專利名稱：：新型組氨酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型組氨酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物、以及含有該化合物作為有效成分的藥物。
背景技術(shù)：
：在組氨酸或曱基組氨酸上鍵合P-丙氨酸的鵝肌肽(N-(3-丙氨?；?1-曱基-L-組氨酸)和肌肽(p-丙氨酰基-L-組氨酸)是在哺乳類、鳥類、爬蟲類、兩棲類等的肌肉中大量存在的組氨酸衍生物，報(bào)道了它們具有各種藥理作用。例如，公開了鵝肌肽具有免疫調(diào)節(jié)作用(參見專利文獻(xiàn)l)、抗應(yīng)激作用(參見專利文獻(xiàn)2)，此外，鵝肌肽和肌肽具有血壓上升抑制效果(參見專利文獻(xiàn)3)、鐵吸收促進(jìn)作用(參見專利文獻(xiàn)4)、學(xué)習(xí)能力的提高作用(參見專利文獻(xiàn)5)、鋅吸收促進(jìn)作用(參見專利文獻(xiàn)6)和抗氧化.防老化'抗癌作用(參見專利文獻(xiàn)7)等，但沒有報(bào)道鎮(zhèn)痛作用。專利文獻(xiàn)l:日本特公平6-4141l號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2:日本特開平9-20660號(hào)7>才艮專利文獻(xiàn)3:日本專利第2939301號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4:日本特開平7-97323號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5:日本特開平9-20661號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6:國際7^開W001/091762號(hào)乂>才艮專利文獻(xiàn)7:曰本凈爭開2003_267992號(hào)7>凈艮
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的目的在于提供一種用作優(yōu)異鎮(zhèn)痛藥的新型化合物。用于解決問題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明人針對(duì)對(duì)各種疼痛具有效果的化合物進(jìn)行了精心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述結(jié)構(gòu)式(I)表示的新型組氨酸衍生物在急性或慢性疼痛或神經(jīng)病理性疼痛的病態(tài)模型動(dòng)物中具有優(yōu)異的鎮(zhèn)痛作用，能用作醫(yī)藥，從而完成本發(fā)明。發(fā)明效果本發(fā)明組氨酸衍生物是對(duì)于急性或慢性疼痛或神經(jīng)病理性疼痛的病態(tài)模型動(dòng)物顯示出優(yōu)異鎮(zhèn)痛作用的新型化合物，此外，是在毒性試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)任何異常作用的低毒性化合物。因此，本發(fā)明化合物作為用于治療顯示出急性或慢性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛的疾病的鎮(zhèn)痛藥等藥品，是非常有用的。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及下述通式(I)表示的組氨酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物、以及含有該化合物作為有效成分的鎮(zhèn)痛藥等藥物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>〔式中，Rt表示氫、碳原子數(shù)為1~6的烷基或者任選被碳原子數(shù)為1~4的烷基或卣素取代的千基，R2表示氫或碳原子數(shù)為l-4的烷基，R3和R4各自相同或不相同，表示氫、碳原子數(shù)為1~4的烷基或者任選被碳原子數(shù)為1~6的烷基、碳原子數(shù)為16的烷氧基、鹵素、三氟曱基、硝基和氰基中的任意一種或兩種基團(tuán)取代的苯基，Rs表示氫或碳原子數(shù)為1~4的烷基?！吃谏鲜鐾ㄊ?I)的取代基中，碳原子數(shù)為1~6的烷基優(yōu)選表示曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基等直鏈狀或支鏈狀烷基，碳原子數(shù)為14的烷基優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等直鏈狀或支鏈狀烷基。碳原子數(shù)為16烷氧基優(yōu)選表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等直鏈狀或支鏈狀的烷氧基。卣素表示氟、氯、溴、碘等。在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選的化合物是以下化合物及其S旨(在上述通式中，Rs是碳原子數(shù)為1~4的烷基的化合物)。N(a)-丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物l]N(a)-丙烯?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸[化合物2]N(a)-巴豆酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物3]N(a)-巴豆?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸[化合物4]N(a)-3-曱基巴豆酰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸[化合物5]N(a)-3-苯基丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物6]N(a)-2-曱基-2-丁烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸[化合物7]N(a)-丙烯?；?N(兀)-丙基-L-組氨酸[化合物8]N(a)-3-甲基巴豆?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸[化合物9]N(a)-3-苯基丙烯酰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸[化合物IO]N(a)-2-甲基-2-丁烯?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸[化合物ll]N(a)-巴豆?；?N(兀)-丙基-L-組氨酸[化合物12]N(a)-丙烯酰基-N(兀)-異丙基-L-組氨酸[化合物13]N(a)-丙烯?；?L-組氨酸[化合物14]N(a)-丙烯?；?N(兀)-甲基-D-組氨酸[化合物15]N((x)-3-(4-曱基苯基)丙烯?；?N(兀)_甲基-L-組氨酸[化合物16]N(a)-3-(4-曱氧基苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸[化合物17]N(a)-3-(4-氯代苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物18]N(a)-3-(3，4-二氯代苯基)丙烯酰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸[化合物19]N(a)-3-(4-氟代苯基)丙烯?；?N(兀)_曱基-L-組氨酸[化合物20]N(a)-3-(3,5-二(三氟曱基)苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物21]N(a)-3-(4-異丁基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物22]N((x)-3-(3,4-二曱氧基苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物23]N(a)-3—(4-硝基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物24]N(a)-3-(3-氰基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物25]N(a)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物26]N(a)-丙烯酰基-N(兀)_節(jié)基-L-組氨酸[化合物27]N(a)-丙烯?；?N(7t)-4-氯代節(jié)基-L-組氨酸[化合物28]N(a)-丙烯酰基-N(兀)-4-曱基千基-L-組氨酸[化合物29]N(a)-曱基丙烯基-N(兀)-甲基-L-組氨酸[化合物30]以下示出本發(fā)明化合物的常規(guī)制法。上述通式(I)表示的本發(fā)明化合物是在咪唑環(huán)的71-氮原子上有烷基或氫的組氨酸衍生物，可以通過以下所述的方法制造。另外，下述示出本發(fā)明化合物組氨酸衍生物L(fēng)體的制備方法的例子，對(duì)于立體異構(gòu)體D體也通過同樣^各徑合成。(1)Ri是烷基的情況為了將組氨酸的咪唑的兀位選擇性烷基化，根據(jù)文獻(xiàn)記載的方法(Brown，J.H.JonesandJ.D.Richards、J.Chem.Soc.PerkinTrans.I、1533頁、1982年)，以N-Boc-L-組氨酸曱酯(A)作為起始物質(zhì)，通過下述〔化學(xué)式2〕示出的路徑合成。在二氯曱烷中，在三乙胺的存在下，通過三苯曱基氯處理(A),獲得T-三苯曱基體(B)。在二氯曱烷中，將(B)和IO摩爾當(dāng)量的碘代烷基加熱回流，獲得銨鹽(C)。[化學(xué)式2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>再將(C)在80%乙酸中，用乙酸銀處理，轉(zhuǎn)化為化合物(D)。用氯化氬/二噁烷除去(D)的Boc基，形成鹽酸鹽(E)，用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),與羧酸縮合，形成(F)。在反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去不溶于二氯曱烷的DCUrea,然后，通過硅膠柱色i脊純化濾液，分離(F)。其中，首先使用氨基丙基修飾型硅膠，通過氨基丙基分解三乙胺鹽酸鹽，使氯化氬吸附在硅膠上，以游離三乙胺的形式溶出，通過減壓蒸餾除去三乙胺。再通過常規(guī)的硅膠除去未反應(yīng)的DCC等，獲得高純度的(F)。使(F)的曱酯在曱醇中堿皂化而除去，鈉離子通過聚苯乙烯負(fù)載磺酸除去，獲得游離酸(G)。(G)通過凍干形成無定形固體，獲得最終產(chǎn)物。(2)R!是氫的情況如下述〔化學(xué)式3〕所示，使組氨酸甲酯二鹽酸鹽(H)在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用丙烯酸氯化物處理，獲得(1)。使(I)的曱酯在曱醇中堿皂化而除去，鈉離子通過聚苯乙烯負(fù)載磺酸除去，獲得游離酸(J)。(J)通過凍干形成無定形固體，獲得最終產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(3)Ri是非取代或取代千基的情況與R!是烷基的情況相同，為了使組氨酸的咪唑兀位選擇性千基化，以〔化學(xué)式2〕中示出的化合物(B)作為起始物質(zhì)，按照下述〔化學(xué)式4〕所示途徑合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>將〔化學(xué)式2〕中獲得的T-三苯曱基體(B)與過量的苯環(huán)非取代或在苯環(huán)上具有取代基的千基溴，在二氯甲烷中加熱獲得銨鹽(K)。再使(K)在80%乙酸中，用乙酸銀處回、、六姊理，轉(zhuǎn)化為化合物(L)。用氯化氫/二噁烷將(L)的Boc基除去，形成鹽酸鹽(M)。使用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)縮合(M)和丙烯酸。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去不溶于二氯甲烷的DCUrea,然后，用硅膠柱色譜純化濾液，分離(N)。使(N)的曱酯在曱醇中堿皂化而除去，鈉離子通過聚苯乙烯負(fù)載磺酸除去，獲得游離氧(0)。(0)通過凍干形成無定形固體，或通過醚結(jié)晶化而獲得最終產(chǎn)物。(4)R2是2-(取代苯基)乙烯基的情況與&是烷基的情況相同，以〔化學(xué)式2〕中示出化合物(E)作為起始物質(zhì)，按照下述〔化學(xué)式5〕所示途徑合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在二氯曱烷中，在三乙胺的存在下，使〔化學(xué)式2〕中獲得的兀-烷基體(E)與在芳香環(huán)上具有各種取代基的肉桂酰氯反應(yīng)。在反應(yīng)結(jié)束后，用水洗滌反應(yīng)混合物，然后用硅膠色譜純化，分離(P)。使(P)的甲酯在甲醇中堿皂化而除去，鈉離子通過聚苯乙烯負(fù)載磺酸除去，蒸餾除去溶劑之后，通過醚結(jié)晶化而獲得最終產(chǎn)物(Q)。上述通式(I)表示的化合物在存在其藥學(xué)上可接受的鹽的情況下，包括各種鹽，可以列舉例如與鹽酸、石克酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、高氯酸、硫氰酸、硼酸、曱酸、乙酸、由代乙酸、丙酸、乙醇酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、丙二酸、富馬酸、鄰氨基苯曱酸、苯甲酸、肉桂酸、對(duì)曱苯磺酸酸、萘磺酸、對(duì)氨基苯磺酸等酸的加成鹽、或與鈉、鉀等堿金屬、鈣、鎂等堿土類金屬或鋁等金屬的鹽、或與銨、有機(jī)胺等堿類的鹽。這些鹽可以通過公知的方法，由游離的各化合物制造或相互轉(zhuǎn)化。此外，在以順式-反式異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、構(gòu)型異構(gòu)體等立體異構(gòu)體或水合物等溶劑合物或金屬絡(luò)合物的狀態(tài)存在的情況下，其任意的立體異構(gòu)體、溶劑合物和絡(luò)合物均包含在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物可以與適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥用載體或稀釋劑組合而形成醫(yī)藥，可以通過常規(guī)的任意方法制劑化，以片劑、膠嚢劑、粉劑、液體劑等經(jīng)口劑型、或皮下、肌肉內(nèi)、直腸內(nèi)、鼻腔內(nèi)給藥用的非經(jīng)口劑的形式制劑化。在處方中，本發(fā)明化合物可以以其藥學(xué)上可接受鹽的形式使用，也可以單獨(dú)或適當(dāng)組合使用，或者以與其它醫(yī)藥活性成分的混合劑形式使用。本發(fā)明化合物期望的給藥量根據(jù)給藥對(duì)象、劑型、給藥方法、給藥時(shí)間等改變，為了獲得期望的效果，通常對(duì)于成人，可以1天1次或分?jǐn)?shù)次將0.5~1000mg本發(fā)明化合物經(jīng)口給藥。在非經(jīng)口給藥(例如注射劑)的情況下，一日給藥量優(yōu)選為上述各給藥量3~IO分之I用量水平。實(shí)施例熔點(diǎn)用YAMATOMP-21型熔點(diǎn)測定器測定，無需修正。核磁共振光譜(4i-NMR)用BrukerARX-500型核磁共振裝置測定，將TMS(5=0)用于內(nèi)標(biāo)物。旋光度用JASCODP-140型旋光計(jì)測定。硅膠柱色i普使用氨基丙基鍵合型色譜用硅膠DM1020和通常型正相色譜用硅膠BW-127ZH(均為FujiSilysiaChemicalLtd.)進(jìn)行。薄層色譜使用SilicagelF254(Merck、No.5715)，使用UV燈和5o/。磷鉬酸-乙醇發(fā)色試劑檢測。試劑、溶劑類以原狀態(tài)使用市售品。實(shí)施例1.N(a)-叔丁氧基羰基-N(O-三苯基曱基-L-組氨酸甲酯(B)的制造。在二氯曱烷(400mL)中溶解Boc-L-組氨酸甲酯(A)(25.Og、93mmol)和三乙胺(14mL、lOOmmol),冰冷卻，在30分鐘內(nèi)滴入三苯甲基氯(27.9g、lOOmmol)的二氯曱烷(100mL)溶液。在冰冷卻下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌20小時(shí)，然后，用水、飽和食鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用無水硫酸鈉千燥有機(jī)層，然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，以油狀物的形式獲得N(ot)-叔丁氧基羰基-N(T)-三苯基甲基-L-組氨酸甲酯(67.5g、定量)。本品原樣供應(yīng)于以下的反應(yīng)。!H-NMR(DMSO-d6)5:1.34(s,9H)，2.73-2.84(m，2H)，3.55",3H),4.19-4.24(m,1H)，6.66(s，1H),7.03-7.07(m，7H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),7.28(s，1H),7.35-7.42(m,9H).實(shí)施例2.4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-曱氧基羰基乙基)-3-甲基-1-三苯曱基-3H-咪唑-l-鑰碘化物的制造。在二氯曱烷(400mL)中溶解N(a)-叔丁氧基羰基-N(T)-三苯基曱基-L-組氨酸甲酯(93mmo1)，加入碘代甲烷(56mL、900mmo1),在油浴(溫度55。C)下加熱回流20小時(shí)。放冷后，減壓下蒸餾除去溶劑，然后，由石油醚固化殘?jiān)蜖钗?，以黃色固體的形式獲得4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-曱氧基羰基乙基)-3-曱基-1-三苯曱基-3H-咪唑-1-鎿碘化物(58.0g、95%)。Mp.178-179。C:H-NMR(DMSO-d6)5:1.32(s,9H),2.98(dd，J=9.5,15.5Hz，1H)，3.14(dd,J=5.0,15.5Hz,1H)，3.62(s,3H),3.80(s，3H)，4.36-4.42(m,1H)，7.11-7.15(m,6H),7.28(s，1H),7.42-7.48(m，IOH)，8.96(s，1H).實(shí)施例3.N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯的制造。在80%乙酸(300mL)中加入4-(2-一又丁氧基羰基氨基-2-曱氧基羰基乙基)-3-甲基-1-三苯甲基-3H-咪唑-1-鐵碘化物(58.0g、88.7mmol)和乙酸銀(15.0g、90mmo1),在室溫下攪拌20小時(shí)。過濾除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑。在水中溶解殘?jiān)尤霟o水碳酸鉀，形成堿性，用乙酸乙酯萃耳又析出的油狀物。用無水硫酸鈉干燥有才幾層后，在減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色鐠(氯仿甲醇=19:l)純化殘?jiān)蜖钗铮跃w形式獲得N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯(18.94g、75%)。Mp.109-110°C.[a]D20=-13.5。(cl,MeOH)H-NMR(DMSO_d6)5:1.35(s,9H),2.87(dd,J=9.8,15.4Hz,1H),2.97(dd，J=4.2,15.4Hz,1H),3.53",3H)，3.62(s,3H)，4.18-4.25(m,1H),6.64(s,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H)，7.48(s，1H).實(shí)施例4.N(oO-叔丁氧基羰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯的制造。在二氯曱烷(400mL)中溶解N(a)-叔丁氧基羰基-N(T)-三苯基曱基-L-組氨酸甲酯(48.6g、95mmol),加入碘代乙烷(72mL、900mmol),在油浴(溫度55。C)中加熱回流48小時(shí)。追力口石典4氣乙》克(72mL、900mmol),再加熱回流48小時(shí)，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。在所得的殘?jiān)蜖钗镏屑尤胧兔?，進(jìn)行3次傾析后，在80%乙酸中溶解，加入乙酸纟艮(16.69g、lOOmmol),在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑。在水中溶解殘?jiān)?，加入無水碳酸鉀，形成i威性，用乙酸乙酯萃:f又析出的油狀物。通過無水碌u酸鈉干燥有機(jī)層后，在減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜(氯仿甲醇=19:l)純化殘?jiān)蜖钗?，以油狀物形式獲得N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯(19.71g、70%)。力-NMR(DMSO-d6)5:1.29(t，J=7.2Hz,3H),1.35(s，9H)，2.87(dd,J=9.8,15.4Hz，1H)，2.97(dd,J=4.2,15.4Hz,1H)，3.62"，3H),3.90(q,J=7.2Hz，2H)，4.18-4.25(m，1H),6.63(s,1H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.55(s,1H).實(shí)施例5.N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-丙基-L-組氨酸曱酯的制造。在二氯甲烷(400mL)中溶解N(a)-叔丁氧基羰基-N(T)-三苯基甲基-L-組氨酸甲酯(48.6g、95mmol),加入碘代丙烷(92mL、950mmol),在油浴(溫度55。C)中加熱回力i48小日寸。追力口石典^C乙》克(92mL、950mmo1),再力口^;回i^48小時(shí)后，在減壓下蒸餾除去溶劑。在所得殘?jiān)蜖钗镏屑尤胧兔?，進(jìn)行3次傾析，然后，在80%乙酸中溶解，加入乙酸4艮(18.36g、llOmmol)，在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑。在水中溶解殘?jiān)?，加入無水碳酸鉀，形成堿性，用乙酸乙酯萃取析出的油狀物。用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜(氯仿甲醇=19:l)純化殘?jiān)蜖钗?，以油狀物形式獲得N(a)-井又丁氧基羰基-N(兀)-丙基-L-組氨酸甲酯(17.91g、60%)。力-NMR(DMSO-d6)5::0.84(t,J=7.3Hz，3H)，1.36(s,9H),1.62-1.72(m,2H)，2.87(dd,J=9.8,15.4Hz，1H),2.97(dd,J=4.2,15.4Hz,1H)，3.62",3H)，3.78-3.88(m,2H)，4.18-4.25(m，1H),6.64(s,1H)，7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.53(s，1H).實(shí)施例6.N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-異丙基-L-組氨酸甲酯的制造。在二氯曱烷(400mL)中溶解N(a)-叔丁氧基羰基-N(T)-三苯基曱基-L-組氨酸曱西旨(48.6g、95mmo1),力口入碘代異丙烷(90mL、900mmo1),在油浴(溫度55。C)下加熱回流10天。在減壓下蒸餾除去溶劑，向所得殘?jiān)蜖钗镏屑尤胧兔?，進(jìn)行3次傾析，然后，在80%乙酸中溶解，加入乙酸4艮(18.36g、llOmmol),在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑。在水中溶解殘?jiān)?，加入無水碳酸鉀，形成石威性，用乙酸乙酯萃取析出的油狀物。用無水碌^酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜(氯仿曱醇=19:l)純化殘?jiān)蜖钗铮杂蜖钗镄问将@得N(a)-一又丁氧基羰基-N(兀)-異丙基-L-組氨酸曱酯(2.50g、8.4%)。力-NMR(DMSO-d6)5:1.35(s,9H)，1.37-1.42(m,6H),2.87(dd,J=9.8,15.4Hz,1H)，2.97(dd,J=4.2,15.4Hz,1H)，3.62(s,3H),4.18-4.29(m，2H)，6.61(s,1H)，7.34(d，J=8.1Hz，1H)，7.68(s，1H).實(shí)施例7.N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-曱基-D-組氨酸甲酯的制造。由D-組氨酸，與N(a)-叔丁氧基羰基-N(7t)-甲基-L-組氨酸甲酯的合成同樣制備N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-曱基-D-組氨酸曱酯。Mp.107-109°C.[a]D20=+12.4。(cl,MeOH)-NMR(DMSO-d6)S:1.35(s，9H),2.87(dd，J二9.8,15.4Hz，1H)，2.97(dd，J=4.2，15.4Hz,1H),3.53(s,3H),3.62(s，3H)，4.18-4.25(m，1H)，6.64(s,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H)，7.48(s,1H).實(shí)施例8.N(a)-丙烯?；?N(兀)-甲基_L-組氨酸曱酯的制造。在二氯曱烷(150mL)中溶解N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)—曱基—L-組氨酸甲酉旨(11.33g、40mmo1)，滴入4mol/L氯化氫/二噁烷溶液(100mL)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，在減壓下蒸餾除去溶劑，獲N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯。在二氯曱烷(500mL)中溶解N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯二鹽酸鹽，力p入丙婦酸(4,lmL、60mmo1)、三乙胺(17mL、120mmo1)后，在室溫下滴入DCC(12.38g、60mmo1)的二氯甲烷(50mL)溶液。在室溫下攪拌20小時(shí)后，過濾除去不溶物，在減壓下蒸餾除去濾液的溶劑，然后通過填充氨基丙基鍵合型色譜用硅膠DM1020的柱子，用氯仿溶出。收集目的物的餾分，接著在填充正相色鐠用硅膠BW-127ZH的柱中展開，通過(氯仿曱醇=19:l)溶出，以油狀物的形式獲得N(a)-丙烯酰基-N(7c)-曱基-L-組氨酸曱S旨(1.58g、17%)。^-NMR(DMSO-d6)5:2.96(dd，J=8.7,15.4Hz,1H),3.04(dd,J=5.5,15.4Hz,1H),3.53(s，3H),3.63(s，3H),4.57—4.64(m，IH)，5.63(dd，J=2.0，10.3Hz,1H),6.12(dd，J=2.0,16.9Hz,1H),6.27(dd,J=10.3,16.9Hz,1H),6.63(s,1H),7.49(s，1H),8.62(d，J=7.8Hz,1H).實(shí)施例9.N(a)-丙烯?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸甲酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯(7.43g、25mmol)、4mol/L氯化氫/二嚼烷溶液(65mL)、二氯甲烷(65mL)獲得N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯后，由丙烯酸(1.9mL、28mmol)、三乙胺(lOmL、70mmol)、DCC(5.78g、28mmol)和二氯曱烷(300mL)，與N(a)—丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-丙烯酰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯(0.91g、14%)。力-NMR(DMSO-d6)5:1.30(t，J=7.4Hz，3H),(dd，J=8.7，15.4Hz,IH)，3.04(dd，J=5.5,15.4Hz，IH)，3.63(s，3H)，3.90(q,J=7,4Hz,2H)，4.57-4.64(m,1H),5.63(dd，J=2.0,10.3Hz，1H),6.12(dd,J=2.0,16.9Hz，1H),6.27(dd,J=10.3，16.9Hz,IH)，6.63(s，IH)，7.56(s,1H),8.62(d,J=7.8Hz,1H).實(shí)施例10.N(a)-巴豆?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯(5.76g、20mmol)、4mol/L氯化氬/二嚼烷溶液(50mL)、二氯曱烷(50mL)獲得N(7t)-曱基-L-組氨酸曱酯后，由巴豆酸(2.58g、30mmol)、三乙胺(8.4mL、60mmol)、DCC(6.19g、30mmol)和二氯甲烷(300mL)，與N(a)-丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸甲酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-巴豆?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸甲酯(3.04g、60%)。力-畫R(DMSO-d6)S:1.79(dd，J=1.5,6.8Hz,3H),2.96(dd,J=8.7，15.4Hz,IH)，3.04(dd,J=5.5，15.4Hz,IH)，3.53(s，3H)，3.62(s,3H)，4.54-4.61(m，1H)，5.95(dd,J=1.5,15.3Hz，1H),6.59-6.68(m,IH)，6.64"，1H),7.48"，IH)，8.38(d，J=7.8Hz，1H).實(shí)施例ll.N(a)-巴豆?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酉旨(4.00g、13.5mmol)、4mol/L氯化氬/二噁烷溶液(50mL)、二氯甲烷(50mL)獲得N(兀)-乙基-L-組氨酸甲酯后，由巴豆酸(2.32g、27mmol)、三乙胺(7.5mL、54mmol)、DCC(5.57g、27mmol)和二氯曱烷(300mL),與N(a)-丙烯酰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-巴豆?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯(l.llg、31%)。力-NMR(DMSO-d6)S:1.29(t,J=7.4Hz，3H),1.79(dd,J=1.5,6.8Hz，3H),2.96(dd，J=8.7,15.4Hz,1H),3.04(dd，J=5.5，15.4Hz,1H),3.62(s,3H)，3.89(q，J=7.4Hz,2H)，4.54-4.61(m，1H)，5.95(dd,J=1.5，15.3Hz，1H),6.59-6.68(m,1H),6.64(s，1H),7.55(s,1H),8.39(d,J=7.8Hz,1H).實(shí)施例12.N(a)-丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(7t)-甲基-L-組氨酸曱酯(4.25g、15mmo1)、4mol/L氯化氫/二嚼烷溶液(40mL)、二氯曱烷(40mL)獲得N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯后，由丙酸(1.7mL、22.5mmo1)、三乙胺(7.0mL、50mmol)、DCC(4.64g、22.5mmo1)和二氯曱烷(150mL)，與N(a)-丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酉旨(2.39g、67%)。NMR(DMSO-d6)5:0.95(t，J=7.3Hz,3H),2.96(dd,J=8.7，15.4Hz,1H),3.04(dd,J=5.5，15.4Hz，1H),3.53(s,3H),3.62(s,3H)，4.57-4.64(m,1H),6.62(s，IH)，7.48"，IH)，8.26(d,J=7.8Hz,1H).實(shí)施例13.N(a)-3_甲基巴豆酰基_N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯(4.25g、15mmol)、4mol/L氯化氫/二噁烷溶液(40mL)、二氯曱烷(40mL)獲得N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯后，由3—甲基巴豆面ll(3.0g、30mmol)、三乙胺(8.4mL、60mmol)、DCC(6.2g、30mmol)和二氯甲》克(200mL),與N(a)-丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-3-曱基巴豆酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯(2.00g、50%)。^-NMR(DMSO-d6)S:1.78",3H),2.04(s，3H)，2.96(dd,J=8.7,15.4Hz,1H),3.04(dd,J=5.5,15.4Hz,1H),3.53(s,3H)，3.62(s，3H),4.57_4.64(m,1H),5.69(s，IH)，6.63"，1H),7.48",IH)，8.21(d,J=7.8Hz,1H).實(shí)施例14.N(a)-3-甲基巴豆酰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯(4.00g、13.5mmol)、4mol/L氯化氫/二嚼烷溶液(40mL)、二氯曱烷(40mL)獲得N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯后，由3-曱基巴豆酸(2.30g、20mmol)、三乙胺(5.7mL、41mmol)、DCC(4.19g、20mmol)和二氯甲烷(150mL),與N(a)-丙烯酰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-3-曱基巴豆?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸甲酯(2.15g、57%)。NMR(DMSO-d6)5:1.23(t,J=7.3Hz,3H)，1.78(s,3H),2.04(s,3H)，2.96(dd,J=8.7,15.4Hz,IH)，3.04(dd,J=5.5,15.4Hz,1H),3.62(s,3H)，3.89(q,J=7.3Hz，2H)，4.57-4.64(m，1H),5.69(s,1H),6.63",IH)，7.55(s,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H).實(shí)施例15.N(a)-3-苯基丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯(2.83g、lOmmol)、4mol/L氯化氬/二嚼烷溶液(30mL)、二氯曱烷(30mL)獲得N(71)-曱基-L-組氨酸曱酯后，由肉桂酸(2,22g、15mmol)、三乙胺(4.2mL、30mmol)、DCC(3.1g、15mmol)和二氯甲烷(150mL),與N(a)-丙烯?；?N(丌)-曱基-L-組氨酸曱酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-3-苯基丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯(1.20g、38%)。-畫R(DMSO-d6)S:3.00(dd,J=8.7,15.4Hz,IH)，3.08(dd,J=5.5，15.4Hz,1H),3.55"，3H)，3.65(s,3H)，4.64-4.70(m,IH)，6.67(s,IH)，6.71(d，J=15.8Hz,IH)，7.38-7.46(m,4H),7.50(s，1H),7.56-7.59(m，2H),8.60(d，J=7.8Hz,1H).實(shí)施例16.N(a)-3-苯基丙烯?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯(5.0g、17mmol)、4mol/L氯化氫/二噁烷溶液(30mL)、二氯曱烷(30mL)獲得N(兀)-乙基-L-組氨酸甲酯后，由肉桂酸(3.85g、26mmol)、三乙胺(7.2mL、52mmol)、DCC(5.36g、26mmol)和二氯曱烷(150mL)，與N(a)-丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-3-苯基丙烯?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸甲酯(l.OOg、18%)?！狽MR(DMSO—d6)S:1.30(t,J=7.3Hz，3H),3.00(dd,J=8.7,15.4Hz，IH)，3.08(dd，J=5.5,15.4Hz,1H),3.65",3H)，3.91(q,J=7.3Hz，2H),4.64-4.70(m,1H),6.67(s,1H),6.68(d,J=15.8Hz，1H),7.38—7.46(m,4H),7.50(s,1H)，7.56-7.59(m，2H),8.60(d，J=7.8Hz,1H).實(shí)施例17，N(a)-2-曱基-2-丁烯?；?N(兀)-曱基-L一組氨酸甲酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(7t)-曱基-L-組氨酸甲酯(2.83g、lOmmol)、4mol/L氯化氫/二嚼烷溶液(30mL)、二氯曱烷(30mL)獲得N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯后，由反式-2,3-二曱基丙烯酸(1.50g、15mmo1)、三乙胺(4.2mL、30mmo1)、DCC(3.1g、15mmo1)和二氯曱烷(150mL)，與N(a)-丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-2-曱基-2-丁烯酰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯(1.45g、55%)。^-NMR(DMSO-d6)S:1.67-1.71(m,6H),3.01(dd,J=8.7,15.4Hz,1H),3.05(dd,J=5.5,15.4Hz,1H)，3.52(s,3H)，3.62"，3H)，4.48-4.54(m,1H)，6.28-6.35(m,IH)，6.63(s，1H),7.47(s,IH)，8.12(d,J=7.8Hz,1H).實(shí)施例18.N(a)-2—甲基-2-丁烯?；狽(兀)—乙基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸甲酉旨(4.0g、13.5mmol)、4mol/L氯^匕氫/二噁》克〉容液(30mL)、二氯曱烷(30mL)獲得N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯后，由反式-2，3-二曱基丙烯酸(1.50g、15mmol)、三乙胺(4.2mL、30mmol)、DCC(3.1g、15mmol)和二氯曱烷(150mL),與N(a)-丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-2-曱基-2-丁烯酰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯(1.17g、31°/0)。力-NMR(DMSO-d6)5:1.29(t,J=7.4Hz,3H),1.67一l,71(m，6H)，2.98—3.09(m,2H)，3.62(s,3H),4.48-4.54(m,1H)，6.28-6.35(m,1H),6.63(s,1H)，7.55(s，1H)，8.16(d，J=7.8Hz，1H).實(shí)施例19.N(a)-丙烯?；?N(兀)-丙基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-丙基-L-組氨酸甲酯(4.67g、15mmo1)、4mol/L氯化氫/二嚼》克溶液(50mL)、二氯曱烷(50mL)獲得N(兀)_丙基-L-組氨酸曱酯后，由丙烯酸(1.6mL、23mmo1)、三乙胺(7.0mL、50mmo1)、DCC(4.75g、23mmo1)和二氯甲烷(150mL),與N(a)_丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-丙烯?；?N(兀)-丙基-L-組氨酸甲酯(0.37g、9%)。JH-NMR(DMSO-d6)S:0.84(t,J=7.3Hz,3H),1.61-1.71(m,2H)，2.96(dd，J=8.7，15.4Hz,1H)，3.04(dd，J=5.5,15.4Hz,1H),3.63(s,3H)，3.78-3.88(m，2H)，4.57—4.64(m，1H),5.63(dd，J=2.0,10.3Hz,1H),6.12(dd,J=2.0,16.9Hz,1H),6.27(dd，J=10.3,16,9Hz,1H),6.63(s,1H),7.54"，IH)，8.63(d,J=7.8Hz,1H).實(shí)施例20.N(a)-巴豆?；?N(兀)-丙基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-丙基-L-組氨酸甲酯(3.11g、lOmmol)、4mol/L氯化氫/二噁烷溶液(30mL)、二氯曱烷(30mL)獲得N(71)-丙基-L-組氨酸曱酯后，由巴豆酸(l,29g、15mmol)、三乙胺(4.2mL、30mmol)、DCC(3.09g、15mmol)和二氯甲烷(150mL)，與N(a)-丙烯酰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-巴豆酰基-N(兀)-丙基-L-組氨酸曱酯(l.OOg、36%)。&-NMR(DMSO-d6)S:0.84(t,J=7.3Hz,3H),1.61-1.71(m,2H),1.79(dd,J=1.5，6.8Hz,3H),2.96(dd，J=8.7,15.4Hz，1H),3.04(dd,J=5.5,15.4Hz,1H),3.63(s,3H),3.78-3.88(m,2H),4.57-4.64(m,1H),5.95(dd，J=1.5,15.3Hz，1H),6.59-6.68(m,IH)，6.63(s,1H),7.54(s,1H),8.63(d，J二7.8Hz,1H).實(shí)施例21.N(a)-丙烯?；?N(兀)-異丙基-L-組氨酸甲酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-異丙基-L-組氨酸曱酉旨(2.50g、8mmo1)、4mol/L氯化氫/二噁烷溶液(40mL)、二氯曱烷(40mL)獲得N(兀)-異丙基-L-組氨酸曱酯后，由丙烯酸(0.82mL、12mmol)、三乙胺(3.3mL、24mmol)、DCC(2.48g、12mmol)和二氯曱烷(lOOmL),與N(a)-丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸甲酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-丙烯酰基-N(兀)-異丙基-L-組氨酸曱酉旨(0.19g、9%)。&-NMR(DMSO-d6)5:1.35-1.42(m,6H)，2.96(dd,J=8.7,15.4Hz,1H),3.07(dd,J=5.5，15.4Hz，1H),3.63(s,3H)，4.22—4.30(m,IH)，4.57-4.62(m,IH)，5,63(dd,J=2.0,10.3Hz，1H),6.10(dd,J=2.0，16.9Hz，1H),6.27(dd,J=10.3，16.9Hz,1H),6.60(s，IH)，7.69(s，1H),8.62(d，J=7.8Hz，1H).實(shí)施例22.N(a)-丙烯?；?L-組氨酸曱酯的制造。在組氨酸曱酯二鹽酸鹽(6.05g、25mmol)和三乙胺(14mL、lOOmmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，在冰冷卻下滴入丙烯酰氯(1.6mL、20mmol),然后與N(a)-丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-丙烯?；?L-組氨酸曱酯(2.0g、36%)。^-NMR(DMSO_d6)5:2.88(dd，J=8.5，14.6Hz,1H),2.95(dd，J=5.5,14.6Hz，1H),3.60(s,3H)，4.54—4.60(m,1H),5.61(dd，J=2.0，10.1Hz,IH)，6.08(dd,J=2.0，17.0Hz,1H),6.27(dd，J=10.1，17.0Hz，IH)，6.79(s，IH)，7.52(s，1H),8.45(d,J=7.5Hz，1H),11.81(brs，1H).實(shí)施例23.N(a)-丙烯?；?N(兀)-甲基-D-組氨酸曱酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(兀)-曱基-D-組氨酸甲酯(5.67g、20mmol)、4mol/L氯化氫/二嚼烷溶液(50mL)、二氯甲烷(65mL)，除去Boc基，形成鹽酸鹽后，由丙烯酸(2.1mL、30mmol)、三乙胺(8.4mL、60mmol)、DCC(6.19g、30mmol)和二氯甲》克(200mL),與N(a)—丙烯?；狽(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯的合成同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-丙烯?；?N(兀)-曱基-D-組氨酸曱酯(0.70g、10%)。H_NMR(DMSO-d6)5:2.96(dd，J=8.7,15.4Hz,1H),3.04(dd，J=5.5,15.4Hz,1H),3.53(s,3H)，3.63(s,3H),4.57-4.64(m，1H),5.63(dd,J=2.0，10.3Hz，1H)，6.12(dd,J=2.0,16.9Hz，1H)，6.27(dd，J=10.3，16.9Hz，1H),6.63(s,1H),7.49(s,1H),8.62(d,J=7.8Hz,1H).實(shí)施例24.N(a)-丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物l]的制造。在曱醇(125mL)中溶解N(a)_丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯(5.04g、21mmo1),在室溫下加入lmol/L氬氧化鈉水溶液(25mL、25mmol的NaOH)。攪拌30分鐘后，在減壓下蒸餾除去溶劑。在水中溶解殘?jiān)?，加入聚苯乙烯結(jié)合型苯磺酸珠粒(9.0g、相當(dāng)于26mmol苯磺酸)。確認(rèn)pH為7后，過濾除去J朱粒，用0.45pm的膜過濾器過濾的濾液。將濾液凍干，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸(3.5g、75%)。D20=+42.0°(cl,H20).HNMR(D20)5:2.97(dd，J=8.6,15.7Hz，1H)，3.16(dd,J=5.0,15.7Hz,1H),3.66(s，3H),4.45(dd，J=5.0,8.6Hz,1H),5.65(d,J二10.4Hz,1H),6.04(dd，J-17.2Hz,1H)，6.17(dd,J=10.4，17.2Hz，1H),6.96(s,1H)，8.11(s,1H).實(shí)施例25.N(a)-丙烯?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸[化合物2]的制造。由N(a)_丙烯酰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯(0.88g、3.5mmo1)、甲醇(40mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(4.0mL、4.0mmol的NaOH)、聚苯乙烯結(jié)合型苯石黃酸J朱粒(1.7g、相當(dāng)于5.0mmol苯磺酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-丙烯?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸(0.67g、80%)。i麗MR(D20)5:1.38(t，J=7.3Hz,3H)，3.01(dd,J=8.7,15.8Hz,1H)，3.20(dd，J=4.9，15.8Hz,IH)，4.05(q，J=7.3Hz，2H)，4.48(dd,J=4.9,8.7Hz,1H),5.67(d,J=15.4Hz，1H),6.07(d,J=17.3Hz，IH)，6.20(dd,J=15.4,17.3Hz,IH)，7.00(s，1H),8.23(s,1H).實(shí)施例26.N(a)-巴豆酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物3]的制造。由N(a)-巴豆?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯(2.51g、lOmmol)、甲醇(lOOmL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(12mL、12mmol的NaOH)、聚苯乙烯結(jié)合型苯石黃酸珠粒(3.5g、相當(dāng)于10.2mmol苯磺酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-巴豆?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸(1.55g、65%)。iHNMR(D20)5:1.76(dd,J=1.6,7.0Hz，3H),2.96(dd,J=8.5，15.6Hz,IH)，3.14(dd,J=5.0,15.6Hz,1H),3.63(s，3H)，4.45(dd，J=5.0，8.5Hz，IH)，5.90(dd,J=1.6,15.7Hz,IH)，6.62-6.72(m,1H),6.68(s，1H),7.93(s,1H).實(shí)施例27.N(a)-巴豆?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸[化合物4]的制造。由N(a)-巴豆酰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酯(1.11g、4.2mmo1)、甲醇(30mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(5mL、5mmol的NaOH)、聚苯乙烯結(jié)合型苯磺酸珠粒(1.5g、相當(dāng)于4.5mmol苯石黃酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-巴豆?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸(0.60g、57%)。i麗MR(D20)5:1.38(t，J=7.3Hz，3H),1.76(d，J=6.9Hz,3H),3.00(dd，J=8.5，15.6Hz,IH)，3.19(dd，J=5.0,15.6Hz，1H),4.02(q，J=7.3Hz，2H),4.06(dd,J=5.0，8.5Hz,1H),5.90(d,J二16.7Hz,1H),6.61-6.71(m，1H),6.99(s，1H),8.26(s,1H).實(shí)施例28.N(a)-3-曱基巴豆酰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸[化合物5]的制造。由N(a)-3-甲基巴豆?；?N(7i)-曱基-L-組氨酸曱酯(2.00g、7.5mmol)、曱醇(80mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(9mL、9mmol的NaOH)、聚苯乙烯結(jié)合型苯石黃酸珠粒(4.0g、相當(dāng)于12mmol苯磺酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-3-甲基巴豆酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸(0.91g、48%)。'HNMR(D20)3:1.74",3H),1.84"，3H),2.94(dd,J=8.6,15.7Hz，1H)，3.16(dd,J=4.9，15,7Hz,1H)，3.70(s，3H)，4.04(dd,J=4.9,8.6Hz，1H),5.64(s,1H),7.04(s,1H)，8.29(s,1H).實(shí)施例29.N((x)-3-苯基丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸[化合物6]的制造。由N(a)-3-苯基丙烯?；?N(7t)-曱基-L-組氨酸曱酉旨(1.20g、3.8mmo1)、曱醇(50mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(8mL、8mmol的NaOH)、聚苯乙烯結(jié)合型苯石黃酸王朱粒(3.0g、相當(dāng)于9mmol笨石黃酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-3-苯基丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸(0.67g、59%)。i麗MR(D20)5:3.03(dd,J=8.3，15.8Hz,1H),3.22(dd，J=5.1,15.8Hz,1H),3.72(s,3H),4.54(dd,J=5.1,8.3Hz,1H),6.59(d,J=15.8Hz,IH)，7.06(s，IH)，7.35-7.39(m,4H),7.52-7.56(m,2H),8.28(s，1H).實(shí)施例30.N(a)-2-曱基-2-丁烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物7]的制造。由N(a)-2-甲基-2-丁烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯(1.33g、5.0mmol)、曱醇(50mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(8mL、8mmol的NaOH)、聚苯乙歸結(jié)合型苯石黃酸玉朱粒(3.0g、相當(dāng)于9mmol苯磺酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-2-曱基-2-丁烯?；狽(兀)—甲基-L—組氨酸(0.94g、75%)。^1NMR(D20)5:1.63(d，J=7.8Hz，3H)，1.67(s，3H)，3.00(dd,J=8.3,15.8Hz,1H),3.19(dd,J=5.0，15.8Hz,IH)，3.70(s,3H),4.44(dd，J=5.0,8.3Hz,IH)，6.24—6.30(m，1H),7.04(s，1H),8.31(s，1H).實(shí)施例31.N(a)-丙烯?；?N(兀)-丙基-L-組氨酸[化合物8]的制造。由N(a)-丙烯?；?N(兀)-丙基-L-組氨酸曱酯(0.37g、1.4mmol)、甲酉享(20mL)、lmol/L氛IU匕納水溶液(2mL、2mmol的NaOH)、聚苯乙烯結(jié)合型苯石黃酸i朱粒(0.75g、相當(dāng)于2.3mmol苯磺酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)_丙烯?；?N(兀)-丙基-L-組氨酸(0.19g、53%)。^NMR(D20)5:0.82(t,J=7.4Hz,3H)，1.72-7.79(m,2H)，3.01(dd,J=8.3,15.8Hz，1H),3.21(dd,J=5.0,15.8Hz,1H),3.94-4.04(m，2H)，4.49(dd,J=5.0,8.3Hz,1H)，5.67(d,J=10.3Hz，1H)，6.06(d，J=17.0Hz,IH)，6.20(dd，J=10.3，17.0Hz,IH)，7.07(s,IH)，8.39(s,1H).實(shí)施例32.N(a)-3-曱基巴豆酰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸[化合物9]的制造。由N(a)-3-曱基巴豆?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酉旨(2.2g、7.7mmol)、曱醇(80mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(10mL、lOmmol的NaOH)、聚苯乙蜂結(jié)合型苯磺酸珠粒(4.0g、相當(dāng)于12mmol苯磺酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-3-曱基巴豆?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸(0.91g、45%)。'HNMR(D20)5:1.40(t,J=7.4Hz,3H),1.72(s,3H),1.84(s,3H)，2.98(dd，J=8.6,15.8Hz，1H),3.18(dd，J=5.0,15.8Hz,1H),4.07(q，J=7.4Hz，2H)，4.44(dd，J=5.0，8.6Hz,IH)，5.45(s,1H),7.09(s,IH)，8.48",1H).實(shí)施例33.N(a)-3-苯基丙烯酰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸[化合物IO]的制造。由N(a)-3-苯基丙烯?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸曱酉旨(0.98g、3.0mmol)、曱醇(50mL)、lmol/L氬氧化鈉7K溶液(5mL、5mmol的NaOH)、聚苯乙烯結(jié)合型苯磺酸珠粒(2.0g、相當(dāng)于6mmol苯石黃酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-3-苯基丙烯?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸(0.36g、38%)。i麗MR(D20)S:L36(t，J=7.4Hz，3H),3.02(dd，J=8.3，15.8Hz,1H),3.21(dd,J=5.1,15.8Hz，IH)，4.04(q,J=7,4Hz，2H)，4.52(dd,J=5.1,8.3Hz,IH)，6.56(d,J=15.8Hz，1H),7.00"，1H),7.32-7.38(m，4H)，7.48-7.54(m,2H),8.25(s,1H).實(shí)施例34.N(a)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(兀)-乙基-L-組氨酸[化合物ll]的制造。由N(a)-2-甲基-2—丁烯酰基—N(兀)_乙基—L_組氨酸甲酉旨(1.17g、4.2mmol)、曱醇(50mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(6mL、6mmol的NaOH)、聚苯乙烯結(jié)合型苯磺酸5朱粒(2.5g、相當(dāng)于7.5mmol苯磺酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-2-曱基-2-丁烯酰基—N(兀)—乙基-L-組氨酸(0.67g、60%)。4iNMR(D20)5:1.40(t，J=7.4Hz,3H),1.65(d，J=6.7Hz,3H)，1.81"，3H),3.02(dd，J=8.3,15.8Hz,1H),3.23(dd,J=5.1,15.8Hz，1H),4.09(q,J=7.4Hz,2H),4.46(dd,J=5.1,8.3Hz，1H),6.25-6.30(m,1H),7.08(s，IH)，8.46(s,1H).實(shí)施例35.N(a)-巴豆?；?N(兀)-丙基-L-組氨酸[化合物12]的制造。由N(a)-巴豆?；?N(兀)-丙基-L-組氨酸曱酯(1.00g、3.6mmo1)、甲醇(50mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(6mL、6mmol的NaOH)、聚苯乙烯結(jié)合型苯石黃酸玉朱粒(2.0g、相當(dāng)于2.0mmol苯磺酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-巴豆酰基-N(兀)-丙基-L-組氨酸(0.59g、62%)。力NMR(D20)S:0.81(t，J=7.4Hz，3H),1.72-1.80(m，5H),3.00(dd,J=8.3,15.8Hz，1H),3.18(dd,J=4.9,15.8Hz，1H)，3.96-4.04(m,2H),4.46(dd,J=4.9，8.3Hz，1H)，5.90(dd，J=1.7,15.4Hz，1H),6.63—6.72(m,1H),7.04(s,1H),8.35(s,1H).實(shí)施例36.N(a)-丙烯?；?N(兀)-異丙基-L-組氨酸[化合物13]的制造。由N(a)-丙烯?；?N(兀)-異丙基-L-組氨酸曱酯(0.19g、0.7mmo1)、曱醇(30mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(2.2mL、2.2mmol的NaOH)、聚苯乙烯結(jié)合型苯石黃酸J朱粒(l.Og、相當(dāng)于3.0mmol苯磺酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-丙烯?；?N(兀)-異丙基-L-組氨酸(0.05g、28%)。i麗MR(D20)5:1.45(d，J=6.7Hz,3H)，1.48(d,J=6.7Hz,3H)，3.06(dd,J=8.3,15.8Hz，1H),3.29(dd，J=5.0,15.8Hz，1H),4.52(dd,J=5.0,8.3Hz,1H),4.55-4.60(m,1H),5,70(d,J=10.4,1H)，6.09(d,J=17.1Hz,1H),6.22(dd,J=10.4,17.1Hz，1H),7.13",1H),8.62(s,1H).實(shí)施例37.N(a)-丙烯?；?L-組氨酸[化合物14]的制造。由N(a)-丙烯?；?L-組氨酸曱酯(2.00g、9.0mmol)、曱醇(60mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(15mL、15mmol的NaOH)、聚苯乙烯結(jié)合型苯磺酸珠粒(6.0g、相當(dāng)于18mmol苯磺酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-丙烯?；?L-組氨酸(0.59g、31%)。i麗MR(D20)S:3.02(dd,J=8.3,15.8Hz，1H)，3.21(dd,J=5.1，15.8Hz，1H)，4.49(dd,J=5.1,8.3Hz,1H)，5.66(d,J=10.4Hz,1H),6.06(d，J二17週z，1H)，6.18(dd,J=10.4,17.0,1H),7.14"，1H),8.45(s,1H).實(shí)施例38.N(a)-丙烯?；?N(兀)-甲基-D-組氨酸[化合物15]的制造。由N(a)-丙烯?；?N(兀)-曱基-D-組氨酸曱酯(0.7g、3.0mmol)、曱醇(40mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(5mL、5mmo1的NaOH)、聚苯乙烯結(jié)合型苯石黃酸珠粒(2.0g、相當(dāng)于6mmo1苯磺酸)，與化合物l的合成同樣，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-丙烯?；?N(兀)-甲基-D-組氨酸(0.25g、37%)。D20…38.0°(cl，H20),H麗R(D20)S:3.01(dd,J=8.6,15.7Hz,1H),3.21(dd,J=5.0，15.7Hz,1H),3.74(s,3H),4.45(dd，J=5.0,8.6Hz,IH)，5.66(d,J二10.4Hz,1H),6.06(dd，J=17.2Hz,IH)，6.18(dd，J=10.4，17.2Hz,IH)，7.11(s，1H),8.45(s，1H).實(shí)施例39.N(a)-3-(4-曱基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸甲酯的制造。在二氯甲烷(400mL)中溶解N(兀)_曱基-L-組氨酸甲酉旨三鹽酉臾鹽(7.0g、24mmol),力口入三乙胺(20mL、44mmol)后，在水冷卻下滴入4-甲基肉桂酰氯(5.1g、28mmol)的二氯曱烷(50mL)溶液。在室溫下攪拌5小時(shí)后，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。在減壓下蒸餾除去溶劑，通過硅膠柱色鐠(氯仿曱醇=19:l)純化所得的殘?jiān)蜖钗镔|(zhì)，以油狀物的形式獲得N(a)-3-(4-曱基苯基)丙烯酰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯(4.8g、61%)。力-畫R(DMSO-d6)5:2.32(s,3H),3.00(dd,J=8.5,15.5Hz,1H),3.09(dd,J=5.5,15.5Hz,1H),3.55(s,3H),3.66(s,3H),4.68(m，IH)，6.66(d,J=15.9Hz,IH)，6.68(s，1H),7.22(d，J=8.0Hz，2H),7.41(d，J二15.9Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz，2H),7.51(s,IH)，8.58(d，J=5.8Hz，1H).實(shí)施例40.N(a)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯三鹽酸鹽(7.0g、24mmo1)、三乙胺(20mL、44mmol)、4—甲氧基肉桂酰氯(5.5g、28mmol)和二氯甲烷(450mL)，與N(a)-3-(4-曱基苯基)丙烯酰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯同樣，以油狀物質(zhì)的形式獲得N(a)-3-(4-曱氧基苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酉旨(3.3g、40%)。iH-NMR(DMSO-d6)5:2.99(dd,J=8.7,15.6Hz，1H),3.08(dd,J=5.5,15.6Hz,IH)，3.55(s，3H),3.65(s,3H),3.79(s,3H),4.67(m,1H),6.56(d，J=15.7Hz,1H),6.67(s，1H),6.98(d,J=8.7Hz，2H),7.39(d,J=15.7Hz,IH)，7.50(s,1H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),8.51(d,J=7.9Hz，1H).實(shí)施例41.N(a)-3-(4-氯代苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸甲酯的制造。由N(7c)-曱基-L-組氨酸曱酯三鹽酸鹽(7.0g、24mmo1)、三乙胺(20mL、44mmo1)、4-氯肉才圭酰氯(5.6g,28mmo1)和二氯曱烷(450mL),與N(a)-3-(4-曱基苯基)丙烯?；?N(;i)-曱基-L-組氨酸曱酯同樣，以油狀物質(zhì)的形式獲得N(a)-3-(4-氯代苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基—L—組氨酸甲酉旨(7.1g、86%)。&-NMR(DMSO-d6)3:3.00(dd，J=8,7，15.5Hz，1H)，3.09(dd,J=5.5，15.5Hz,1H),3.55(s,3H),3.66(s,3H),4.68(m，1H),6.67",1H),6,72(d,J=15.8Hz，1H)，7.44(d，J=15.8Hz,1H)，7.48(d，J=8.6Hz，2H),7.50",1H)，7.60(d，J-8.6Hz,2H),8.63(d,J=7.8Hz,1H).實(shí)施例42.N(a)-3-(3,4-二氯代苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯三鹽酸鹽(7.0g、24mmo1)、三乙胺(20mL、44mmo1)、3,4-二氯代肉桂酰氯(8.2g、28mmo1)和二氯甲烷(450mL),與N(a)-3-(4-甲基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸甲酯同樣，以油狀物質(zhì)的形式獲得N(a)-3-(3，4-二氯代苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酉旨(7.5g、65%)。'H-NMR(DMSO-d6)S:3.01(dd,J=8.5,15.5Hz,1H),3.09(dd，J=5.5,15.5Hz，1H),3.55(s，3H),3.66(s，3H),4.68(m,1H)，6.67(s,1H)，6.78(d,J=15.9Hz,1H)，7.43(d,J二15.9Hz，1H),7.51",1H)，7.57(m,1H)，7.68(d,J二8.6Hz，1H),7.86(s,1H)，8.63(d，J=7.8Hz，1H).實(shí)施例43.N(a)-3-(4-氟代苯基)丙烯?；?N(兀)_甲基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯三鹽酸鹽(7.0g、24mmo1)、三乙胺(20mL、44mmo1)、4-氟代肉桂酰氯(5.2g、28mmo1)和二氯曱烷(450mL),與N(a)-3-(4-曱基苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯同樣，以油狀物質(zhì)的形式獲得N(a)-3-(4-氟代苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯(7.7g、96%)。力-NMR(DMSO-d6)5:3.00(dd,J=8.6,15.5Hz，1H)，3.08(dd,J=5.5,15.5Hz，1H)，3.55(s，3H),3.65(s,3H)，4.67(m,1H)，6.65(m，1H)，6.67(s，1H),7.26(m,2H),7.44(m，1H)，7.50",1H)，7.63(m,2H),8.60(d,J=7.8Hz，1H).實(shí)施例44.N(a)-3-(3,5-二(三氟甲基)苯基)丙烯酰基_N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯三鹽酸鹽(7.0g、24mmo1)、三乙胺(20mL、44mmo1)、3，5-二(三氟甲基)肉桂酰氯(8.5g、28mmo1)和二氯曱烷(450mL),與N(a)_3_(4-甲基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯同樣，以油狀物質(zhì)的形式獲得N(a)-3-(3,5_二(三氟曱基)苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸甲酉旨(9.2g,85%)。!H-NMR(DMSO-d6U:3.02(dd,J=8.6,15.6Hz,1H),3.10(dd,J=5.4,15.6Hz,IH)，3.55(s,3H),3.67(s,3H)，4.70(m,IH)，6.68(s,IH)，7.02(d,J=16.0Hz,IH)，7.51(s,1H),7.63(d,J=16.0Hz,1H),8.10(s，1H),8,29(s,2H)，8.61(d,J=7.8Hz,1H).實(shí)施例45.N((x)-3-(4-異丁基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸甲酯的制造。由N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯三鹽酸鹽(7.0g、24mmo1)、三乙胺(20mL、44mmo1)、4-異丁基肉桂酰氯(6.2g、28mmo1)和二氯甲烷(450mL),與N(a)-3-(4-曱基苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯同樣，以油狀物質(zhì)的形式獲得N((X)-3-(4-異丁基苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯(7.0g、78%)。!H—NMR(DMSO—d6)5:0.86(d，J=6.6Hz,6H),1.84(m,1H),2.47(d，J=7.1Hz，2H),3.00(dd,J=8.5,15.5Hz,1H),3.08(dd，J=5.5，15.5Hz,1H),3.55(s,3H)，3.65(s,3H),4.67(m,IH)，6.65(d,J=15.8Hz,1H),6.66(s，1H),7.21(d,J=7.9Hz,2H)，7.41(d，J=15.8Hz,IH)，7.48(d，J=7.9Hz,2H)，7.50",1H),8.57(d，J=7.8Hz,1H).實(shí)施例46.N(a)-3-(3，4-二曱氧基苯基)丙烯酰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯的制造。由N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯三鹽酸鹽(7.0g、24mmo1)、三乙胺(20mL、44mmol)、3，4-二甲氧基肉桂酰氯(6.3g、28mmol)和二氯甲烷(450mL),與N(a)-3-(4-甲基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯同樣，以油狀物質(zhì)的形式獲得N(a)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯?；狽(兀)—曱基-L—組氨酸曱酉旨(4.9g、54%)。力-NMR(DMSO-d6)S:3.00(dd,J=8.7,15.5Hz,1H),3.08(dd，J=5.5,15.5Hz,1H),3.56(s,3H),3.66"，3H),3.79(s，3H)，3.81(s，3H),4.67(m，1H),6.60(d，J=15.7Hz,1H),6.67(s，1H),6.98(m,1H),7.12(m，1H),7,16(s,1H)，7.38(d,J=15.7Hz,1H)，8.48(d,J=7.8Hz,1H).實(shí)施例47.N(a)-3-(4-賄基苯基)丙烯?；?N(丌)-曱基-L-組氨酸甲酯的制造。由N(;i)-曱基-L-組氨酸甲酯三鹽酸鹽(7.0g、24mmo1)、三乙胺(20mL、44mmol)、4_硝基肉桂酰氯(5.9g、28mmol)和二氯甲烷(450mL),與N(a)-3-(4-甲基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯同樣，以油狀物質(zhì)的形式獲得N(a)-3-(4-硝基苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸甲酉旨(8.5g、98%)。-NMR(DMSO-d6)S:3.01(dd,J=8.6，15.5Hz,1H),3.10(dd，J=5.5,15.5Hz,1H),3.56"，3H),3.66"，3H),4.69(m，IH)，6.67(s，1H),6.90(d,J=15.7Hz，1H),7.51(s,1H),7.56(d,J=15.7Hz,1H),7.84(d，J=8.7Hz,2H)，8.26(d,J=8.7Hz，2H),8.77(d，J=7.8Hz,1H).實(shí)施例48.N(a)-3-(3-氰基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基_L-組氨酸曱酯的制造。由N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯三鹽酸鹽(7.0g、24mmo1)、三乙胺(20mL、44mmol)、3-氰基肉桂酰氯(5.4g、28mmol)和二氯曱烷(450mL),與N(a)_3-(4-曱基苯基)丙烯酰基-N(丌)-曱基-L-組氨酸甲酯同樣，以油狀物質(zhì)的形式獲得N(a)-3-(3-氰基苯基)丙烯?；鵢N(兀)-曱基—L—組氨酸曱酉旨(5,7g、70%)。-NMR(DMSO-d6)S:3.00(dd,J=8.7,15.6Hz，1H),3.09(dd,J=5.5，15.6Hz,1H),3.55"、3H),3.66(s，3H),4.67(m，IH)，6.67(s,IH)，6.82(d,J=15,8Hz,1H),7.48(d,J=15.8Hz,1H),7.50(s，1H),7.63(t,J=7.8,7.8Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.91(d，J=7.8Hz,1H),8.05(s，1H),8.65(d,J=7.8Hz，1H).實(shí)施例49.N(a)-3-(3-曱氧基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸甲酯的制造。由N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯三鹽酸鹽(7.0g、24mmo1)、三乙胺(20mL、44mmol)、鹽化3-曱氧基肉桂酰基(5.5g、28mmol)和二氯甲烷(450mL)，與N(a)-3-(4_甲基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯同樣，以油狀物質(zhì)的形式獲得N(a)-3-(3-曱氧基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸甲西旨(7.9g、95%)。NMR(DMSO-djS:3.01(dd,J=8.7,15.5Hz,1H),3.09(dd，J=5.5,15.5Hz，1H),3.56(s,IH)，3.66(s,IH)，3.79(s，1H),4.69(m,1H)，6.67(s，1H),6.72(d，J=15.7Hz,IH)，6.97(m，IH)，7.14(m,2H),7.34(m,IH)，7.42(d,J二15.7Hz,IH)，7.51(s，1H),8.59(d，J二7.8Hz,1H).實(shí)施例50.N(a)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸[化合物16]的制造。在甲醇(300mL)中溶解N(a)-3-(4-甲基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯(4.5g、14mmol),在室溫下加入lmol/L氬氧化鈉水溶液(21mL,21mmol的NaOH),攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去溶劑，在水(100mL)中溶解所得殘?jiān)尤刖郾揭蚁┙Y(jié)合型對(duì)曱苯磺酸珠粒(8.9g,相當(dāng)于21mmol對(duì)甲苯磺酸)。在確認(rèn)pH為7后，用0.45pm的膜過濾器過濾除去珠粒。在減壓下蒸餾除去濾液，析出晶體。干燥結(jié)晶后，加醚，過濾，在五氧化磷上，在減壓，室溫下干燥48小時(shí)，獲得N(cx)-3-(4-曱基苯基)丙烯?；?N(7t)-曱基-L-組氨酸(2.6g、59%)。Mp.58-59。C.[a]D20=+10.3。(cl,0.lmol/LNaOH)-麗R(DMSO-d6)5:2.31(s，3H),2.93(dd,J=7.3,15.3Hz,1H)，3.08(dd,J=5.0，15.3Hz，1H)，3.52(s,3H),4.39(m，1H)，6.63(s，1H),6.75(d,J=15.8Hz,1H),7.2"d,J=7.8Hz，2H),7.34(d，J=l5.8Hz,1H)，7.43(s,1H),7.45(d,J=7.8Hz,2H),8.03(d，J=7.8Hz,1H).實(shí)施例51.N(a)-3-(4-曱氧基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物17]的制造。由N(a)-3-(4-曱氧基苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L—組氨酸甲酉旨(3.0g、8.7mmol)、曱醇(300mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(13mL、13mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)甲苯磺酸珠粒(5.4g、相當(dāng)于13mmol對(duì)曱苯磺酸)，與N(a)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸同樣，以晶體形式獲得N(a)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸(1.9g、65%)。Mp.145-146°C.[a]D20=+11.6。(cl,0.lmol/LNaOH)-NMR(DMSO-d6)5:2.95(dd,J=8.4,15.5Hz，IH),3.08(dd,J=4.9,15.5Hz，IH),3.55",3H),3.78(s，3H)，4.59(m,IH),6.59(d,J=15.7Hz，IH),6.68"，IH),6.97(d,J=8.5Hz,2H),7.37(d,J=15.7Hz，1H)，7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.52(s,IH),8.31(d,J二7.8Hz，1H).實(shí)施例52.N(a)-3-(4-氯代苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物18]的制造。通過N(a)-3-(4-氯代苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酉旨(7.0g、20mmo1)、曱醇(300mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(30mL，30mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)曱苯磺酸珠粒(12.7g、相當(dāng)于30mmol對(duì)曱苯磺酸)，與N(a)-3-(4-曱基苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸同樣，以晶體形式獲得N(a)-3-(4-氯代苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸(4.0g、60%)。Mp.65-66°C.[a]D20=+8.3。(cl,0.lmol/LNaOH)H-NMR(DMSO-d6)5:2.91(dd，J=9.0,14.9Hz,1H),3.09(dd，J二4.8,14.9Hz,1H),3.50"，3H),4.14(m，1H)，6.57(s，1H)，6.92(d,J=15.8Hz,1H)，7.33(d,J=15.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.45(d,J=8.3Hz,2H)，7,60(d，J=8.3Hz，2H)，7.69(d,J=7.8Hz，1H).實(shí)施例53.N(a)-3-(3,4-二氯代苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物19]的制造。通過N(a)-3-(3,4-二氯代苯基)丙烯?；?N(兀)—曱基-L—組氨酸曱酉旨(7.5g、20mmol)、甲醇(300mL)、lmol/L氬氧化鈉水溶液(30mL,30mmol的NaOH)、水(lOOrnL)、聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)曱苯磺酸珠粒(12.7g,相當(dāng)于30mmol對(duì)曱苯磺酸)，與N(a)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸同樣，以晶體形式獲得N(a)-3_(3,4-二氯代苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸(4.4g、59%)。Mp.170-17rC.[a]D20=+5.6。(cl,O.lmol/LNaOH).!H-NMR(DMSO-d6)5:2.97(dd，J=8.1，15.5Hz,1H),3.10(dd,J=4.8，15.5Hz,1H),3.55(s,3H)，4.56(m，1H),6.68(s,1H),6.85(d,J=15.8Hz，IH)，7.40(d，J=15.8Hz,IH)，7.51(s，IH)，7.56(d，J=8.5Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,IH)，7.85",IH)，8.35(d,J=7.8Hz,1H).實(shí)施例54.N(a)-3-(4-氟代苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物20]的制造。由N(a)-3-(4-氟代苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基-L—組氨酸曱酉旨(7.7g、23mmol)、曱醇(300mL)、lmol/L氬氧化鈉水溶液(35mL,35mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)甲苯磺酸珠粒(14.8g、相當(dāng)于35mmol對(duì)甲苯磺酸)，與N(a)-3-(4-曱基苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸同樣，以晶體形式獲得N(a)-3-(4-氟代苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸(4.8g、65%)。Mp.170-17rC.[a]D20=+15.3。(cl,0.1mol/LNaOH).'H-NMR(DMSO-d6)5:2.97(dd,J=8.5,15.5Hz,IH)，3.09(dd,J=5.1,15.5Hz,1H),3.55(s,3H),4.60(m，1H),6.69(s,1H),6.70(d，J=15.8Hz，IH)，7.25(m,2H)，7.43(d,J=15.8Hz,1H),7.53",1H),7.63(m，2H),8.40(d，J=7.8Hz,1H).實(shí)施例55.N((x)-3-(3，5-二(三氟曱基)苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物21]的制造。由N(a)-3-(3,5-二(三氟曱基)苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯(7.0g、16mmol)、曱醇(300mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(24mL、24mmol的NaOH)、水(lOOmL)、聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)曱苯磺酸珠粒(10.0g、相當(dāng)于24mmol對(duì)甲苯磺酸)，與N(a)-3-(4-甲基苯基)丙烯?；?N(丌)-曱基-L-組氨酸同樣，以晶體形式獲得N(a)-3-(3,5-二(三氟曱基)苯基)丙烯酰基-N(兀)-甲基-L-組氨酸(2.8g、41%)。Mp.215-216°C.[a]D20=+7.0。(cl,0.lmol/LNaOH),111-NMR(DMSO-d6)S:2.99(dd,J=8.4，15.6Hz，1H),3.11(dd,J=5.0,15.6Hz，1H)，3.55(s，3H),4.62(m,1H)，6.70(s,1H)，7.07(d,J=15.9Hz，1H)，7.53(s，1H),7.61(d，J=15.9Hz，1H),8.09(s,1H),8.28(s，2H)，8.42(d,J=7.8Hz,1H)實(shí)施例56.N(a)-3-(4-異丁基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物22]的制造。由N(a)-3-(4-異丁基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L—組氨酸曱酉旨(6.8g、18mmo1)、曱醇(300mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(28mL,28mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)曱苯磺酸珠粒(11.6g、相當(dāng)于28mmol對(duì)曱苯磺酸)，與N(a)-3-(4-曱基苯基)丙烯?；?N(兀)_曱基-L-組氨酸同樣，以晶體形式獲得N(a)-3-(4-異丁基苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸(4.7g、71%)。Mp.130-13rC.[a]D20=+19.8。(cl,0,lmol/LNaOH)H-NMR(DMSO-d6)5:0.86(d，J=6.6Hz，6H),1.84(m,1H),2.46(d,J=6.9Hz，2H)，2.94(dd，J=7.5,15.3Hz,1H)，3.09(dd,J=10.3，15.3Hz，1H),3.53",3H),4.43(m,1H),6.64(s,1H)，6.76(d,J=15.8Hz,1H)，7.19(d，J=7.8Hz,2H),7.36(d,J=15.8Hz,1H),7.45(s,IH)，7.47(d，J=7.8Hz,2H),8.09(d，J=7.8Hz,1H).實(shí)施例57.N(a)-3-(3,4-二曱氧基苯基)丙烯?；?N(7c)-甲基-L-組氨酸[化合物23]的制造。由N(a)-3-(3,4-二曱氧基苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸甲酯(4.9g、13mmo1)、曱醇(300mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(20mL、20mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)曱苯磺酸珠粒(8.3g、相當(dāng)于20mmol對(duì)曱苯磺酸)，與N(a)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸同樣，以晶體形式獲得N(a)-3-(3,4-二曱氧基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸(3.7g、79%)。Mp.120-12rC.[a]D=+4.8。(cl,0.lmol/LNaOH).H-NMR(DMSO-d6)S:2.97(dd，J=8.6,15.6Hz，1H),3.10(dd,J=4.8,15.6Hz，1H),3.57(s,3H)，3.78(s，3H)，3.79(s,3H)，4.61(m，1H)，6.63(d,J=15.8Hz，1H),6.75(s，1H)，6.98(d,J=8.5Hz，1H),7.11(d，J=8.0Hz,1H),7.16(s,1H)，7.36(d,J=15.8Hz,1H),7.64s,1H),8.31(d，J=7.8Hz,1H).實(shí)施例58.N(a)-3-(4-硝基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物24]的制造。由N(a)-3-(4-硝基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L—組氨酸甲酉旨(8.4g、23mmol)、曱醇(300mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(35mL、35mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)甲苯磺酸珠粒(14.8g、相當(dāng)于35mmol對(duì)甲苯磺酸)，與N(a)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸同樣，以晶體形式獲得N(a)-3-(4-硝基苯基)丙烯?；?N(ti)-曱基-L-組氨酸(3.7g、46%)。Mp.225-226°C.[a]D20=+5.3。(cl,0.Imol/LNaOH),111-NMR(DMSO-d6)5:2.9(dd,J=8.3,15.5Hz，IH),3.11(dd,J=4.8，15.5Hz，IH),3.56(s,3H),4.59(m，IH)，6.69(s，IH)，6.97(d,J=15.4Hz，IH),7.52(s,IH),7.54(d,J=15.4Hz,IH),7,84(d,J=8.7Hz,2H),8.26(d,J=8.7Hz，2H)，8.55(d,J=7.8Hz,IH).實(shí)施例59.N(a)-3-(3-氰基苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基_L-組氨酸[化合物25]的制造。通過N(a)-3-(3-氰基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酉旨(5.0g、15mmol)、甲醇(300mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(23mL、23mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)曱苯磺酸珠粒(9.4g、相當(dāng)于23mmol對(duì)曱苯磺酸)，與N(a)-3-(4-曱基苯基)丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸同樣，以晶體形式獲得N(oO-3-(3-氰基苯基)丙烯酰基-N(兀)-曱基-L-組氨酸(4.1g、78%)。Mp.180-181°C.[a]D20=+11.8。(cl，O.lmol/LNaOH),H-固R(DMSO-d6)S:2.95(dd,J=7.2,15.3Hz,IH)，3.10(dd，J=4.8，15.3Hz，IH),3.52",3H),4.36(m,IH)，6.63(s，IH),6.98(d，J=16.0Hz,IH),7.41(d,J=16.0Hz,IH),7.44(s,IH),7.61(t,J=7.9,7.9Hz，IH)，7.81(d,J=7.9Hz,IH)，7.91(d,J=7.9Hz，IH),8.04(d,J=7.8Hz,IH),8.06(s,IH).實(shí)施例60.N(a)-3-(3-曱氧基苯基)丙烯?；鵢N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物26]的制造。由N(a)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基—L-組氨酸曱酯(7.8g、23mmol)、甲醇(300mL)、lmol/L氫氧化鈉水溶液(34mL,34mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)曱苯磺酸珠粒(14.4g、相當(dāng)于34mmol對(duì)甲苯磺酸)，與N(a)-3-(4-曱基苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸同樣，以晶體形式獲得N(a)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸(4.3g、57%)。Mp.145-146°C.[a]D20=+10.9。(cl，0.Imol/LNaOH).!H-NMR(DMSO-d6)5:2.95(dd,J=7.8，15.4Hz，1H),3.09(dd，J-5.0,15.4Hz,1H),3.53(s，3H)，3.78(s，3H)，4.48(m，1H),6.65(s，IH)，6.81(d,J=16.0Hz,1H),6.93(m，1H),7.13(s,1H),7.14(m,IH)，7.31(m,1H),7.37(d,J=16.0Hz,2H)，7.47(s,IH)，8.18(d,J=7.8Hz，1H).實(shí)施例61.N(兀)-千基-N(a)-叔丁氧基羰基-L-組氨酸甲酯的制造。在二氯甲烷(400mL)中溶解N(a)-叔丁氧基羰基-N(t)-三苯基曱基-L-組氨酸甲酯(48.6g、95mmol),加入節(jié)基溴(13mL、llOmmol),在室溫下攪拌48小時(shí)，然后加熱回力乾48小日于。追力口節(jié)基5臭(12mL、lOOmmol)，力口^;回5充20小時(shí)后，再追加千基溴(12mL、lOOmmol),加熱回流48小時(shí)。在減壓下蒸餾除去溶劑，加入石油醚，充分?jǐn)嚢韬箪o置，除去上層清液。重復(fù)該才喿作3次后，在80%乙酸水溶液(300mL)中溶解所得的殘?jiān)蜖钗?K),力口入乙酸4艮(18.36g、llOmmol)，在室溫下攪拌48小時(shí)。過濾除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑，在水(400mL)中再度溶解所得殘?jiān)?。加?gt;^酸鉀，形成堿性，然后用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜(氯仿曱醇=9:l)純化，以晶體形式獲得N(兀)-芐基-N(a)-叔丁氧基羰基-L-組氨酸曱酯(25.2g、74%)。Mp.123-124。C:H-畫R(DMSO-d6)S:1.36(s，9H)，2.77(dd,J=9.5,15.5Hz，1H),2.82(dd，J=5.5，15.5Hz,1H),3.59",3H),1.09-4.16(m,1H)，5.18",2H),6.71(s，1H),7.06—7.11(m，2H)，7.26—7.38(m，4H)，7.66(s，1H).實(shí)施例62.N(兀)-4-氯代爺基-N(a)-叔丁氧基羰基-L-組氨酸甲酯的制造。由N(a)-叔丁氧基羰基-N(T)-三苯基曱基-L-組氨酸甲酉旨(48.6g、95mmo1)、4-氯代千基溴(50g、244mmo1)、80%乙酸水溶液(300mL)、乙酸4艮(16.70g、lOOmmol)，與N(兀)-爺基-N(a)-叔丁氧基羰基-L-組氨酸曱酯同樣，以油狀物形式獲得N(兀)-4-氯代節(jié)基-N(a)-叔丁氧基羰基-L-組氨酸曱酯(23.6g、63%)。麗R(DMSO-d6)S:1.35(s,9H),2.76(dd,J=9.6，15.5Hz，1),2.82(dd,J=5.1,15.5Hz，1H)，3.59",3H)，4.07-4.15(m,1H),5.19(s,2H)，6.72(s，1H),7.10(d，J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.1Hz，1H)，7.41(d，J=8.4Hz,2H)，7.68(s，1H).實(shí)施例63.N(兀)-4-曱基芐基-N(a)-叔丁氧基羰基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(oi)-叔丁氧基羰基-N(T)-三笨基甲基-L-組氨酸曱酯(48.6g、95mmol)、4-曱基千基溴(25g、135mmol)、80%乙酸水溶液(300mL)、乙酸銀(16.70g、lOOmmol),與N(兀)-芐基-N(a)-叔丁氧基羰基-L-組氨酸甲酯同樣，以油狀物形式獲得N(兀)-4-曱基千基-N(a)-叔丁氧基羰基-L-組氨酸甲酯(25.37g、74%)。&_NMR(DMSO-d6)S:1.36(s,9H)，2.27"，3H)，2.76(dd,J=9.6,15.5Hz,IH)，2.82(dd,J=5.2,15.5Hz，IH)，3.59(s，3H),4.08—4.16(m，1H),5.12(s，2H),6.69(s，1H),6.99(d，J=7.9Hz,2H),7.14(d，J=7.9Hz,2H),7.35(d,J=8.1Hz，1H),7.64",1H).實(shí)施例64.N(兀)-千基-L-組氨酸曱酯二鹽酸鹽的制造。在二氯曱烷(200mL)中溶解N(兀)-芐基-N(a)-叔丁氧基羰基-L-組氨酸曱酯(22.0g、61mmol)，在室溫下滴入4mol/L氯化氫二嗎烷溶液(100mL、400mmolHCl)。攪拌6小時(shí)后，在減壓下蒸餾除去溶劑，用石油醚固化所得的殘?jiān)蜖钗铮詿o定形固體的形式獲得N(兀)-千基-L-組氨酸曱酯二鹽酸鹽(24.15g、定量)。力-NMR(DMSO-d6)S:3.19(dd,J=7.5，16.2Hz,1H),3.32(dd，J=7.2,16.2Hz，IH)，3.69(s,3H)，3.88(dd，J=7.2，7,5Hz，1H),5.40"，2H),7.23-7.26(m,2H),7.37-7.43(m，3H)，8.76(s，1H).實(shí)施例65.N(兀)-4-氯代千基-L-組氨酸甲酯二鹽酸鹽的制造。由N(兀)-4-氯代千基-N(a)-叔丁氧基羰基-L-組氨酸甲酯(23.6g、60mmol)、4mol/L氯氫二噁烷溶液(150mL、600mmolHCl)和二氯甲烷(200mL),與N(丌)-千基-L-組氨酸曱酯二鹽酸鹽同樣，以晶體形式獲得N(兀)-4-氯代千基-L-組氨酸曱酯二鹽酸鹽(17.47g、79%)。Mp.l53-155。C.H-NMR(DMSO-dj5:3.21(dd，J=6.5，16.0Hz，1H)，3.28(dd，J=7.1,16.0Hz,1H),3.73(s，3H)，4.32(dd,J=6.5,7.1Hz,1H)，5.58(s，2H),7.40(d，J=8.4Hz,2H),7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.65(s,1H),8.80-9.20(brs,3H),9.26",1H),14.50-15.50(brs，1H).實(shí)施例66.N(兀)-4-曱基千基-L-組氨酸曱酯二鹽酸鹽的制造。由N(兀)-4-曱基節(jié)基-N(a)-叔丁氧基羰基-L-組氨酸曱酯(25.0g、67mmo1)、4mol/L氯化氫二噁烷溶液(150mL、600mmolHCl)和二氯甲烷(200mL)，與N(兀)—節(jié)基-L-組氨酸曱酯2鹽酸鹽同樣，以晶體形式獲得N(兀)-4-甲基千基-L-組氨酸曱酯2鹽酸鹽(17.45g、75%)。Mp.143-144。C,H-畫R(DMSO-d6)5:2.31",3H),3.20(dd，J=6.6，16.0,1H)，3.26(dd,J=7.1，16.0,1H)，3.73"，3H),4.31(dd,J=6.6,7.1Hz,1H)，5.49"，2H),7.32(s,4H),7.63"，1H),8.80-9.10(brs,3H)，9.20(s，1H),14.5-15.5(brs,1H).實(shí)施例67.N(a)-丙烯酰基-N(兀)-節(jié)基-L-組氨酸曱酯的制造。在二氯曱烷(500mL)中溶解N(兀)-節(jié)基-L-組氨酸甲酉旨二鹽酉臾鹽(24.15g、60mmo1),力口入丙歸酉臾(4.5mL、66mmo1)、三乙胺(21mL、150mmol)后，在室溫下滴入DCC(13.6g、66mmo1)的二氯曱烷(50mL)溶液。在室溫下攪拌48小時(shí)后，過濾除去不溶物，在減壓下蒸餾除去濾液的溶劑。在填充了正相色"i普用石圭月交BW-127ZH的柱中展開殘?jiān)蜖钗?，通過(氯仿甲醇=19:l)溶出，以油狀物的形式獲得N(a)-丙烯?；?N(兀)-爺基-L-組氨酸甲酯(4.70g、25%)。^-NMR(DMSO-d6)S:2.84(dd,J=8.5，15,5Hz,1H)，2.91(dd，J=5.5,15.5Hz,1H)，3.60(s,3H),4.46-4.51(m,1H),5.17and5.19(ABq,J=16.1Hz,2H)，5.63(dd,J=2.0,10.2Hz,1H),6.10(dd,J=2.0,17.2Hz，1H),6.26(dd,J=10.2,17.2Hz，1H)，6.70",1H)，7.06-7.11(m,2H),7.26-7.38(m,3H),7.67(s，1H),8.61(d，J=7.7Hz，1H).實(shí)施例68.N(a)-丙烯?；?N(兀)-4-氯代千基-L-組氨酸曱酯的制造。由N(兀)-4-氯代節(jié)基-1^-組氨酸曱酯二鹽酸鹽(17.23g、47mmo1)、丙烯酸(3.8mL、55mmo1)、三乙胺(23mL、165mmo1)、DCC(11.35g、55mmo1)、二氯甲烷(600mL)，與N(a)-丙烯?；?N(兀)-節(jié)基-L-組氨酸曱酯同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-丙烯?；?N(兀)-4-氯代千基—L-組氨酸曱酉旨(9.21g、56%)。力-畫R(DMSO-d6)S:2.83(dd,J=9.0，15.6,1H)，2.90(dd,J=5.5,15.6Hz,1H)，3.60(s,3H)，4.46—4.72(m,1H)，5.18and5.22(ABq,J=16.3Hz,2H)，5.63(dd,J=2.0,10.2Hz，IH),6.19(dd,J=2.0,17.1Hz,IH),6.25(dd,J=10.2，17.1Hz,IH),6.70(s,IH),7.10(d，J=8.4Hz,2H)，7.42(d，J=8.4Hz,2H),7.69(s，IH),8.62(d,J=7.8Hz,IH).實(shí)施例69.N(a)-丙烯?；?N(兀)-4-曱基千基_L-組氨酸曱酯的制造。由N(兀)-4-曱基節(jié)基-L-組氨酸曱酯二鹽酸鹽(17.0g、49mmol)、丙烯酸(3.8mL、55mmol)、三乙胺(23mL、165mmol)、DCC(11.35g、55mmol)、二氯曱烷(600mL)，以N(a)—丙烯?；?N(兀)-千基-L-組氨酸曱酯同樣，以油狀物的形式獲得N(a)-丙烯酰基-N(兀)-4-甲基芐基-L-組氨酸曱酯(7.48g、47%)。力-NMR(DMSO-d6)5:2.27",3H),2.83(dd，J=8.7，15.6Hz,1H),2.90(dd,J=5.5,15.6Hz,1H),3.60(s，3H),4.47-4.53(m,1H)，5.10and5.14(ABq,J=15.9Hz，2H),5.63(dd，J=2.0，10.2Hz,1H),6.10(dd,J=2.0,17.1Hz，IH)，6.26(dd,J=10.2，17.1Hz,1H),6.68(s，1H)，6.99(d，J=7.9Hz,2H)，7.16(d，J=7.9Hz，2H)，7.56",1H),8.61(d,J=7.7Hz,1H).實(shí)施例70.N(a)-丙烯酰基-N(兀)-千基-L-組氨酸[化合物27]的制造。在曱醇(120mL)中溶解N(a)-丙蹄酰基-N(兀)-芐基-L-組氨酸曱酯(4.39g、14mmol)，在室溫下加入lmol/L氫氧化鈉水溶液(17mL、17mmol的NaOH)。攪拌30分鐘后，在減壓下蒸餾除去溶劑，在水中溶解殘?jiān)?，加入聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)曱苯磺酸珠粒(6.0g、相當(dāng)于18mmol對(duì)曱苯磺酸)。在確認(rèn)pH為7后，過濾除去珠粒，用0.45pm的膜過濾器過濾濾液。在減壓下蒸餾除去濾液，析出晶體。干燥結(jié)晶后，加入醚過濾，在五氧化磷上，在減壓下，室溫下干燥48小時(shí)，獲得N(a)_丙烯酰基-N(兀)-千基-L-組氨酸(3.28g、78%)。Mp.192-194°C.[a]D20=+26.1。(cl，O.lmol/LNaOH),111-NMR(O.lmol/LNaOD)3:2.76(dd，J=8.3,15.7Hz，1H),2.91(dd,J=4.8，15.7Hz,1H),4.22-4.27(m,1H)，5.03and5.06(ABq,J=16.1Hz,2H)，5.59(dd,J=1.2，10.1Hz,1H)，5.98(dd,J=1.2,17.2Hz,1H),6.06(dd,J=10.1,17.2Hz，IH)，6.70(s,1H),6.96-7.01(m，2H)，7.18-7.27(m，3H),7.53(s,1H).實(shí)施例71.N(a)-丙烯?；?N(兀)-4-氯代千基-L-組氨酸[化合物28]的制造。由N(a)-丙烯?；?N(兀)-4-氯代卡基-L-組氨酸甲酯(9.04g、26mmol)、1mol/L氬氧化鈉水溶液(40mL、40mmol的NaOH)、曱醇(260mL)、聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)甲苯磺酸珠粒(18.0g、相當(dāng)于43mmol對(duì)曱苯磺酸)，與N(a)-丙烯?；?N(兀)-節(jié)基-L-組氨酸同樣獲得N(a)-丙烯酰基-N(兀)-4-氯代千基-L-組氨酸(6.18g、71%)。Mp.l20。C(decomp.).[a]D20=+25.0。(cl，DMF),111-NMR((DMSO-d6)5:2.78(dd,J=8.1，15.5Hz,1H),2.90(dd,J=4.8，15.5Hz,1H),4.36-4.40(m,IH)，5.15and5.22(ABq，J=16.2Hz,2H)，5.57(dd,J=2,0，10.2Hz，1H),6.07(dd,J=2.0,17.0Hz，1H),6.32(dd，J=10.2,17.0Hz，1H),6.69(s，IH)，7.11(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz，2H),7.64(s,IH)，8.24(d,J=7.9Hz,1H),實(shí)施例72.N(a)-丙烯酰基-N(兀)_4-甲基節(jié)基-L-組氨酸[化合物29]的制造。由N(a)-丙烯?；?N(兀)-4-曱基爺基-L-組氨酸曱酉旨(7.20g、22mmol)、lmol/L氫氧4b鈉7jc;容液(30mL、30mmol的NaOH)、甲醇(250mL)、聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)曱苯磺酸珠粒(14.0g、相當(dāng)于33mmol對(duì)曱苯磺酸)，與N(a)-丙烯?；?N(7T)-爺基-L-組氨酸同樣獲得N(a)-丙烯酰基-N(兀)-4-曱基爺基-L-組氨酸(3.91g、57%)。Mp.117-119°C.[a]D20=+19.3。(cl,DMF)H-NMR"DMSO-d6)3:2.27(s,3H)，2.79(dd,J=8.3,15.5Hz,1H)，2.90(dd,J=4.9，15.5Hz,IH)，4.17-4.43(m,IH)，5.08and5.14(ABq,J=15.8Hz，2H),5.88(dd,J=2.0，10.2Hz,IH)，6.07(dd,J=2.0,17.0Hz,1H),6.30(dd,J=10.2,17.0Hz,1H),6.67(s,1H),6.99(d,J=7.9Hz,2H),7.14(d，J=7.9Hz,2H),7.61(s,IH)，8.29(d,J=7.9Hz,1H).實(shí)施例73.N(a)-曱基丙烯基-N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯的制造。在二氯曱烷(500mL)中溶解N(兀)-甲基-L-組氨酸曱酯三鹽酸鹽(10.55g、36mmol)、三乙胺(22mL、156mmol)和曱基丙烯酸(3.4mL、40mmol),在室溫下滴入DCC(8.25g、40mmol)的二氯曱烷(50mL)溶液。在室溫下攪拌48小時(shí)后，過濾除去不溶物，在減壓下蒸餾除去濾液的溶劑。在填充了正相色譜用硅膠BW-127ZH的柱中展開殘?jiān)蜖钗铮ㄟ^(氯仿甲醇=19:l)溶出，以晶體形式獲得N(a)-曱基丙烯基-N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酉旨(L53g、17%)。Mp.74-76。CH-NMR(DMSO_d6)S:1.82",3H),3.03(dd,J=9.6,15.4Hz，1H)，3.08(dd,J=5.5,15.4Hz，1H),3.54"，3H),3.63",3H)，4.49-4.55(m,1H),5.38(s,1H),5.66(s,IH)，6.63(s,1H),7.48(s,1H),8.31(d,J=7.8Hz,1H).實(shí)施例74.N((x)-曱基丙烯基-N(兀)-曱基-L-組氨酸[化合物30]的制造。在甲醇(70mL)中溶解N(a)-曱基丙烯基-N(兀)-曱基-L-組氨酸曱酯(1.40g、5.6mmol)，在室溫下加入lmol/L氫氧化鈉水溶液(7.0mL、7.0mmol的NaOH)。在室溫下攪拌30分鐘后，在減壓下蒸餾除去溶劑。在水(50mL)中溶解殘?jiān)?，加入聚苯乙烯結(jié)合型對(duì)曱苯石黃酸珠粒(2.5g、相當(dāng)于7.5mmo1對(duì)甲苯磺酸)。在確認(rèn)pH為7后，過濾除去珠粒，用0.45(im的膜過濾器過濾濾液。將濾液凍干，以吸濕性無定形固體的形式獲得N(a)-甲基丙烯基-N(兀)-曱基-L-組氨酸(1,26g、95%)。D2。=+12.3。(cl,O.lmol/LNaOH),HNMR(0.1mol/LNaOD)5:1.74(s,3H),2"0(dd，J=8.9，15.5Hz,1H)，3.08(dd,J=4.9,15.5Hz，1H),3.49(s,3H),4.37(dd，J=4.9，8.9Hz,1H)，5.29(s,1H),5.49(s,1H)，6.63(s,1H),7.41(s,1H).實(shí)施例75.鎮(zhèn)痛效果試驗(yàn)(l)在鎮(zhèn)痛效果試驗(yàn)中，使用SART應(yīng)激負(fù)荷小鼠這樣呈現(xiàn)出慢性痛覺過敏狀態(tài)的病態(tài)模型動(dòng)物。SART(溫度節(jié)奏的特定改變，SpecificAlternationofRhythminTemperature)應(yīng)激，即反復(fù)寒冷應(yīng)激的負(fù)荷根據(jù)喜多等的方法(日藥理志、71巻、195-210頁、1975年)進(jìn)行。使用飼養(yǎng)用恒溫槽，ddY類雄性小鼠的飼養(yǎng)環(huán)境溫度在上午10點(diǎn)~下午5點(diǎn)，每1小時(shí)交互變化為4。C和24°C,接著，在下午5點(diǎn)~第二天上午10點(diǎn)之間，維持在4。C，水和飼料自由攝取，銅養(yǎng)5天，經(jīng)受反復(fù)寒冷應(yīng)激后，用于實(shí)驗(yàn)。在試-驗(yàn)物質(zhì)給藥前和給藥30分鐘后，通過Randall-Selitto改變法(尾壓法日藥理志、72巻、573-584頁、1976年)測定痛覺闊值。即，使用用于小鼠尾根部改變壓力的Randall-Selitto式鎮(zhèn)痛效果測定裝置，在由小鼠尾根部向尖端1.5cm的部位，以16g/秒的速度施加壓力刺激，測定顯示逃避或啼鳴反應(yīng)的加壓重量(g),作為痛覺閾值。在正常對(duì)照組中，是125135g左右的痛覺闊值，在經(jīng)受了SART應(yīng)激的SART對(duì)照組中，在80~85g左右的加壓重量(痛覺閾值)下顯示出疼痛反應(yīng)，經(jīng)受了SART應(yīng)激的小鼠顯示出痛覺過敏。計(jì)算出用SART對(duì)照組的痛覺閾值除以試驗(yàn)物質(zhì)給藥組的痛覺閾值獲得的值(鎮(zhèn)痛系數(shù))，證實(shí)試驗(yàn)物質(zhì)的鎮(zhèn)痛效果。即，在試驗(yàn)物質(zhì)中完全沒有效果的情況下，值為l.O,伴隨著效果增強(qiáng)，為l.l、1.2、1.3，鎮(zhèn)痛系數(shù)的值增加。兩組間的顯著性差異通過統(tǒng)計(jì)處理痛覺閾值來求出，鎮(zhèn)痛系數(shù)以痛覺闞值的平均值計(jì)算出。作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，使用4周齡的ddY雄性類小鼠(1組10只)，以本發(fā)明化合物作為試驗(yàn)物質(zhì)，以每l只小鼠25ng或50ng的給藥量，給藥到側(cè)腦室內(nèi)，測定其鎮(zhèn)痛效力。在表l中示出上述試驗(yàn)結(jié)果的一例(鎮(zhèn)痛系數(shù)的平均值)。對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行使用顯示出慢性痛覺過敏的病態(tài)模型動(dòng)物即經(jīng)受了SART應(yīng)激的小鼠的鎮(zhèn)痛效果試驗(yàn)，結(jié)果顯示出優(yōu)異的鎮(zhèn)痛效果。另外，在痛覺閾值的顯著性差異檢測中，使用Dunnett的多重比較測定，表中的試驗(yàn)物質(zhì)的結(jié)果在所有情況下，與經(jīng)受了SART應(yīng)激小鼠對(duì)照組相比，均確認(rèn)P〈0.05的顯著性差異。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>此外，在本發(fā)明化合物l以腹腔內(nèi)給藥(100pg/kg)時(shí)，相對(duì)于SART對(duì)照組的痛覺閾值79.0g,在試驗(yàn)物質(zhì)給藥組中為97.8g(鎮(zhèn)痛系數(shù)1.24)，證實(shí)存在顯著的痛覺過敏改善作用。此外，在經(jīng)口給藥的情況下，經(jīng)口給藥30分鐘后，作為峰值的3和10mg/kg下，顯示出顯著的鎮(zhèn)痛作用，由作用峰值時(shí)的改善率求出的ED5o值為2.7mg/kg。相反，以鵝肌肽、肌肽為試驗(yàn)物質(zhì)，通過上述的側(cè)腦室內(nèi)給藥進(jìn)行鎮(zhèn)痛試驗(yàn)，看不到顯著的鎮(zhèn)痛作用。實(shí)施例76.鎮(zhèn)痛效果試驗(yàn)(2)使用神經(jīng)病理性疼痛模型的Chung模型大鼠，進(jìn)行鎮(zhèn)痛效果試驗(yàn)，作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，使用9周齡的Wistar系雄性大鼠，根據(jù)Kim和Chung的方法(Pain、50巻、355—363頁、1992年)制備模型大鼠。即，在戊巴比妥(40mg/kg，腹腔內(nèi)給藥)麻醉下，露出大鼠L5脊髓神經(jīng)，用5-0根絲線牢固扎緊L5后根神經(jīng)節(jié)末梢側(cè)。在底部是金屬絲網(wǎng)的透明丙烯酸酯籠中放入動(dòng)物，使用vonFrey纟田絲(NorthCoastMedicalInc.制造)，才艮才居Chaplan等(J.Neurosci.Method、53巻、55-63頁、1994年)和Lee等(J.Neurophysiol.、81巻、2226-2233頁、1999年)的方法，通過up-down法，計(jì)算出50%反應(yīng)的閾值，進(jìn)行痛敏測定。50%反應(yīng)的閾值在脊髓神經(jīng)損傷前測定2次，閾值在基準(zhǔn)外的動(dòng)物從脊髓神經(jīng)損傷手術(shù)中排除在外。在脊髓神經(jīng)損傷14、17、28天后，測定50%反應(yīng)的閾值，與顯示出穩(wěn)定的闊值降低的同時(shí)，在28天后，在試驗(yàn)中使用顯示出lg以上、不足4g閾值的大鼠用于試驗(yàn)。這些試驗(yàn)動(dòng)物以神經(jīng)損傷28天后的50%反應(yīng)閾值為指標(biāo)，按照1組7只，各組的平均值基本均勻的構(gòu)成組。以本發(fā)明化合物的化合物1作為試驗(yàn)物質(zhì)，進(jìn)行單次腹腔內(nèi)(100pg/kg)給藥，此外，在神經(jīng)損傷對(duì)照組中，同樣給藥0.5%CMC-Na/生理鹽水，在試驗(yàn)物質(zhì)給藥30分鐘后，進(jìn)行痛敏測定，計(jì)算出50%反應(yīng)的閾值。另外，顯著性差異的測定在神經(jīng)損傷前后的比較中使用對(duì)應(yīng)的t檢測，在神經(jīng)損傷對(duì)照組與試驗(yàn)物質(zhì)給藥組的多組間比較使用Dunnett的多重檢測比較，在所有的情況下，均具有P〈0.05的顯著性差異。進(jìn)行上述鎮(zhèn)痛效果試驗(yàn)，L5脊髓神經(jīng)損傷前正常時(shí)的50%反應(yīng)閾值平均值為15.00g(n=42)，在神經(jīng)損傷后28天后，降低至2.46g(r^42、組編成前)，證實(shí)在脊髓神經(jīng)損傷前后呈現(xiàn)出明顯的機(jī)械刺激性痛敏(Allodynia)。然后使用本發(fā)明化合物的Chung模型大鼠進(jìn)行鎮(zhèn)痛效果試驗(yàn)，結(jié)果，對(duì)于神經(jīng)損傷對(duì)照組，50%反應(yīng)閾值平均值在溶劑給藥前顯示為2.48g(n=7、編成組后)，溶劑給藥30分鐘后顯示為2.70g，在給藥前后沒有發(fā)現(xiàn)大的變化。相反，試驗(yàn)物質(zhì)給藥組的50%反應(yīng)閾值為9.60g,與神經(jīng)損傷對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)顯著的閾值上升，證實(shí)本發(fā)明化合物強(qiáng)的抗痛敏作用，即，對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的優(yōu)異的鎮(zhèn)痛作用。此外，在經(jīng)口給藥的情況下，對(duì)于Chung模型大鼠的機(jī)械刺激性痛敏，本發(fā)明化合物l在將經(jīng)口給藥30分鐘后作為峰值，在10mg/kg下，顯示出顯著的抗痛每文作用，由作用峰值時(shí)的改善率求出的ED50值為2.4mg/kg。實(shí)施例77.鎮(zhèn)痛效果試驗(yàn)(3)與上述鎮(zhèn)痛效果試驗(yàn)(2)同樣，以本發(fā)明化合物的化合物2、6、7、27和30作為試'驗(yàn)物質(zhì)，進(jìn)行單次腹腔內(nèi)(400ng/kg)給藥，此外，在神經(jīng)損傷對(duì)照組中，同樣給藥0.5%CMC-Na/生理鹽水，在試驗(yàn)物質(zhì)給藥30分鐘后，進(jìn)行痛敏測定，計(jì)算出50%反應(yīng)的閾值。在表2中示出試驗(yàn)結(jié)果的一個(gè)例子。本發(fā)明化合物使用神經(jīng)病理性疼痛模型Chung模型大鼠進(jìn)行鎮(zhèn)痛效果試驗(yàn)，結(jié)果顯示出顯著的優(yōu)異鎮(zhèn)痛效果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>*:P<0.05(Dunnett多重t匕專交4企觀'J)實(shí)施例78.鎮(zhèn)痛效果試^r(4)對(duì)小鼠經(jīng)口給藥本發(fā)明化合物，通過醋酸扭體法進(jìn)行鎮(zhèn)痛效果試驗(yàn)。作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，在預(yù)備飼養(yǎng)4周的雄性ddY類小鼠后，使用1組10只。以本發(fā)明化合物為試驗(yàn)物質(zhì)，進(jìn)行單次經(jīng)口(10mg/kg、100mg/kg)給藥，此外，在對(duì)照組中同樣給藥蒸餾水(注射用水)，在試驗(yàn)物質(zhì)給藥25分鐘后，將0.7%乙酸/生理鹽水以10mL/kg在腹腔內(nèi)給藥，測定5分鐘后~IO分鐘之間的扭體數(shù)，通過下式計(jì)算出各個(gè)個(gè)體的抑制率。抑制率(％)=(對(duì)照組的平均扭體次數(shù)-各個(gè)個(gè)體的扭體次數(shù))+對(duì)照組的平均扭體次數(shù)xlOO在表3中示出上述試驗(yàn)結(jié)果的一個(gè)例子。對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行根據(jù)醋酸扭體法的鎮(zhèn)痛效果試驗(yàn)，結(jié)果顯示出優(yōu)異的鎮(zhèn)痛效果。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>除了上述醋酸扭體法以外，對(duì)于大鼠福爾馬林疼痛試驗(yàn)第二相中的疼痛反應(yīng)，化合物l在100mg/kg的經(jīng)口給藥下顯示出顯著的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)于將單碘代乙酸在大鼠關(guān)節(jié)內(nèi)給藥誘發(fā)的變形性關(guān)節(jié)炎模型中的痛覺過敏，通過化合物l的lmg/kg經(jīng)口給藥，也證實(shí)顯著的鎮(zhèn)痛效果。實(shí)施例79.小鼠單次給藥毒性試驗(yàn)對(duì)于本發(fā)明化合物，對(duì)于通過使用小鼠的腹腔內(nèi)給藥，進(jìn)行單次給藥毒性試驗(yàn)。4周的雄性ddY系小鼠，按照各組平均體重基本均勻，以1組5只的形式編成組，以本發(fā)明化合物的化合物l作為試驗(yàn)物質(zhì)，以250mg/kg、500mg/kg和1000mg/kg的用量在腹腔內(nèi)給藥。在該毒性試驗(yàn)中，在所有的給藥量下，在給藥之后14天后的觀察期間內(nèi)，沒有發(fā)現(xiàn)任何異常，證實(shí)也沒有死亡例。此外，在14天的觀察期結(jié)束后，通過剖檢，對(duì)全身器官和組織進(jìn)行肉眼觀察，獲得與對(duì)照組(生理鹽水給藥組)同樣的觀察結(jié)果，證實(shí)沒有任何異常。此外，體重的變化與對(duì)照組相比，也證實(shí)沒有顯著性差異。通過這些結(jié)果，顯示出本發(fā)明化合物對(duì)通過小鼠腹腔內(nèi)給藥，在毒性上沒有任何影響，證實(shí)是極低毒性的化合物。產(chǎn)業(yè)上的可利用性如上述各種鎮(zhèn)痛效果試驗(yàn)所示，本發(fā)明組氨酸衍生物對(duì)于急性或慢性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛的病態(tài)模型動(dòng)物均顯示出優(yōu)異的鎮(zhèn)痛作用，且是極低毒性的化合物。因此，本發(fā)明化合物作為用于治療各種急性或慢性疼痛疾病、非甾族性消炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)等通常的鎮(zhèn)痛藥難以起效的反射性交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良、帶狀皰滲后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)疾病等神經(jīng)病理性疼痛疾病的藥物是非常有用的。權(quán)利要求1.一種下述通式(I)表示的組氨酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物?！彩街校琑1表示氫、碳原子數(shù)為1～6的烷基或者任選被碳原子數(shù)為1～4的烷基或鹵素取代的芐基，R2表示氫或碳原子數(shù)為1～4的烷基，R3和R4各自相同或不相同，表示氫、碳原子數(shù)為1～4的烷基或者任選被碳原子數(shù)為1～6的烷基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基和氰基中的任意一種或兩種基團(tuán)取代的苯基，R5表示氫或碳原子數(shù)為1～4的烷基?！?.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組氨酸衍生物，其中，Ri是碳原子數(shù)為1~6的烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組氨酸衍生物，其中，R3是氫。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組氨酸衍生物，其中，R4是氫。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組氨酸衍生物，其中，IU是碳原子數(shù)為1~4的烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組氨酸衍生物，其中，R4是苯基。7.根據(jù)權(quán)利要求46任一項(xiàng)所述的組氨酸衍生物，其中，R2是氬。8.根據(jù)權(quán)利要求46任一項(xiàng)所述的組氨酸書亍生物，其中，R2是碳原子數(shù)為1~4的烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組氨酸衍生物，其中，Ri是節(jié)基，R2、R3和R4是氫。10.N(a)-丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸、N(a)-丙烯?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸、N(a)-巴豆?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸、N(a)-3-苯基丙烯?；?N(兀)-甲基-L-組氨酸、N(a)-2-曱基-2-丁烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸、N(a)-3-苯基丙烯?；?N(兀)-乙基-L-組氨酸、N(a)-丙烯?；?N(兀)-異丙基-L-組氨酸、N(a)-丙烯?；?N(兀)-爺基-L-組氨酸或N(a)-曱基丙烯基-N(兀)-曱基-L-組氨酸、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或水合物。11.N(a)-丙烯?；?N(兀)-曱基-L-組氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或水合物。12.—種藥物，其含有權(quán)利要求l~權(quán)利要求ll任一項(xiàng)所述的組氨酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物作為有效成分。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物，其是鎮(zhèn)痛藥。全文摘要本發(fā)明提供了一種用作鎮(zhèn)痛藥等藥物的新型化合物。本發(fā)明提供了具有優(yōu)異鎮(zhèn)痛作用等的新組氨酸衍生物，作為治療急性或慢性疼痛或神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛藥物等是非常有用的。文檔編號(hào)C07D233/64GK101374518SQ20078000339公開日2009年2月25日申請(qǐng)日期2007年1月23日優(yōu)先權(quán)日2006年1月24日發(fā)明者三浦智士,東浦邦彥,中村耕,中澤良隆,河村稔申請(qǐng)人:日本臟器制藥株式會(huì)社