專利名稱：用于制備前列腺素衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備前列腺素衍生物的方法，所述前列腺素衍生 物適用于多種疾病或癥狀的治療，或作為用于制造治療活性化合物的 中間體。
背景技術(shù)：
前列腺素具有由下式所示的前列腺烷酸結(jié)構(gòu):
謹(jǐn)
<formula>formula see original document page 6</formula>)
且有許多前列腺素具有多種治療效果。
科里(Corey)法是用于前列腺素合成的常規(guī)的、眾所周知的且具
有代表性的方法。
科里法包括如下步驟，其中a，(3-不飽和酮內(nèi)酯(ketolactone) (III)
由科里內(nèi)酯(I)經(jīng)科里醛(II)得到。<formula>formula see original document page 6</formula>
其中Ar為芳基。
也就是說，科里內(nèi)酯(I)被氧化制得科里醛(II)，然后與由2-烷酰基 膦酸二甲酯與氬化鈉反應(yīng)制得的陰離子(烯醇化物)反應(yīng)，制得a，卩-
不々包和酮(in)。
特別是，在合成co鏈上具有卣素原子的前列腺素化合物的過程中， 當(dāng)將(0鏈引入醛中時，很難保證將該方法用于工業(yè)用途的足夠的收率。 co鏈上具有卣素原子的前列腺素化合物具有治療效果，其合成方法已 經(jīng)被研究過(美國專利U.S. 6,583,174、 5,284,858和5,739,161 ，這些 文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考)。
以前，銅歸醇化物和鉈烯醇化物被嘗試用于將以卣素原子取代的 co鏈以高產(chǎn)率引入前列腺素結(jié)構(gòu)中。然而，使用銅烯醇化物的嘗試未 能得到足夠的產(chǎn)率。盡管使用鉈烯醇化物的嘗試能夠顯著提高產(chǎn)率， 由于鉈本身的毒性及鉈化合物的高成本，鉈烯醇化物并不適合用于工 業(yè)方法。
其后，通過在堿如氫化鈉的存在下和鋅化合物反應(yīng)使提高產(chǎn)率成 為可能(美國專利U.S. 5,529,529和5,468,880，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容在此 引入作為參考)。該方法在從膦酸酯和所述堿制備烯醇化物后需要金 屬與鋅置換，使得操作步驟的繁瑣和復(fù)雜性沒能得到解決。另外，由 于以濕氣污染反應(yīng)體系使產(chǎn)率降低，反應(yīng)溶劑的脫水和鋅化合物的干 燥是強制性的。此外，作為工業(yè)方法時，問題仍然存在，例如，產(chǎn)生 含有鋅離子的廢液。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種用于制備前列腺素衍生物，尤其是 co鏈上具有一個或多個卣素原子的那些前列腺素衍生物的簡單、高效 且可工業(yè)應(yīng)用的方法。
因此，本發(fā)明提供用于制備式(A)的前列腺素衍生物的方法
<formula>formula see original document page 8</formula> (A)
其中，A!為氫原子或?qū)αu基的保護基；
Y為-OA2，其中A2為氫或?qū)αu基的保護基；
W為-RrQ,其中&為飽和的或不飽和的二價低級或中級 (medium)脂肪族烴殘基，所述脂肪族烴殘基為未取代的或被鹵素、 低級烷基、羥基、氧代基(oxo)、芳基或雜環(huán)基取代，且脂肪族烴中 至少一個碳原子任選地被氧、氮或硫取代，q為_ch3、 -coch3、 -oh、
-COOH或其官能衍生物；或
Y和W可以兩者一起形成由下式所表示的基團
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中Rr為二價飽和的或不飽和的低級或中級脂肪族烴殘基；
R3為飽和的或不飽和的低級至中級未取代的或被低級烷氧基、低 級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基 或雜環(huán)基氧基取代的脂肪族烴殘基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基； 芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)基氧基；
Xj和X2為氫、低級烷基或卣素；和
Z為=CH-或-CH=CH-，
條件是-OAi和Q可一起形成
<formula>formula see original document page 8</formula>
其包含由式(1 )所代表的醛:
其中Y、 W和A!具有如上述相同的含義；
B為單鍵或-CH2-， 與由式(2)所代表的2-氧代烷基膦酸酯
<formula>formula see original document page 9</formula>
其中X" X2和R3具有如上述相同的含義；和 R2為低級烷基；
在反應(yīng)溶劑中在石威性氫氧化物(alkali hydroxide)作為唯一堿存在下 反應(yīng)。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供新的前列腺素衍生物，包括
7-[(lR,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羥基辛基)-5-羥基-3-(2-四氫吡喃 氧基)環(huán)戊基]庚酸。
7-[(lR，2R,3R,5S)-2-(4，4-二氟-3-羥基辛基)-5-羥基-3-(2-四氫吡喃 氧基)環(huán)戊基]庚酸芐酯。
7-[(lR，3R,6R，7R)-3-(l，l-二氟戊基)-3-羥基-2-氧雜雙環(huán)[4.3.0]壬國8-酰(on) -7-基]庚酸千酯。
7-[(lR，2S，3R,5S)-2-(叔丁基二曱基甲硅氧基甲基)-5-羥基-3-(2-四 氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯。
7-[(lR,2S，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(叔丁基二曱基甲硅氧基曱 基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸甲酯。這些化合物對于生產(chǎn)具有 治療效果的前列腺素衍生物是有益的。
具體實施例方式
在上述結(jié)構(gòu)式中，R" Rr和R3中的術(shù)語"不飽和的"是指作為在 主鏈和/或側(cè)鏈的碳原子之間的鍵，包含單獨地、分開地或相鄰地存在
<formula>formula see original document page 9</formula>(1)
的至少一個或多個雙鍵和/或三鍵。按照常規(guī)的命名法，兩個相鄰位置 之間的不飽和鍵通過指示所述兩個位置的較小的數(shù)值來表示，而兩個 不相鄰位置之間的不飽和鍵通過指示兩個位置的數(shù)字來表示。
術(shù)語"低級至中級脂肪族烴"是指對于&具有l(wèi)-14個碳原子(對于 側(cè)鏈，優(yōu)選1-3個碳原子)且優(yōu)選1-10個、尤其是6-10個碳原子的直 鏈或支鏈的烴；對于Rr具有1-10個、尤其是1-6個碳原子的直鏈或 支鏈烴；且對于R3，具有1-10個、尤其是1-8個碳原子的直鏈或支 鏈烴。
術(shù)語"卣素"包括氟、氯、溴和碘。
除非另有說明，術(shù)語"低級"包括具有l(wèi)-6個碳原子的基團。 術(shù)語"低級烷基"包含具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，
例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、
戊基和己基。
術(shù)語"低級烷氧基，，是指低級烷基-O-,其中低級烷基具有如上相同 的含義。
術(shù)語"低級烷酰氧基"是指由式RCO-O-(在這里，RCO-是通過氧 化低級烷基(例如上面所述的那些)所形成的?；?，例如乙?；?表 示的基團。
術(shù)語"環(huán)(低級)烷基"包含通過低級烷基(例如上面所述的那些) 的環(huán)化作用形成的環(huán)基，含有三個或更多個碳原子，例如，環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語"環(huán)(低級)烷氧基，，是指環(huán)(低級)烷基-O-,其中環(huán)(低級)烷基具 有如上述相同的含義。
術(shù)語"芳基"包含可能未取代的或非取代的芳烴環(huán)基，優(yōu)選單環(huán)， 例如苯基、曱苯基和二曱苯基可以給出作為實例。取代基包括卣素和 卣代低級烷基(在這里，卣素和低級烷基具有上述的含義)。
術(shù)語"芳氧基"是指由式ArO-(在這里，Ar為芳基，例如上述的 那些)表示的基團。
術(shù)語"雜環(huán)基，，可以包括單環(huán)至三環(huán)，優(yōu)選單環(huán)的雜環(huán)基，所述雜 環(huán)基具有5-14元環(huán)、優(yōu)選5-10元環(huán)，具有任選取代的碳原子和1-4 個、優(yōu)選l-3個選自氮原子、氧原子和硫原子的1種或2種類型的雜 原子。雜環(huán)基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、哺唑基、異喝唑 基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、
噠。秦基、嘧啶基、吡。秦基、2-p比咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪 唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌喚基、嗎啉代、吲哚基、 苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、噪呤基、喹唑啉基、呻唑基、吖啶 基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。 在這種情況下取代基的實例包括卣素和面代的低級烷基，其中鹵素和 低級烷基如上所述。
術(shù)語"雜環(huán)基氧基"是指由式HcO-表示的基團，其中Hc是如上 所述的雜環(huán)基。
用于Q的術(shù)語"官能衍生物"包括鹽，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽、醚、 酯和酰胺。
作為適合的"藥學(xué)上可接受的鹽"，可以給出的包括常規(guī)使用的無 毒鹽，與無機堿形成的鹽，例如堿金屬鹽(鈉鹽和鉀鹽等)、堿土金屬 鹽(鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽，與有機堿形成的鹽，例如胺鹽(例如，甲胺 鹽、二曱胺鹽、環(huán)己胺鹽、千胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、 二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥曱基氨基)乙烷鹽、單甲基-單乙醇胺 鹽、普魯卡因鹽、咖啡因鹽等)、堿性氨基酸鹽(例如，精氨酸鹽和賴 氨酸鹽)、四烷基銨鹽等。這些鹽可以通過，例如由相應(yīng)的酸和堿通過 常規(guī)反應(yīng)或鹽交換來制備。
作為醚的實例，可以采用烷基醚，例如，低級烷基醚，如曱基醚、 乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異丁基醚、仲丁基醚、叔丁基 醚、戊基醚和l-環(huán)丙基乙基醚，中級或高級烷基醚，如辛基醚、二乙 基己基醚、月桂基醚和鯨蠟基醚，不飽和醚，如油基醚和亞麻基醚 (linolenyl ether),低級鏈烯基醚，如乙烯基醚和烯丙基醚，低級鏈炔 基醚，如乙炔基醚和丙炔基醚，羥基(低級)烷基醚，如羥乙基醚和幾 基異丙基醚，低級烷氧基(低級)烷基醚，如曱氧基甲基醚和1-甲氧基 乙基醚，以及，例如任選取代的芳基醚，如苯基醚、曱苯磺?；?、 叔丁基苯基醚、水楊基醚、3, 4-二曱氧基苯基醚和苯甲酰胺基苯基醚， 和芳基(低級)烷基醚，如芐基醚、三苯曱基醚和二苯甲基醚。
作為酯，可采用的脂族酯包括低級烷基酯，如甲酯、乙酯、丙酯、 異丙酯、丁酯、異丁酯、仲丁酯、叔丁酯、戊酯和l-環(huán)丙基乙酯，低 級鏈烯基酯，如乙烯基酯和烯丙基酯，低級鏈炔基酯，如乙炔基酯和
丙炔基酯，羥基(低級)烷基酯，如羥乙基酯，低級烷氧基(低級)烷基酯，
如甲氧基曱基酯和l-曱氧基乙基酯；和例如任選的取代芳基酯，如苯 酯、曱苯酯、叔丁基苯酯、水楊基酯、3, 4-二曱氧基苯酯和苯曱酰胺
基苯酯，和芳基(低級)烷基酯，如千酯、三苯甲酯和二苯曱酯。
Q的酰胺是指由式-CONR，R"表示的基團，其中R，和R"分別為 氫、低級烷基、芳基、烷基磺酰或芳基磺酰、低級鏈烯基和低級鏈炔 基，以及例如低級烷基酰胺，如甲基酰胺、乙基酰胺、二曱基酰胺和 二乙基酰胺，芳基酰胺，如苯胺和N-某?；妆桨?，烷基磺酰胺或芳 基磺酰胺，如曱磺酰胺、乙磺酰胺和曱苯磺酰胺等。
優(yōu)選的Q的實例是-COOH 、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺。
優(yōu)選的B的實例是單鍵，且優(yōu)選的Z實例是-CH-。
優(yōu)選的&的實例是具有l(wèi)-10個碳原子的烴，特別是具有6-10個 碳原子的烴。此外，脂肪族烴中的至少一個碳原子可任選地被氧、氮 或辟b所取j戈。
Ri的實例包括，例如，下列基團
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-，
-CH2-OC-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-0-CH2-，
-CH2-CH=CH-CH2-0-CH2-,
-CH2-CeC-CH2-0-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-，
-CH2-CeC-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-，
-CH2-CeC-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，和 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
優(yōu)選的R3是具有1-10個，更優(yōu)選1-8個碳原子的未取代的烴。
對于Xi和X2，優(yōu)選它們中的至少一個為卣素的情況，特別優(yōu)選 它們兩個都為卣素、尤其是氟的情況。
Aj和A2的實例可包括對羥基形成保護基的那些全部的基團，對 羥基的保護基是指為了避免不需要的化學(xué)反應(yīng)，使羥基對特定的反應(yīng) 失去活性而引入的官能團，且只要其能夠滿足該目的，對其并沒有特 別的限定。例如，可以采用曱基、甲氧基曱基、乙基、1-乙氧基乙基、 節(jié)基、取代的卡基、烯丙基、叔吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三 乙基曱硅烷基、三異丙基曱硅烷基、二苯基甲基曱硅烷基、曱?；?、 乙酰基、取代的乙?；?、苯曱酰基、取代的苯甲?；跹趸驶?、 芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基等。
依照本發(fā)明， 一種用于制備前列腺素衍生物，特別是由式(A) 所表示的在co鏈上具有一個或多個卣素原子的前列腺素衍生物的制備 方法，所述由式(A)所表示的前列腺素衍生物通過醛(1 )和2-氧代 烷基膦酸酯(2)在堿性氬氧化物作為唯一堿存在下的反應(yīng)體系中反 應(yīng)而得到。
在一優(yōu)選的實施方式中，由式(B)
所表示的前列腺素衍生物可使用由式(3)所表示的醛來制備:<formula>formula see original document page 13</formula>
其中，A" A2、 B、 Rp Q、X2和Z具有如上所述相同的含義。 在優(yōu)選的實施方式中，由式(C)
0
所表示的前列腺素衍生物可使用由式(4)所表示的醛來制備:
其中，A!、 B、 R3、 X" X2和Z具有如上所述相同的含義。
通過在反應(yīng)體系中使用堿性氫氧化物作為唯一的石咸來實施該反 應(yīng)，可以通過簡單的步驟以高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物前列腺素衍生物。不 需使用象鋅化合物的重金屬反應(yīng)物。另一方面，例如當(dāng)單獨使用堿如 堿金屬氫氧化物時，特別是，在co鏈上具有鹵素原子的前列腺素衍生 物不能有效地獲得。
依照本發(fā)明，石咸性氫氧化物可以是任何由式M-OH或M(OH)2所 表示的那些；其中M為堿金屬或堿土金屬。更詳細(xì)地，可以采用氫氧 化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇等，且 優(yōu)選地可使用氫氧化鋰。
堿性氫氧化物的用量優(yōu)選相對于由式(2)所示的2-氧代烷基膦 酸酯在0.9-1當(dāng)量范圍內(nèi)。另外，在反應(yīng)中2-氧代烷基膦酸酯(2)的 用量優(yōu)選相對于由式(1 )所示的醛在1-3當(dāng)量范圍內(nèi)，且尤其是在 1.1-2當(dāng)量范圍內(nèi)。
反應(yīng)溶劑沒有特別的限定，例如，優(yōu)選醚如乙醚，二甲氧基乙烷, 叔丁基曱醚，二異丙醚，四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷，芳香族化合物如
—CH0
(4)
苯和甲苯，以及卣代烴如二氯乙烷，特別優(yōu)選醚。
反應(yīng)中反應(yīng)溶劑的用量相對于lg的醛(1)可以是l-100ml，且 特別是10畫50ml。
反應(yīng)溫度可以是0-100。C,且特別是20-80。C。
反應(yīng)時間可以是1-100小時，特別是當(dāng)X,和X2中的至少一個為 卣素，尤其是氟時可以是10-50小時，特別地，當(dāng)X,和X2不同于鹵 素時在1-5小時范圍內(nèi)。
依照本發(fā)明，反應(yīng)體系可以包含水。加入到反應(yīng)中的水的量相對 于反應(yīng)溶劑可以是0.5-10%，且特別是1-4%。 實施例
本發(fā)明將通過下面的實施例作更詳細(xì)的說明，作為實施例僅僅是 解釋性的而并非意欲限制本發(fā)明的范圍。 (實施例la)
(MeO)C v "' AcO COOMe 0 0 1 , "^^^,-、《COOMe ---------------- < 1 f
LiOH-H20 / f-BuOMe / H20 (3%v/v) V^v;^^X^/^/'
回流(約53°C)/49小時 THpo o 3 901%
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(50.50g, 195.6mmol)的 叔丁基甲醚(750ml)溶液中加入單水合氫氧化鋰(7.94g, 189mmol), 混合物在室溫下攪拌1小時。往其中加入7-[(lR,2R，3R，5S)-5-乙酰氧 基-2-甲?；?3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(1) (52.00g， 130.5mmol)的叔丁基甲醚(150ml)溶液和水(27ml)，并將混合物加熱 回流大約49小時(內(nèi)部溫度大約53°C )。冷卻至室溫后，加入水(300ml) 并攪拌混合物，使其靜置，然后分為兩層。水層用乙酸乙酯(200ml) 萃取兩次。將有機層合并，用飽和氯化鈉水溶液(300ml)洗滌兩次，并 用無水疏酸鎂(50g)干燥。在減壓下濃縮之后，剩余物用硅膠柱色 諳(Fuji SilysiaBW-300: 1805g;乙酸乙酉旨己烷=1 : 4)提純。含有雜質(zhì)的 級分用硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW-300: 580g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)再 次提純，得到淺黃色油狀的7國[(lR，2R，3R，5S)-5畫乙酰氧基-2-((E)-4，4誦 二氟-3-氧代-l-辛烯基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸甲酯(i) (62.38g; 117.6mmol;產(chǎn)率90.1%)。
'H-NMR (200MHz， CDC13): 5 (ppm): 7.10 (0.5H, dd， J=15.7， 7.0Hz)，
7.05 (0.5H， dd， J=15.7， 7.4Hz), 6.67 (0.5H， d, J=15.7Hz), 6.62 (0.5H, d， J=15.7Hz)， 5.19-5.08 (1H， m)， 4.61-4.46 (1H, m)， 4.18-3.93 (1H, m)， 3.88-3.62 (1H, m)， 3.66 (3H, s), 3.51-3.31 (1H, m)， 2.87-2.36 (2H, m), 2.29 (2H， t, J=7.4 Hz), 2.15-1.11 (24H， m)， 2.07 (3H， s)， 0.92 (3H, t, J=6.9Hz) (實施例lb)
<formula>formula see original document page 16</formula>
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(0.243g，941mmo1)的 叔丁基曱醚(4ml)溶液中加入單水合氫氧化鋰(38.2mg， 910mmol), 混合物在室溫下攪拌1小時。往其中加入7-[(lR，2R，3R,5S)-5-乙酰氧 基-2-曱酰基-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(1) (0.250g， 627mmol)的叔丁基曱醚(3ml)溶液，并將混合溶液加熱回流大約42 小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物加入水中，并用叔丁基曱醚萃取 兩次。將有機層合并，依次用飽和碳酸氫鈉水和飽和氯化鈉水溶液洗 滌，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮之后，剩余物用硅膠柱色 譜(Fuji Silysia FL-60D : 100g;乙酸乙酯己烷=1 : 3)提純，得到 7畫[(lR，2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4,4-二氟-3-氧代-l-辛烯基)-3-(2誦 四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(2)(0.173g; 326mmol;產(chǎn)率52.0%)。 (對比例1)
<formula>formula see original document page 16</formula>
THP0 - 回流/48小時 THP0 6 3 21 3%
往(3,3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(1.05lg, 4.070mmo1)的 無水叔丁基甲醚(1.6ml)溶液中加入氫化鋰(30.3mg， 3，81mmo1)，混 合物在室溫下攪拌約6小時。往其中加入7-[(lR,2R，3R，5S)-5-乙酰氧 基-2-曱?；?3-(2-四氬吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(1) (0.903g, 2.27mmol)的無水叔丁基甲醚(3ml)溶液，并將混合溶液加熱回流大 約48小時。冷卻至室溫后，將水加入溶液中并攪拌混合物，使其靜
16
置，然后分為兩層。水層用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合并，依次
用3%氯化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干 燥。在減壓下濃縮之后，剩余物用硅膠柱色譜(Fuji SilysiaBW-300SP : 36g/15g/18g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)提純3次，得到7-[(lR,2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4，4-二氟-3-氧代-l-辛烯基)-3-0四氬吡喃氧基)環(huán)戊 基]庚酸甲酯(2) (0.257g; 0.484mmol;產(chǎn)率21.3%)。 (實施例2a)
<formula>formula see original document page 17</formula>THP0 2 回流/48小時 …'_ u 3 598%
往(3，3畫二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(1.050g， 4.066mmo1)的 四氫呋喃(16ml)溶液中加入單水合氫氧化鋰(0.161g, 3.84mmo1)，混 合物在室溫下攪拌約1.2小時。往其中加入7-[(lR,2R,3R，5S)-5-乙酰氧 基-2-甲?；?3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸甲酯(1) (0.903g， 2.27mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液和水(0.57ml)，并將混合溶液加熱回 流大約48小時。冷卻至室溫后，在減壓下從溶液中蒸發(fā)大約一半的 溶劑。將乙酸乙酯和水加入溶液中并將溶液攪拌，使其靜置，然后分 為兩層。水層用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合并，依次用3%氯化 鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓 下濃縮之后，剩余物用硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW-300SP: 27g;乙酸 乙酯己烷=1 : 4)提純。含有雜質(zhì)的級分用硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW-300SP: 6g;乙酸乙酉旨己烷=1 : 4)再次提純，得到 7-[(lR,2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4，4-二氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸甲酯(i) (0.719g; 1.35mmol;產(chǎn)率 59.8%)。 (實施例2b)
<formula>formula see original document page 17</formula>往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(1.110g, 4.299mmol)的四氫呋喃(17ml)溶液中加入單水合氬氧化鋰(0.171g, 4.08mmol)，混 合物在室溫下攪拌約1.2小時。往其中加入7-[(lR,2R,3R，5S)-5-乙酰氧 基-2-曱?；?3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(1) (0.971g, 2.44mmol)的四氬呋喃(3ml)溶液和水(0.32ml)，并將混合溶液加熱回 流大約48小時。冷卻至室溫后，溶液在減壓下濃縮。將乙酸乙酯和 水加入剩余物中并將溶液攪拌，使其靜置，然后分為兩層。水層用乙 酸乙酯萃取兩次。將有機層合并，依次用3%氯化鈉水溶液和飽和氯 化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮之后，剩余 物用硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW-300SP : 38g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)提 純，得到7-[(lR，2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4,4-二氟-3畫氧代-l-辛烯 基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(2) (0.722g; 1.36mmol;產(chǎn) 率55.8%)。 (實施例2c)
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(1.110g， 4.299mmo1)的 四氫呋喃(17ml)溶液中加入單水合氫氧化鋰(0,171g，4.08mmo1)，混 合物在室溫下攪拌約1.2小時。往其中加入7-[(lR，2R,3R,5S)曙5-乙酰氧 基-2-甲酰基-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(i) (0.962g, 2.41mmol)的四氬呋喃(3ml)溶液，并將混合溶液加熱回流大約48 小時。冷卻至室溫后，溶液在減壓下濃縮。將乙酸乙酯和水加入剩余 物中并攪拌，然后，使混合物靜置并分為兩層。水層用乙酸乙酯萃取 兩次。將有機層合并，依次用3%氯化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液 洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮之后，剩余物用硅膠柱 色譜(Fuji Silysia BW-300SP : 38g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)提純，得到 7-[(111,211,311,58)-5-乙酰氧基-2-((￡)-4，4-二氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(i) (0.517g; 0.973mmol;產(chǎn)率 40.4%)。 (對比例2)
回流/48小時
<image>image see original document page 19</image>2 回流/4小時 0 2 痕量
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(0.453g, 1.75mmo1)的 無水THF (7ml)溶液中加入氫化鈉(60%的礦物油中的分散體，70mg, 1.75mmo1),并在室溫下攪拌15分鐘。往其中加入7-[(lR，2R,3R，5S)-5-乙酰氧基-2-曱?；?3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(2) (0.175g， 439mmol)的無水THF ( 3ml)溶液，并將混合溶液加熱回流大約4小 時。只得到痕量的目標(biāo)產(chǎn)物(2)。 (實施例3 )
<image>image see original document page 19</image>THPd 2 回流/48小時 ，d 0 s 5s抓
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(丄)(1.052g， 4.074mmol)的 1，4-二氧雜環(huán)己烷(16ml )溶液中加入單水合氬氧化鋰(0.160g, 3.81mmo1), 并在室溫下攪拌約 1.2 小時。往其中加入 7-[(lR，2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-甲?；?3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基] 庚酸曱酯(2) (0.902g, 2.26mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(3ml)溶液和 水(0.57ml)，并將混合溶液加熱回流大約48小時。冷卻至室溫后，在 減壓下蒸發(fā)大約一半的溶劑。將乙酸乙酯和水加入剩余物并將溶液攪 拌，使其靜置，然后分為兩層。水層用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層 合并，依次用3%氯化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無 水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮之后，剩余物用硅膠柱色譜(FujiSilysia BW-300SP: 36g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)提純。含有雜質(zhì)的級分用硅膠柱 色i普(Fuji SilysiaBW-300SP: 6g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)再次提純，得到 7-[(111,211,311，58)-5-乙酰氧基-2-((6)-4,4-二氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(i) (0.671g; 1.26mmol;產(chǎn)率 55.9%)。 (實施例4a)<formula>formula see original document page 20</formula>
往(3,3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(1.109g, 4.295mmo1)的 叔丁基曱醚(17ml)溶液中加入氫氧化鈉(0.164g, 4.10mmo1),混合物 在室溫下攪拌約1.2小時。往其中加入7-[(lR，2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2畫 曱?；?3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(2) (0.955g, 2.40mmo1) 的^又丁基甲醚(3ml)溶液和水(0.32ml),并將混合溶液加熱回流大約 48小時。冷卻至室溫后，將水(5.6ml)加入溶液并將溶液攪拌，然后， 使其靜置并分為兩層。水層用乙酸乙酯(4ml)萃取兩次。將有機層合并， 依次用3。/。氯化鈉水溶液(6ml)和飽和氯化鈉水溶液(6ml)洗滌，然后用 無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮之后，剩余物用硅膠柱色鐠(Fuji Silysia BW畫300SP: 33g;乙酸乙酉旨己烷=1 : 4)提純，得到 7國[(111,211，311，58)-5-乙酰氧基-2-((￡)-4,4-二氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(i) (1.079g; 2.033mmol;產(chǎn)率 84.8%)。 (實施例4b)
<formula>formula see original document page 20</formula>
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(丄)(U13g， 4.31mmol)的 叔丁基甲醚(17ml)溶液中加入氫氧化鉀(0.225g, 4.00mmol),混合物 在室溫下攪拌約1.2小時。往其中加入7-[(lR,2R,3R，5S)-5-乙酰氧基-2-曱?；?3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(2) (0.965g, 2.42mmol) 的叔丁基曱醚(3ml)溶液和水(0.32ml)。將混合溶液加熱回流大約48 小時。冷卻至室溫后，將水(5.6ml)加入溶液并將混合物攪拌，使其靜 置，然后分為兩層。水層用乙酸乙酯(4ml)萃取兩次。將有機層合并， 依次用3Q/。氯化鈉水溶液(6ml)和飽和氯化鈉水溶液(6ml)洗滌，然后用 無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮之后，剩余物用硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW畫300SP: 33g;乙酸乙酉旨己烷=1 : 4)提純，得到
7-[(111，211，311,58)-5-乙酰氧基-2-((￡)-4,4-二氟-3-氧代-1-辛烯基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(i) (1.035g; l.950mmol;產(chǎn)率 80.6%)。 (實施例5a)
<formula>formula see original document page 21</formula>
往(3，3-二氟-5S-曱基-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(4)(74.7g， 274mmo1) 的叔丁基甲醚(1120ml)溶液中加入單水合氬氧化鋰(11.5g， 273mmo1), 混合物在室溫下攪拌1小時。往其中加入7-[(lR，2R，3R，5S)-5-乙酰氧 基-2-曱酰基-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(1) (64.02g， 160.6mmol)的叔丁基曱醚(278ml)溶液和水(21.7ml)，并將混合溶液 加熱回流大約31小時(內(nèi)部溫度大約53。C)。冷卻至室溫后，往溶 液中加入水(351ml)并攪拌混合物，使其靜置，然后分為兩層。水層用 乙酸乙酯(234ml)萃取兩次。將有機層合并，用飽和氯化鈉水溶液 (351ml)洗滌兩次，并用無水硫酸鎂(55g)干燥。在減壓下濃縮之后， 剩余物用硅膠柱色語(Fuji Silysia BW-300: 2110g;乙酸乙酯己烷=1 : 4 至l:2)提純。含有雜質(zhì)的級分用硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW國300: 850g; 乙酸乙酯己烷=1 : 4至1: 2)再次提純，得到淺黃色油狀的 7-[(lR,2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4,4-二氟-6S-曱基-3-氧代-l-辛烯 基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(5)(75.03g; 137.8mmol;產(chǎn) 率85.8%)。
'H-NMR (200 MHz, CDC13): S (ppm): 7.10 (0.5H, dd, J=15.6， 6.5Hz), 7.05 (0.5H, dd, J=15.6, 7.0Hz), 6.68 (0.5H, d， J=15.6Hz), 6.63 (0.5H, d， J=15.6Hz), 5.19-5.09 (1H, m), 4.61-4.46 (1H, m)， 4.19-3.93 (1H， m), 3.88-3.60 (1H， m)， 3.66 (3H, s)， 3.50-3.31 (1H, m)， 2.87-2.36 (2H， m)， 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.15-1.03 (23H, m), 2.07 (3H, s)， 0.97 (3H, t， J=6.4Hz)， 0.88 (3H， t， J =7.3Hz) (實施例5b)<formula>formula see original document page 22</formula>2 回流/48小時 Z 74.4%
往(3，3-二氟國2-氧代-3-苯丙基)膦酸二曱酯(g)(0.262g， 0.942mmo1) 的叔丁基甲醚(7ml)溶液中加入單水合氫氧化鋰(38.2mg， 0.910mmo1), 混合物在室溫下攪拌1小時。往其中加入7-[(lR，2R，3R,5S)-5-乙酰氧 基-2-甲?；?3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(1) (0.250g, 0.627mmol)的叔丁基甲醚(3ml)溶液和水(0.3ml),并將混合溶液加熱 回流大約48小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物加入水中，并用#又 丁基曱醚萃取兩次。將有機層合并，依次用水、飽和碳酸氫鈉水和飽 和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮之后， 剩余物用硅膠柱色譜(Merck Art. 9385: 200g;乙酸乙酉旨己烷=2:3)提 純。含有雜質(zhì)的級分用硅膠柱色鐠(Merck Art. 9385: 120g;乙酸乙酯 己烷=2:3)再次提純，得到無色油狀的7-[(lR,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基 -2-((￡)-4，4-二氟_3-氧代-4-苯基-1-丁烯基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基] 庚酸甲酯(2) (0.257g; 0.467mmol;產(chǎn)率74.4%)。 !H畫NMR (200MHz, CDC13): S (ppm): 7.60-7.50 (2H， m), 7.50-7.38 (3H， m)， 7.10 (0.5H, dd， J=16.7, 8.5Hz)， 7.02 (0.5H， dd， J=16.7， 9.5Hz)， 6.66 (0.5H, d, J=16.7Hz), 6.59 (0.5H, d, J=16.7Hz), 5,17-5.05 (1H, m), 4.55-4.48 (0.5H, m)， 4.40-4.30 (0.5H， m), 4.16-3.67 (1H, m), 3.66 (3H， s)， 3.58-3.13 (2H, m), 2.84-2.35 (2H, m), 2.29 (2H, t， J=7.5Hz)， 2.06 (3H, s)， 1.93-1.02 (17H， m) (實施例5c)
<formula>formula see original document page 22</formula>S 回流/24小時
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(1.816g, 7.033mmo1) 的叔丁基甲醚(16ml)溶液中加入單水合氬氧化鋰(0.271g， 6.46mmo1)， 混合物在室溫下攪拌2.25小時。往其中加入0)-7-[(111,211，311,58)-5-乙酰氧基-2-甲?；?3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]-5-庚酸曱酯(&)
(1.554g, 3.920mmol)的叔丁基甲醚(4.7ml)溶液和水(0.75ml),并將混 合溶液加熱回流大約24小時。冷卻至室溫后，將水加入溶液中并攪 拌混合物，使其靜置，然后分為兩層。水層用乙酸乙酯萃取兩次，將 有機層合并，依次用3%氯化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然 后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮之后，剩余物用硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW-300SP: 47g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)提純，得到淺黃色油狀的 (Z)-7-[(lR，2R，3R, 5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4,4-二氟-3-氧代-l-辛烯 基)-3-(2-四氬吡喃氧基)環(huán)戊基]-5-庚酸曱酯(2) (1.787g; 3.380mmol; 產(chǎn)率86.2%)。
'H曙NMR (200MHz, CDC13): 5 (ppm): 7.11 (0.5H, dd, J=15.7， 7.6Hz)， 7.08 (0.5H, dd， J=15.7， 6.9Hz)， 6.68 (0.5H， d， J=15.7Hz)， 6.63 (0.5H, d， J=15.7Hz)， 5.45-5.21 (2H, m), 5.15-5.05 (1H， m), 4.62-4.44 (1H, m)， 4.19-3.96 (1H, m), 3.88-3.62 (1H, m), 3.66 (3H, s)， 3.52-3.32 (1H， m)， 2.92-2.36 (2H， m)， 2.29 (2H， t， J=7.3 Hz)， 2.23-1.22 (22H， m)， 2.07 (3H， s), 0.92 (3H, t， J=6.9 Hz)
(實施例6)
往(3,3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(0.378g, 1.5Ommo1) 的叔丁基曱醚(5ml)溶液中加入單水合氫氧化鋰(60.8mg， 1.45mmo1)， 混合物在室溫下攪拌 1 小時。往其中力。入水(0.15ml)和 (3aR,4R,5R，6aS)-2-氧代-5-苯基羰氧基六氫環(huán)戊二烯并(cyclopenta )[b] 呋喃_4-甲醛(辺)(0.274g，1.00mmo1)，并將混合溶液在室溫下攪拌大 約3小時。將反應(yīng)混合物加入水中并用叔丁基曱醚萃取兩次。將有機 層合并，依次用水、飽和碳酸氫鈉水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后 用無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮之后，剩余物用硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW-300: 100g;乙酸乙酉旨己烷=1 : 2)提純，得到無色油狀的 (3aR，4R，5R,6aS)-4- ((E)-4，4-二氟-3-氧代-l-辛烯基)-2-氧代-5-苯基羰 氧基六氬環(huán)戊二烯并[b]呋喃(ii) (0.201g; 0.495mmol;產(chǎn)率49.5%)。 'H國NMR (200MHz， CDC13): 5 (ppm): 8.03-7.95 (2H， m), 7.63-7.39 (3H，
m), 7.03 (1H， dd, J=15.8, 7.7Hz), 6.66 (1H, d， J=15.8Hz), 5.30-5.41 (IH, m), 5.20-5.06 (IH, m), 3.08-2.82 (3H, m)， 2.74-2.26 (3H, m)， 2.15-1.81 (2H, m)， 1.54-1.20 (4H， m), 0.89 (3H， t， J=7.0 Hz) (乂于比侈'J 6)
往(3,3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(0.969g， 3.75mmol) 的無水叔丁基曱醚(15ml)溶液中加入氫化鋰(28.6mg， 3.60mmol),混 合物在室溫下攪拌2小時。往其中加入(3aR,4R，5R，6aS)-2-氧代-5-苯 基羰氧基六氫環(huán)戊二烯并[b]呋喃-4-曱醛(M) (0.686g， 2.50mmol),并 將混合溶液在室溫下攪拌大約6小時。將水加入溶液中并攪拌混合物， 使其靜置，然后分為兩層。水層用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合并， 依次用3%氯化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸 鎂干燥。在減壓下濃縮之后，剩余物用硅膠柱色諳(Fuji Silysia BW-300SP: 28g;乙酸乙酯己烷=1 : 2)4是純，得到(3aR,4R，5R，6aS)-4-((E)-4，4-二氟-3-氧代-l-辛烯基)-2-氧代-5-苯基羰氧基六氬環(huán)戊二烯并 [b]呋喃(48.5mg; 0.119mmol;產(chǎn)率4.8%)。 (實施例7)
AcO (MeO)2C、、_/^\,'' Ac0
、CHC) LiOH-H20 / NBuOMe / H20 (3°/。v/v)
THPO THPO 5
2 室溫/l小時 0 ^ 964%
往(2-氧代庚基)膦酸二曱酯(12) (0.178g， 0.801mmol)的叔丁基 甲醚(2ml)溶液中加入單水合氫氧化鋰(32.5mg, 0.775mmol)，混合物 在室溫下攪拌2小時。往其中加入7-[(lR，2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-曱 酰基-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯U) (0.213g， 0.535mmol) 的叔丁基甲醚(2ml)溶液和水(0.12ml)，并將混合溶液在室溫下攪拌 1小時。將反應(yīng)混合物加入水中，并用叔丁基曱醚萃取兩次。將有機 層合并，依次用飽和碳酸氫鈉水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無
水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮之后，剩余物用硅膠柱色譜(FujiSilysia BW-300: 100g;乙酸乙酯己烷=3 : 7)提純，得到無色油狀的 7-[(lR，2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-3-氧代-l-辛烯基)-3-(2-四氬吡喃 氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(11) (0.255g; 0.516mmol;產(chǎn)率96.4%)。 'H畫NMR (200MHz, CDC13): S (ppm): 6.71 (0.5H, dd， J=16， 7.5Hz), 6.68 (0.5H, dd， J=16, 7.5Hz), 6.22 (0.5H, d， J=16Hz), 6.20 (0.5H, d， J=16Hz)， 5.19-5.08 (1H， m), 4.61-4.52 (IH， m)， 4.15-3.95 (1H， m), 3.90-3.60 (IH， m), 3.66 (3H, s), 3.50-3.35 (IH， m), 2.75-2,35 (2H， m), 2.65 (2H, t, J二7.0Hz)， 2.29 (2H， t， J=7.5Hz)， 2.06 (3H， s)， 1.90-1.15 (23H, m), 0.90 (3H， t, J=7.5Hz) (實施例8)
<formula>formula see original document page 25</formula>LiOH-H20 / f隱BuOMe / H20(1%v/v) 室溫/1小時
往(2-氧代庚基)膦酸二甲酯(12) (0.267g， 1.20mmol)的叔丁基 曱醚(5ml)溶液中加入單水合氬氧化鋰(48.3mg， 1.15mmol),混合物 在室溫下攪拌1小時。往其中加入水(0.05ml)和(3aR,4R,5R，6aS)畫2畫 氧代-5-苯基羰氧基六氫環(huán)戊二烯并[b]呋喃-4-曱醛(m) (0.274g, l.OOmmol)，并將混合溶液在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物加入水 中并用叔丁基曱醚萃取兩次。將有機層合并，依次用飽和碳酸氬鈉水 和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮之 后，剩余物用硅膠柱色譜(Fuji SilysiaBW-300: 100g;乙酸乙酯己烷=2: 3)提純，得到無色油狀的(3&11,411,511，638)-4- ((￡)-3-氧代-1-辛烯基)-2-氧代-5-苯基羰氧基六氫環(huán)戊二烯并[b]呋喃(li) (0.339g; 0.915mmol; 產(chǎn)率91.5%)。
1H-NMR (200MHz, CDC13): 5 (ppm): 8.05-7.95 (2H, m)， 7.65-7.40 (3H， m), 6.73 (1H, dd， J =16, 7.5Hz)， 6.37 (1H， dd, J=16Hz), 5.42-5.28 (1H， m)， 5.19-5.06 (1H, m), 3.00-2.45 (5H， m)， 2.55 (2H， J=7.0Hz), 2.38-2.25 (1H, m)， 1.70-1.54 (2H, m)， 1.90-1.20 (4H， m)， 0.90 (3H， t， J=7.5Hz) (本發(fā)明方法的應(yīng)用)
利用本發(fā)明的方法來制備具有治療作用的化合物。<formula>formula see original document page 26</formula>
往(3，3-二氟-2-氧代庚基)膦酸二曱酯(丄)(69.65g， 269.8mmol)的 ^又丁基甲醚(1046ml )溶液中加入單水合氫氧化鋰(10.69g， 254.8mmol)， 混合物在室溫下攪拌 1 小時。往其中加入 7畫[(lR,2R,3R，5S)-5畫乙酰氧基-2-曱酰基-3-(2-四氬吡喃氧基)環(huán)戊基] 庚酸曱酯(2) (59.72g, 149.9mmol)的叔丁基曱醚(233ml)溶液和水 (20.2ml),并將混合溶液加熱回流大約41小時(內(nèi)部溫度大約54°C )。 冷卻至室溫后，將水(351ml)加入溶液中并攪拌混合物，使其靜置，然 后分為兩層。水層用乙酸乙酯(234ml)萃取兩次。將有機層合并，依次 用3。/。氯化鈉水溶液(351ml)和飽和氯化鈉水溶液(351ml)洗滌，然后用 無水疏酸鎂(55g)干燥。在減壓下濃縮之后，剩余物用硅膠柱色語(Fuji Silysia BW-300SP : 2280;乙酸乙酯己烷=1 : 4)提純。含有雜質(zhì)的級分 用硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW-300: 582g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)再次提 純，得到淺黃色油狀7畫[(lR,2R,3R，5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-4，4-二氟-3-氧代-l-辛烯基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(2) (71.02g; 133.8mmol;產(chǎn)率89.3%)。
<formula>formula see original document page 26</formula>往7-[(lR,2R，3R，5S)畫5畫乙酰氧基-2-((E)-4，4-二氟畫3畫氧代-l-辛烯 基)-3-(2-四氬吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸甲酯(2) (70.90g， 133.6mmol)的 乙酸乙酯(357ml)溶液中加入5。/。-4巴/碳(7.12g)，溶液在室溫和環(huán)境壓 力下氫化。將反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，得到無色油狀的 7-[(lR，2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-3-(2-四氫吡喃 氧基)環(huán)戊基]庚酸甲酯(71.02g; 133.3mmol;產(chǎn)率99.8%)。 <formula>formula see original document page 27</formula>
將7-[(lR，2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-3-(2-四 氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(li)(71.01g， 133.3mmol)的甲醇(284ml) 溶液冷卻至大約-20。C，并往其中加入硼氫化鈉(5.08g， 134mmo1)。攪 拌大約40分鐘后，滴加醋酸(7.6ml， 133mmo1)，并將反應(yīng)混合物在減 壓下濃縮。剩余物用水(325ml)補充并用乙酸乙酯(228mL)萃取三次。 將有機層合并，用3 %氯化鈉水溶液(325ml)和飽和氯化鈉水溶液 (325ml)洗滌，并用無水硫酸鎂(51g)干燥。將溶液在減壓下濃縮得到無 色油狀的7-[(1 R,2R，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(4，4-二氟-3-羥基辛基)-3-(2-四氪吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(ii) (70.64g; 132.1mmol;產(chǎn)率 99.1%)。
將7-[(lR,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(4,4-二氟-3-羥基辛基)-3-(2國四 氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(M) (70.62g， 132.1mmol)的乙醇溶液 在冰上冷卻，并往其中滴加8N的氫氧化鈉水溶液(132ml， 1056mmo1)。 在室溫下攪拌大約3小時后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。剩余物用 水(280ml)和叔丁基甲醚(141ml)補充，并在冰上冷卻。在滴加6N的鹽 酸調(diào)節(jié)至pH 3-4后，將溶液用乙酸乙酯(280ml)萃取三次。將有機層 合并并依次用水(280ml)洗滌兩次并用飽和氯化鈉水溶液(336ml)洗 滌。用無水硫酸鎂(50g)干燥后，將溶液在減壓下濃縮得到白色固體的 粗7-[(lR,2R,3R，5S)-2-(4，4-二氟-3-羥基辛基)-5-羥基-3-(2-四氫吡喃氧 基)環(huán)戊基]庚酸(12)。在下面的步驟中使用其總量而沒有提純。 !H-NMR (200MHz, CDC13): 5 (ppm): 4.71-4.58 (1H, m), 4.18-3.96 (2H, m), 3.96-3.60 (2H, m)， 3.60-3.42 (1H, m)， 2.35 (2H， t, J=7.5Hz), 2.13-1.17 (30H, m)， 0.93 (3H， t， J=7.1Hz)
<formula>formula see original document page 28</formula>往粗7-[(lR，2R，3R,5S)-2-(4，4-二氟-3-羥基辛基)-5-羥基-3-(2-四氫 吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸(12) (132.1 mmol)的乙腈(315ml)溶液中加入 二異丙基乙胺(69.0ml， 369mmol)和千基溴(47.1ml， 369mmol),并將混 合物在室溫下攪拌14小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向剩余物 中加入乙酸乙酯(366ml)和水(280ml)并將混合物攪拌，使其靜置，然 后分為兩層。水層用乙酸乙酯(224mL)萃取兩次。將有機層合并，用 1N鹽酸(336ml)、飽和碳酸氫鈉水(336ml)和飽和氯化鈉水溶液(336ml) 洗滌。用無水硫酸鎂(51g)干燥后，將溶液在減壓下濃縮。濃縮剩余物 用硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW-300: 2400g;乙酸乙酉旨己烷=1:2)提純， 得到無色油狀的7-[(lR,2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-3-羥基辛基)-5-羥基 -3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸千酯(11) (74.44g; 130.9mmol;產(chǎn) 率99.1%)。
<formula>formula see original document page 28</formula>將草酰氯(57.0ml， 653mmol)的二氯曱烷(635ml)溶液在干冰-曱醇 浴中冷卻。滴加二曱亞砜(92.7ml， 1306mmol)并將溶液攪拌30分鐘。 滴力口 7-[(lR,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羥基辛基)-5-羥基-3-(2-四氫吡喃 氧基)環(huán)戊基]庚酸節(jié)酯(Jl) (74.31g， 130.7mmol)的二氯曱烷(191ml) 溶液，并將混合物攪拌大約1.5小時。往混合物中滴加三乙胺(273ml， 1959mmol)并將反應(yīng)混合物升溫至0°C,往溶液中加入飽和氨水(605ml) 并攪拌混合物，使其靜置，然后分為兩層。水層用二氯曱烷(302mL) 萃取兩次。將有機層合并，并依次用0.35N鹽酸(302ml)、水(605ml)、
飽和^暖酸氫鈉水(605ml)和飽和氯化鈉水溶液(605ml)洗滌。用無水石克 酸鎂(52g)干燥后，將溶液在減壓下濃縮。將剩余物溶于適當(dāng)量的乙酸 乙酯/己烷(l:10)混合溶劑中，將不溶物質(zhì)過濾。濾液在減壓下濃縮， 剩余物用硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW-300: 2260g;乙酸乙酯己烷=1: 4) 提純，得到淺黃色油狀的7-[(lR,2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧 代-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸千酯(Jl)(71.44g; 126.5mmol;產(chǎn) 率96.8%)。
<formula>formula see original document page 29</formula>往7-[(lR,2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代-3-(2-四氫吡喃 氧基)環(huán)戊基]庚酸節(jié)酯(H) (70.49g, 124.8mmol)的乙腈(705ml)溶液 加入水(70.5ml)和85%的磷酸(70.5ml),并將混合物在大約20。C下攪 拌3小時。溶液用10%氯化鈉水溶液(705ml)補充，并用乙酸乙酯 (276mL)萃取三次。將有機層合并，并依次用10%氯化鈉水溶液 (360ml)、飽和碳酸氬鈉水(360ml)和飽和氯化鈉水溶液(360ml)洗滌。 溶液用無水硫酸鎂(51g)千燥并在減壓下濃縮。剩余物用硅膠柱色鐠 (Fuji Silysia BW-300: 21 OOg;乙酸乙酯己烷=1: 4)提純。含有雜質(zhì)的級 分用硅膠柱色鐠(Fuji Silysia BW-300: 1000g;乙酸乙酯己烷=1 : 4)再 次提純，得到無色油狀的7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1, l-二氟戊基)-2-羥基 -6-氧代八氫環(huán)戊二烯并[b]吡喃-5-基]庚酸芐酯(2Q_) (52.64g; 109.5mmol;產(chǎn)率87.8%)。
!H誦NMR (200MHz, CDC13): 5 (ppm): 7.44-7.26 (5H, m)， 5.11 (2H， s), 4.27-4.04 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J=17.5， 7.1Hz), 2.35 (2H， t, J=7.4Hz), 2.24 (1H, dd, J=17.5, 11.4Hz), 2.13-1.74 (5H, m)， 1.74-1.21 (17H， m), 0.94 (3H， t, J=7.1Hz)
往7-[(2R，4aR，5R,7aR)-2-(l， l-二氟戊基)-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊 二烯并[b]吡喃-5-基]庚酸卡酯(2S) (51.88g, 108.0mmol)的乙酸乙酉旨 (521ml)溶液中加入10%-把/碳(含水50% , 7.81g)，溶液在環(huán)境壓力和 大約20。C下氬化。將反應(yīng)混合物通過C鹽過濾，并將濾液在減壓下濃 縮。濃縮剩余物用硅膠柱色鐠(Fuji Silysia FL-60D: 1156g;乙酸乙酯 己烷=1: 2)提純得到白色固體(44.67g)。將該固體溶于乙酸乙酯，并滴 加己烷使化合物重結(jié)晶。重結(jié)晶進(jìn)行兩次，得到純化的白色晶體 (36.42g)。將晶體溶于乙酸乙酯，并通過薄膜過濾器過濾。往濾液中 加入己烷使其重結(jié)晶。通過過濾回收晶體并真空干燥得到 7畫[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(l，l-二氟戊基)-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二烯并[b] 他喃-5-基]庚酸(2i) (35.30g; 90.41mmol;產(chǎn)率83.7%),其為可用 作藥劑的化合物。 (起始原料的制備)
本發(fā)明中使用的醛(2)通過下面的方法來制備。
將(3aR，4S，5R，6aS)-4-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基曱基)-5-(2-四氫吡 喃氧基)六氫環(huán)戊二烯并[b]呋喃-2-酉同(21) (96. 7g， 261mmol)的曱苯 溶液(600ml)冷卻至-75°C。往其中滴加1.5M 二異丁基氫化鋁(261ml， 392mmo1)，并將混合物在-78°C下攪拌大約2小時。往溶液中滴加甲 醇(69.0ml， 1703mmol)后，將溶液升溫至室溫。往其中加入飽和酒石酸 鉀鈉水溶液(800ml)和乙醚(400ml)并將混合物攪拌一'J、時，使其靜置， 然后分為兩層。水層用乙醚(400mL)萃取兩次。將有機層合并，并用 飽和氯化鈉水溶液(800ml)洗滌兩次，然后用無水碌i^酸鎂干燥。將溶液 在減壓下濃縮得到略帶黃色的油狀的(3aR，4S,5R,6aS)-4-(叔丁基二甲 基曱硅烷氧基甲基)-5-(2-四氫吡喃氧基)六氫環(huán)戊二烯并[b]呋喃-2-醇 (21) (97.8g,定量)。<formula>formula see original document page 31</formula>將(4-羧基丁基)溴化三苯基轔(289.3g， 652.6mmol)的四氫呋喃 (1000ml)懸浮液在水上冷卻。往懸浮液中加入叔丁醇鉀(146.3g, 1304mmol)并將混合物升溫至室溫。加入(3aR，4S,5R，6aS)-4-(叔丁基二 曱基曱硅烷氧基曱基)-5-(2-四氫吡喃氧基)六氫環(huán)戊二烯并[b]呋喃-2-醇(21) (97.2g， 261mmol)的四氫呋喃(500ml)溶液，并將得到的溶液 攪拌大約1.5小時。往反應(yīng)中加入冰水(800ml)并將混合物在減壓下濃 縮。然后，往剩余物中加入冰冷卻的1N鹽酸(600ml)和乙酸乙酯(800ml) 并攪拌混合物，使其靜置，然后分為兩層。水層用乙酸乙酯(400mL) 萃取兩次。將有機層合并，并用飽和氯化鈉水溶液(800ml)洗滌。用無 水硫酸鎂干燥后，將溶液在減壓下濃縮，往剩余物中加入乙醚(1400ml) 并將混合物攪拌30分鐘。將得到的混合物過濾，除去沉淀的白色固 體。濾液在減壓下濃縮得到白色固體的粗(Z)-7-[(lR,2S,3R,5S)-2-(叔丁 基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-羥基-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]-5-庚 酸(M) (220g)。在下面的步驟中使用其總量而沒有提純。
<formula>formula see original document page 31</formula>%
將(Z)-7-[(lR，2S,3R,5S)-2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基曱基)-5-羥基 -3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]-5-庚酸(M) (261mmol)的乙腈(1000ml) 溶液在冰上冷卻。往其中加入二氮雜二環(huán)十 一 碳烯(156.0ml, 1044mmol)并往溶液中滴加碘曱烷(65.0ml， 1044mmo1)。將反應(yīng)混合物 升溫至室溫，并攪拌14小時。將反應(yīng)混合物在冰上冷卻，加入二氮 雜二環(huán)十一碳?xì)w(39.0ml， 261mmol)和碘曱烷(16.3ml， 261mmo1),然后， 將混合物在室溫下攪拌1.25小時。將反應(yīng)混合物再次在冰上冷卻，并 加入二氮雜二環(huán)十 一 碳烯(39.0ml, 261mmol)和碘曱烷(16.3ml， 261mmol)。在室溫下攪拌l小時后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。向 剩余物中加入乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)并攪拌混合物，使其靜置， 然后分為兩層。水層用乙酸乙酯(400mL)萃取兩次，將有才幾層合并， 并依次用1N鹽酸(600ml)、飽和碳酸氫鈉水(800ml)和飽和氯化鈉水溶 液(800ml)洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，將溶液在減壓下濃縮。剩余物 用硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW-300: 2000g;乙酸乙酯己烷=1: 3)提純， 含有雜質(zhì)的級分用珪膠柱色譜(Fuji Silysia BW-300: 190g;乙酸乙酯: 己烷=1 : 3)再次提純，得到無色油狀的(Z)-7-[(lR，2S，3R，5S)-2-(叔丁基 二甲基曱硅烷氧基曱基)-5-羥基-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]-5-庚酸 甲酯(21) (110.4g, 233.5mmo1, 89.5%)。
往(Z)-7-[(lR,2S，3R,5S)-2-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基曱基)-5-羥基 國3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]-5-庚酸曱酯(21)(跳9g, 233.5mmo1) 的乙酸乙酯(450ml)溶液中加入5。/。-4巴/碳(10.98g)，并將混合物在環(huán)境 壓力和室溫下氫化。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液在減壓下濃縮，得到 無色油狀的7-[(lR，2S,3R，5S)-2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基曱基)-5-羥 基-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(2^) (110.1g, 232.9mmo1, 99.7%)。
tH-NMR (200MHz， CDC13): 5 (ppm): 4.75-4.65 (1H， m)， 4.26-4.06 (2H， m), 3.97—3,28 (4H, m), 3.67 (3H， s)， 2.52 (0.5H, d， J=10.1Hz)， 2.39 (0.5H d， J=10.1Hz), 2.31 (2H， t， J=7.5Hz), 2.10—1.18 (19H, m)， 0.89 (4.5H, s), 0.88 C4.5H， s)， 0.04 (6H， s)
將7畫[(lR，2S,3R，5S)畫2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基甲基)-5-羥基 -3畫(2-四氬吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(&) (109.6g， 231.8mmol)的二
氯曱烷(500ml)溶液在冰上冷卻。往溶液中滴加吡啶(28.1ml， 347mmo1) 和乙酰氯(24.0ml， 349mmo1)，并將溶液在室溫下攪拌1.5小時。往溶 液中加入水(600ml)并攪拌混合物，使其靜置，分為兩層。并將水層用 二氯曱烷(400mL)萃取兩次。將有機層合并，并用1N鹽酸(600ml)、 飽和-友酸氫鈉水(800ml)和飽和氯化鈉水溶液(800ml)洗滌。用無水碌^ 酸鎂干燥后，將溶液在減壓下濃縮得到略帶黃色的油狀的 7-[(lR，2S，3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基曱基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(22) (119.2g, 231.5mmo1, 99.9%)。 !H-NMR (200MHz, CDC13): S (ppm): 5.15-5.05 (1H, m)， 4.76-4.53 (1H, m), 4.21-4.10 (0.5H, m)， 4.10-3.95 (0.5H， m)， 3.95-3.39 (4H， m)， 3.67 (3H， s), 2.38-1.04 (20H, m)， 2.30 (2H, t， J=7.5Hz)， 2.04 (3H, s)， 0.89 (4.5H, s), 0.88 (4.5H, s), 0.04 (6H, s)<formula>formula see original document page 33</formula>98.1%
將7-[(lR，2S,3R，5S)-5-乙酰氧基-2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基甲 基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(22) (U8.7g， 230.6mmo1) 的四氫呋喃(450ml)溶液在冰上冷卻。往其中滴加1M的氟化四丁基銨 溶液(于THF中，277ml， 277mmo1)并將混合物在室溫下攪拌20.5小 時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并將剩余物用硅膠柱色語(Fuji Silysia BW-300: 2000g;乙酸乙酯己烷=1: l)提純。含有雜質(zhì)的級分用 硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW-300: 520g;乙酸乙酯己烷=1 : l)再次提 純，得到無色油狀的7-[(lR，2S,3R，5S)-5-乙酰氧基-2-羥甲基-3-(2-四氫 吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯(M) (90.64g, 226.3mmol，98.1%)。
<formula>formula see original document page 33</formula>
將草酰氯(28.3ml， 324mmol)的二氯曱烷(325ml)溶液在干冰-曱醇 浴中冷卻。滴加二曱亞砜(46.0ml， 648mmol)并將混合物攪拌大約30分 鐘。往其中滴加7-[(lR，2S,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-羥曱基-3-(2-四氫吡喃 氧基)環(huán)戊基]庚酸甲酯(2i) (65.00g， 162.3mmol)的二氯曱烷(170ml) 溶液，并將混合物攪拌大約1.5小時。往反應(yīng)中滴加三乙胺(113ml， 811mmol)并將反應(yīng)混合物升溫至0°C。往反應(yīng)混合物中加入水(426ml) 并攪拌混合物，使其靜置，然后分為兩層。水層用叔丁基甲醚(266mL) 萃取兩次。將有機層合并，并依次用1N鹽酸(390ml)、水(426ml)、飽 和碳酸氬鈉水(426ml)和飽和氯化鈉水溶液(426ml)洗滌。用無水石克酸 鎂(54g)干燥后，將溶液在減壓下濃縮。剩余物用硅膠柱色譜(Fuji Silysia BW-300: 1950g;乙酸乙酯己烷=3: 7)提純，得到黃色油狀的 7-[(lR,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-甲?；?3-(2-四氬吡喃氧基)環(huán)戊基〗 庚酸曱酯(2) (59.74g, 149.9mmol;產(chǎn)率92.4%)。
權(quán)利要求
1. 一種用于制備式(A)的前列腺素衍生物的方法:其中，A1為氫或?qū)αu基的保護基；Y為-OA2，其中A2為氫或?qū)αu基的保護基；W為-R1-Q，其中R1為飽和的或不飽和的二價低級或中級脂肪族烴殘基，其為未取代的或被鹵素、低級烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，且脂肪族烴中至少一個碳原子任選地被氧、氮或硫代替，Q為-CH3、-COCH3、-OH、-COOH或其官能衍生物；或Y和W可以兩者一起形成由下式所表示的基團:其中R1’為二價飽和的或不飽和的低級至中級脂肪族烴殘基；R3為飽和的或不飽和的低級至中級未取代的或被低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)基氧基取代的脂肪族烴殘基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)基氧基；X1和X2為氫、低級烷基或鹵素；和Z為＝CH-或-CH＝CH-，條件是-OA1和Q可一起形成其包含由式(1)所代表的醛:其中Y、W和A1具有和上述相同的含義；B為單鍵或-CH2-，與由式(2)所代表的2-氧代烷基膦酸酯:其中X1、X2和R3具有和上述相同的含義；和R2為低級烷基；在反應(yīng)溶劑中在堿性氫氧化物作為唯一堿存在下反應(yīng)。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中Xi和X2中的至少一個為鹵素。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中Xi和X2均為鹵素。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中X!和X2均為氟。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中反應(yīng)溶劑包含約0.5-10%的水。
6. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中反應(yīng)溶劑為醚。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述前列腺素衍生物為由式 (B)所表示的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>(B) <formula>formula see original document page 4</formula>其中，A!、 A2、 B、 R!、 Q、 X2和Z具有如權(quán)利要求1中所定義 的相同含義。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述前列腺素衍生物為由式 (C)所表示的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中，Ap B、 R3、 X2和Z具有和權(quán)利要求1中所定義的相同含 義。
9. 7-[(lR,2R，3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羥基辛基)-5-羥基-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸。
10. 7-[(lR，2R,3R，5S)-2-(4,4-二氟-3-羥基辛基)-5-羥基-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸芐酯。且醛為由式(4)所表示的化合物:
11. 7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(l,l-二氟戊基)-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊 二烯并[b]吡喃-5-基]庚酸爺酯。
12. 7-[(lR,2S,3R,5S)-2-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基曱基)-5-羥基 -3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯。
13. 7-[(lR，2S,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基曱 基)-3-(2-四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸曱酯。
全文摘要
本發(fā)明披露了用于制備式(A)的前列腺素衍生物的方法，其包括由式(1)所表示的醛與2-氧代烷基膦酸酯在反應(yīng)溶劑中堿性氫氧化物作為唯一堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。通過在反應(yīng)體系中采用堿性氫氧化物作為唯一堿實施反應(yīng)，可以簡單的步驟和高產(chǎn)率得到想得到的前列腺素衍生物。
文檔編號C07C405/00GK101379051SQ20078000493
公開日2009年3月4日 申請日期2007年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月7日
發(fā)明者上野隆司, 增崎和浩, 平田隆, 松川達(dá)也 申請人:株式會社·R-技術(shù)上野