2H)，7.31(t，2H)，7.02(t，1H)，5.81(s，1H)。LRMS(ESI pos)m/e 188(M+1)。

步驟C制備5-溴-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮在0℃下向2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.200g，1.07mmol)在CHCl3(5mL)和少量的MeOH中的混懸液中加入溴(0.0547mL，1.07mmol)。將該反應(yīng)攪拌40分鐘，用H2O稀釋，然后用10％亞硫酸氫鈉溶液猝滅。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，層分離，水層用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。獲得產(chǎn)物(0.284g；100％)為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-de)δ11.32(br s，1H)，8.89(br s，1H)，8.04(s，1H)，7.55(d，2H)，7.33(m，2H)，7.06(t，1H)。LRMS(ESI pos)m/e 266，268(M+，Br模式)。

步驟D制備6-溴-1-苯基-2，3-二氫咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮向5-溴-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.082g，0.308mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入K2CO3(0.043g，0.308mmol)和1，2-二溴乙烷(0.029mL，0.339mmol)。將反應(yīng)在60℃下攪拌過夜，冷卻室溫，然后在EtOAc和飽和的NaCl之間分配。層分離，水層用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物通過用Et2O/CH2Cl2研磨純化。所得固體用Et2O洗滌，丟棄濾液。然后將固體用CH2Cl2/MeOH溶解，濃縮，在真空下干燥。獲得產(chǎn)物(75mg；83％)為白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.05(s，1H)，7.75(m，2H)，7.42(m，2H)，7.15(m，1H)，4.18(m，4H)。LRMS(ESI pos)m/e 292，294(M+，Br模式)。

步驟E制備6-(4-(芐氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-2，3-二氫咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮將6-溴-1-苯基-2，3-二氫咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮(0.075g，0.257mmol)、4-(芐氧基)-3-氟苯基硼酸(0.076g，0.308mmol)、Pd(PPh3)4(0.015g，0.013mmol)和氯化鋰(0.044g，1.03mmol)在二噁烷(2mL)和2M的Na2CO3水溶液中的混懸液在100℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和H2O之間分配。層分離，水層用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了10:1 CH2Cl2/EtOAc。獲得產(chǎn)物(84mg；79％)為淡褐色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.04(s，1H)，7.82(m，2H)，7.61(dd，1H)，7.50-7.31(m，8H)，7.25(t，1H)，7.14(t，1H)，5.21(s，2H)，4.20(m，4H)。LRMS(APCI pos)m/e 414(M+1)。

步驟F制備6-(3-氟-4-羥基苯基)-1-苯基-2，3-二氫咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮將6-(4-(芐氧基)-3-氟苯基)-1-苯基-2，3-二氫咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮(0.084g，0.20mmol)在TFA(2mL)中的溶液在40℃下攪拌3小時。將反應(yīng)濃縮至干燥，然后在真空下干燥，得到粗制殘余物，將其通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了25:1 CH2Cl2/MeOH。獲得產(chǎn)物(80mg；94％)為白色固體，其為TFA鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.82(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.14(m，1H)，6.95(m，1H)，4.19(m，4H)。LRMS(APCI pos)m/e324(M+1)。

步驟G制備6-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-苯基-2，3-二氫咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮在氮氣下將6-(3-氟-4-羥基苯基)-1-苯基-2，3-二氫咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮(0.078g，0.186mmol)、7-氯-2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶(0.050g，0.169mmol；其制備依照Ragan，J.A.Org.Proc.Res.2003，7，676中的操作)和DMAP(0.021g，0.169mmol)在溴苯(1.5mL)中的混合物在150℃下攪拌2天。將反應(yīng)在真空下濃縮，除去盡可能多的溴苯，然后通過快速柱色譜法直接純化，洗脫使用了30:1 CH2Cl2/MeOH。獲得產(chǎn)物(35mg；36％)為黃色固體。LRMS(APCI pos)m/e 583(M+1)。

步驟H制備6-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-苯基-2，3-二氫咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮將6-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-苯基-2，3-二氫咪唑[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮(0.035g，0.060mmol)、4-(嗎啉-4-羰基)苯基硼酸(0.017g，0.0721mmol)、Pd(PPh3)4(0.003g，0.003mmol)和氯化鋰(0.010g，0.240mmol)在二噁烷(1mL)和2M的Na2CO3水溶液(1mL)中的混懸液在100℃下攪拌50分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和H2O之間分配。層分離，水層用EtOAc(1x)重新萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，洗脫使用了20:1 CH2Cl2/MeOH。獲得產(chǎn)物(23mg；59％)為淡黃色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(d，1H)，8.01(s，1H)，7.85-7.79(m，3H)，7.73-7.65(m，3H)，7.55-7.49(m，3H)，7.46(m，2H)，7.30(m，1H)，7.22，(m，1H)，6.59(dd，1H)，4.33(m，4H)，3.95-3.36(m，8H)。LRMS(APCI pos)m/e646(M+1)。
實施例167 2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)乙酰胺

從(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(嗎啉代)甲酮(實施例129步驟A)和2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸根據(jù)實施例89的操作制備。將粗制品通過制備型HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物(1.9mg，6％)。LRMS(ESI pos)m/e 607.9(M+1)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.53(d，1H)，7.94(m，4H)，7.81(m，2H)，7.61(m，4H)，7.47(m，2H)，6.74(d，1H)，3.73(m，8H)，3.50(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-129.6。
實施例168 N-(3-氟-4-(2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3.2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

步驟A制備4-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將圓底燒瓶中裝入4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.0366g，0.0971mmol，根據(jù)WO 2006/021886制備)、3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A，0.025g，0.0647mmol)、碳酸鉀(0.0134g，0.0971mmol)、DMF(2mL)和水(0.5mL)。通過將氮氣鼓吹入該混合物將該反應(yīng)脫氣，然后以固體加入Pd(PPh3)4(0.00374g，0.00324mmol)。使用CEM微波將該混合物加熱至100℃達(dá)30分鐘。將該混合物冷卻至室溫，再用EtOAc萃取。濃縮，再通過制備型TLC(0.5mm厚)純化，洗脫使用了3:1 EtOAc/己烷，在Rf0.2處得到產(chǎn)物(14mg，42％)為澄清油狀物。LRMS(esi+)510 m/z(M+1)檢測值。

步驟B制備N-(3-氟-4-(2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺將圓底燒瓶中裝入2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸(實施例104步驟C，12.9mg，0.0549mmol)、EDCI(10.5mg，0.0549mmol)、HOBT-H2O(8.41mg，0.0549mmol)、4-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.0mg，0.0275mmol)、Hunig′s堿(7.10mg，0.0549mmol)和DMF(4mL)。攪拌18小時之后，將反應(yīng)用水稀釋，用EtOAc萃取。有機物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。通過制備型TLC(0.5mm厚)以9:1 EtOAc/MeOH純化，得到Rf0.7的帶，將其分離，用9:1 EtOAc/MeOH從硅膠上洗滌，濃縮，得到油狀物。加入HCl(4mL，4N二噁烷)，再攪拌18小時。將該混合物濃縮，得到橙色油狀物。加入MeOH(4mL)，再將形成的沉淀物過濾，得到(4.2mg，23％)為類白色固體。LRMS(esi+)626 m/z(M+1)檢測值。
實施例169 N-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酰胺

步驟B制備1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮在室溫下將K2CO3(1.09g，7.85mmol)和10％Pd/C(0.42g，0.39mmol)加至在MeOH(100mL)中的5-氯-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮(2.0g，7.85mmol)中。用氣瓶將氫氣處理到反應(yīng)混合物中。攪拌6小時之后，將反應(yīng)混合物用MeOH過濾，再減壓濃縮。將該粗制品用CH2Cl2處理，用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物(1.55g，90％)。LRMS(ESI pos)m/e 221.0(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.49(m，2H)，7.27(t，2H)，7.10(d，1H)，6.98(d，1H)，3.98(s，3H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)δ-114.7。

步驟C制備3-氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮在0℃和攪拌下將POCl3(5.6mL，61.3mmol)滴加至1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮在DMF(30mL)中的溶液中，接著在90℃下加熱1.5小時。將該殘余物冷卻至0℃，通過添加飽和乙酸鈉溶液猝滅，用CH2Cl2處理，用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(0.7％MeOH/CH2Cl2)純化，得到3.52g(64％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(ESIpos)m/e 224.9，227.0(M+1，Cl模式)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.41(m，2H)，7.21(m，4H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)δ-110.9。

步驟D制備4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-腈在密封的瓶中將3-氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮(1.0g，4.5mmol)、dppf(0.25g，0.45mmol)、Pd2(dba3)(0.20g，0.22mmol)和Zn(CN)2(0.31g，2.7mmol)在N-甲基吡咯烷酮(20mL)中的混合物在120℃下加熱15小時。將該殘余物冷卻至室溫，用EtOAc(300mL)處理，用飽和NH4Cl水溶液、濃NH4OH、水的溶液(72mL，4:1:4的比例)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(100％CH2Cl2)純化，得到0.77g(80％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(ESI pos)m/e 216.0(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.58(d，1H)，7.46(d，1H)，7.42(m，2H)，7.26(m，2H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)δ-109.6。

步驟E制備4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸將4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-腈(0.42g，1.95mmol)和H2SO4(4.16mL，78.1mmol)在室溫下攪拌17小時。然后將反應(yīng)混合物(酰胺中間體)加至MeOH(50mL)中，然后將反應(yīng)加熱至70℃達(dá)2.5小時。反應(yīng)混合物(甲酯化合物)用冰水猝滅，再在0℃下用2N NaOH水溶液處理(用于水解)。將該混合物用1N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到0.315g(69％，為一鍋反應(yīng)中的3步操作)的需要的產(chǎn)物，將其用Et2O沖洗。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.90(d，1H)，7.60(m，2H)，7.52(d，1H)，7.42(t，2H)。

步驟F制備N-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺從(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)(嗎啉代)甲酮(實施例129步驟A)和4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(3至5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到47mg(72％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(APCI pos)m/e666.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.47(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.93(d，2H)，7.90(d，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，1H)，7.59(m，4H)，7.52(d，1H)，7.40(t，1H)，7.34(m，3H)，6.67(d，1H)，3.69-3.79(m，8H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-112.7，-128.7。
實施例170 N-(3-氟-4-(2-(4-甲基氨甲?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酰胺

從4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(如實施例95步驟A制備)和4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸(如實施例169步驟E制備)根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(3％MeOH/CH2Cl2)純化，得到12mg(26％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(APCI pos)m/e610.1(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.46(d，1H)，8.05(d，1H)，7.85-7.95(m，7H)，7.57(m，2H)，7.49(m，1H)，7.35(m，3H)，6.64(d，1H)，2.98(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-111.4，-127.7。
實施例171 N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酰胺

步驟A制備4-(7-(2-氟-4-(4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例154步驟B的操作制備，用4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸(49.7mg，0.212mmol)代替2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸。通過Si柱色譜法(Biotage 12M)純化，洗脫使用了3％MeOH/DCM，得到需要的產(chǎn)物為黃色固體。產(chǎn)率15.6mg，22.3％。LRMS(APCI pos)m/e 660.1(M+H)。

步驟B制備N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺根據(jù)實施例154步驟C的操作制備，用4-(7-(2-氟-4-(4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.0227mmol)代替4-(7-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-5-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。產(chǎn)率11.4mg，90％。LRMS(APCI pos)m/e 560.2(M+H)。
實施例172 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酰胺

根據(jù)實施例155的操作制備，用N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酰胺(9.4mg，0.0168mmol)代替N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺。用2NHCl/醚制備HCl鹽，得到需要的產(chǎn)物為黃色固體。產(chǎn)率5.6mg，57％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.38(s，1H)，10.39(s，1H)，8.63(d，1H)，8.01(m，2H)，7.65(m，3H)，7.53(t，2H)，7.45(t，2H)，6.88(d，1H)，3.53(d，2H)，3.35(m，1H)，3.12(m，2H)，2.79(s，3H)，2.30(d，2H)，2.07(m，2H)。LRMS(APCI pos)m/e574.3(M+H)。
實施例173 N-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

步驟A制備7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-腈在DMF(5mL)中將3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A；0.50g，1.3mmol)和CuCN(0.14g，1.6mmol)的混合物回流90分鐘。將該殘余物傾入到25％NaCN水溶液(30mL)中，用CHCl3萃取，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(0.5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到0.179g(49％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(APCI pos)m/e286.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.62(d，1H)，8.08(s，1H)，7.05(t，1H)，6.67(d，1H)，6.53(m，2H)，3.87(s，2H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)δ-128.4。

步驟B制備N-(4-(2-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺從7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-腈和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸(實施例104步驟C)根據(jù)實施例89的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到73mg(83％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(APCI pos)m/e 502.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.89(s，1H)，8.64(d，1H)，8.42(d，1H)，8.25(d，1H)，8.11(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.43(d，1H)，7.27(m，3H)，7.67(d，1H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-111.3，-126.0。

步驟C制備7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸從N-(4-(2-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺根據(jù)實施例169步驟E的操作制備。將該粗制品用Et2O沖洗，得到12mg(23％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(APCI pos)m/e 521.2(M+1)。

步驟D制備N-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺將7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸(12mg，0.023mmol)、EDCI(13.3mg，0.069mmol)和HOBt(9.4mg，0.069mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入1-甲基哌嗪(6.9mg，0.069mmol)，接著加入Et3N(7mg，0.069mmol)。攪拌2小時之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋再用飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥，減壓濃縮，得到粗制物質(zhì)，將其通過硅膠快速柱色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到11mg(79％)的需要的產(chǎn)物。LRMS(APCI pos)m/e 603.3(M+1)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.87(d，1H)，8.37(d，1H)，8.32(d，1H)，8.14(d，1H)，8.03(s，1H)，7.68(m，2H)，7.57(m，2H)，7.24-7.32(m，3H)，3.61(m，4H)，2.98(s，3H)；19F-NMR(376MHz，CD3OD)δ-114.7，-129.3。
實施例174 7-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-酰胺)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺

將N-(4-(2-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺(實施例173步驟B，10mg，0.02mmol)和H2SO4(0.53mL，9.97mmol)的混合物在室溫下攪拌17小時。將反應(yīng)混合物用冰猝滅。將該混合物用2N NaOH處理，用CH2Cl2(500mL)和DMF(40mL)萃取，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物，將其用Et2O沖洗。LRMS(APCI pos)m/e 520.3(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.72(s，1H)，8.59(d，1H)，8.38(d，1H)，8.27(m，2H)，8.06(d，1H)，7.69(m，2H)，7.57(m，2H)，7.42(t，2H)，6.79(d，1H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-112.9，-128.3。
實施例175 N-(4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

將圓底燒瓶中裝入N-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺(實施例154步驟C，43.4mg，0.0776mmol)、乙醛(17.1mg，0.388mmol)、NaBH(OAc)3(82mg，0.388mmol)和THF(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從100/1至10/1，v/v)純化，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物用制備型HPLC進一步純化，得到產(chǎn)物(1.3mg，2.14％)。LRMS(APCI neg)>97％純度，254nm，m/e 587(M)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.41(d，1H)，8.36(d，1H)，8.31(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.67(m，2H)，7.49(m，1H)，7.39(t，1H)，7.29(m，3H)，6.62(d，1H)，2.60(q，2H)，2.32(m，2H)，2.19(m，2H)，1.94(m，1H)，1.18(t，3H)，0.90(m，4H)。
實施例176 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

步驟A制備N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺將圓底燒瓶中裝入3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(實施例6步驟A，1.00g，2.59mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸(0.728g，3.11mmol，實施例104步驟C)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽(0.596g，3.11mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(0.420g，3.11mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.669g，5.178mmol)和DMF(50mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到起始物質(zhì)被消耗(過夜)。然后將反應(yīng)在EtOAc(200mL)和H2O(200mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3 x 200mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從100/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(1.34g，85.8％)。LRMS(APCI pos)>99％純度，254nm，m/e603(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.85(s，1H)，8.43(m，2H)，8.24(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.60(m，2H)，7.40(m，1H)，7.21-7.28(m，3H)，6.48(m，1H)。

步驟B制備N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺將圓底燒瓶中裝入N-(3-氟-4-(2-碘代噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺(230mg，0.382mmol)、1-甲基-2-(三丁基甲錫烷基)-1H-咪唑(850.3mg，2.29mmol)、四(三苯膦)鈀(88.25mg，0.0764mmol)和甲苯(25mL)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌，直到LC-MS顯示起始物質(zhì)已被消耗(4小時)。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，再在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。相分離，水相用EtOAc(3x100mL)重新萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(DCM/在MeOH中的7M NH3，從50/1至10/1，v/v)純化，得到產(chǎn)物(159.8mg，75.2％)。LRMS(APCI pos)>99％純度，254nm，m/e 557(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.82(s，1H)，8.50(m，1H)，8.41(m，1H)，8.22(m，1H)，7.98(m，1H)，7.46-7.42(m，4H)，7.40(m，2H)，7.24(m，2H)，6.98(d，1H)，6.54(m，1H)，3.84(s，3H)。
實施例177 N-(3-氟-4-(2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-羧酰胺

步驟A制備2-(4-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基)煙酸乙酯將微波瓶中裝入2-氯煙酸乙酯(0.209g，1.13mmol)、Cs2CO3(0.331g，1.01mmol)、4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例154步驟A，0.200g，0.451mmol)、乙酸鈀(0.0101g，0.0451mmol)、PdCl2(dppf)-dcm(0.0185g，0.0225mmol)、甲苯(2mL)和EtOH(1mL)。將該混合物加熱至110℃達(dá)3小時。冷卻至室溫后，將該混合物用水稀釋，再用EtOAc萃取。分離有機物，干燥(MgSO4)。過濾和濃縮之后，將粗產(chǎn)物通過制備型TLC純化(2.0mm厚)，洗脫使用了EtOAc。分離產(chǎn)物(175mg，59％)為黃色固體。LRMS(esi+)593 m/z(M+1)檢測值。

步驟B制備2-(4-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基)煙酸將圓底燒瓶中裝入2-(4-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基)煙酸乙酯(0.100g，0.169mmol)和THF(1mL)。加入NaOH(3.0mL，1N)，再將該混合物攪拌1小時。然后將該混合物用HCl水溶液(1N)酸化至pH6，再用EtOAc萃取。將該有機物干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到產(chǎn)物為黃色固體。LRMS(esi+)565 m/z(M+1)檢測值。

步驟C制備4-(7-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨甲酰基)吡啶-2-基氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例168步驟B的操作制備，用2-(4-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基)煙酸(90mg，0.16mmol)代替2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸，并用4-氟苯胺(89mg，0.80mmol)代替4-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。將該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(EtOAc)純化，得到產(chǎn)物(55mg，55％)為亮橙色固體。LRMS(esi+)658 m/z(M+1)檢測值。

步驟D制備2-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-N-(4-氟苯基)煙酰胺將圓底燒瓶中裝入4-(7-(4-(3-((4-氟苯基)氨基甲酰)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.091mmol)和TFA(3mL)。在室溫下攪拌4小時之后，在高真空下將該混合物濃縮，攪拌下加入1M Na2CO3水溶液(5mL)。然后將該混合物用EtOAc(10mL)萃取，分離有機物，再經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到產(chǎn)物(49mg，96％)為黃色固體。LRMS(esi+)558 m/z(M+1)檢測值。
實施例178 2-(3-氟-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-N-(4-氟苯基)煙酰胺

將圓底燒瓶中裝入2-(3-氟-4-(2-(哌啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-N-(4-氟苯基)煙酰胺(實施例177步驟D，47mg，0.084mmol)、甲醛(7.7mg，0.084mmol，33％，在水中)和THF(5mL)。將該混合物攪拌30分鐘，然后加入NaBH(OAc)3(18mg，0.084mmol)。將該混合物攪拌另外的30分鐘，然后加入HCl(1N，1mL)。將該酸用Na2CO3中和，再將該混合物用EtOAc萃取。有機物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到產(chǎn)物為游離堿。將該粗產(chǎn)物稀釋于MeOH(2mL)中，加入HCl(0.1mL，4N二噁烷)。在高真空下濃縮該混合物，得到產(chǎn)物(34mg，67％)為黃色固體。LRMS(esi+)572m/z(M+1)檢測值。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.65(s，1H)，10.55(br s，2H)。9.14(s，1H)，8.39(d，J＝6Hz，2H)，8.34(m，1H)，8.18(d，J＝8Hz，1H)，8.03(d，J＝13Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.12(m，4H)，6.78(m，1H)，6.50(d，J＝5.5Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.13(m，1H)，2.81(m，2H)，2.26(m，4H)，2.05(s，3H)。
實施例179 N-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-羧酰胺

步驟A制備7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸從7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-腈(實施例173步驟A)根據(jù)實施例169步驟E的操作制備。將該粗制品用Et2O沖洗，得到需要的產(chǎn)物。LRMS(APCI pos)m/e 305.2(M+1)。

步驟B制備N-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺從7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸根據(jù)實施例173步驟D的操作制備。將該粗制物通過硅膠快速柱色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到35mg(35％，在兩叔操作中)的需要的產(chǎn)物。LRMS(APCI pos)m/e617.3(M+1)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.54(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.78(d，1H)，7.73(s，1H)，7.61(m，2H)，7.53(m，1H)，7.42(t，1H)，7.34(t，2H)，6.75(d，1H)，3.82(br s，4H)，2.57(br s，4H)，2.50(q，2H)，1.13(t，3H)；19F-NMR(376MHz，CD3OD)δ-113.5，-129.5。

以上描述被認(rèn)為僅僅是說明本發(fā)明原理。此外，由于許多修飾和改變對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是容易明白的，因此不希望將本發(fā)明限制于上文所述的確切的組成和過程。因此，所有適宜的修飾和同等物可被認(rèn)為落入如以下權(quán)利要求所定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。

當(dāng)用于本說明書和下面的權(quán)利要求書時，詞語＂包含＂和＂包括＂(＂comprise＂、＂comprising＂、＂include＂、＂including＂和＂includes＂)欲意說明存在規(guī)定的特征、整體、組成或步驟，但它們并不排除存在或添加一種或多種其它的特征、整體、組成、步驟或其組合。
權(quán)利要求
1.選自式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
X是O、S或NR10；
Z2和Z3獨立地選自CR4和N，其中Z2和Z3中僅一個是N；
R1是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(＝O)NR10R11、-(CR14R15)tNR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R11、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11或NR12SO2NR10R11，或者
R1是單環(huán)或二環(huán)的C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、氧代、OR10、SR10、-C(＝Y(jié))R10、-C(＝Y(jié))OR10、-C(＝Y(jié))NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12SO2R10、-OC(＝Y(jié))R10、-OC(＝Y(jié))OR10、-OC(＝Y(jié))NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y(jié))(OR10)(ORU)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y(jié))R10、-SC(＝Y(jié))OR10、-SC(＝Y(jié))NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基、-(CR14R15)n-NR12C(＝O)(CR14R15)mNR10R11和-C(＝O)(CR14R15)nNR10R11；
R2和R4獨立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、-C(＝Y(jié))R10、-C(＝Y(jié))OR10、-C(＝Y(jié))NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R11、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R＂、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y(jié))R10、-OC(＝Y(jié))OR10、-OC(＝Y(jié))NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y(jié))(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y(jié))R10、-SC(＝Y(jié))OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、OR10和NR10R11；
R3是單環(huán)或二環(huán)的C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y(jié))R10、-C(＝Y(jié))OR10、-C(＝Y(jié))NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)NR10R11、-NR12C(＝Y(jié)1)NR10C(＝Y(jié)2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y(jié))R10、-OC(＝Y(jié))OR10、-OC(＝Y(jié))NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y(jié))(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y(jié))R10、-SC(＝Y(jié))OR10、-SC(＝Y(jié))NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y(jié))NR10R11和(CR14R15)n-芳基；
R10、R11和R12獨立地是H、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，或者單環(huán)或二環(huán)的C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C20碳環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基；
或者R10和R11與它們所連接的氮一起任選地形成飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的C3-C20雜環(huán)的環(huán)，其任選含有一個或多個選自N、O或S的另外的環(huán)原子，其中所述的雜環(huán)的環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、ORa、NRaRb、CF3、F、Cl、Br、I、SO2Ra、C(＝O)Ra、NR10C(＝Y(jié))R11、C(＝Y(jié))NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基；
R13是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CR14R15)n-環(huán)烷基、(CR14R15)n-雜環(huán)基、(CR14R15)n-芳基、(CR14R15)n-雜芳基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)n-OR10、(CR14R15)n-NR10R11、(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11或(CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基部分任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、氧代、SO2Rc、CN、ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基；
R14和R15獨立地是H、C1-C12烷基或(CR14R15)t-芳基，
或者R14和R15與它們所連接的所述原子一起形成飽和的或部分不飽和的C3-C12碳環(huán)的環(huán)；
或者R10和R15與它們所連接的所述原子一起形成飽和的或部分不飽和的C1-C20雜環(huán)的環(huán)，其任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基，其中所述的烷基和芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br和I，
或者R14是空值，并且R10和R15與它們所連接的所述原子一起形成具有一個或多個雜原子的C1-C20雜芳基環(huán)；
Ra和Rb獨立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個烷基或鹵素基團取代；
Rc是C1-C12烷基或C6-C20芳基，其中所述的烷基和芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、ORa和C(＝O)NRaRb；
Y、Y1和Y2獨立地是O或S；
T是1、2、3、4、5或6；以及
n和m獨立地是0、1、2、3、4、5或6；
條件是所述式I化合物不是選自以下的化合物
和
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R3是單環(huán)或二環(huán)的C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y(jié))R10、-C(＝Y(jié))OR10、-C(＝Y(jié))NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)NR10R11、-NR12C(＝Y(jié)1)NR10C(＝Y(jié)2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y(jié))R10、-OC(＝Y(jié))OR10、-OC(＝Y(jié))NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y(jié))(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y(jié))R10、-SC(＝Y(jié))OR10、-SC(＝Y(jié))NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基；
R10、R11和R12獨立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，或者單環(huán)或二環(huán)的C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基；以及
Ra和Rb獨立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個烷基基團取代。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中式I選自式Ib的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C8炔基、-C(＝O)NR10R11，或者
R1是單環(huán)或二環(huán)的C3-C12碳環(huán)基、C2-C20雜環(huán)基、C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代氧代、-C(＝Y(jié))R10、-C(＝Y(jié))OR10、-C(＝Y(jié))NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、C1-C12烷基、C2-C20雜環(huán)基和C1-C20雜芳基；以及
R3是C6-C20芳基或C1-C20雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)NR10R11、-NR12C(＝Y(jié)1)NR10C(＝Y(jié)2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)(CR14R15)mR10、C1-C12烷基、C2-C20雜環(huán)基和C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、雜環(huán)基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y(jié))NR10R11和(CR14R15)n-芳基。
4.權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物，其中R1是任選取代的炔基。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1是-C≡C(CR14R15)nNR12C(＝O)(CR14R15)mNR10R11、-C≡C(CR14R15)n-NR10R11或任選被C5-C8取代的炔基。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1選自以下結(jié)構(gòu)
其中所述的波浪線表示與噻吩環(huán)的2-碳連接。
7.權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物，其中R1是任選取代的芳基或雜芳基。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1選自以下結(jié)構(gòu)
其中所述的波浪線表示連接到噻吩環(huán)的2-碳的點。
9.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1是(a)任選被以下基團取代的苯基鹵素、C1-C6烷基、SO2NH(C1-C6烷基)、雜芳基或CH2-雜芳基(其中所述雜芳基是具有2或3個環(huán)氮原子的5或6元環(huán)，并且任選被C1-C6烷基取代)，CH2-hetCyc(其中hetCyc是具有1至2個獨立地選自N和O的環(huán)雜原子的5或6元環(huán)，并且任選被C1-C6烷基取代)，NRhC(＝O)Ri、C(＝O)Rh、C(＝O)NRhRi或NRhRi，其中Rh和Ri獨立地是H、OH、O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C3-C6碳環(huán)基、或5至8元雜環(huán)基，其中所述的O(C1-C6烷基)、烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團取代OH、OCH3、C1-C6烷基和5或6元雜環(huán)基；(b)與6、7或8元氮雜環(huán)的稠合的苯基，其任選被氧代取代；或(c)5或6元雜芳基，其具有一個或兩個選自N和O的環(huán)雜原子，并且任選被以下基團取代C1-C6烷基、C(＝O)NRhRi(其中Rh和Ri獨立地是H、C1-C6烷基或C3-C6碳環(huán)基)、hetCyc或CH2-hetCyc，其中hetCyc是任選被C1-C6烷基取代的5或6元氮雜環(huán)。
10.權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物，其中R1是-C(＝O)NR10R11或-(CR14R15)tNR10R11。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1選自以下結(jié)構(gòu)
其中所述的波浪線表示連接到噻吩環(huán)的2-碳的點。
12.權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物，其中R1是任選取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基。
13.權(quán)利要求12所述的化合物，其中R1選自以下結(jié)構(gòu)
14.權(quán)利要求1-13任一項所述的化合物，其中R3具有以下結(jié)構(gòu)
其中所述的波浪線表示連接到O的點；
Z4、Z5、Z6和Z7獨立地是CR4或N，并且Z4、Z5、Z6和Z7中的0、1或2個是N，其中當(dāng)Z4和Z5或者Z6和Z7是CR4時，則Z4和Z5或者Z6和Z7任選形成飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)；以及
R5是F、Cl、-NR10R11、-NR10C(＝Y(jié))R13、-NR10C(＝Y(jié))OR11、-NR12C(＝Y(jié))NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝0)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)NR10R11、-NR12C(＝Y(jié)1)NR10C(＝Y(jié)2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y(jié)1)(CR14R15)nC(＝Y(jié)2)(CR14R15)mR10、C1-C12烷基、C2-C20雜環(huán)基和C1-C20雜芳基，其中所述的烷基、雜環(huán)基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、氧代、NR10R11、-C(＝Y(jié))NR10R11和(CR14R15)n-芳基。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中R3具有以下結(jié)構(gòu)
所述的波浪線表示與X的連接，并且各個R4相互獨立。
16.權(quán)利要求15所述的化合物，其中R選自以下結(jié)構(gòu)
17.權(quán)利要求14所述的化合物，其中R3選自以下結(jié)構(gòu)
其中所述的波浪線表示連接到X的點。
18.權(quán)利要求1-13任一項所述的化合物，其中R3選自以下結(jié)構(gòu)
19.權(quán)利要求14所述的化合物，其中當(dāng)Z4、Z5、Z6和Z7各自是CR4；并且R1是H、烷基或-C(O)NR10R11時；則R5不是F、Cl、-NR10R11、-NR10C(＝O)R13、C1-C12烷基或C1-C20雜芳基，該雜芳基不同于選自以下結(jié)構(gòu)的雜芳基
其中R20是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，并且R21和R22獨立地選自H或烷基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I和烷基。
20.權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中R11是任選被鹵素取代的芳基基團。
22.權(quán)利要求21所述的化合物，其中R14和R15與它們所連接的原子一起形成任選取代的碳環(huán)的環(huán)。
23.權(quán)利要求21所述的化合物，其中R15和R10與它們所連接的原子一起形成氧代-取代的5、6或7元單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)。
24.權(quán)利要求20所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
25.權(quán)利要求21所述的化合物，其中R14是空值，并且R10和R15與它們所連接的所述原子一起形成任選取代的雜芳基環(huán)，其具有環(huán)氮原子并且任選具有一個或多個選自N、O和S的另外的雜原子。
26.權(quán)利要求15所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
其中所述苯基基團任選被一個或多個選自以下的Rd基團取代F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基。
28.權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5具有以下結(jié)構(gòu)
29.權(quán)利要求28所述的化合物，其中R10是任選取代的芳基或CH2-芳基。
30.權(quán)利要求29所述的化合物，其中R14和R15形成任選取代的碳環(huán)的環(huán)。
31.權(quán)利要求28所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
32.權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5具有以下結(jié)構(gòu)
33.權(quán)利要求32所述的化合物，其中R11是任選取代的芳基。
34.權(quán)利要求32所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
35.權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5具有以下結(jié)構(gòu)
36.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R13是烷基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)n-芳基、(CR14R15)n-雜芳基、(CR14R15)n-雜環(huán)基、(CR14R15)-NR10(SO2Me)R11或(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11，其中所述的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選被取代。
37.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R13是烷基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)-芳基、(CR14R15)-雜芳基、(CR14R15)-雜環(huán)基、(CR14R15)-N(SO2Ra)(CR14R15)R11或(CR14R15)NR10C(＝O)-芳基，其中所述的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選被取代。
38.權(quán)利要求35所述的化合物，其中R選自以下結(jié)構(gòu)
39.權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5具有以下結(jié)構(gòu)
40.權(quán)利要求39所述的化合物，其中R11是任選取代的芳基或雜芳基。
41.權(quán)利要求39所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
42.權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5是NR12SO2R10。
43.權(quán)利要求42所述的化合物，其中R10是任選取代的芳基。
44.權(quán)利要求42所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
45.權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5是NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11。
46.權(quán)利要求45所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
47.權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5是NR12C(＝O)C(＝O)ORa。
48.權(quán)利要求47所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
49.權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5是任選取代的雜芳基。
50.權(quán)利要求49所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
其中R20是烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，并且R21和R22獨立地選自H或烷基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基任選被一個或多個獨立地選自如下的基團取代F、Cl、Br、I和烷基。
51.權(quán)利要求50所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
52.權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5是-NR10R11。
53.權(quán)利要求52所述的化合物，其中R11是hetAr，其中hetAr是取代的或未取代的5-6元雜芳基基團，其具有至少一個環(huán)氮原子并且任選具有選自N和O的第二個環(huán)雜原子。
54.權(quán)利要求52所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
55.權(quán)利要求54所述的化合物，其中R5是以下結(jié)構(gòu)
56.權(quán)利要求17所述的化合物，其中R是
57.權(quán)利要求56所述的化合物，其中R5是Cl。
58.權(quán)利要求56所述的化合物，其中R5是任選取代的芳基。
59.權(quán)利要求56所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
60.權(quán)利要求56所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
61.權(quán)利要求60所述的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
62.如權(quán)利要求1所定義并命名于實施例1-179的式I化合物。
63.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-62任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
64.權(quán)利要求63所述的組合物，進一步包含選自以下的另外的治療劑抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)因子、心血管疾病治療劑、肝病治療劑、抗病毒劑、血管障礙治療劑、糖尿病治療劑或免疫缺陷性障礙治療劑。
65.一種組合物，其包含可觀測到抑制Met激酶活性的量的權(quán)利要求1-62任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或媒介物。
66.在患者中治療或減輕選自以下的疾病或病況的嚴(yán)重度的方法癌癥、中風(fēng)、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿耳茨海默氏病、囊性纖維化病、病毒疾病、自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、變應(yīng)性障礙、炎癥、神經(jīng)障礙、激素相關(guān)疾病、器官移植相關(guān)病況、免疫缺陷性障礙、毀壞性骨障礙、增殖性障礙、感染性疾病、細(xì)胞死亡相關(guān)病況、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、肝臟疾病、與T細(xì)胞活化有關(guān)的病態(tài)免疫病況、和CNS障礙，包括給所述患者施用權(quán)利要求63的組合物的步驟。
67.權(quán)利要求66所述的方法，其中所述的疾病是癌癥。
68.權(quán)利要求1-62任一項的化合物在制備用于在哺乳動物中治療過度增殖性疾病的藥物中的用途。
69.用于治療的利要求1-62任一項的化合物。
70.抑制或調(diào)節(jié)受體酪氨酸激酶活性的方法，其包括將所述激酶與有效抑制量的權(quán)利要求1-66任一項的化合物接觸。
71.權(quán)利要求70所述的方法，其中所述受體酪氨酸激酶是c-Met。
72.用于治療cMet-介導(dǎo)的病況的藥盒，其包括
a)包含權(quán)利要求1-66任一項化合物的第一藥物組合物；和
b)使用的技術(shù)說明書。
73.權(quán)利要求72所述的藥盒，進一步包括(c)第二藥物組合物，其中所述第二藥物組合物包括具有抗過度增殖活性的第二化合物。
74.權(quán)利要求73所述的藥盒，進一步包括用于同時、相繼或分別給需要的患者施用所述第一和第二藥物組合物的技術(shù)說明書。
75.權(quán)利要求73所述的藥盒，其中所述的第一和第二藥物組合物包含于分離的容器中。
76.權(quán)利要求73所述的藥盒，其中所述的第一和第二藥物組合物包含于相同的容器中。
全文摘要
公開了式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于抑制受體酪氨酸激酶并可用于治療由其介導(dǎo)的障礙。使用式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，用于體外、原位及體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療在哺乳動物細(xì)胞中的此類障礙，或者伴隨的病理學(xué)病況。
文檔編號C07D495/04GK101522687SQ200780002609
公開日2009年9月2日 申請日期2007年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月30日
發(fā)明者詹姆斯·F·布萊克, 史蒂文·博伊德, 賈森·德米斯, 約翰·J·高丁諾, 艾利森·L·馬洛, J·索, 艾倫·A·托馬斯, H·田 申請人:阿雷生物藥品公司