專利名稱：：作為s1p1受體激動(dòng)劑、免疫抑制劑和抗炎藥的3,5-二(芳基或雜芳基)異唑和1,2,4-二唑類的制作方法作為S1P1受體激動(dòng)劑、免疫抑制劑和抗炎藥的3，5-二(芳基或雜芳基)本發(fā)明涉及多環(huán)的化合物、其制備方法、其用作藥物的用途以及包含它們的藥物組合物。更具體而言，本發(fā)明一方面提供了式I的化合物，或其生理學(xué)上可水解的衍生物、其鹽、水合物和/或溶劑化物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中x是-n-或m:h畫；R,是取代的聯(lián)苯基、4-苯氧基-苯基或4-(苯基-d-4烷氧基)-苯基，其中至少一個(gè)苯基基團(tuán)是單取代的；被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基或被取代的五或六元雜芳基；其中，上述各基團(tuán)所述的取代基各自獨(dú)立地選自C!-8烷基、面代d-s烷基、d.s烷氧基、卣代CL8烷氧基、d-8烷氧基-d-8烷氧基、d-8烷基-Ci8烷氧基、d.8烷基-囟代d.8烷氧基、卣代C,-8烷基-d-8烷氧基、面代C^烷基-卣代C，.s烷氧基、卣代Cw烷氧基-d-8烷氧基、C^烷氧基-囟代Cw烷氧基、囟代C^烷氧基-卣代C^烷氧基、C,-8烷氧基-d-8烷基、鹵代C,_8烷氧基-d-8烷基、d.s烷氧基-卣代C,-8烷基、卣代d-8烷氧基-鹵代Q.8烷基、C2-6鏈烯氧基、Cw炔氧基、C3-6環(huán)烷基、C3.6環(huán)烷基-C"烷基、C3-6環(huán)烷基-Cw烷氧基、Cw環(huán)烷基-氧基、苯基-C"烷氧基和雜環(huán)-Q-4烷氧基；R2是任選地被面素、oh、nh2、CL4烷氧基或CL4烷基羰基氧基所取異噁唑和1,2,4-喁二唑類代的C"烷基；氨基；OH;C,—4烷氧基；NH-OH;羧基；氨磺?；?；氨甲酰基；或HN-CO-d—4烷基；或者R2是R3R4COOH或R3R4CONH2，其中R3是S02-NH、S02-N(C14烷基)、CO-NH、CO-N(CL4烷基)、CH20、NH畫CO或N(d-4烷基)CO;并且Rt是任選地凈皮O、S或C-CH2打斷的Cw亞烷基，或4壬選地取代的亞苯基或(:3-6亞環(huán)烷基；且環(huán)A可以是苯基或雜芳基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自卣素、Cw烷基、卣代d—4烷基、Cw烷氧基、面代d—4烷氧基或腈的取代基進(jìn)一步取代；或者R2是氫，條件是環(huán)A是3-吡咬基。囟素可以是氟、氯或溴，優(yōu)選氟或氯。作為基團(tuán)或在基團(tuán)中存在的烷基或烷氧基可以是直鏈或支鏈的。d-6亞烷基可以是直鏈或支鏈的。作為基團(tuán)或作為基團(tuán)的一部分的鹵代Cw烷基或鹵代烷氧基可以是被1-5個(gè)鹵素取代的d-s烷基或Cu烷氧基，例如CF3或CF3-CH2-0-。d.s烷基-卣代C^烷氧基可以是被C^烷基例如在1位進(jìn)一步取代的鹵代C,—8烷氧基。這一點(diǎn)也可以適用于其它基團(tuán)。當(dāng)R,是取代的聯(lián)苯基、4-苯氧基-苯基或4-(苯基-C"烷氧基)-苯基時(shí)，一個(gè)和/或兩個(gè)苯基基團(tuán)可以是被取代的，例如被鹵素、C,-4烷基、C^烷氧基、卣代d—8烷基、卣代C^烷氧基或腈所單-或二取代。優(yōu)選聯(lián)苯基、4-苯氧基-苯基或4-(苯基-C^烷氧基)-苯基的至少一個(gè)苯基基團(tuán)是單取代的，例如如上所述。更優(yōu)選聯(lián)苯基、4-苯氧基-苯基或4-(苯基-Cw烷氧基)-苯基的每個(gè)苯基基團(tuán)都是單取代的，例如如上所述，例如被卣代d-s烷基所單取代，并且第二個(gè)苯基基團(tuán)上的取代基任選地為鹵素、Cw烷基或Cr4烷氧基或面代C^8烷基。當(dāng)Ri是取代的苯基時(shí)，其可以是單-或二取代的。當(dāng)R，是單取代的苯基時(shí)，所述取代基可以優(yōu)選為卣代d—8烷基，特別是位于間位，尤其有代表性的是在間位的三氟甲基。當(dāng)R,是二取代的苯基時(shí)，一個(gè)取代基可以優(yōu)選為卣代d-8烷基、特別是三氟曱基，并且第二個(gè)取代基可以是C,-8烷基、鹵代d-8烷基、C,-8烷氧基、囟代d-8烷氧基、C^烷氧基-d-8烷氧基、C,-8烷基-Cw烷氧基、d-8烷基-面代d-8烷氧基、卣代d-8烷基-CL8烷氧基、卣代CL8烷基-自代CL8烷氧基、自代C,.8烷氧基-d.8烷氧基、C,.s烷氧基-卣代Cw烷氧基、卣代d-8烷氧基-卣代d-8烷氧基、Cu烷氧基-C,-8烷基、卣代C,-8烷氧基-d-8烷基、d-8烷氧基-卣代d—8烷基、卣代C^8烷氧基-卣代c,.s烷基、Cw鏈烯氧基、C2-6炔氧基、(:3.6環(huán)烷基、C^環(huán)烷基-Cw烷基、C3-6環(huán)烷基-CL4烷氧基、C3，6環(huán)烷基-氧基、苯基-CL4烷氧基或雜環(huán)-d-4烷氧基，優(yōu)選C^烷基、卣代C^烷基、d.s烷氧基、卣代C，-8烷氧基或C3-6環(huán)烷基，更優(yōu)選Cu烷基、卣代C,-8烷基、d-8烷氧基或C3.6環(huán)烷基，并且特別是C3-6環(huán)烷基。當(dāng)Ri是二取代的苯基時(shí)，第一個(gè)取代基優(yōu)選在間位，并且第二個(gè)取代基優(yōu)選在對位。R,為五或六元雜芳基的例子包括例如瘞吩基或呋喃基。優(yōu)選噢吩基。當(dāng)R,為取代的雜芳基時(shí)，其為單-或二取代的，優(yōu)選二取代的。取代基可以是例如鹵代C,_8烷基如CF3和/或任選地被鹵素、d-4烷基或d-4烷氧基取代的苯基。當(dāng)R4是任選地取代的亞苯基或C^亞環(huán)烷基時(shí)，其可以是l，4-亞苯基或<:3.6亞環(huán)烷基如亞環(huán)己基，其任選地被卣素取代。環(huán)A可以任選地被下述基團(tuán)進(jìn)一步取代例如卣素、d-4烷基、卣代Cw烷基、Cw烷氧基、卣代C,—4烷氧基或腈，優(yōu)選被卣素、d—4烷基、鹵代d-4烷基、(^.4烷氧基或鹵代d-4烷氧基取代，更優(yōu)選被鹵素、C^烷基、卣代CL4烷基或d-4烷氧基取代，并且特別是被鹵素、d-4烷基或C^烷氧基取代。當(dāng)環(huán)A是雜芳基時(shí)，其可以是包含選自氮、氧和硫的一種雜原子的六元芳環(huán)，例如吡咳L基、嘧咬基或吡"秦基。當(dāng)環(huán)A是雜芳基時(shí)，其可以優(yōu)選嘧啶基或吡梵基，更優(yōu)選吡"錄，甚至更優(yōu)選3-吡咬基。獨(dú)立地、整體地或以任何組合或亞組合的形式優(yōu)選以下含義i)R,是聯(lián)苯基、4-苯氧基-苯基或4-(苯基-d-4烷氧基)-苯基，其中至少一個(gè)苯基基團(tuán)連有卣代d-4烷基，例如CF3;ii)R！是被卣代Cw烷基如CF3和任選地如上所述的第二個(gè)取代基所取代的苯基；iii)R，是被卣代Q—4烷基如CF3和苯基所取代的噻吩基；iv)R2是氨磺?；籿)R2是R3-R4COOH;或R3-R4-CONH2;更優(yōu)選R3-R4CONH2;vi)R3是S02國NH;S02-N(d.4烷基)；NH誦CO;或N(C14烷基)CO;vii)R4是任選地,皮O打斷的d.6亞烷基；viii)R2是NH2;ix)環(huán)A是未取代的苯基(即除了R2沒有其它取代基)。x)環(huán)A是取代或未取代(即除了R2沒有其它取代基)的吡。定基。式I的化合物可以以游離形式或鹽形式存在，所述的鹽形式為例如與有機(jī)酸或無機(jī)酸如鹽酸或乙酸的加成鹽，或當(dāng)R2是COOH或包含COOH時(shí)與堿形成的鹽，例如堿鹽如鈉鹽或鐘鹽，或取代或未取代的銨鹽。應(yīng)當(dāng)理解，式I化合物可以以光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物或非對映異構(gòu)體形式存在。例如，當(dāng)R4是支鏈的亞烷基時(shí)，R4可以包含不對稱碳原子。應(yīng)當(dāng)了解本發(fā)明包括所有的對映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體以及它們的混合物。在涉及具有如上所述的不對稱碳原子的原料時(shí)，也應(yīng)用類似的考慮。式I化合物的生理學(xué)上可水解的衍生物是指在生理?xiàng)l件下可水解得到式I化合物和生理學(xué)可接受的副產(chǎn)物的化合物，例如可水解得到式I化合物和在預(yù)期劑量水平上無毒的醇的酯。本發(fā)明還包括制備式l化合物的方法，該方法包括a)為了制備其中X是-N-且R2為如上所定義的式I化合物，將式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中環(huán)A和R2如上文所定義，或其官能^f生物如活化的酯、酰氯或酸酐，與式III化合物或其官能衍生物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R,如上文所定義；或b)為了制備其中X是CH且R2是NH2的式I化合物,將式VI的化合物其中R,如上文所定義，與式VII的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中環(huán)A如上文所定義且R，2是NH2;或c)將式I的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I的化合物，并將所得的游離形式或鹽形式的式I化合物回收，并且在需要時(shí)，將所得的游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化為所需的鹽形式，或者反之亦然。所述方法的步驟a)到c)可以按照本領(lǐng)域的已知方法或下文實(shí)施例中公開的方法來進(jìn)行。將式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物的例子可以包括例如i)為了制備其中R，是取代的聯(lián)苯基、4-苯氧基-苯基或4-(苯基-C"烷氧基)-苯基(其中至少一個(gè)苯基基團(tuán)是單取代)的式I化合物，將其中R,不是取代的聯(lián)苯基、4-苯氧基-苯基或4-(苯基-C"烷氧基)-苯基(其中至少一個(gè)苯基基團(tuán)是單取代)的式I化合物轉(zhuǎn)化成其中R,是取代的聯(lián)苯基、4-苯氧基-苯基或4-(苯基-C"烷氧基)-苯基(其中至少一個(gè)苯基基團(tuán)是單取代)的式I化合物。ii)為了制備其中R2是R3-R4-COOH的式I化合物，將其中存在于R2中的COOH為生理學(xué)上可水解的酯如曱酯形式的式I化合物水解。iii)為了制備其中X是-N-且Y是O且R2是R3-R4-COOH(其中R3是NH-CO或N(Cw烷基)CO且Rt如上文所定義)的式I化合物，將下面的式I化合物與?；瘎┓磻?yīng)其中RpX、R、和環(huán)A如上文所定義。iv)為了制備其中R2是R3-R4-CONH2的式I化合物，將其中R2是R3-R4-COOH的式I化合物與酰胺化試劑反應(yīng)。在步驟a)中用作原料的式III化合物可以通過將式VIII的化合物與羥胺反應(yīng)來制備，其中R,如上文所定義。在步驟b)中用作原料的式VI化合物可以通過將式IX的化合物與羥胺反應(yīng)來制備，其中R,如上文所定義。其中X是-N-且R2是NH2的式I化合物也可以通過將式III的化合物與式II，的化合物或其官能衍生物如活化的酯、酰氯或酸酐反應(yīng)來制備，其中環(huán)A如上文所定義。所得化合物中存在的硝基基團(tuán)可以隨后通過R，畫COH例如催化氫化而被還原。在沒有對原料的制備進(jìn)行具體描述的情況中，這些化合物是已知的或可以按照類似于本領(lǐng)域的已知方法或下文公開的方法進(jìn)行制備。以下實(shí)施例是本發(fā)明的例證。步驟a)在惰性氣氛下于50。C向4-氰基-2-三氟苯胺(1當(dāng)量)在苯中的溶液中加入亞硝酸正戊基酯(l當(dāng)量)。在回流l小時(shí)后，加入第二當(dāng)量的亞硝酸正戊基酯。在另外回流2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并減壓濃縮。將深色殘余物在硅膠上純化，使用環(huán)己烷^環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1作為流動(dòng)相(淺橙色油狀物)。步驟b)將步驟a)的化合物(l當(dāng)量)溶于甲酸(75。/。)，加入Ra-Ni(4當(dāng)量)。在80。C下3小時(shí)后，通過HyfloSuperCef過濾反應(yīng)混合物，將催化劑/Hyflo用乙醇洗滌2次(注意+易燃)。將所得溶液濃縮(產(chǎn)率61%;酯和酸的混合物)，不經(jīng)過任何進(jìn)一步純化而用于步驟c)。步驟c)將步驟b)的化合物與鹽酸羥胺(1.25當(dāng)量)溶于乙醇，加入K2C03(1.1當(dāng)量)。在室溫下18小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，并在加入水后用乙酸乙酯萃取。經(jīng)Na2S04干燥后，通過珪膠進(jìn)行純化，使用環(huán)己烷/乙實(shí)施例1:4-[3-(2-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基)-異噁唑-5-基-苯胺a)2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛將酸乙酯9/l作為流動(dòng)相，得到2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛肟。ESI誦MS(ESI+):266(M+1H)+b)4-3-f2-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基)-異噁唑-5-基l-苯胺在0。C下向2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛肟(1當(dāng)量)在CH2Ch的溶液中加入10%的NaOCl水溶液。隨后將4-乙炔基苯胺(1.1當(dāng)量)的溶液加入，接著將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用水萃取3次。合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾并濃縮。用Na2S04干燥后，通過硅膠進(jìn)行純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1今7/3作為流動(dòng)相.ESI畫MS(ESI+):381(M+1H)+實(shí)施例2:N-H-[3-(2-三氟曱基-聯(lián)苯-5-基)-異噁唑-3-基卜苯基}-琥珀酰胺酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>將實(shí)施例1的化合物(l當(dāng)量)溶于CH2C12,加入4-甲基嗎啉(2當(dāng)量)和琥珀酸酐(2當(dāng)量)。在室溫下16小時(shí)后，通過過濾得到純的標(biāo)題產(chǎn)物(白色固體)。ESI-MS(ESI+):481(M+1H)十實(shí)施例3:N-(4-[3-(2-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基)-異噁唑-5-基卜苯基)-琥珀酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>將實(shí)施例2的化合物溶于DMF,隨后加入N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC.HC1;1.5當(dāng)量)、羥基苯并三唑(HOBt;1.3當(dāng)量)、25%NH4OH的水溶液(1.2當(dāng)量)和二異丙基乙胺(1.5當(dāng)量)。在室溫下16小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，通過珪膠純化(CH2CV甲醇95/5CH2C12/甲醇/乙酸50%卯/10/0.125作為流動(dòng)相)，得到純的標(biāo)題化合物。ESI-MS(ESI+):480(M+1H)+3-{4-[3-(2-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基)-[1，2，4噁二唑-5-基-苯磺?；被鶀-丙酸步驟a)在惰性氣氛下、于50。C向4-氛基-2-三氟苯胺(1當(dāng)量)在苯的溶液中加入亞硝酸正戊基酯(l當(dāng)量)。在回流l小時(shí)后，加入第二當(dāng)量的亞硝酸正戊基酯。再回流2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并減壓濃縮。將深色殘余物在硅膠上純化，使用環(huán)己烷^環(huán)己烷/乙酸乙酯9/l作為流動(dòng)相(淺橙色油狀物)。步驟b)將步驟a)的化合物溶于THF中，在-10。C下滴加羥胺(50。/。的水溶液；IO當(dāng)量)。在室溫下16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有才/l^目用Na2S04干燥后，通過硅膠純化，以環(huán)己烷/乙酸乙酯75/25作為流動(dòng)相。b)4-(2-甲氧基羰基-乙基氨基磺酰基)-苯曱酸實(shí)施例4:a)N-羥基-2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>使用二異丙基乙胺(2當(dāng)量)作為堿，將4-氯磺酰基-苯曱酸(1當(dāng)量)與H-J3Ala-OMexHC1在CH2C12中進(jìn)行反應(yīng)來制備。在室溫下30分鐘后，將反應(yīng)混合物用水萃取，有機(jī)層用Na2S04干燥。除去溶劑得到標(biāo)題化合物。c)3-{4-342-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基)-〖1,2,41噁二唑-5-基1-苯磺酰基氨基}-丙酸甲酯將4-(2-甲氧基羰基-乙基氨基磺?；?-苯甲酸(1當(dāng)量)溶于DMF，并加入EDC.HC1(1.3當(dāng)量)和HOBt(l.l當(dāng)量)。在室溫下30分鐘后，加入N-羥基-2-三氟曱基-聯(lián)苯-4-甲脒(1當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物保持在卯。C下16小時(shí)。除去溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHC03溶液萃取。在將有機(jī)相用Na2S04干燥后，通過硅膠進(jìn)行純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯/CH2C128/2/1作為流動(dòng)相，得到標(biāo)題化合物。ESI隱MS(ESI):530(M-IH)-d)3-{4-3-(2-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基)-11,2,41噁二唑-5-基1-絲?；被鶀-將LiOH(2當(dāng)量)溶于曱醇/水(l/l)中，加入所述的酯(l當(dāng)量)。在50。C下4小時(shí)后，減壓蒸發(fā)除去甲醇。用1NHCl將pH調(diào)節(jié)至約3，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，濃縮，在除去溶劑后得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物。ESI-MS(ESI):516(M-1H)實(shí)施例4-[3-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-[l，2，4噁二唑-5-基I-苯胺a)5-(4-硝基-苯基)-3-f2-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基)-l,2,41噁二唑使用4-硝基苯甲酸替代實(shí)施例1-步驟c)的方法中的4-(2-甲氧基羰基-乙基氨基磺酰基)-苯甲酸，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物。ESI畫MS(ESI+):412(M+1H)+b)將步驟a)的化合物溶于曱醇/乙酸乙酯1/1中，在室溫、常壓下用Pd/d。。/。作為催化劑氫化16小時(shí)。經(jīng)HyfloSuperCeP過濾后，濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠上純化(CH2Cl2^CH2CV甲醇95/5作為流動(dòng)相)，得到標(biāo)題化合物。ESI-MS(ESI+):382(M+1H)+實(shí)施例6:2，6-二甲氧基-3-[3-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-l，2，4噁二唑-5-基-吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>將2，6-二曱氧基-煙酸(1當(dāng)量)溶解于二喁烷，加入EDC.HC1(1.3當(dāng)量)和HOBt(l.l當(dāng)量)。在室溫下30分鐘后，加入N-羥基-2-三氟曱基-聯(lián)苯-4-曱脒(l當(dāng)量)，并保持反應(yīng)混合物在90'C下16小時(shí)。在除去溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHC03溶液萃取。在將有機(jī)相用Na2S04干燥后，通過硅膠純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯^環(huán)己烷/乙酸乙酯100+70/30作為流動(dòng)相，得到標(biāo)題化合物。ESI畫MS(ESI):426(M-1H)-按照上面實(shí)施例所述的方法，使用適宜的原料獲得式I的化合物，其中X、R,、R2和環(huán)A如下文的表l中所定義。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物顯示了例如作為S1P1受體激動(dòng)劑、例如通過體外和體內(nèi)試驗(yàn)中所表明的有價(jià)值的藥理學(xué)特性，因此表明其可用于治療。A.體外式I化合物具有對單獨(dú)的人類SIP受體的結(jié)合親和性，其按照下列試驗(yàn)進(jìn)行測定A.體外測定結(jié)合于從表達(dá)人EDG受體的CHO細(xì)胞制備的膜的GTPy-35Sl的GPCR激活試驗(yàn)SIP,(EDG-1)GTP[，35s結(jié)合試驗(yàn)從穩(wěn)定表達(dá)N-末端c-myc標(biāo)記的人EDG-1的CHO細(xì)胞克隆中制備經(jīng)過勻漿的膜。將細(xì)胞培養(yǎng)在兩個(gè)850cm2旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)瓶內(nèi)的懸浮液中，培養(yǎng)3或4天后收獲。將細(xì)胞離心下來，用冷的PBS洗滌一次，重懸浮于^20ml的緩沖液A(20mMHEPES,pH7.4，10mMEDTA，無EDTA的完整的蛋白酶抑制劑合劑[l片/25mll)中。使用Polytron勻漿器以30000rpm、每次15秒的3次間隔將細(xì)胞混懸液在冰上勻漿。將勻漿物首先在臺式4氐速離心才幾上以2000rpm離心10分鐘。通過細(xì)胞濾網(wǎng)后，將上清液接著以50，000g在4。C離心25分鐘。沉淀用緩沖液B(15%甘油，20mMHEPES,pH7.4，O.lmMEDTA,無EDTA的完整的蛋白酶抑制劑合劑[l片/10mlj)重新懸浮。使用BCA蛋白測定試劑盒(皮爾斯公司(Pierce))，以BSA作為標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)，測定制備物的蛋白濃度。將膜分成小份，凍存于-80。C。在DMSO中制備濃度范圍為10mM-0.01nM的待測化合物溶液。將S1P在4%BSA溶液中稀釋作為陽性對照。將需要量的膜制備物采用水冷的實(shí)驗(yàn)緩沖液(20mMHEPES，pH7.4，100mMNaCl，10mMMgCl2，0.1%不含脂肪酸的BSA，5pMGDP)稀釋并充分渦旋。將2fU或更少的化合物分配在圓底96-孔聚苯乙烯分析板的每一個(gè)孔中，隨后加入100^1稀釋的膜制備物(3-10照/孔)，將其置于冰上直到加入熱GTPyS。用冷的實(shí)驗(yàn)緩沖液將卩SSj-GTPyS稀幹到l:1000(v/v)，向每孔中加入lOOjd。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行90分鐘，然后用PackardFiltermateHarvester將膜收集在Perkin誦ElmerUnifilterGF/B-96濾膜上。用洗滌緩沖液(20mMHEPES，pH7.4，lOOmMNaCl，10mMMgCl2)洗滌數(shù)次后，用95。/。乙醇沖洗，將濾膜在37。C下烘箱中干燥30分鐘。加入MicroScint-:20，將膜密封用于在TopCoimt上閃爍計(jì)數(shù)。用GraphPadPrism的劑量效應(yīng)曲線擬合工具擬合GTPhr-"Sl結(jié)合曲線(原始數(shù)據(jù))，獲得ECso值。使用6或12個(gè)不同的濃度產(chǎn)生濃度效應(yīng)曲線(每個(gè)濃度采用三個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn))。采用與S1P1GTP[y-"S結(jié)合實(shí)驗(yàn)相似的方法進(jìn)行SlP3、-4、-5和-6GTPhr-"S結(jié)合實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)中使用從穩(wěn)定表達(dá)c-端c-myc標(biāo)記或未標(biāo)記的受體的CHO細(xì)胞制備的膜。對于每種膜制備物，首先采用S1P對照進(jìn)行效價(jià)實(shí)驗(yàn)，以確定加到每個(gè)實(shí)驗(yàn)孔中的膜的最佳量。根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)對式I化合物進(jìn)行測定，觀察到其對S1P1受體具有選擇性。例如，在上述實(shí)驗(yàn)中，實(shí)施例4、13和21的化合物具有的EC5o<lnM,并且例如對S1P1受體的選擇性至少20倍于S1P3受體，例如對S1P1受體的選擇性至少20倍于S1P5受體。B.體外實(shí)驗(yàn)FLIPR鈣通量實(shí)驗(yàn)用FLIPR鉤通量實(shí)-驗(yàn)測試本發(fā)明化合物對S1P1、S1P3、S1P5和S1P6的激動(dòng)劑活性。簡而言之，將表達(dá)S1P受體的CHO細(xì)胞保持在含有5。/。FBS和500照/mlG418的F-12K培養(yǎng)基(ATCC)中。在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行前，將細(xì)胞以10000細(xì)胞/孔/25pl培養(yǎng)基的濃度分布于384孔黑色透明底的板中，所述培養(yǎng)基為含有1%FBS的F-12K培養(yǎng)基。第二天，將細(xì)胞用洗滌緩沖液洗滌3次(25pl/每次)。向每孔中加入約25pl染色劑，并在37'C和5。/。C02條件下孵育1小時(shí)。然后將細(xì)胞用洗滌緩沖液洗滌4次(25pl/每次)。向每孔的細(xì)胞中加入25^1的SEW2871溶液(Rosen等人公開的，用作對照)后，測定鈣通量。對分別表達(dá)各種不同S1P受體的細(xì)胞進(jìn)行相同的分析。每間隔3分鐘記錄一次FLIPR鉀通量實(shí)驗(yàn)中的效價(jià)，并按照相對于S1P-1活化的最大峰高響應(yīng)的百分?jǐn)?shù)進(jìn)行定量。在該實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明化合物在10—12至3.10—5nM的濃度內(nèi)有活性。C.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)測定血淋巴細(xì)胞減少的篩選實(shí)驗(yàn)血循環(huán)中淋巴細(xì)胞的測定將待測化合物溶于DMSO/PEG200中，再用去離子水稀釋。將待實(shí)驗(yàn)化合物以lmg/kg的劑量對大鼠(Lewis品系，雌性，6-12周齡)口服給藥，所用溶媒的量為4ml/kg(最高2%的DMSO,最高2%的PEG200/水)。DMSO/PEG200/水和FTY720(0.3mg/kg)分別用作陰性對照和陽性對照。給藥后2、6、24和48小時(shí)，在短效的異氟烷麻醉下從舌下靜脈取血。將全血樣品進(jìn)行血液學(xué)分析。用自動(dòng)分析儀測定外周淋巴細(xì)胞數(shù)。用偶聯(lián)了熒光染料的特異性抗體將外周血淋巴細(xì)胞亞群染色，使用熒光激活的細(xì)胞分類器(Facscalibur)進(jìn)行分析。使用兩只大鼠來評價(jià)所篩選的各化合物的淋巴細(xì)胞消減活性。結(jié)果以EDs。表示，其定義為血淋巴細(xì)胞顯示減少50%所需要的有效劑量。按照上述試驗(yàn)對式I化合物進(jìn)行測定，結(jié)果表明其具有小于10mg/kg的ED50。因此，式I化合物用于治療和/或預(yù)防由淋巴細(xì)胞相互作用介導(dǎo)的疾病或病癥，例如在移植中，例如急性或慢性的細(xì)胞、組織或器官的同種-或異種移植物排斥反應(yīng)或移植物功能恢復(fù)延遲、移植物抗宿主病；自身免疫病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏曱狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、I或H型糖尿病及其有關(guān)疾病、脈管炎、惡性貧血、舍格倫綜合征、葡萄膜炎、銀屑病、格雷夫斯眼病、斑禿等；過敏性疾病，例如過敏性哮喘、異位性皮炎、過敏性鼻炎/結(jié)膜炎、過敏性接觸性皮炎；任選與潛在異常反應(yīng)有關(guān)的炎性疾病，例如炎性腸病、克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎，內(nèi)源性哞喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、刺激性接觸性皮炎，另外還包括濕滲性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導(dǎo)疾病的皮膚表現(xiàn)、炎性眼病、角膜結(jié)膜炎、心肌炎或肝炎、缺血/再灌注損傷(例如心肌梗塞、中風(fēng)、腸缺血)、腎衰竭或出血性休克、創(chuàng)傷性休克；癌癥，例如乳腺癌、T細(xì)胞淋巴瘤或T細(xì)胞白血病、腎病綜合征；感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原誘導(dǎo)的)、膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征或病毒感染，例如AIDS、病毒性肝炎，慢性細(xì)菌感染或老年癡呆。細(xì)胞、組織或?qū)嶓w器官移植物的例子包括例如胰島、干細(xì)胞、骨髓、角膜組織、神經(jīng)元組織、心臟、肺、心肺聯(lián)合、腎、肝臟、腸、胰腺、氣管或食管。對于上述用途而言，所需劑量當(dāng)然根據(jù)給藥方式、待治療的特定病癥以及預(yù)期療效而變化。通常，推薦日劑量約為0.03-5.0mg/kg體重的系統(tǒng)性給藥可得到令人滿意的結(jié)果。在大型哺乳動(dòng)物(例如人類)中推薦的日劑量約為0.5mg至約500mg,該劑量可以例如以至多每日4次的分份劑量或者以緩釋形式方便地給藥。用于口服給藥的適當(dāng)?shù)膯挝粍┝啃问桨s0.1-50mg活性成分。式I化合物可以通過任何常規(guī)途徑給藥，特別是胃腸內(nèi)給藥，例如以片劑或膠嚢形式口服給藥；或胃腸外給藥，例如以可注射的溶液或懸浮液的形式給藥；局部給藥，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或霜?jiǎng)┑男问?；或者以鼻制劑或栓劑的形式給藥。可以用常規(guī)方法通過與可藥用的載體或稀釋劑混合來生產(chǎn)藥物組合物，該藥物組合物包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物以及至少一種可藥用的載體或稀釋劑。式I化合物可以以例如上面所述的游離形式或可藥用鹽形式給藥。此類鹽可以用常規(guī)方法制備，并具有與游離化合物相同級別的活性。根據(jù)前面所述，本發(fā)明還提供了1.1在需要此治療的個(gè)體中預(yù)防或治療淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或病癥(例如上述的疾病)的方法，該方法包括向所述個(gè)體施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽；1.2在需要此治療的個(gè)體中預(yù)防或治療急性或慢性移植排斥反應(yīng)或T-細(xì)纟包介導(dǎo)的炎癥或自身免疫性疾病(例如上述的疾病)的方法，該方法包括向所述個(gè)體施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽；2.游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，其在例如上面1.1或1.2項(xiàng)下所述的任何方法中用作藥物。3.藥物組合物，其在例如上面1.1或1.2項(xiàng)下所述的任何方法中使用，該藥物組合物包括游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物以及可藥用的稀釋劑或載體。4.用于制備在上面1.1或1.2中所述的任何方法中使用的藥物組合物的式I化合物或其可藥用鹽。式I化合物可以單獨(dú)作為活性成分給藥或者例如作為佐劑與其它藥物聯(lián)合給藥，所述其它藥物為例如免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑或其它抗炎藥物，它們用于例如治療或預(yù)防同種-或異種移植物的急性或慢性排斥反應(yīng)或炎性或自身免疫病，或者化療藥物，例如惡性細(xì)胞抗增殖藥物。例如，式l化合物可以與下列藥物組合使用鈣神經(jīng)素抑制劑，例如環(huán)孢菌素A或FK506;mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA誦93、biolimus-7或biolimus-9;具有免疫抑制性能的子嚢霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；硫唑噪呤；曱氨蝶呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧精胍菌素或其免疫抑制的同系物、類似物或4汙生物；PKC抑制劑，例如WO02/38561或WO03/82859中公開的，例如實(shí)施例56或70化合物；JAK3激酶抑制劑，例如N-芐基-3，4-二羥基-亞芐基-氰基乙酰胺a-氰基-(3，4-二羥基)-lN-卡基肉桂酖胺(TyrphostinAG490)、靈菌紅素25-C(PNUl56804)、[4-(4'曙羥基苯基)-氨基-6，7-二曱氧基喹唑啉I(WHI-P131)、[4-(3'-溴-4'-羥基苯基)-氨基一6,7-二曱氧基喹唑啉l(WHI曙P154)、[4陽(3'，5'國二溴-4'-羥基苯基)-氨基-6,7國二甲氧基喹唑啉WHI-P97、KRX-211、3-"3R，4R)-4-甲基-3-甲基-(7H-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基)-氨基1-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(以游離形式或可藥用鹽的形式，例如單-檸檬酸鹽(也稱為CP-690，550))或WO04/052359或WO05/066156中公開的化合物；免疫抑制的單克隆抗體，例如白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如，MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或它們的配體；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如重組結(jié)合分子，其具有至少一部分CTLA4的胞外結(jié)構(gòu)域或其突變體，例如與非-CTLA4蛋白序列結(jié)合的CTLA4至少胞外結(jié)構(gòu)域的部分或其突變體，例如CTLA4Ig(例如被指定為ATCC68629)或其突變體，例如LEA29Y;粘附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化療藥物，例如紫杉醇、吉西他濱、順鉑、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染藥物。當(dāng)式I化合物與其它免疫抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥物、化療藥物或抗感染治療聯(lián)合給藥時(shí)，共同給藥的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥、化療或抗感染化合物的劑量當(dāng)然會根據(jù)所用的共同藥物的類型(例如甾類或是鉀神經(jīng)素抑制劑)、所用的具體藥物、待治療的病癥等而變化。根據(jù)前述，本發(fā)明另一方面提供了5.如上文所定義的方法，該方法包括將治療有效、無毒的量的式I化合物和至少一種第二藥物例如同時(shí)或先后地聯(lián)合給藥，所述第二藥物例如為上述的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥或化療藥物。6.藥物組合產(chǎn)品，例如藥盒，其包含a)第一種藥物，其為本文所公開的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，和b)至少一種共同給藥的藥物，例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥、化療藥物或抗感染藥物。所述藥盒可以包含其給藥說明書。本文所采用的術(shù)語"共同給藥"或"聯(lián)合給藥"或類似術(shù)語是指包括將選定的治療藥物給予單個(gè)患者，并意欲包括其中藥物并不是必須通過相同給藥途徑或者在相同時(shí)間給藥的治療方案。本文所用術(shù)語"藥物組合產(chǎn)品"是指通過混合或組合一種以上的活性成分而得到的產(chǎn)品，并且包括活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語"固定組合"是指將活性成分(例如式I化合物和共同給藥的藥物)以單一的實(shí)體或劑型同時(shí)給予患者。術(shù)語"非固定組合"是指將活性成分(例如式I化合物和共同給藥的藥物)以分開的實(shí)體同時(shí)地、并存地或者先后地(沒有特定時(shí)間限制)對患者給藥，其中這類給藥向患者體內(nèi)提供了兩種化合物的治療有效水平。后者也用于雞尾酒療法，例如3種或更多種活性成分的給藥。權(quán)利要求1.式I的化合物或其生理學(xué)上可水解的衍生物、其鹽、水合物和/或溶劑化物，其中X是-N＝或＝CH-；R1是取代的聯(lián)苯基、4-苯氧基-苯基或4-(苯基-C1-4烷氧基)-苯基，其中至少一個(gè)苯基基團(tuán)是單取代的；被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基或被取代的五或六元雜芳基；其中，上述的取代基各自獨(dú)立地選自C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷氧基、C1-8烷基-C1-8烷氧基、C1-8烷基-鹵代C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷基-C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷基-鹵代C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷氧基-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-鹵代C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷氧基-鹵代C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、鹵代C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-鹵代C1-8烷基、鹵代C1-8烷氧基-鹵代C1-8烷基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基-氧基、苯基-C1-4烷氧基和雜環(huán)-C1-4烷氧基；R2是任選地被鹵素、OH、NH2、C1-4烷氧基或C1-4烷基羰基氧基所取代的C1-4烷基；氨基；OH；C1-4烷氧基；NH-OH；羧基；氨磺?；?；氨甲?；?；或HN-CO-C1-4烷基；或者R2是R3-R4-COOH或R3-R4-CONH2，其中R3是SO2-NH、SO2-N(C1-4烷基)、CO-NH、CO-N(C1-4烷基)、CH2-O、NH-CO、或N(C1-4烷基)CO；并且R4是任選地被O、S或C＝CH2打斷的C1-6亞烷基，或任選地被取代的亞苯基或C3-6亞環(huán)烷基；并且環(huán)A可以是苯基或雜芳基，其各自任選地被鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基或腈進(jìn)一步取代；或者R2是氫，條件是環(huán)A是3-吡啶基。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中X是-N-或-CH畫；R,是取代的聯(lián)苯基；或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基或被取代的五或六元雜芳基；其中，上述的取代基各自獨(dú)立地選自Cw烷基、卣代d-s烷基、d.8烷氧基、卣代d.s烷氧基、<:3.6環(huán)烷基、C3,6環(huán)烷基-CM烷基、C3,6環(huán)烷基-氧基、苯基-Q.4烷氧基和雜環(huán)-d.4烷氧基；R2是任選地凈皮閨素、OH、NH2、Cw烷氧基或CL4烷基羰基氧基取代的C^烷基；氨基；OH;C,-4烷氧基；NH-OH;羧基；氨磺?；话奔柞；?；或HN-CO-d—4烷基；或R2是R3-R4COOH或R3-R4-CONH2，其中113是S02-NH、S02-N(C14烷基)、CO-NH、CO-N(C,4烷基)、CH20、NH-CO或N(d.4烷基)CO;且R4是任選地^皮O、S或C-CH2打斷的d—6亞烷基或任選地被取代的亞苯基或(:3-6亞環(huán)烷基；并且環(huán)A可以是苯基或雜芳基，其各自任選地被卣素、Cw烷基、卣代C"烷基、Cw烷氧基、卣代C^烷氧基或腈進(jìn)一步取代；或R2是氫，條件是環(huán)A是3-吡咬基。3.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中X是-N-或二CH-;R,是取代的聯(lián)苯基；或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基，其中上述取代基各自獨(dú)立地選自C,-8烷基、卣代d.s烷基、d—8烷氧基、卣代C,-8烷氧基、C3-6環(huán)烷基、C3.6環(huán)烷基-d.4烷基和03.6環(huán)垸基-氧基；R2是任選地,皮囟素、OH、NH2、Cw烷氧基或Cw烷基羰基氧基取代的Cw烷基；氨基；OH;C^烷氧基；NH-OH;羧基；氨磺?；?；氨甲?；换騂N-CO-d—4烷基；或R2是R3R4COOH或R3-R4-CONH2，其中&是S02-NH、S02N(C14烷基)、CO-NH、CO-N(d4烷基)、CH2-0、NH-CO或N(C，4烷基)CO;且Rj是任選地被O、S或C-CH2打斷的C^亞烷基或任選地被取代的亞苯基或Cw亞環(huán)烷基；且環(huán)A可以是苯基或雜芳基，其各自任選地被卣素、d—4烷基、囟代Cw烷基、Cw烷氧基、卣代Cw烷氧基或腈進(jìn)一步取代。4.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中X是-N-或-CH國；R,是取代的聯(lián)苯基；或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基，其中上述取代基各自獨(dú)立地選自d—8烷基、卣代d-8烷基和Qj-6環(huán)烷基；R2是任選地被卣素、OH、NH2、d.4烷氧基或d.4烷基羰基氧基取代的Cw烷基；氨基；OH;d-4烷氧基；NH-OH;羧基；氨磺?；话奔柞；换騂N-CO-d—4烷基；或R2是R3-R4-COOH或R3-R4-CONH2,其中113是S02-NH、S02-N(d4烷基)、CO-NH、CO-N(d—4烷基)、CH2-0、NH-CO或N(d—4烷基)CO;且R4是任選地被O、S或C:CH2打斷的d-6亞烷基或任選地被取代的亞笨基或Cw亞環(huán)烷基；且環(huán)A可以是苯基或雜芳基，其各自任選地被自素、Cw烷基、面代C，.4烷基、C,-4烷氧基、離代Cw烷氧基或腈進(jìn)一步取代。5.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中X是-N-或-CH-;R,是取代的聯(lián)苯基；或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基，其中上述取代基各自獨(dú)立地選自烷基、卣代d-8烷基和c3.6環(huán)烷基；R2是任選地被囟素、OH、NH2、d—4烷氧基或d—4烷基羰基氧基取代的Cw烷基；氨基；OH;d-4烷氧基；NH-OH;羧基；氨磺?；话奔柞；?；或HN-CO-CL4烷基；或R2是R3-R4COOH或R3-R4CONH2，其中113是S02NH、S02N(C14烷基)、CO畫NH、CO-N(d—4烷基)、CH2-0、NH-CO或N(C,陽4烷基)CO;且R4是任選地被O、S或OCH2打斷的Cw亞烷基或任選地被取代的亞苯基或Cw亞環(huán)烷基；且環(huán)A是苯基，其任選地被面素、C,-4坑基、卣代d-4烷基、Cw烷氧基、囟代Cw烷氧基或腈進(jìn)一步取代。6.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中X是-N《=CH-;R,是取代的聯(lián)苯基；或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基，其中上述取代基各自獨(dú)立地選自d.s烷基、囟代d.8烷基和C3.6環(huán)烷基；Rz是R3R4COOH或R3-R4-CONH2，其中113是S02-NH、S02-N(C14烷基)、CO-NH、CO-N(d4烷基)、CH2-0、NH-CO或N(C,.4烷基)CO;且R4是任選地被O、S或C-CH2打斷的d-6亞烷基或任選地被取代的亞苯基或C3—6亞環(huán)烷基；且環(huán)A是苯基，其任選地被囟素、Cw烷基、卣代d-4烷基、Cw烷氧基、卣代Cw烷氧基或腈進(jìn)一步取代。7.制備式I化合物的方法，該方法包括(i)為了制備其中X是-N-且R2如上文所定義的式I化合物，將式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中環(huán)A和R2如上文所定義，或其官能衍生物如活化的酯、酰氯或酸酐，與式III化合物或其官能衍生物反應(yīng)N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>IIIOH其中R,如上文所定義；或(ii)為了制備其中X是CH且R2是NH2的式I化合物，將式VI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中如上文所定義，與式VII的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中環(huán)A如上文所定義且R，2是NH2;或(iii)將式I的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I的化合物，并將所得的游離形式或鹽形式的式I化合物回收，并且在需要時(shí)將所得的游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化為所需的鹽形式，或者反之亦然。8.包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物以及可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。9.藥物組合產(chǎn)品，例如藥盒，其包含a)第一種藥物，即上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物，和b)至少一種共同給藥的藥物，例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥、化療藥物或抗感染藥物。10.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物或化合物在制備治療和/或預(yù)防由淋巴細(xì)胞相互作用介導(dǎo)的疾病或病癥、例如移植和/或自身免疫病的藥物中的用途。11.在需要這類治療的個(gè)體中預(yù)防或治療由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或病癥、例如移4直和/或自身免疫病的方法，該方法包括向所述個(gè)體施用有效量的式i化合物或其可藥用鹽。12.在需要這類治療的個(gè)體中預(yù)防或治療急性或慢性移植排斥反應(yīng)或T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥或自身免疫病的方法，該方法包括向所述個(gè)體施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。13.基本如上文所定義和/或描述的式(I)化合物、包含式(I)化合物的藥物組合物或組合產(chǎn)品、制備式(I)化合物的方法或式(I)化合物、包含式(I)化合物的藥物組合物或組合產(chǎn)品的用途。全文摘要本發(fā)明涉及多環(huán)的式(I)化合物、其制備方法、其作為藥物的用途以及包含它們的藥物組合物。文檔編號C07D271/06GK101374821SQ200780003615公開日2009年2月25日申請日期2007年1月25日優(yōu)先權(quán)日2006年1月27日發(fā)明者F·澤克里,R·阿爾貝特申請人:諾瓦提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