專利名稱：：有機(jī)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的式I的氮雜-硫雜-苯并寞衍生物、它們的制備、這些新化合物用于制備藥物組合物的用途、這些新化合物和組合物用于控制關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎相關(guān)病癥以及治療動(dòng)物和人類疼痛的用途。更具體地講，本發(fā)明涉及藥物、優(yōu)選獸用組合物和用于減輕由于損害或由于關(guān)節(jié)炎病癥或其它疾病導(dǎo)致的與身體部分(特別是關(guān)節(jié))的急性或慢性炎癥相關(guān)的炎癥和疼痛的方法。與人類一樣，家畜也遭受響應(yīng)許多刺激的疼痛，所述刺激諸如炎癥和變性過程以及創(chuàng)傷和外科手術(shù)。疼痛具有保護(hù)功能，致使逃避潛在的危險(xiǎn)環(huán)境并使瘙愈過程得以進(jìn)行。完全消除疼痛反應(yīng)不是期望的目的，然而由于人道和倫理原因以及經(jīng)濟(jì)上的原因，存在在家畜以及人類中控制疼痛的非常實(shí)際的需要。人道和倫理原因應(yīng)該是不言而喻的。在經(jīng)濟(jì)方面，患有低級(jí)別疼痛或不舒服的動(dòng)物不會(huì)表現(xiàn)出它們的最好水平，這些動(dòng)物是賽馬或生產(chǎn)動(dòng)物諸如豬或反芻類動(dòng)物。骨關(guān)節(jié)炎在狗、貓和馬中是特別重要的疾病。這一疾病的原因很復(fù)雜并涉及導(dǎo)致關(guān)節(jié)磨損增加的結(jié)構(gòu)和老化因素，以及變性過程諸如髖部和肘部發(fā)育異常及剝脫性骨軟骨炎。這些病癥的原因是遺傳、營(yíng)養(yǎng)和管理因素的復(fù)雜混合體。如其在人類中表現(xiàn)的那樣，骨關(guān)節(jié)炎在狗和貓中導(dǎo)致相當(dāng)多的低級(jí)別慢性疼痛。另外，持續(xù)的嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎疼痛的罕有原因是自身免疫疾病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該疾病在家養(yǎng)物種中描述過，但其發(fā)生遠(yuǎn)沒有接近骨關(guān)節(jié)炎的頻率。除了在這些疾病中遭遇的疼痛外，它們還具有顯著的變性成分。在關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)內(nèi)的炎癥過程導(dǎo)致釋放多種促炎介質(zhì)(諸如細(xì)胞因子白介素1和腫瘤壞死因子)以M質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和其它蛋白酶。這些因子使得變性和炎癥永久存在。最終結(jié)果是導(dǎo)致殘酷的進(jìn)行性疾病的惡性循環(huán)事件。關(guān)節(jié)炎是用于關(guān)節(jié)中異常變化的一般術(shù)語。關(guān)節(jié)炎可以起因于感染之后的關(guān)節(jié)組織破壞，起因于影響結(jié)構(gòu)構(gòu)造的先天性缺陷，以及起因于對(duì)關(guān)節(jié)表面和支持結(jié)構(gòu)的壓迫和創(chuàng)傷。人們認(rèn)為免疫系統(tǒng)的病癥會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織發(fā)炎和變性。在常見的髖部發(fā)育異常情況中，關(guān)節(jié)炎部分地是由于髖股關(guān)節(jié)的異常結(jié)構(gòu)和不重合的應(yīng)力點(diǎn)引起的。軟骨被不利地撞擊并比其再生更快地磨損。緩沖軟骨下的骨層得到暴露并變得發(fā)炎；關(guān)節(jié)周圍的關(guān)節(jié)嚢變得更厚、彈性更小以及高敏感性。去往及來自關(guān)節(jié)區(qū)域的血管膨脹并且關(guān)節(jié)變得腫脹并發(fā)炎。關(guān)節(jié)的彈性組織變硬，鈣沉積會(huì)逐漸積累并且神經(jīng)末梢將疼痛信號(hào)傳遞至腦。由于關(guān)節(jié)變性，活動(dòng)變得越來越受限制，并且不舒服和疼痛促使患者減少關(guān)節(jié)的使用。不幸地是，由于患者此后體重增加以及持續(xù)的不使用進(jìn)一步限制關(guān)節(jié)的活動(dòng)性，所以減少使用使與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的問題進(jìn)一步復(fù)合。考慮到與不同種類關(guān)節(jié)炎和炎癥疾病相關(guān)的癥狀的復(fù)雜性，仍然需要包含止痛和抗炎癥成分以及對(duì)抗結(jié)締組織磨損和支持其產(chǎn)生的成分的組合物?？紤]到當(dāng)前治療的不同的副作用，也還需要避免如消化不良、潰瘍以及腸胃出血的副作用并設(shè)計(jì)用于短期和長(zhǎng)期治療的組合物。肌肉與骨骼系統(tǒng)最常發(fā)生的炎性疾病是關(guān)節(jié)炎(人類和家畜中的骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)和主要發(fā)生于馬中的舟狀骨疾病。關(guān)節(jié)炎是影響關(guān)節(jié)的疾病。有數(shù)種形式，但最常見的是骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。所有形式的關(guān)節(jié)炎都發(fā)生于人類和非人類動(dòng)物中。此外，有很多常見的小疼痛，其不是關(guān)節(jié)炎而是由于腱和韌帶的損害、勞損或炎癥引起的，并被稱為軟組織風(fēng)濕病。軟組織風(fēng)濕病:此名稱指起因于關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)諸如腱、肌肉、粘液嚢和韌帶的疼痛或痛。該疾病綜合征可能起因于機(jī)械因素(諸如對(duì)這些結(jié)構(gòu)的使用過度或?yàn)E用)或作為關(guān)節(jié)炎疾病的特征。關(guān)節(jié)炎是指在關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥，其導(dǎo)致關(guān)節(jié)周圍的疼痛、膨脹以及發(fā)熱，并且通常伴隨關(guān)節(jié)使用困難。關(guān)節(jié)炎可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)的損害。當(dāng)在一個(gè)區(qū)域感覺到疼痛時(shí)，這一損害可能是局部的，或者當(dāng)?shù)教幓蛟谏眢w的很多部分感覺到疼痛時(shí)，這一損害可能是全身性的。軟組織風(fēng)濕病不僅發(fā)生在人類當(dāng)中，而且也是如貓?zhí)貏e是狗等寵物的老年群體中的嚴(yán)重的問題。在動(dòng)物中診斷這一疾病比在人類中更困難，在人類中，人們可以觀察例如以下局部軟組織風(fēng)濕病的常見區(qū)域爭(zhēng)板機(jī)狀指沿受影響的手指感覺到疼痛，當(dāng)伸展時(shí)其有時(shí)具有彈響的感覺一一由長(zhǎng)期使用手引起。D'Quervains腱鞘炎沿拇指的外部和沿腕關(guān)節(jié)感覺到疼痛一一常見于懷有嬰兒的母親。網(wǎng)球肘(Tenniselbow):沿肘外部感覺到疼痛，其由涉及伸展臂的激烈的活動(dòng)導(dǎo)致。肩周圍的腱炎疼痛在運(yùn)動(dòng)的某些點(diǎn)引起，特別是當(dāng)舉起手臂或去摸背部時(shí)。轉(zhuǎn)子滑嚢炎在髖關(guān)節(jié)的外部和沿大腿感覺到疼痛，其是由于髖部外部粘液嚢的炎癥引起的。膝蓋周圍的粘液嚢炎膝關(guān)節(jié)周圍有數(shù)種粘液嚢，其可以由于壓力(即長(zhǎng)時(shí)間跪著)或與關(guān)節(jié)炎有關(guān)而變得發(fā)炎。足跟痛可能起因于跟腱或腳后跟下面的組織的炎癥。兩者都導(dǎo)致開始步行后的疼痛或僵硬以及長(zhǎng)時(shí)間站立或攀登后的疼痛。前腳拇滑嚢腫可能導(dǎo)致前腳側(cè)部的疼痛。軟組織風(fēng)濕病的危險(xiǎn)信號(hào)例如是關(guān)節(jié)通紅、熱、腫脹、疼痛以及難以移動(dòng)；肌肉變得更?。还穷^變得彎曲；出現(xiàn)皮疹、淋巴結(jié)變大；出現(xiàn)發(fā)燒和風(fēng)寒，以及重量減輕。骨關(guān)節(jié)炎(OA)是在關(guān)節(jié)內(nèi)層未能保持正常結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)展的常見疾病,其導(dǎo)致疼痛和降低的活動(dòng)性。其與衰老和損害有關(guān)(其過去被稱為"磨損"關(guān)節(jié)炎)，并且可以繼發(fā)于很多其它病癥。然而，在多數(shù)情況下，其真實(shí)的原因仍然是未知的。它是通常影響手指、頸、下背、髖部、膝部和其它關(guān)節(jié)的變性疾病。它伴隨年齡增加和在關(guān)節(jié)損害、過度使用關(guān)節(jié)以及具有過量體重的情況下而更加普遍。例如，在美國(guó)超過2千萬的個(gè)體患有骨關(guān)節(jié)炎。超過50%的人群到65歲的時(shí)候出現(xiàn)該病癥。骨關(guān)節(jié)炎不僅是人類中常見的疾病，而且在狗中也是眾所周知的。它是狗中慢性疼痛的最常見的原因，并且大約五分之一的成年狗由于關(guān)節(jié)炎性疼痛不能跳躍、爬樓梯等。骨關(guān)節(jié)炎的很多病例起因于幼年時(shí)期遭受的發(fā)育錯(cuò)誤。對(duì)關(guān)節(jié)的創(chuàng)傷也可能是生命后期變性關(guān)節(jié)變化的前兆。該慢性變性疾病的特征是關(guān)節(jié)軟骨變性和破壞以及軟骨下骨和滑液中的改變。應(yīng)用非甾類抗炎藥物和物質(zhì)(諸如透明質(zhì)酸)的當(dāng)前治療沒有顯示出在延緩所述疾病進(jìn)程中具有顯著的效果。骨關(guān)節(jié)炎常見于老年貓中，但如果動(dòng)物患過重大疾病或具有一些對(duì)關(guān)節(jié)的創(chuàng)傷的話，其也可見于幼年至中年的貓中。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎影響超過200萬的人，他們的60%以上是女性。任何人都可能患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，包括小孩和老人。然而，該疾病經(jīng)常開始于幼年至中年。在患有RA的人群中，女性與男性之比為3:1。在美國(guó)，大約百分之一的人群，或250萬人患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。它可以發(fā)生于任何年齡，但通常發(fā)生于20至45歲。炎性關(guān)節(jié)炎的特征癥狀是一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)的肺脹和疼痛。受影響的關(guān)節(jié)通常比身體的其它關(guān)節(jié)更熱。在早晨起床時(shí)或休息一段時(shí)間后，關(guān)節(jié)的僵硬是非常常見的，有時(shí)這是第一個(gè)癥狀。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不僅發(fā)生于人類，也經(jīng)常發(fā)生于寵物中。該病癥可見于任何年齡的貓和狗。預(yù)期癥狀不愿行走、減少運(yùn)動(dòng)、跛^f亍或偏勞一側(cè)身體、嗜睡、發(fā)熱、食欲不振、明顯疼痛和不舒服。舟狀骨疾病(NBD)是復(fù)雜的疾病，其是引起馬跛行的常見原因。該疾病導(dǎo)致舟狀骨、軟骨和深趾屈肌腱的變性改變。該疾病通常主要與軟骨和腱相關(guān)而不是與骨相關(guān)。NBD必須通過精細(xì)的方法進(jìn)行治療，但還是幾乎總是導(dǎo)致失去受影響的但在別的方面卻是健康的馬。NBD攻擊所有的馬品種并且經(jīng)常發(fā)生于6-12歲的馬中。NBD在不知不覺中開始^f旦毫無例外的在馬還沒有表現(xiàn)出任何癥狀的階段即能檢測(cè)到。NBD通常只在馬的前腳發(fā)生，在中至重量級(jí)獵馬類型，特別是那些飼養(yǎng)作為駕馬車的馬(hack)而不是作為賽馬或表演跳躍的馬中最常見，在矮馬中極其少見。這里能夠有影響的因素是與其蹄的大小成比例的馬的體重，以及針對(duì)舟狀骨的保護(hù)，該保護(hù)也可以從竟賽動(dòng)物所進(jìn)行的和放牧矮馬自然所做的長(zhǎng)期、緩慢的適當(dāng)工作而獲得。NBD的病理生理學(xué)完全不清楚。在關(guān)于其病因?qū)W的多種理論之中，兩種是倍受關(guān)注的一方面歸咎于足中的壞的血液循環(huán)，另一方面歸咎于馬足(即舟狀骨)的生物力學(xué)特性的改變。因此，主要有兩種通常應(yīng)用的治療方法生物力學(xué)解釋的所述疾病需要有蹄鐵匠的相應(yīng)測(cè)量并需要外科手術(shù)方法。另一方面，血液循環(huán)理論指示了旨在改善舟狀骨以及周圍組織中血液循環(huán)的馬的藥物治療。因此試圖用抗凝血?jiǎng)?例如，華法林)實(shí)現(xiàn)改善。受影響的骨的炎癥也用甾類或非甾類抗炎藥物進(jìn)行治療。然而，這些方法只取得部分成功，它們的效果很難評(píng)估，它們是很復(fù)雜的，特別是，它們不能實(shí)現(xiàn)疾病的持久治愈。因此，仍然存在解決上述問題的迫切需要。由于至今不存在用于NBD的可靠模型，發(fā)明的獸用組合物只能在患有這一疾病的馬中進(jìn)行測(cè)試。除了NBD之外，上面列出的所有的疾病不僅只發(fā)生在人類中，而且也能在動(dòng)物中觀察到。年齡越大的動(dòng)物患一種或多種這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)越高。特別是寵物群體變得越來越老，并且存在有早期診斷及充分治療所述疾病的現(xiàn)實(shí)需要。所有的這些病癥和病變是持續(xù)研究的主題，所述持續(xù)研究尋找通過避免副作用(如損害胃和腸粘液)的結(jié)合疼痛緩解和疾病減輕的更好治療。疼痛和炎癥也是影響家畜物種的其它病癥(尤其是感染性疾病、損傷后和外科手術(shù)后)的特征，并且該疼痛也需要治療。目前可用于疼痛控制和疼痛緩解的藥物可分成兩種主要類型。首先是阿片類和阿片衍生物。這些是強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛劑但傾向于具有非常短的作用持續(xù)時(shí)間，并且它們具有許多不期望的副作用，諸如嗜睡和便秘。關(guān)于阿片類的其它考慮是它們提供了許多濫用的機(jī)會(huì)，并因此不適合于在走動(dòng)練習(xí)中應(yīng)用。通常使用的另一類鎮(zhèn)痛劑是非甾類抗炎藥物(NSAIDS)，最有代表性的是環(huán)氧合酶(COX)抑制劑。這些藥物通過抑制COX酶從而抑制前列腺素和其它類二十烷酸產(chǎn)物。第一代COX抑制劑諸如布洛芬和雙氯芬酸在某些情況下具有顯著的和非常嚴(yán)重的胃腸和腎臟副作用。胃腸作用在狗和貓中特別顯著并可能是致命的。這使得它們對(duì)于獸用沒有吸引力，并且它們無疑不能應(yīng)用于慢性病癥諸如骨關(guān)節(jié)炎。選擇性抑制COX2的更新的藥物在一定程度上減輕這一問題，因?yàn)樗鼈円种圃谘装Y過程中被誘導(dǎo)的COX并不占據(jù)在胃腸道中組成型表達(dá)并具有保護(hù)功能的COX1。然而，從這些藥物在人類中的最近數(shù)據(jù)中得知，仍然有應(yīng)用這些藥物的腸胃后果。有理由預(yù)期相同類型的問題也會(huì)出現(xiàn)在狗和貓中。由于所有這些原因，具有新作用方式的鎮(zhèn)痛劑是為所需的，所述鎮(zhèn)痛劑可以在許多不同的動(dòng)物物種以及人類中減輕疼痛，并特別強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期應(yīng)用，尤其是在如狗和貓的寵物中。本發(fā)明的化合物既不是阿片類也不是COX抑制劑，并能夠滿足上述需要。它們比cox抑制劑能夠被動(dòng)物，尤其是貓和狗更好地耐受。此外，如我們已經(jīng)在上文中描述的那樣，關(guān)節(jié)炎是慢性進(jìn)行性變性疾病。影響與該過程有關(guān)的介質(zhì)的藥物能夠具有對(duì)所涉及的病理過程的直接作用，并能夠減緩甚至遏止疾病的惡化。除了其止痛作用外，本發(fā)明還以這樣的方式起作用。這可以是發(fā)明本身的作用，或其可以與另一種物質(zhì)諸如聚硫酸化糖胺聚糖(PSGAG)或營(yíng)養(yǎng)食品制品諸如葡糖胺聯(lián)合。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明基于一類新的化合物，即如下文所定義的式I的氮雜-硫雜-苯并奠衍生物的合成，所述化合物顯示出在預(yù)防和治療廣泛的炎癥疾病中的有益效果。出人意料地發(fā)現(xiàn)，對(duì)患有一種或多種上述疾病的人類或非人類動(dòng)物給藥式I化合物或含有作為活性成分的式I化合物的藥物組合物導(dǎo)致生活質(zhì)量顯著并持久的改善，并致使由所述疾病引起的疼痛顯著降低。采用放射照相研究，可能顯示本發(fā)明化合物和組合物不僅對(duì)癥狀具有有益作用，而且還確實(shí)起到疾病改性劑的作用，即顯示出真正的療效。出人意料的還有本發(fā)明的組合物對(duì)馬的舟狀骨疾病(NBD)具有有益作用。本發(fā)明化合物和含有此類化合物的藥物組合物的特別重要的優(yōu)點(diǎn)是它們?cè)谥委熑祟惢騽?dòng)物特別是狗中的顯著效力和長(zhǎng)期應(yīng)用而不會(huì)導(dǎo)致副作用的性能。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物對(duì)骨和軟骨形成具有積極影響。出人意料地，這些組合物在寵物特別是狗中沒有顯示出用NSAID(例如雙氯芬酸)治療后所觀察到的不期望的副作用。原則上，人類和非人類動(dòng)物可以是這種治療的靶標(biāo)。術(shù)語非人類動(dòng)物包括農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，諸如牛、豬、綿羊和山羊；家禽，諸如雞、火雞和鵝；為了它們的毛皮而喂養(yǎng)的動(dòng)物，諸如貂、狐、毛絲鼠、兔等；以及家畜和寵物，諸如貓和狗。最優(yōu)選的耙標(biāo)動(dòng)物是患有一種或多種上文描述的疾病的寵物如狗和貓，特別是狗。一個(gè)重要的靶標(biāo)組包括老化的寵物，特別是老年貓和狗，優(yōu)選老年狗。另一個(gè)優(yōu)選的靶標(biāo)組包括有蹄類動(dòng)物，所述有蹄類動(dòng)物包括野生和馴養(yǎng)的動(dòng)物，如羚羊、駱駝、牛、鹿和麋鹿、驢、長(zhǎng)頸鹿、山羊、美洲駝(llamas)和羊駝、河馬、馬、麋、俄卡皮鹿(okapi)、豬、犀牛、獨(dú)角獸、疣豬和斑馬，但尤其是牛和馬，以及飼養(yǎng)的產(chǎn)肉動(dòng)物，尤其是豬。當(dāng)然也不排除其它非人類動(dòng)物。式I活性成分是新化合物并可以按照下文描述的制備方法制備。給藥途徑、劑量和劑量頻率可以預(yù)期，本發(fā)明可以通過全身或非全身的途徑給藥，優(yōu)選全身例如口服、局部(經(jīng)皮、經(jīng)粘膜)或以栓劑的形式、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)途徑給藥。優(yōu)選的給藥途徑是口服、皮下和肌內(nèi)給藥。最優(yōu)選口服攝取。式I化合物的推薦日劑量是治療有效量，所述有效量取決于待治療的人類或動(dòng)物的體重以及癥狀的嚴(yán)重程度。一般來講，對(duì)于多數(shù)人類和動(dòng)物而言治療有效量是約0.01至約500mg/kg/天、優(yōu)選0.01至約300mg/kg/天、更優(yōu)選約0.1至約100mg/kg/天。本發(fā)明的化合物可以以每天數(shù)次、每天一次、每?jī)商煲淮沃撩恐芤淮蔚牟煌l率給藥。對(duì)于特別的貯庫(kù)制劑而言，人們可以使治療的頻率減少至每月或每三個(gè)月一次。將生物有效量的對(duì)炎癥病癥具有有益影響的天然產(chǎn)物添加到發(fā)明的組合物是有益的。此類有益的天然化合物的示例是白柳樹皮、綠唇貽貝的標(biāo)準(zhǔn)提取物、乳香酸、葡糖胺和硫酸軟骨素。鑒于上述，本發(fā)明試圖實(shí)現(xiàn)下列目的和益處本發(fā)明的首要目的是提供新的式I的氮雜-硫雜-苯并奠化合物以及其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽其中，Q是-翠0(R2)或-O-R3;R!和R2相互獨(dú)立地是H、C廣CV烷基、d-CV烷基羰基、CVC6-烯基、C3-CV環(huán)烷基、CVCV環(huán)烷基羰基、d-CV烷氧基-d-C6-烷基、二(d-CV烷基)氨基-CVCV烷基、C-C6-烷基-羧基-d-CV烷基、氨基-d-CV烷基、d-0羥基烷基、d-C6-烷基氨基-d-CV烷基，或Rn和R2與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)含有2至5個(gè)碳原子并任選含有一個(gè)另外的氮、硫或氧原子，所述環(huán)任選被選自d-CV烷基和CVC4-烷氧基的1至4個(gè)取代基取代；R3是d-CV烷基、d-CV烷基羰基、C2-CV烯基、CVC6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基羰基、C廣C6-烷氧基-d-CV烷基、二(C廣C6-烷基)氨基-C廣CV烷基、CrC6-羧基-d-CV烷基、氨基-d-CV烷基、d-Q-羥基烷基、d-CV烷基氨基-Q-CV烷基；R4是OH、NH2、d-CV烷基氧基、d-CV烷基氨基、二(CrQ-烷基)氨基、氨基(CVCV烷基)氨基、d-CV烷硫基、未取代或一至五取代的芳氧基、未取代或一至五取代的芳基氨基，取代基相互獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、C廣C6-烷基、g代-d-CV烷基、d-CV烷氧基、面代-d-C6-烷氧基、C2-CV烯基、卣代-QrCV烯基、QrCV炔基、C3-Q-環(huán)烷基、<:2-0烯基氧基、卣代-C2-CV烯基氧基、d-CV烷硫基、卣代-d-C6-烷硫基、Q-CV烷基磺酰氧基、卣代-CrCV烷基磺酰氧基、d-CV烷基亞磺?；?、囟代-CrC6-烷基亞磺酰基、d-CV烷基磺酰基、卣代-d-CV烷基磺?；2-CV烯基硫基、卣代-QrC6-烯基硫基、CVC6-烯基亞磺酰基、S代-C2-C6-烯基亞磺?；?、CVC6-烯基磺?；?、囟代-C2-CV烯基磺?；-CV烷基氨基、二-d-C6-烷基氨基、d-CV烷基磺?；被⒇洞?d-CV烷基磺?；被?、d-CV烷基羰基、卣代-d-CV烷基羰基和d-CV烷氧基羰基；Rs是H、g素、N02、CN、NH2、SH、OH、C02H、CHO、d-C6-烷基、d-CV烷氧基、d-CV烷硫基、C廣C6-烷基亞磺?；?、c廣cv烷基磺?；-C6-烷基羧基、d-C6-烷基羰基、氨基羰基、d-CV烷基羰基氨基、CrCV烷基羰基氧基或CrCV烷基磺?；被?；R6是H、卣素、N02、CN或C廣CV烷基；且環(huán)系統(tǒng)選自應(yīng)用于本發(fā)明的化合物，例如式I化合物的術(shù)語"生理學(xué)上可接受的酯"意思是其羧基基團(tuán)^皮酯化并且其在生理?xiàng)l件下能夠水解產(chǎn)生醇(其本身是生理學(xué)上可接受的，例如在所需的劑量水平是無毒的)的酯。此類酯例如包括含有具有1至4個(gè)碳原子的脂肪族醇的酯。式I化合物可以形成鹽，例如酸加成鹽。它們例如是與強(qiáng)無機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)碳酸或有機(jī)磺酸形成的。所述強(qiáng)無機(jī)酸典型地是礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫囟酸。所述強(qiáng)有機(jī)碳酸，典型地是根據(jù)所需被例如卣素取代的d-CV烷碳酸，例如乙酸；諸如根據(jù)所需不飽和的二碳酸，例如草酸、丙二酸、馬來酸、反丁烯二酸或苯二曱酸；典型地是羥基碳酸，例如抗壞血酸、乳酸、芊果酸、酒石酸或檸檬酸；或苯甲酸。所述有機(jī)磺酸，典型地是根據(jù)所需例如被卣素取代的d-C4烷烴或芳基磺酸，例如甲磺酸或?qū)妆胯?。在更廣泛的意義上，具有至少一個(gè)酸基團(tuán)的式I化合物能夠與堿形成鹽。適當(dāng)?shù)呐c堿形成的鹽例如是金屬鹽，典型地是堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽；或與氨或有機(jī)胺的鹽，諸如嗎啉、哌咬、吡咯烷、單-、二-或三低級(jí)烷基胺，例如乙胺、二乙胺、三乙胺或二甲基丙胺，或單-、二-或三羥基低級(jí)烷基胺，例如單、二或三乙醇胺。此外，在適當(dāng)時(shí)還可以形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。游離形式是優(yōu)選的。在式I化合物的鹽當(dāng)中，水化學(xué)有利的鹽是優(yōu)選的。在上下文中，應(yīng)當(dāng)理解，在適當(dāng)時(shí)式I的游離化合物及其鹽也通過類比包括相應(yīng)的式I的鹽或游離化合物。這同樣適用于式I的純對(duì)映體及其鹽。式I中的一優(yōu)選的亞類化合物包括如下化合物，其中環(huán)系統(tǒng)其中R3、R4和Rs如式I下所定義，或優(yōu)選代表R3是CrCV烷基，最優(yōu)選是甲基或乙基；R4是OH、NH2或CrCV烷基氧，最優(yōu)選是OH、甲氧基或乙氧基；且Rs是H、卣素，最優(yōu)選是H、F、Cl。該類化合物例示于表l中。在式Ia化合物中的優(yōu)選實(shí)施方案是任何選自以下化合物的單個(gè)化合物[7-氯-10-羥基-3-硫雜-9-氮雜-苯并fl萸-4-亞基l-乙酸、[7-氯-10-甲氧基，并且R6如在式I下所定在式I中的另一優(yōu)選的亞類化合物包括式Ia化合物:-3-硫雜-9-氮雜-苯并[。萸-4-亞基-乙酸、[7-氯-10-乙氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f]萸-4-亞基-乙酸、[2-氯-10-羥基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[fl奠-4-亞基-乙酸2畫氯-10-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[fl寞-4-亞基-乙酸、[2-氯-10-乙氧基-3畫硫雜-9-氮雜-苯并[f]萸-4-亞基-乙酸、[2-氯-7-氟-10-羥基-3-硫雜-9-氮雜-苯并fj萸-4-亞基-乙酸、[2-氯-7-氟-10-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f]莨-4-亞基I-乙酸、[2-氯-7-氟-10-乙氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[fl奠-4-亞基I-乙酸、[2,7-二氟-10-羥基-3-硫雜-9-氮雜-苯并閃奠-4-亞基1-乙酸、[2，7-二氟-lO-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并閃奠-4-亞基1-乙酸、[2，7-二氟-10-乙氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[1]奠-4-亞基-乙酸、[2，7-二氯-10-羥基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[fl奠-4-亞基-乙酸、[2，7-二氯-10-乙氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[11萸-4-亞基]-乙酸和[2，7-二氯-lO-曱氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[fl寞-4-亞基卜乙酸。式Ia化合物中的最優(yōu)選化合物是[2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[fj寞-4-亞基I-乙酸，并特別是順式異構(gòu)體[2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[fl萸-4-亞基I-乙酸。式I中的一令人感興趣的亞類化合物包括式Ib化合物其中R3、R4和Rs如式I下所定義。該類化合物示例于表2中。式I中的另一更加令人感興趣的亞類化合物包括式Ic化合物其中R3、R4和Rs如式I下所定義。該類化合物示例于表3中。式I中的另一優(yōu)選的亞類化合物包括式Id化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R3、R4和Rs如式I下所定義。Id類化合物示例于表4中。在所有給出的化學(xué)式中，取代基具有以下含義烷基自身作為基團(tuán)以及作為其它基團(tuán)和化合物(諸如面素-烷基、烷基氨基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫?；屯榛酋；?的結(jié)構(gòu)元件，在適當(dāng)?shù)目紤]了所討論的基團(tuán)或化合物中的特定碳原子數(shù)目的每種情況下，其是或者直鏈的，即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；或是支鏈的，例如異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基或異己基。環(huán)烷基自身作為基團(tuán)以及作為其它基團(tuán)和化合物(諸如卣代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基或環(huán)烷硫基)的結(jié)構(gòu)元件，在適當(dāng)?shù)目紤]了所討論的基團(tuán)或化合物中的特定碳原子數(shù)目的每種情況下，其是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。烯基自身作為基團(tuán)或作為其它基團(tuán)和化合物的結(jié)構(gòu)元件，在適當(dāng)?shù)目紤]了所討論的基團(tuán)或化合物中的碳原子特定數(shù)目以及共軛或分離的雙鍵的數(shù)目的每種情況下，其或者是直鏈的，例如烯丙基、2-丁烯基、3-戊烯基、l-己烯基、l-庚烯基、1，3-己二烯基或1，3-辛二烯基；或是支鏈的，例如異丙烯基、異丁烯基、異戊二烯基、叔戊烯基、異己烯基、異庚烯基或異辛烯基。炔基自身作為基團(tuán)或作為其它基團(tuán)和化合物的結(jié)構(gòu)元件，在適當(dāng)?shù)目紤]了所討論的基團(tuán)或化合物中的碳原子特定數(shù)目以及共軛或分離的雙鍵的特定數(shù)目的每種情況下，其或者是直鏈的，例如炔丙基、2-丁炔基、3-戊炔基、l-己炔基、l-庚炔基、3-己烯-l-炔基或1，5-庚二烯-3-炔基；或是支鏈的，例如3-甲基丁-l-炔基、4-乙基戊-l-炔基、4-甲基己-2-炔基或2-甲基庚-3-炔基。芳基是苯基或萘基。一般來說，鹵素表示氟、氯、溴或不典。這同樣適用于與其它含義聯(lián)合的卣素，諸如由代烷基。最優(yōu)選的囟素是氯。含有卣素取代的碳原子的基團(tuán)和化合物可以是部分囟化或全卣化的，而且在多重鹵化的情況下，鹵素取代基可以是相同的或不同的。自身作為基團(tuán)或作為其它基團(tuán)和化合物(諸如卣素-烷氧基或卣素-烷硫基)的結(jié)構(gòu)元件，囟素-烷基的示例是被氟、氯和/或溴單-至三取代的曱基，諸如CHF2或CF3;被氟、氯和/或溴單-至五取代的乙基，諸如CH2CF3、CF2CF3、CF2CC13、CF2CHC12、CF2CHF2、CF2CFC12、CF2CHBr2、CF2CHC1F、CF2CHBrF或CC1FCHC1F;被氟、氯和/或溴單-至七取代的丙基或異丙基，諸如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2;被氟、氯和/或溴單-至九取代的丁基或其異構(gòu)體之一，諸如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3;被氟、氯和/或溴一次至十一次取代的戊基或其異構(gòu)體之一，諸如CF(CF3)(CHF)2CF3或CH2(CF2)3CF3;和被氟、氯和/或溴一次至十三次取代的己基或其異構(gòu)體之一，諸如(CH2)4CHBrCH2Br、CF2(CHF)4CF3、CH2(CF2)4CF3或C(CF3)2(CHF)2CF3。烷氧基基團(tuán)優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)。烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，以及異構(gòu)體戊氧基和己氧基；優(yōu)選甲氧基和乙氧基。鹵素烷氧基基團(tuán)例如是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氯乙氧基；優(yōu)選地是二氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟曱氧基。d-CV烷基羰基的示例是CH3-C(0)-;C3-CV環(huán)烷基羰基的示例是環(huán)丙基-C(O)誦；C廣C6-烷氧基的示例是CH3國(guó)0畫CH2-;二(CrC6-烷基)氨基-d-C6-烷基的示例是(CH3)(C2Hs)N-CH2CH2-;d-CV烷基-羧基-CVC6-烷基的示例是CH3OC(0)CH2-;氨基-C廣C6畫烷基的示例是H2N-CH2CH2-;d-C6-羥基烷基的示例是HO-CH2-或CH3-CH(OH)-CH2-;C廣C6-烷基氨基-C廣C6-烷基的示例是CH3(H)N-CH2CH2-。式I的化合物以順式和反式異構(gòu)體形式存在，即以Z和E異構(gòu)體形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括單獨(dú)的順式和反式異構(gòu)體以及其混合物。在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中，根據(jù)常規(guī)CIP-命名法指定順式(Z)和反式(E)異構(gòu)體[應(yīng)用化學(xué)(Angew.Chem.)94，614(1982)和其引文I。因此，順式異構(gòu)體是式I，的異構(gòu)體，并且反式異構(gòu)體是式I"的異構(gòu)體一般而言，順式(Z)異構(gòu)體是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明的化合物優(yōu)選地主要是順式形式。它們最優(yōu)選是純的或基本上純的順式形式?？梢园凑毡绢I(lǐng)域已知的技術(shù)，例如通過分離順式/反式異構(gòu)體混合物，例如用色譜法，獲得本發(fā)明化合物的單獨(dú)的順式和反式異構(gòu)體。式I的化合物可以如以下合成流程所概括以及在下文中更詳細(xì)地闡明和例證的那樣制備。合成流程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(VIII)本發(fā)明的另一主題是用于制備分別以游離形式或以生理可接受的酯形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式存在的式I化合物的方法，例如其特征在于使式VI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式VI是已知的或可以如相應(yīng)的已知化合物那樣類似地制備，并且其中R5、R6、A和Q如式I中所定義，任選在堿性催化劑存在的情況下，與式IX化合物用霍納爾-魏悌息(Horner畫Wittig)反應(yīng)方法反應(yīng)，(MeO)2POCH2COOMer式IX是已知的或可以如相應(yīng)的已知化合物那樣類似地制備，在堿性催化劑存在的情況下任選皂化得到的外消旋酯，并任選在胺存在的情況下從得到的異構(gòu)混合物中分離期望的異構(gòu)體，并且如果需要的話，將才艮據(jù)該方法或以其它方式可得到的分別以游離形式或鹽形式存在的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式I化合物，分離根據(jù)本方法可得到的異構(gòu)體混合物，并且將分離得到的期望的異構(gòu)體和/或根據(jù)該方法可得到的游離的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}，或?qū)⒏鶕?jù)該方法可得到的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x的式I化合物或轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N鹽。以上對(duì)于式I化合物的鹽的描述也類似地適用于在上下文中列出的起始原料的鹽。反應(yīng)搭檔可以以其本身相互反應(yīng)，即在不添加溶劑或稀釋劑情況下，例如以熔融方式反應(yīng)。然而，在多數(shù)情況下，添加惰性溶劑或稀釋劑或其混合物是有利的。此類溶劑或稀釋劑的示例是芳香族、脂肪族和脂環(huán)族的經(jīng)類和卣化的烴類，諸如苯、甲苯、二甲苯、均三曱苯、1，2，3，4-四氫化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯曱烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醚類，諸如乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、叔丁基甲醚、乙二醇單曱醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二曱醚、二甲氧基二乙醚、四氫呋喃或二惡烷；酮類，例如丙酮、甲基乙基甲酮或曱基異丁基甲酮；酰胺類，諸如N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N,N二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；腈類，諸如乙腈或丙腈；和亞砜類，諸如二甲基亞砜。優(yōu)選的溶劑是亞砜類，特別是二甲基亞砜。用于促進(jìn)反應(yīng)的適當(dāng)?shù)膲A例如是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氫化物、氨基化物、烷醇化物、醋酸鹽、碳酸鹽、二烷基氨基化物或烷基甲硅烷基-氨基化物；烷基胺、烯烴基二胺、任選的N-烷基化、任選的不飽和的、環(huán)烷基胺、堿性雜環(huán)、氫氧化銨以及碳環(huán)胺類?？梢蕴峒暗哪切├缡菤溲趸c、氫化鈉、氨基鈉、甲醇鈉、醋酸鈉、碳酸鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷)氨基鉀、氫化鈣、三乙胺、二異丙基乙胺、三亞乙基二胺、環(huán)己胺、N-環(huán)己基-N，N-二甲基胺、N，N-二乙苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、奎寧環(huán)、N-曱基-嗎啉、千基三甲基氫氧化銨以及1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0十一-5-烯(DBU)。優(yōu)選是堿金屬或堿土金屬氫化物，尤其是金屬氫化物，特別是用于霍納爾-魏悌息方法的氫化鋰和用于酯皂化的氫氧化鈉。反述反應(yīng)有利地在約0。c至約ioo。c、優(yōu)選約10。c至約so。c溫度下進(jìn)行。在一優(yōu)選的方法中，使式IV化合物在30。C-60。C溫度下、在二甲基亞砜中、在氫化鋰存在下與式IX化合物反應(yīng)。本發(fā)明的另一主題是制備分別以游離形式或鹽形式存在的式VI化合物的方法，例如其特征在于使式V化合物式V化合物是已知的或可以如相應(yīng)的已知化合物那樣類似地制備，其中R5、R6和A如式I中所定義，與POCl3反應(yīng)，得到式VI中間化合物(其中Q是Cl)，隨后任選在堿性催化劑存在的情況下使其與HOR3或HN(R0(R2)反應(yīng)，HOR3或HN(R^(R2)是已知的或可以哪相應(yīng)的已知化合物那樣類似地制備，并且Ri、R2和R3如式I中所定義。反應(yīng)搭檔可以以其本身相互反應(yīng)，即在不添加溶劑或稀釋劑情況下，例如以熔融方式反應(yīng)。然而，在多數(shù)情況下，添加惰性溶劑或稀釋劑或其混合物是有利的。此類溶劑或稀釋劑的示例是芳香族、脂肪族和脂環(huán)族的烴類和卣化的烴類，諸如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、1，2，3，4-四氫化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯曱烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醚類，諸如乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、叔丁基甲醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙醚、四氬呋喃或二巧悉烷；酮類，例如丙酮、甲基乙基甲酮或甲基異丁基甲酮；酰胺類，諸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；腈類，諸如乙腈或丙腈；和亞砜類，諸如二曱基亞砜。優(yōu)選的溶劑是芳香族、脂肪族和脂環(huán)族的烴類，特別是甲苯。所述反應(yīng)有利地在約-20。C至約100。C、優(yōu)選約-l(TC至約^'C的溫度下進(jìn)行。在一優(yōu)選的方法中，使式V化合物在10"C-30。C的溫度下、在甲苯中與式POCl3反應(yīng)，并且隨后與NaOR3或N(R0(R2)反應(yīng)。本發(fā)明的另一主題是制備式V化合物的方法，例如其特征在于使式III化合物III，式III化合物是已知的或可以如相應(yīng)的已知化合物那樣類似地制備，并且其中Rs如式I中所定義，任選地在堿性催化劑存在的情況下與式IV化合物反應(yīng)，式IV化合物是已知的或可以如相應(yīng)的已知化合物那樣類似地制備，并且其中R6如式I中所定義。反應(yīng)搭檔可以以其本身相互反應(yīng)，即在不添加溶劑或稀釋劑情況下，例如以熔融方式反應(yīng)。然而，在多數(shù)情況下，添加惰性溶劑或稀釋劑或其混合物是有利的。此類溶劑或稀釋劑的示例是芳香族、脂肪族和脂環(huán)族的經(jīng)類和卣化的烴類，諸如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、1,2,3，4-四氬化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醚類，諸如乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、叔丁基甲醚、乙二醇單曱醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙醚、四氫呋喃或二惡烷；酮類，例如丙酮、曱基乙基甲酮或曱基異丁基甲酮；酰胺類，諸如N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；腈類，諸如乙腈或丙腈；和亞砜類，諸如二甲基亞砜。優(yōu)選的溶劑是醚類，特別是四氫呋喃或二悉烷。用于促進(jìn)反應(yīng)的適當(dāng)?shù)膲A例如是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氫化物、氨基化物、烷醇化物、醋酸鹽、碳酸鹽、二垸基氨基化物或烷基曱硅烷基氨基化物?？梢蕴峒暗哪切├缡菤溲趸c、氫化鈉、氨基鈉、曱醇鈉、醋酸鈉、碳酸鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或氫化4丐。優(yōu)選是堿金屬或堿土金屬氫化物和二烷基氨基化物，尤其是金屬二烷基氨基化物，特別是二異丙基氨基鋰。所述反應(yīng)有利地在約-100。C至約40°C、優(yōu)選約-70'C至約30。C的溫度下進(jìn)行。在優(yōu)選地方法中，使式III化合物在-65。C至20。C的溫度下、在四氫呋喃中、在氫化鋰存在的情況下與式IV化合物反應(yīng)。在獸用領(lǐng)域中，根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可以單獨(dú)使用或與其它生物殺傷劑聯(lián)合使用。用一種治療解決兩個(gè)或更多個(gè)不同問題是有利的。因此，式I化合物可以例如與殺蟲劑聯(lián)合以擴(kuò)大活性鐠。如果活性范圍擴(kuò)展至體內(nèi)寄生蟲，例如驅(qū)蟲劑，式I化合物適當(dāng)?shù)嘏c具有抗內(nèi)寄生蟲性質(zhì)的物質(zhì)聯(lián)合使用。當(dāng)然，它們也能夠與抗細(xì)菌組合物聯(lián)合使用。殺蟲的組合搭檔可以是殺成蟲劑(即特別針對(duì)靶標(biāo)寄生蟲的成年階段有效的化合物)或攻擊寄生蟲幼年階段的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。一些組合還可能導(dǎo)致協(xié)同作用，例如可以減少活性成分的總量或減少不期望的副作用，這在生態(tài)學(xué)和健康的角度來看都是所期望的。優(yōu)選的組合搭擋的類別和尤其優(yōu)選的組合搭擋在如下所述，除了包含式I化合物外組合還可以含有一種或多種這些搭擋。在混合物中適合的搭擋可以是生物殺傷劑，例如具有不同活性機(jī)制的殺蟲劑和殺螨劑，將它們?cè)谙旅孢M(jìn)行描述，并且它們對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是長(zhǎng)期已知的，例如殼多糖合成抑制劑、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑；作為保幼激素的活性組分；作為殺成蟲劑的活性組分；廣語殺蟲劑、廣i普殺螨劑和殺線蟲劑；以及^^知的驅(qū)蟲劑和昆蟲和/或螨威懾(deterring)物質(zhì)，包括防護(hù)劑(grepellents)或隔離劑(detachers)。適宜的殺蟲劑和殺螨劑的非限制性示例是1.阿巴克丁34.Chloethocarb2.AC30363035.氯氧磷3.高滅磷36.蟲螨腈4.氟丙菊酯37.定蟲隆5.棉鈴?fù)?8.氯甲疏磷6.弟滅威39.毒死蜱7.a-氯氰菊酯40.順千吹菊酯8.順式氯氰菊酯41.三氟氯氰菊酯(Clocythrin)9.阿米曲士42.螨死凈10.阿維菌素B43.殺螟腈11.AZ6054144.乙氰菊酯12.AzinphosA45.氟氯氰菊酯13.AzinphosM46.三環(huán)錫14.谷疏磷47.環(huán)丙馬秦15.三唑錫48.D234116.枯草芽孢桿菌(5a"7/"s訓(xùn)M/.)毒素49.溴氰菊酯17.噁蟲威50.內(nèi)吸確M18.丙石克克百威51.內(nèi)吸磷(Demeton-S)19.殺蟲磺52.曱基內(nèi)吸磷20.p-氟氯氰菊酯53.Dibutylaminothio21.聯(lián)苯菊酯54.除線磷22.BPMC55.Dicliphos23.Brofenprox56.乙硫磷24.溴硫褲A57.氟脲殺25.合殺威58.樂果26.漆嚷酮59.甲基毒蟲畏27.布嘉信(Butocarboxin)60.敵殺磷28.Butylpyridaben61.DPX-MP06229.硫線磷62.克痘散30.曱萘威63.?，斁?Emamectin)31.蟲螨威64.硫丹32.三硫磷65.高氰戊菊酯(Esfenvalerat)33.巴丹66.苯蟲威<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>適宜的驅(qū)蟲劑(驅(qū)蠕蟲劑)的非限制性示例如下面所述，其中少數(shù)這些代表物除了驅(qū)蟲劑活性外還具有殺蟲和殺螨活性，并可能已經(jīng)在上面列出。(Al)吡喹酮=2-環(huán)己基羰基-4-氧代-l，2，3，6，7,llb-六氫-4H-吡溱[2，l-al異喹啉(A2)氯生太爾=3,5-二碘-]\-〖5-氯-2-甲基-4-fa-氰基-4-氯芐基、笨泉7jc楊酰胺(A3)三氯苯達(dá)唑=5-氯-6-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-lH-苯并咪唑(A4)左旋咪唑=厶-(-)-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑并[2,lbl噻唑(A5)甲苯達(dá)唑=(5-苯甲酰-lH-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(A6)Omphalotin=在WO97/20857中描述的真菌發(fā)光類臍菇(0附/7/rfl/幽sc/ean."5)的大環(huán)發(fā)酵產(chǎn)物。(A7)阿巴克丁=阿維菌素Bl(A8)^"維菌素=22,23-二氫阿維菌素Bl(A9)莫昔克丁=5-0-去曱基-28-去氧-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)-6，28-環(huán)氧-23-(甲氧基亞胺基)-米爾倍霉素(milbemycin)B(A10)多拉克汀=25_環(huán)己基-5-0-去甲基-25-去(1-甲基丙基)-阿維菌素Ala(All)密滅汀=米爾倍霉素A3和米爾倍霉素A4的混合物(A12)米爾貝將(Milbemycinoxime)-密滅汀的5-將適宜的防護(hù)劑和隔離劑的非限制性示例是(Rl)避蚊胺(DEET)(N，N-二乙基-間甲苯酰胺)(R2)KBR3023N-丁基-2-氧基羰基-(^羥基)-哌啶(R3)噢螨胺(Cvmiazole)二N，-2，3-二氫-3-甲基-l，3-噻唑-2-亞基-2，4誦二甲苯胺在混合物中的所述搭擋對(duì)于本領(lǐng)域?qū)＜沂鞘熘?。大多?shù)描述于不同版本的殺蟲劑手冊(cè)((thePesticideManual),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)(TheBritishCropProtectionCouncil),倫敦)中，其它描述于不同版本的默克索引(TheMerckIndex),Merck&Co.,Inc.,Rahway，NewJersy，USA或?qū)＠墨I(xiàn)中。因此，通過示例的方式將以下列表限定至可以找到它們的地方。(I)2-曱基-2-(甲基硫)丙醛-O-曱基氨基甲?；?弟滅威)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第26頁；(II)S-(3，4-二氫-4-氧代苯并[《-1，2，3-三嗪-3-基甲基)O，O-二曱基-二硫代磷酸酯(谷硫磷)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第67頁；(III)乙基-N-[2,3-二氫-2，2-二曱基苯并呋喃-7-基氧基羰基-(曱基)氨基硫基-N-異丙基-p-丙氨酸(丙硫克百威)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第96頁；(IV)2-曱基聯(lián)苯-3-基曱基-(ZHl及5)-順-3-(2-氯-3,3,3-三氟丙-l-烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(聯(lián)苯菊酯)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第118頁；(V)2-叔丁基亞氨基-3-異丙基-5-苯基-l，3，5-噻二嗪烷-4-酮(噻嗪酮)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，笫157頁；(VI)2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基-甲基氨基甲酸酯(蟲螨威)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，笫186頁；(VII)2，3-二氫-:2，2-二甲基苯并呋喃-;基-(二丁基氨基硫基)甲基氨基甲酸酯(呋喃威)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第188頁；(VIII)5^'-(2-二甲基氨基三亞甲基)-雙(硫代氨基曱酸酯)(巴丹)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第193頁；(IX)1-[3，5-二氯-4-(3-氯_5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)苯基-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-脲(定蟲隆)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第213頁；(X)O，O-二乙基-0-3，5，6-三氯-2-吡咬基-硫代磷酸酯(毒死蜱)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第235頁；(XI)(及5>-氰基-4-氟-3-苯氧基芐基-(l/W，3/^;li^，3/5)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2,2-二-甲基環(huán)丙烷甲酸酯(氟氯氰菊酯)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第293頁；(XII)(5)-a-氰基-3-苯氧基芐基-(Z)-(l及，3及)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯和(及)--氰基-3-苯氧基千基-(。-(1凡3及)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷曱酸酯的混合物(k-三氟氯氰菊酯)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第300頁；(XIII)由(5)-a-氰基-3-苯氧基千基-(l及，3i)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二曱基環(huán)丙烷甲酸酯和a-氰基-3-苯氧基千基-(1&35)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯組成的外消旋物(a-氯氰菊酯)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第308頁；(XIV)(5)-a-氰基-3-苯氧基節(jié)基(li^，3i^，liW，3及5)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷曱酸酯的立體異構(gòu)體的混合物(;-氯氰菊酯)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第314頁；(XV)CS)-a-氰基-3-苯氧基爺基-(l及，3及)-3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二曱基環(huán)丙烷甲酸鹽(溴氰菊酯)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第344頁；(XVI)(4-氯苯基)-3-(2，6-二氟苯曱?；?脲(氟脲殺)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第395頁；(XVII)(1,4，5，6，7，7-六氯-8，9，10-三降水片-5-烯-2，3-亞基雙亞甲基)-亞硫酸酯(硫丹)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第459頁；(XVIII)a-乙硫基-鄰曱苯基-甲基氨基曱酸酯(苯蟲威)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第479頁；(XIX)O"-二曱基-6M-硝基-間甲苯基-硫代磷酸酯(殺螟松)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第514頁；(XX)2-仲丁基苯基-曱基氨基曱酸酯(仲丁威)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第ll版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第516頁；(XXI)(及5)-a-氰基-3-苯氧基千基-(及5)-2-(4-氯苯基)-3-曱基丁酸酯(氰戊菊酯)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第539頁；(XXII)曱?；?甲基)氨基曱?；谆?0，0-二曱基-二硫代磷酸酯(安果)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第625頁；(XXIII)4-曱硫基-3，5-二甲苯基-甲基氨基甲酸酉旨(滅蟲威)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第813頁；(XXIV)7-氯二環(huán)[3.2.0]庚-2，6-二烯-6-基-二甲基磷酸酯(庚蟲磷)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第670頁；(XXV)l-(6-氯-3-吡突基甲基HV-硝基咪唑烷-2-亞基胺(吡蟲啉)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第706頁；(XXVI)2-異丙基苯基-甲基氨基甲酸斷異丙威)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第729頁；(XXVII)O，S-二曱基-硫代磷酰胺(曱胺磷)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第ll版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第808頁；(XXVIII)S-甲基-iV-(甲基氨基甲酰基氧基)硫代乙酰胺(滅多蟲)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第815頁；(XXIX)甲基-3-(二甲氧基膦酰氧基)丁-2-烯酸酯(速滅磷)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第844頁；(XXX)O，O-二乙基-6M-硝基苯基-硫代磷酸酯(對(duì)硫磷)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第926頁；(XXXI)0，0-二曱基-0-4-硝基苯基-硫代磷酸酯(甲基對(duì)硫磷)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第928頁；(XXXII)S-6-氯-2,3-二氫-2-氧代-l，3-苯并噁唑-3-基甲基-aO-二乙基-二硫代磷酸酯(伏殺磷)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第963頁；(XXXIII)2-二甲基氨基-5，6-二曱基嘧啶-4-基-二甲基氨基曱酸酯(抗蚜威)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第985頁；(XXXIV)2-異丙氧基苯基-甲基氨基甲酸酯(殘殺威)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1036頁；(XXXV)1-(3，5-二氯-2，4-二氟苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲(伏蟲隆)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1158頁；(XXXVI)S-叔丁基硫曱基-O，O-二甲基-二硫代磷酸酯(特丁磷)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1165頁；(XXXVII)乙基-(3-叔丁基-1-二甲基氨基甲?；?1好-1，2，4-三唑-5-基-硫基)-乙酸酯(唑?qū)ν?，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1224頁；(XXXVIII)阿巴克丁，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第3頁；(XXXIX)2-仲丁基苯基-甲基氨基甲酸酯(仲丁威)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第516頁；(XL)脅叔丁基-^-(4-乙基苯甲?；?-3，5-二甲基苯甲酰肼(蟲酰肼)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1147頁；(XLI)(土)-S-氨基-l-a^二氯-a，cc，oc-三氟-對(duì)甲苯基M-三氟甲基-亞磺酰吡唑-3-曱腈(氟蟲腈)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1"7)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第545頁；(XLII)(/5)--氰基-4-氟-3-苯氧基芐基(l/^，3/W;1/S，3/^-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(p-氟氯氰菊酯)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第295頁；(XLIII)(4-乙氧基苯基)-3-(4-氟-3-苯氧基苯基)丙基I(二甲基)甲硅烷(氟珪菊酯)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1105頁;(XLIV)叔丁基(E)-a-(l^-二甲基-S-苯氧基吡唑4-基-亞甲基氨基-氧基)-對(duì)甲苯甲酸酯(唑螨酯)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1"7),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第530頁；(XLV)2-叔丁基-5-(4-叔丁基節(jié)硫基)-4-氯歧噪-3(2H)-酮(峻螨酮)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1161頁；(XLVI)4-[[4-(1，1-二甲基苯基)苯基乙氧基]-喹唑啉(喹螨醚)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第507頁；(XLVII)4-苯氧基苯基-(及5>2-(吡咬基氧基)丙基-醚(蚊蠅醚)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1073頁；(XLVIII)5-氯-A42-[4-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基苯氧基乙基}-6-乙基嘧啶-4-胺(嘧螨醚)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1070頁；(XLix)(巧-A4^氯-;3-吡咬基甲基)-jV-乙基-7V-甲基-:2-硝基亞乙烯基二胺(烯咬蟲胺)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第880頁；(L)CE)-7VM(6-氯-3-吡啶基)甲基l-iV、氰基-V-曱基乙脒(NI-25，啶蟲脒)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第9頁；(LI)阿維菌素B"來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第3頁；(LII)來自植物的殺蟲活性提取物，尤其是(2及，6"S，12fl5)-l，2，6，6a，12，12a-六氫-2-異丙烯基-8，9-二甲氧基-色烯并[3,4-b呋喃并[2，3-hl色烯-6-酮(魚藤酮)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1外7)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1097頁；以及來自印楝(^z"必/m^to/"&c")的提取物，尤其是印楝素，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第59頁；以及(LIII)含有殺蟲活性線蟲類，優(yōu)選嗜菌異小桿線蟲(i/Cen7/^fl6力'^6fl"enV/7/^fYi)和大異小桿線蟲(HefewWf"6flf/fts的制品，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第6"頁；昆蟲病原線蟲(&W"c"ew"/e/ri"e)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1"7)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1115頁，以及螻蛄斯氏線蟲(A"7ierwe附"wa/^r&c/)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1116頁；(LIV)可從枯草芽孢桿菌(5fl"7/附s"6說&)得到的制品，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第72頁；或除從GC91或從NCTC11821分離的化合物之外的可從蘇云金芽孢桿菌(B"c說wsAi/Wwg/e"s&)菌林中得到的制品，殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第73頁；(LV)含有殺蟲活性真菌，優(yōu)選蠟蚧輪枝菌(^^/"'///"附/ec朋f7)的制品，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1266頁；含有布氏白僵菌(5eflwvenVi6gmViW,7;)的制品，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第85頁，以及含有白僵菌CBea"veW"6fl肌Vm")的制品，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第83頁；(LVI)含有殺蟲活性病毒，優(yōu)選A^fl^f7Vfow&Wiy^W尸K的制品，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1M2頁；含有甘藍(lán)夜蛾核型多角體病毒(M"m",m6m柳'c"eNPV)的制品，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997),英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第7外頁，以及含有墨西哥金龜顆粒病毒桿菌(Q^'a/wmowe//flgmww/os/sWf附)的制品，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第2M頁；(CLXXXI)7-氯-2，3，4，5-四氬-2-[曱氧基羰基(4-三氟甲氧基苯基)氨基甲?；鵳引哚[l，2e]5惡唑啉-4"-甲酸酯(DPX-MP062，Indoxycarb)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1997)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第43頁；(CLXXXII)A^-叔丁基-7V，-(3，5-二甲基苯甲?；?-3-甲氧基-2-甲基苯甲酰肼(RH-2485，曱氧蟲酰肼)，來自殺蟲劑手冊(cè)，第11版(1"7)，英國(guó)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1094頁；以及(CLXXXIII)(iV，-[扣甲氧基-聯(lián)苯各基-肼甲酸異丙酯(D23")，來自BrightonCropProtectionConference,1996，487-493;(CLXXXIV)多殺菌素是SpinosynA和SpinosynD的混合物；US-5，362，634;(R2)摘要書(BookofAbstracts),第212次ACS全國(guó)會(huì)議Orlando,FL，8月25-29日(1996)，AGRO-020。出版商美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)(AmericanChemicalSociety),Washington,D.C.CONEN:63BFAF。作為以上詳述的結(jié)果，本發(fā)明另一重要的方面涉及用于在溫血非人類動(dòng)物中同時(shí)治療炎性病癥和控制經(jīng)濟(jì)上重要的寄生蟲的組合制劑，其特征在于除了式I化合物外，獸用組合物還含有至少一種其它具有相同或不同活性范圍的活性成分以及至少一種生理學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明不限于雙重纟且合。本發(fā)明的另一個(gè)重要的主題是提供藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的酯或鹽以及生理學(xué)上可接受的載體。該藥物組合物非常適于治療人類和動(dòng)物中的急性和慢性炎癥，并且就上面所討論的骨相關(guān)疾病而言表現(xiàn)非常積極的療效。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物組合物通過全身途徑(例如腸胃外或優(yōu)選口服)給藥至人類或動(dòng)物，用以作為預(yù)防性治療或優(yōu)選作為根治療法。本發(fā)明的其它目標(biāo)是提供用于保護(hù)、治療或修復(fù)非人類動(dòng)物結(jié)締組織的治療組合物以及用于治療人類或動(dòng)物患者中結(jié)締組織的方法。本發(fā)明的一個(gè)重要部分是用于口服給藥的藥物組合物，當(dāng)被攝入后，其對(duì)治療炎性疾病的疼痛和不適有效，所述炎性疾病例如但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、髖部發(fā)育異常、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、軟組織風(fēng)濕病、痛風(fēng)、下背痛、痛苦、扭傷、頭疼、背痛以及在運(yùn)動(dòng)和用力之后的一般性肌痛。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供口服給藥的組合物，所迷組合物能提高患有慢性炎性疾病的人類和動(dòng)物的一般健康、生活質(zhì)量以及良好體格，所述慢性炎性疾病包括風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的另一目的是提供安全和有效的組合物，其能夠用于減少合成的非甾體抗炎藥物(NSAIDs)的劑量或替換合成的非甾體抗炎藥物，用于人類和動(dòng)物疼痛、炎癥和肺脹的對(duì)癥治療。本發(fā)明的另一目的是提供用于在個(gè)體中治療疼痛、炎癥和腫脹的安全和有效的組合物，由于胃毒性、腸不耐性和腎損傷危險(xiǎn)，對(duì)于所述個(gè)體而言，NSAIDs不再是想要的。本發(fā)明的另一目的是提供組合物，所述組合物如下配制采用分別經(jīng)過嚴(yán)密和正確地鑒定、分析和生物學(xué)證明的植物成分，從所述植物成分提取了活性組分以制備濃縮物，其得到含有最低水平的某種具有期望生理學(xué)屬性的指示性化學(xué)品的最終的標(biāo)準(zhǔn)化的組合物。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的式I化合物及生理學(xué)上可接受的載體。參藥物組合物，該藥物組合物還包含有效量的白柳樹皮、綠唇貽貝提取物、乳香酸、葡糖胺和/或硫酸軟骨素。更優(yōu)選是如下劑量形式，所述劑量形式包含約0.1至約500mg/kg/天、優(yōu)選1至約500mg/kg/天、更優(yōu)選約0.1至約100mg/kg/天、更優(yōu)選2至約100mg/kg/天、甚至更優(yōu)選約2至約25mg/kg/天的式I化合物的日劑所述藥物組合物有利地是獸用組合物。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案包括藥物組合物，所述藥物組合物含有約10至約500mg/kg柳樹樹皮、約10至約500mg/kg貽貝提取物和約2至約100mg/kg乳香酸的日劑量。如果藥物組合物另外還包含1至400mg/kg葡糖胺和/或1至500mg/kg硫酸軟骨素的日劑量，則該藥物組合物是甚至更優(yōu)選的。優(yōu)選的實(shí)施方案包括用于預(yù)防、后期預(yù)防(metaphylaxis)或治療非人類動(dòng)物中的骨關(guān)節(jié)炎和/或用于減少與身體部分的急性炎癥相關(guān)的炎癥和疼痛的方法。該方法包括將如上所述的組合物給藥。另一優(yōu)選的實(shí)施方案包括所述的獸用組合物之一在預(yù)防、后期預(yù)防或治療人類或動(dòng)物骨關(guān)節(jié)炎的方法中的用途。式I化合物在制備藥物組合物中的用途也是優(yōu)選的，所述藥物組合物優(yōu)選用于預(yù)防、后期預(yù)防或治療人類或動(dòng)物的骨關(guān)節(jié)炎，尤其用于減少與身體部分的急性炎癥相關(guān)的炎癥和疼痛和/或用于減少與由于損害或由于關(guān)節(jié)炎性病癥或其它疾病導(dǎo)致的身體部分(尤其是關(guān)節(jié))的急性炎癥相關(guān)的炎癥和疼痛。*其它優(yōu)選的實(shí)施方案是用于預(yù)防、后期預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物組合物。*此外，用于預(yù)防、后期預(yù)防和治療人類或動(dòng)物的骨關(guān)節(jié)炎的方法是優(yōu)選的，所述方法包括將如上定義的組合物給藥至所述的人類或動(dòng)物。參優(yōu)選的治療是單獨(dú)或與另一種有益組分聯(lián)合口服給藥所述的式I化合物之一，并優(yōu)選以藥物組合物形式給藥。不言而喻，本發(fā)明的活性成分可以與其它有益物質(zhì)聯(lián)合，所述有益組分例如維生素，例如來自B系列或錳鹽。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，用于口服治療的劑量形式可以包括一個(gè)或多個(gè)用于動(dòng)物口服服用的膠嚢或片劑。以上定義的劑量范圍意指每千克體重每天的劑量。該劑量可以以所有組分都存在于其中的單日劑量形式給藥?；蛘?，用于本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充組合物也可以每天多次、優(yōu)選兩次給藥。每日給藥的數(shù)量將取決于非人類動(dòng)物接受者的需要。不同的結(jié)締組織病癥和損害可能需要不同量的本發(fā)明組合物?？紤]到這些，根據(jù)非人類動(dòng)物的具體需要，可以給藥數(shù)個(gè)劑量?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法制備本發(fā)明的這些藥物組合物。例如，按照常規(guī)的制劑技術(shù)，將上面描述的成分作為緊密混合物中的活性成分與至少一種合適的載體混合。栽體必須是生理學(xué)上可接受的載體，并根據(jù)給藥所期望的制劑形式可以采取各種形式。在制備口服劑量形式的獸用組合物中，可以使用任何普通的獸用介質(zhì)。對(duì)于口服液體制劑(例如，懸浮劑、酏劑、飼料添加劑和溶液劑)，可以使用含有例如水、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等的介質(zhì)。生理學(xué)上可接受的介質(zhì)諸如淀粉、糖類、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等可用于制備固體制劑(例如，散劑、膠嚢、丸劑、膠嚢形片劑(caplet)、片劑、微嚢粒劑、微片劑、包衣粒劑和錠劑)。膠囊或片劑是優(yōu)選的口服劑量形式。也可以應(yīng)用控釋形式。由于它們?nèi)菀捉o藥，錠劑、片劑、丸劑、膠嚢形片劑和膠嚢代表最有利的口服劑量單位形式，在這些情況下，顯而易見地應(yīng)用固體獸用載體。如果需要，片劑可以是通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被糖包衣或腸溶衣包被的。優(yōu)選的劑量形式包括很可口的片劑，所述片劑包含可口的基質(zhì)，活性成分以味道隱蔽的形式摻入其中。本發(fā)明的組合物可以以這些口服劑量形式的一種或多種形式存在，即，單劑量可以以多種形式存在。對(duì)于待給藥至人類或動(dòng)物諸如家畜、牲畜和寵物的組合物制劑而言，可以使用用于口服蓋侖(galenic)形式的醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)實(shí)踐中已知的輔助劑和載體。適宜的生理學(xué)上可接受的載體特別是填充劑，諸如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制品和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，更廣泛而言還包括粘合劑，諸如例如應(yīng)用玉米、小麥、大米或馬鈴薯淀粉的淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素，和/或(如果需要的話)崩解劑，諸如上面提到的淀粉，更廣泛而言還包括羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。賦形劑尤其是流體調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽(諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)和/或聚乙二醇。可以將合適的包衣(在適當(dāng)時(shí)為腸溶衣)提供給片芯，所述包衣尤其應(yīng)用可以含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃縮糖溶液，或在適當(dāng)有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者，對(duì)于腸溶衣制劑而言，應(yīng)用適當(dāng)?shù)睦w維素制品(諸如鄰苯二酸乙酰纖維素或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)的溶液?？蓪⑷玖?、矯味劑或色素添加至片劑或片劑包衣中，例如用于標(biāo)識(shí)目的或用于指示活性成分的不同劑量。其它可口服給藥的組合物包括包含明膠的硬膠嚢，以及包含明膠和增塑劑諸如甘油或山梨醇的密封的軟膠嚢。硬膠嚢可以含有顆粒形式的活性成分，活性成分例如是與填充劑(諸如乳糖)、粘合劑(諸如淀粉)和/或助流劑(諸如滑石粉或硬脂酸鎂)以及根據(jù)需要的穩(wěn)定劑混合的。在軟膠嚢中，活性成分優(yōu)選溶解或混懸在適當(dāng)?shù)囊后w中，諸如脂肪油類、石蠟油、或液體聚乙二醇類，并同樣可以添加穩(wěn)定劑。在其它形式當(dāng)中，容于咀嚼和整個(gè)吞咽的膠嚢是優(yōu)選的。本發(fā)明的組合物可以用已知的方法制備，例如通過常規(guī)混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法制備?？诜o藥的藥物組合物可以如下獲得例如，將活性成分與固體載體混合，根據(jù)需要使得到的混合物成粒，并且如果期望或需要的話，在添加合適的賦形劑后加工所述的混合物或顆粒以形成片劑或片芯。附加的天然活性成分，如柳樹樹皮、貽貝提取物和乳香酸以標(biāo)準(zhǔn)化固體形式應(yīng)用于這些組合物中，并優(yōu)選與至少一種在制劑領(lǐng)域中常規(guī)^f吏用的輔助劑一起使用，所述輔助劑例如填充劑，例如溶劑或固體載體，或表面活性化合物(表面活性劑)。對(duì)于在人類和動(dòng)物諸如家畜、牲畜和寵物中應(yīng)用而言，當(dāng)然只能^f吏用生理學(xué)上可接受的輔助劑。不言而喻，本發(fā)明的式I化合物可以與其它有益物質(zhì)聯(lián)合，所述其它有益物質(zhì)諸如維生素，例如來自B系列或錳鹽。或者，特別是在大型動(dòng)物中應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物可以例如用勺給藥。這些制劑可以通過常規(guī)方法制備。例如，為制備本發(fā)明的藥物組合物，將一種或多種式I化合物按照常規(guī)混合技術(shù)與適當(dāng)?shù)妮d體充分混合。根據(jù)用于給藥(例如口服、舌下、鼻、咽喉、直腸、經(jīng)皮或腸胃外給藥)的所期望的制劑形式，載體可以采取各種形式。在制備口服劑量形式的組合物中，可以應(yīng)用任何常規(guī)的藥物介質(zhì)。對(duì)于口服液體制劑(例如，混懸劑、酏劑、飼料添加劑以及溶液劑)，可以應(yīng)用例如含有水、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等的介質(zhì)。諸如淀粉、糖類、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等的載體可用于制備固體制劑(例如，散劑、膠嚢、丸劑、膠嚢形片劑、片劑、微嚢粒劑、微片劑、包衣粒劑和錠劑)。膠嚢或片劑是優(yōu)選的口服劑量形式。也可以應(yīng)用控釋形式。由于它們?nèi)菀捉o藥，錠劑、片劑、丸劑、膠嚢形片劑和膠嚢代表最有利的口服劑量單位形式，在這些情況下，顯而易見地應(yīng)用藥物載體。如果需要的話，片劑可以是通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被糖包衣或腸溶衣包被的。本發(fā)明的組合物可以以這些口服劑量形式的一種或多種形式存在，即，單劑量可以以多種形式存在。對(duì)于腸胃外產(chǎn)品而言，載體通常包含無菌水，但是例如為了有助于溶解或?yàn)榱朔栏康?，還可以包含其它組分。還可以制備可注射的混懸劑，在這種情況下，可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑等。對(duì)于欲給藥至人類、家畜、牲畜和寵物的組合物的制劑而言，可以應(yīng)用在醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)實(shí)踐中已知的用于口服、腸胃外和植入形式的輔助劑。適宜的載體特別是填充劑，諸如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制品和/或磷酸釣，例如磷酸三釣或磷酸氫鈣，更廣泛而言還包括粘合劑，諸如應(yīng)用例如玉米、小麥、大米或馬鈴薯淀粉的淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素，和/或(如果需要的話)崩解劑，諸如上面提到的淀粉，更廣泛而言還包括羧曱基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。賦形劑尤其是流體調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽(諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)和/或聚乙二醇?？梢詫⒑线m的包衣(在適當(dāng)時(shí)為腸溶衣)提供給片芯，所述包衣尤其應(yīng)用可以含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃縮糖溶液，或在適當(dāng)有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者，對(duì)于腸溶衣制劑而言，應(yīng)用適當(dāng)?shù)睦w維素制品(諸如鄰苯二酸乙酰纖維素或羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯)的溶液?？蓪⑷玖?、矯味劑或色素添加至片劑或片劑包衣中，例如用于標(biāo)識(shí)目的或用于指示活性成分的不同劑量。其它可口服給藥的組合物包括包含明膠的硬膠嚢，以及包含明膠和增塑劑諸如甘油或山梨醇的密封的軟膠嚢。硬膠嚢可以含有顆粒形式的活性成分，活性成分例如是與填充劑(諸如乳糖)、粘合劑(諸如淀粉)和/或助流齊'K諸如滑石粉或硬脂酸鎂)以及根據(jù)需要的穩(wěn)定劑混合的。在軟膠嚢中，活性成分優(yōu)選溶解或混懸在適當(dāng)?shù)囊后w中，諸如脂肪油類、石蠟油或液體聚乙二醇類，并同樣可以添加穩(wěn)定劑。在其它形式當(dāng)中，容于咀嚼和整個(gè)吞咽的膠嚢是優(yōu)選的。適于腸胃外給藥的制劑尤其是水可溶解形式的活性成分(例如，水可溶解鹽)的水性溶液，更廣泛而言還包括活性成分的混懸液，諸如應(yīng)用適當(dāng)?shù)挠H脂性溶劑或溶媒(諸如油類，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯，或甘油三酯類)的適當(dāng)?shù)挠托钥勺⑸浠鞈乙?，或含有增粘劑和穩(wěn)定劑(在需要時(shí))的水性可注射混懸液，所述增粘劑例如羧曱基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。本發(fā)明的藥物組合物(藥物)可以用已知的方法制備，例如通過常關(guān)見混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法制備?？诜o藥的藥物組合物可以如下獲得例如，將活性成分與固體載體混合，根據(jù)需要使得到的混合物成粒，并且如果期望或需要的話，在添加合適的賦形劑后加工所述的混合物或顆粒以形成片劑或片芯。活性成分以純的形式和例如特定顆粒大小的固體活性成分應(yīng)用于這些組合物中，或優(yōu)選與至少一種在制劑領(lǐng)域中常規(guī)使用的輔助劑一起使用，所述輔助劑諸如填充劑，例如溶劑或固體載體，或表面活性化合物(表面活性劑)。對(duì)于在人類、家畜、牲畜和寵物中應(yīng)用而言，當(dāng)然只能應(yīng)用生理學(xué)上可接受的輔助劑。用于人類或動(dòng)物的藥物組合物(藥物)還是本發(fā)明最重要的方面。已對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了論述，從以下具體制劑實(shí)施例中將更加清晰地理解和更好領(lǐng)悟本發(fā)明，以下實(shí)施例旨在舉例說明，而非限制性實(shí)施例。它們代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。在以下的用于人類、家畜、牲畜和寵物的制劑實(shí)施例中，術(shù)語"活性成分"應(yīng)理解為指^又利要求1中所述的一種或多種活性成分，優(yōu)選化合物2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[fl莨-(4Z)-亞基-乙酸制劑實(shí)施例實(shí)施例F1:片劑:其含有式I化合物，可以如下制備:組成(用于1000片片劑)活性成分25g乳糖100.7g小麥淀粉6.25g聚乙二醇60005.0g滑石粉5.0g硬脂酸鎂1.8g去離子水適量制備:首先使所有的固體成分通過篩孔尺寸為0.6mm的篩子。然后將活性成分、乳糖、滑石粉和一半的淀粉混合。將另一半淀粉混懸于40ml水中，并將該混懸液加至沸騰的在100ml水中的聚乙二醇溶液。將得到的淀粉糊加至混合物中，然后使其成粒，在適當(dāng)?shù)那闆r下加入水。將顆粒在35。干燥過夜，通過具有1.2mm篩孔尺寸的篩子，與硬脂酸鎂混合，并且壓縮以形成兩面凹形且具有6mm直徑的片劑。片劑如下制備(每片總共含有0.0183g活性成分)組成(用于10,000片片劑)活性成分183.00g乳糖290.80g馬鈴薯淀粉274.70g硬脂酸10.00g滑石粉217.00g硬脂酸鎂2.50g膠體硅32.00g乙醇適量用硬脂酸的乙醇溶液將活性成分、乳糖和274.70g馬鈴薯淀粉的混合物潤(rùn)濕，并且通過篩子制粒。干燥后，加入剩余的馬鈴薯淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂和膠體硅，并壓縮混合物以形成每片重0.1g的片劑，如果需要的話，可以對(duì)片劑劃痕，以更好的調(diào)整劑量。實(shí)施例F2:膠嚢:每個(gè)總共含有0.022g活性成分，可以如下制備組成(用于1000粒膠嚢)將活性成分與乳糖混合，用明膠水溶液將混合物均勻地潤(rùn)濕，并且通過具有1.2-1.5mm篩孔尺寸的篩子進(jìn)行制粒。將顆粒與干燥的玉米淀粉和滑石粉混合，將300mg的部分填充入硬明膠膠嚢(尺寸l)中。實(shí)施例F3:預(yù)混合料(Premix)(飼料添加劑)0.16份重量的活性成分4.84份重量的磷酸氫鈣、礬土、氣相二氧化硅(aerosil)、碳酸鹽或碳酸鉤與95份重量的動(dòng)物飼料混合直到均勻或0.41份重量的活性成分5.00份重量的氣相二氧化硅/碳酸鉤(l:l)與94.59份重量的商業(yè)可獲得的飼料混合直到均勻?qū)嵤├鼺4:Boli:I活性成分33.00%活性成分乳糖明膠玉米淀粉滑石粉水22.00g249.80g2.00g10.00g15.00g適量甲基纖維素硅酸，高度分散的玉米淀粉0.80%0-80%8.40%活性成分16.00%乳糖，晶狀的22.50%玉米淀粉樣i晶纖維素硬脂酸鎂17.00%16.50%1.00%首先將曱基纖維素?cái)嚢柚了?。在材料溶脹后，將硅酸攪拌進(jìn)去并4吏混合物均勻地混懸?；旌匣钚猿煞趾陀衩椎矸?。將水性混懸液加入混合物中并揉至捏塑體(dough)。將得到的團(tuán)塊通過12M篩制粒并干燥。在下一步驟中，將所有的4種輔助劑完全混合。最后，將從先前的兩個(gè)分步步驟中得到的預(yù)混合物混合，并壓制以形成Boli。實(shí)施例F5:可注射劑A.油性載體(緩慢釋放)活性成分0.1-1.0g花生油加至100ml制備:在攪拌下將活性成分溶解至一部分油中，并且在需要時(shí)溫和地加熱，然后制備為期望的體積，并通過具有0.22jum孔徑的適當(dāng)?shù)哪V器進(jìn)4亍無菌過濾?；钚猿伞┲ヂ橛蚈.l國(guó)l.Og力口至100ml以下的制備和應(yīng)用實(shí)施例用于解釋本發(fā)明，而不是將其限制至這些實(shí)施例的個(gè)別方面。實(shí)施例F6:溶液(用于用飲用水稀釋)15%活性成分在2，2-二甲基-4-羥基甲基l-l，3-二氧戊環(huán)中10%的活性成分在二乙二醇單乙醚中10%的活性成分在聚乙二醇(分子量300)中5%的活性成分在甘油中實(shí)施例F7:可溶解的粉末25份活性成分1份月桂基硫酸鈉3份膠體硅71份尿素將各成分混合，并將混合物在合適的碾磨機(jī)中精細(xì)地研磨。其它殺生物活性成分(其對(duì)于活性成分而言是惰性的，并可被待治療的人類或動(dòng)物接受)或礦物鹽或維生素可以混合在所描述的組合物中。在不背離本發(fā)明的基本精神的情況下，可以進(jìn)行許多改變。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)，可以不同于本文中的具體描述，而實(shí)施本發(fā)明。用于非人類動(dòng)物的獸用組合物(藥物)形成本發(fā)明非常重要的方面。以下制備實(shí)施例是本發(fā)明制備方法的例證，但不是將其限制于特定的化合物和方法條件。制備實(shí)施例實(shí)施例Pl:7-氯-2-乙氧基-苯并(11〖1.31噍嗪-4-酮的制備向裝備有機(jī)械攪拌器、數(shù)字溫度計(jì)、加料漏斗和具有氮?dú)馊肟?出口的冷凝器的4頸圓底燒瓶中，加入氯曱酸乙酯(2.21kg)和乙腈(1.97kg)。將澄清的溶液冷卻至-10。C,并在-10'C歷時(shí)2小時(shí)加入4-氯鄰氨基苯甲酸(lkg)的吡啶(2.42kg)溶液。然后攪拌l小時(shí)。將溫度緩慢升至10。C,并在15。C歷經(jīng)10min加入曱苯(3.47kg),隨后在15。C歷經(jīng)5min加入去離子水(4kg)。將混合物在15'C攪拌5min,并使其靜置沉降10min。棄去底部的水層，并在15'C、高效攪拌下，歷經(jīng)5min加入去離子水(2kg)。攪拌5min后，將混合物靜置沉降10min并棄去底部的水層。用2kg水洗滌兩次。在減壓(20-40mbar)下在35。C將曱苯蒸餾出。在5min中將庚烷(3L)加至得到的混合物(2L)中。歷時(shí)40分鐘，攪拌混合物并冷卻至-10。C的內(nèi)部溫度。在這一溫度下將混合物再攪拌lh。然后通過過濾收集固體，用庚烷(2xlL)洗滌，并在45'C、在真空(80-100mbar)下干燥。將通過這一途徑得到的粗產(chǎn)物(具有83-88'C的熔點(diǎn))用于接下來的步驟。實(shí)施例P2:7-氯-9H-3-硫雜-9-氮雜-苯并〖fl迤-4,10-二酮的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>向裝備有機(jī)械攪拌器、數(shù)字溫度計(jì)、加料漏斗和具有氮?dú)馊肟?出口的冷凝器的4頸圓底燒瓶中，加入噻吩-3-曱酸(448.2g)和四氫呋喃(4.7L)并攪拌至溶解。將溶液冷卻至0。C，并在5min中加入二異丙胺(24511^)。然后，歷經(jīng)2.5小時(shí)加入1.6M丁基鋰的己烷溶液(4.8L)，同時(shí)使內(nèi)部溫度維持在0。C。再將混合物攪拌l小時(shí)，然后冷卻至-65。C。然后在l小時(shí)內(nèi)加入溶解于四氫呋喃(1.7L)中的7-氯-2-乙氧基-苯并[d][131噁嗪4-酮(MOg)。在-65匸將混合物攪拌1小時(shí)，然后歷經(jīng)40min，升溫至O'C并攪拌30min。然后在10min內(nèi)加入水(4L)，使得溫度升至20。C。在此溫度下將混合物攪拌16小時(shí)，然后在減壓下濃縮以除去有機(jī)溶劑。向殘留物中加入乙醇(11L)和氫氧化鋰(295.5g)。將混合物歷經(jīng)45min加熱至60。C,在此溫度下攪拌3小時(shí)，然后在10min內(nèi)將溫度升至75°C，并且在溫和的回流下在10min內(nèi)加入鹽酸(2L，37%m/m)。在60-65。C下將混合物攪拌1小時(shí)。然后將混懸液冷卻至室溫并收集固體，用水(總共4.2L)、乙醇(總共5L)洗滌5次并在真空(60X:、50mbar)下干燥，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)〉280'C。實(shí)施例P3:7-氯-10-曱氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并〖fl荬-4-酮向裝備有機(jī)械攪拌器、數(shù)字溫度計(jì)、加料漏斗和具有氮?dú)馊肟?出口的冷凝器的4頸圓底燒瓶中，加入7-氯-9H-3-硫雜冬氮雜-苯并[f]莨4，10-二酮(559.6g)、甲苯(6.8kg)和二曱基曱酰胺(100.73g)。在20-25'C在5min內(nèi)向攪拌著的懸浮液中加入三氯氧磷(357.2g)。用曱苯(T7化)沖洗導(dǎo)管，然后在1小時(shí)內(nèi)將溫度升至108。C并持續(xù)攪拌約5小時(shí)。然后將混合物冷卻至-5。C，并在-5。C在30min內(nèi)加入甲醇鈉(1.43kg)的30%溶液。加入后，在1小時(shí)內(nèi)將混合物升至40°C，并在減壓下在20-45。C蒸餾溶劑。向往殘留物中加入去離子水(6.7kg)，并在減壓下將混合物濃縮至7L。然后加入庚烷(3.06kg)并歷經(jīng)1小時(shí)使溫度升至70°C，然后再攪拌10min。然后將混懸液冷卻至0'C，并通過過濾收集固體，用庚烷(2x383g)和去離子水(2xl.lkg)洗滌，并在真空、65。C下干燥，得到熔點(diǎn)〉195-197'C的標(biāo)題化合物。實(shí)施例P4:7-氯-10-甲氣基-3-硫雜-9-氮雜-苯并m蓖-(4Z)-亞基卜乙酸0s在裝備有機(jī)械攪拌器、數(shù)字溫度計(jì)、加料漏斗和具有氮?dú)馊肟?出口的冷凝器的4頸圓底燒瓶中，裝有氫化鋰(25g)和二甲基亞砜(3.55kg)。在20。C歷經(jīng)30min，向該混懸液中加入三甲基膦?；宜狨?574.1g)。在30。C將反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)，然后應(yīng)用粉末漏斗一次性加入7-氯-10-曱氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f]奠-4-酮(700g)，隨后用二甲基亞砜(306g)沖洗漏斗。在40min內(nèi)將溫度升至60'C，并將混合物攪拌5小時(shí)。在30min內(nèi)使反應(yīng)物冷卻至25。C，并歷經(jīng)30min加入氫氧化鈉(171.2g)的去離子水(1.07kg)溶液。將混合物攪拌30min,然后加入乙酸異丙酯(4.3L)和去離子水(7kg)。在20-25。C將兩相混合物攪拌5min，并分離出底部的水層。向該層中加入乙酸異丙酯(2.7kg)，并在攪拌5min后分離出底部水層。在20-30。C歷經(jīng)20min向該水層中加入乙酸異丙酯(4.9kg)隨后加入磷酸(714.5kg)(最終pH為3-3.5)。然后將混合物在60min內(nèi)升溫至60-65'C中，并分離各相。用去離子水(2.09kg)將有機(jī)相洗滌三次，歷經(jīng)2小時(shí)緩慢冷卻至-10'C，然后攪拌l小時(shí)以使非期望的異構(gòu)體部分結(jié)晶。過濾混懸液并將母液濃縮至最小。將后者用無水乙醇(3.32L)稀釋，并再次濃縮以完全除去乙酸異丙酯。將殘留物再次用無水乙醇(3.32L)稀釋，并在約60。C在20min內(nèi)加入二環(huán)己胺(380g)。然后將澄清溶液在2小時(shí)內(nèi)冷卻至15°C，并在該溫度下保持1小時(shí)，最后過濾。用乙醇(2x275g)洗滌固體并在減壓、60。C下干燥，以得到富集的化合物[7-氯-10-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f]奠-(4Z)-亞基-乙酸二環(huán)己胺鹽。將后者混懸在甲醇/水l:l(9.6)中，并加入85。/。磷酸(105，lg)。將混懸液在60。C加熱5-10min,然后冷卻至25。C并攪拌1小時(shí)。過濾混懸液并用甲醇/水l:l(826mL)洗滌固體，并在真空中干燥，得到熔點(diǎn)為186-188。C的「氯-10-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f]冀-(4Z)-亞基-乙酸。實(shí)施例P5:f2,7-二氯-10-曱氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并m寞-(4Z〗-亞基l-乙酸的制備向裝備有磁力攪拌器、數(shù)字溫度計(jì)、加料漏斗和具有氮入口-出口的冷凝器的4頸圓底燒瓶中，加入二異丙胺(462.9mL)和四氫呋喃(4.2L)。將溶液冷卻至-78。C，并歷經(jīng)1小時(shí)加入正丁基鋰(1.71L,1.6M在己烷中)。加完后，將反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)，并在1小時(shí)內(nèi)逐滴加入溶解于四氫呋喃(1.4L)中的[7-氯-10-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f]奠-(4Z)-亞基卜乙酸(350g)，同時(shí)將溫度維持在-70。C。在-78。C維持?jǐn)嚢?小時(shí)。之后，歷經(jīng)45min通過冷的管將該黃色溶液轉(zhuǎn)移至溶解于四氫呋喃(4.2L)的六氯乙烷(779g)溶液中，同時(shí)將溫度維持在-25'C。然后在30min內(nèi)使黃色溶液緩慢升溫至0。C，并在該溫度4呆持30min。然后，在5min內(nèi)加入去離子水(2.26kg)，并在真空中濃縮得到的乳狀液以除去溶劑。然后加入叔丁基甲醚(5.25L)和水(3L)。劇烈攪拌后，移除有機(jī)相，并用乙酸異丙酯(7L)替換。然后用磷酸(339L)酸化混合物，以得到2-3的pH值。之后，分離有機(jī)相并濃縮至1/10，加入甲醇(6,2L)，并歷時(shí)40min將溫度升至65。C。將溶液蒸餾至3.4L的體積，將得到的混懸液冷卻至-15。C并攪拌1小時(shí)。通過過濾收集晶狀沉淀物，用冷甲醇(500mL)洗滌，并在真空(50。C，20-50mmbar)下干燥，得到熔點(diǎn)為195-197匸的[2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[fl葜-(4Z)-亞基卜乙酸。在下面，Me代表甲基，且Et代表乙基。表l:式Ia的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表2:式Ib的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表3:式Ic的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表4:式ld的4匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>生物學(xué)實(shí)施例:以下的"化合物A"代表根據(jù)制備實(shí)施例P5的下式的[2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并閃寞-(42)-亞基1-乙酸。衍生自苯乙酸的雙氯芬酸是環(huán)氧合酶(COX)抑制劑的NSAID(非甾體抗炎藥)。這一非選擇性的COX-2抑制劑被用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎，并還用于各種非風(fēng)濕性炎性病癥?；瘜W(xué)上，其為具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的2-[(2，6-二氯苯基)氨基苯乙酸的鈉鹽實(shí)施例Bl:化合物A在患有后膝關(guān)節(jié)急性炎癥的狗中的作用(急性疼痛才莫型/測(cè)力板研究)目的:該研究的目的是應(yīng)用尿酸鹽結(jié)晶誘導(dǎo)的狗后膝關(guān)節(jié)滑膜炎模型通過動(dòng)力學(xué)步態(tài)分析(測(cè)力板)來評(píng)估單劑量化合物A的鎮(zhèn)痛和抗炎作用。材料和方法:該試驗(yàn)按照由瑞士，St-Aubin的諾華動(dòng)物健康研究中心(NovartisAnimalHealthResearchCenter)認(rèn)可的方案進(jìn)行，并且符合瑞士的動(dòng)物保護(hù)法律。動(dòng)物:募集了總共6只年齡在2-9歲并重量為13至15.8kg的比格(Beagle)狗(4只雄性和2只雌性)用于該研究。將狗分為2組關(guān)在控制光線和溫度的圏舍中。每天一次，在上午給每只狗提供150-300g的干燥丸狀(pellet)食物。通過奶嘴給水機(jī)(nippledrinker)可以隨意獲得水。急性滑膜炎模型:在該研究中，通過關(guān)節(jié)內(nèi)(左或右后膝關(guān)節(jié))注射含有15mg尿酸單鈉晶體的鹽水(NaCl0.9%)混懸液誘導(dǎo)急性但可逆轉(zhuǎn)的關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)內(nèi)注射:用美托咪定(40照/kg，靜脈注射)使狗鎮(zhèn)靜。修剪右后膝關(guān)節(jié)的左邊，并無菌地準(zhǔn)備用于滑膜內(nèi)注射。將20號(hào)(gauge)針頭側(cè)面插入髕韌帶并進(jìn)入關(guān)節(jié)間隙。為確保針頭的正確位置，用空的2ml注射器抽吸少量的滑液。然后，通過之前放置的針頭將大約2ml尿酸單鈉混懸液注射至關(guān)節(jié)腔中。然后注射阿替美唑(40照/kg，靜脈注射)拮抗鎮(zhèn)靜作用。然后將狗放置回它們的閨舍中大約3小時(shí)。通常，在該時(shí)段后，通過注射尿酸單鈉結(jié)晶混懸液而誘導(dǎo)的跛行發(fā)展到一定程度，即狗在站立、行走和小跑期間被注射的腿變得非承重。如果在此時(shí)狗的跛行程度不足，則將該狗從該實(shí)驗(yàn)的這一部分中排除出去。治療:根據(jù)方案，兩種治療都是在注射尿酸單鈉結(jié)晶混懸液3小時(shí)后通過口服途徑施與的，并且只施與發(fā)展成高度跛行的狗。對(duì)于第1部分，將一半的狗分配至化合物A治療組，而其它狗分配至對(duì)照組。對(duì)于第2部分，治療是交叉的，因此將在第l部分中用化合物A治療的狗用安慰劑治療，反之亦然。治療以0mg/kg(安慰劑)和2mg/kg的劑量施與。恰好在施與之前，將化合物A和安慰劑制劑(不含活性成分的微乳液溶媒)混合。將根據(jù)狗體重的適當(dāng)體積用注射器經(jīng)口給與。之后，用0.9%NaCl沖洗所有的注射器，并給予狗。對(duì)照狗接受10ml相同的安慰劑制劑。測(cè)力板分析:將測(cè)量3維力和沖擊力(impulse)的生物力學(xué)平臺(tái)(OR6-6-1000,AdvancedMechanicalTechnologiesInc.,Watertown，Mass.)用于我們的研究。在施與治療后1、2、3、4和6小時(shí)讓狗在測(cè)力板上小跑，以得到患肢的垂直力和沖擊力的數(shù)據(jù)?；鶞?zhǔn)值包含誘導(dǎo)跛行前一天得到的測(cè)力板數(shù)據(jù)，并將其設(shè)置為100%的狗的能力。為最小化個(gè)體間差異，我們選擇以基準(zhǔn)值的百分比的形式來計(jì)算和表達(dá)數(shù)據(jù)。通過使用伴隨測(cè)力板安裝的軟件(AcquireSoftware7.20e，RobertWells,MichiganStateUniversity,EastLansing,Mich.)和計(jì)算機(jī)，測(cè)量垂直峰值力(ZpkF)。所有的數(shù)據(jù)都用狗的體重進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。也記錄并儲(chǔ)存了其它地面反應(yīng)力(例如，垂直沖擊、制動(dòng)和推進(jìn)峰值力)數(shù)據(jù)，但沒有進(jìn)行分析。將在給定的測(cè)量時(shí)間點(diǎn)從被注射肢的5至6次有效實(shí)驗(yàn)所得到數(shù)據(jù)取平均數(shù)，并表達(dá)為前值(pre-value)的百分比。如果狗由于它們經(jīng)注射的腿不能承受足夠的重量而無法在測(cè)力板上小跑以得到可靠測(cè)量的話，則對(duì)它們給以零分，表示狗不能小跑。研究設(shè)計(jì):將研究分為兩部分，每一部分是完全相同的，在每部分之間具有最小14天的恢復(fù)期。每一部分包含測(cè)力板分析試驗(yàn)日。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是交叉組設(shè)計(jì)，優(yōu)點(diǎn)是所有的狗接受一次所有的治療(2mg/kg化合物A+安慰劑)并且是它們自己的對(duì)照。在之前的實(shí)驗(yàn)中顯示最小14天的恢復(fù)期足夠使經(jīng)注射的后膝關(guān)節(jié)完全痊愈。結(jié)果:在12次計(jì)劃的尿酸單鈉結(jié)晶注射(每部分6次)中，有l(wèi)l個(gè)如預(yù)期的誘導(dǎo)了滑膜炎，如此狗在注射尿酸單鈉結(jié)晶后2至3小時(shí)顯示出高度跛行。在一只狗的一次注射誘導(dǎo)了中度跛行，這只狗在實(shí)驗(yàn)后被排除。所有的狗在24小時(shí)內(nèi)完全從跛行中恢復(fù)。表1顯示狗的經(jīng)注射的后腿的結(jié)果。顯示的結(jié)果表示從每只狗的六個(gè)有效通過中得到的Z-峰值力(在行走中腿在測(cè)力板上的最大垂直力)的平均值并以前值的百分比表示。前值在誘導(dǎo)跛行的前一天測(cè)量。在T詢H時(shí)給予治療。在治療前(前值)和治療后的下列時(shí)間點(diǎn)+1、+2、+3、+4和+6小時(shí)，在測(cè)力板上進(jìn)行測(cè)量。個(gè)體結(jié)果以及兩個(gè)治療組的平均值在表l中給出。表1化合物A對(duì)狗尿酸鹽結(jié)晶滑膜炎模型中的跛行的作用(H-小時(shí))<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>表1顯示單個(gè)狗(安慰劑和化合物A治療的)的測(cè)力板結(jié)果以及兩治療組的平均值，即分別用安慰劑和化合物A治療的五和六只狗的經(jīng)注射后腿的Z峰值力(以前值的百分比表示)。如表l所示，所有的狗直到時(shí)間點(diǎn)T+1H都是不能承重的。所有安慰劑治療的狗在整個(gè)治療后的試驗(yàn)測(cè)量期間(O至6小時(shí))都保持跛足。在采用口服2mg/kg化合物A治療的組中，一只狗在T+2H顯示出早先改善；三只其它的狗在T+3H顯示開始作用，Z峰值力在71.9。/。至86.7。/o;最后兩只狗在給藥化合物A后4和6小時(shí)，對(duì)治療有反應(yīng)，是它們前值的80.9%和78.5%。該試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)式I化合物，尤其是化合物A是開發(fā)用于治療疼痛和炎性作用的藥物組合物的很有希望的候選者。實(shí)施例B2:化合物A在炎癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的大鼠模型(大鼠中角叉菜膠水腫)中的作用介紹:化合物A是在大鼠的兩種慢性關(guān)節(jié)炎模型中抑制腫脹和組織病理學(xué)變化的具有很好效力的新抗炎藥物。此外，它在幾種急性炎癥模型中也是有活性的。在慢性疾病模型中甚至在超過高于有效劑量10倍的劑量下，該藥物也能被很好的耐受。大鼠角叉菜膠水腫:在角叉菜膠水腫模型中研究化合物A的效力。在該模型中，通過足底下注射角叉菜膠誘導(dǎo)急性腳爪胂脹。爪肺脹持續(xù)約8小時(shí)，并且在24小時(shí)時(shí)完全消退。該模型用于評(píng)價(jià)新療法的抗炎活性，并且還對(duì)例如COX抑制劑(如雙氯芬酸)的藥物敏感，在該;漠型中用雙氯芬酸作為陽性對(duì)照化合物。方法:通過口服化合物A(l、3和9mg/kg)、雙氯芬酸(3mg/kg)或溶媒(安慰劑制劑)處理雄性O(shè)FA大鼠(5只動(dòng)物/組)。l小時(shí)后(0小時(shí))，大鼠在后爪接受lOOjxl的在0.9%鹽水中的1%w/v角叉菜膠溶液的腳底內(nèi)注射，并且通過^:卡尺測(cè)量腳爪直徑。在注射角叉菜膠后3和5小時(shí)時(shí)重復(fù)測(cè)量腳爪直徑。通過對(duì)照溶媒治療動(dòng)物(0。/。抑制)計(jì)算在3和5小時(shí)時(shí)的腳爪腫脹的百分比抑制。用化合物A、雙氯芬酸和溶媒治療的效果(％腫脹抑制)如表2所示。表2大鼠角叉菜膠水腫模型中化合物A對(duì)腳爪腫脹的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>通過腳底下注射角叉菜膠誘導(dǎo)大鼠腳爪水腫。在角叉菜膠注射時(shí)(o小時(shí))以及3和5小時(shí)時(shí)測(cè)量腳爪直徑。在注射角叉菜膠之前1小時(shí)給予化合物。以1、3和9mg/kg口服給予化合物A，并以3mg/kg口月艮給予雙氯芬酸。在1至9mg/kg的劑量中，在3小時(shí)和5小時(shí)后化合物A在角叉菜膠水腫模型中顯示出劑量依賴性抑制。3mg/kg雙氯芬酸在該模型中也是非常有效的，在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)有87-91%抑制。該試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)式I化合物，尤其是化合物A是用于開發(fā)治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的4艮有希望的候選者。實(shí)施例B3:膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(軟骨保護(hù)、疾病緩和、預(yù)防治療)RA動(dòng)物模型需要反映出至少一些在人類RA中發(fā)現(xiàn)的特征(Billingham等，1979)。膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)被認(rèn)為滿足這些要求(Durie等，1994)。尤其是在關(guān)節(jié)病理生理學(xué)的相似性使得該動(dòng)物模型對(duì)于抗風(fēng)濕病藥物的評(píng)價(jià)是最有吸引力的(Takeshita等，1997)?；ぴ錾窃摷膊〔豢苫蛉钡囊徊糠?，其與白細(xì)胞至關(guān)節(jié)間隙的遷移并行；還可發(fā)現(xiàn)軟骨表面的侵蝕和破壞(Holmdahl等，1985)。大鼠CIA最初由Trentham等描述(1977)，其已被建立，并且用CsA進(jìn)行了廣泛研究，包括三維磁共振成象(MRI)和組織學(xué)(Beckmann等，1995;1998)。已報(bào)道幾種大鼠品系對(duì)于發(fā)展該疾病的敏感性不同(Cremer等，1995;Kamada等，1997;Knoerzer等，1997)。方法:對(duì)于該研究，將化合物A和COX-抑制劑雙氯芬酸溶解于含有5%葡萄糖的溶劑中(5ml/kg)。每天一次口服給予化合物。應(yīng)用WAGxBUF/Fl雜交品系(重130g)的雌性大鼠。將動(dòng)物分為數(shù)組，一組安慰劑組(N-8)和4組治療組(每組N=7-8)。在疾病的峰值(第0天)開始治療并持續(xù)11天。以固定的時(shí)間間隔通過用微卡尺測(cè)量后腳爪跖骨區(qū)域內(nèi)的外部厚度估計(jì)腫脹。在體內(nèi)試驗(yàn)的末期，即在第ll天最后一次口服服用化合物A或安慰劑后5小時(shí)，獲得用于組織學(xué)評(píng)估的組織樣本。結(jié)果:■后腳爪的腫脹在免疫之前大鼠后腳爪的平均直徑是3,09±0.01mm,并且在即將用化合物A或雙氯芬酸治療之前(笫0天)增大至5.36±0.14mm。從第0天至第ll天，用溶媒、化合物A或雙氯芬酸治療的動(dòng)物后腳爪的肺脹減少(表3)。表3大鼠中膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中后腳爪腫脹的用化合物A和雙氯芬<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>顯示的結(jié)果是在第-12天(用在弗羅因德不完全佐劑中的II型膠原免疫之前)、笫0天(治療開始)和第11天(治療末)時(shí)各自有4-8只動(dòng)物的組的以mm為單位的后腳爪直徑的平均值士SEM。表4顯示了化合物A對(duì)于后腳爪腫脹的效力。顯示的數(shù)據(jù)代表減少在第2天、第7天和笫11天測(cè)量的后腳爪體積的治療(4個(gè)不同的遞增劑量的化合物A)的能力。表4化合物A對(duì)大鼠中膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中的后腳爪腫脹的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>Dunnett雙,J檢驗(yàn)*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，其它值不顯著以每天0.3、1、3和9mg/kg的劑量口服給藥的化合物快速、劑量依賴和統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地減少后腳爪肺脹(從第2天至11天)。在第0至11天期間的AUC分析揭示腫脹的中值抑制分別是29±9.2%(0.3mg/kg)、37±6.8%(1mg/kg)、51士7.1o/o(3mg/kg)和67士5.4o/o(9mg/kg)。當(dāng)以每天1mg/kg的劑量口服給予雙氯芬酸時(shí)，該化合物將腳爪胂脹抑制至顯著禾呈度(57±9.9%)。沒有檢測(cè)到化合物A在體重增加上的不利作用?！鼋M織學(xué)與用化合物A(0.3、1、3和9mg/kg)或雙氯芬酸(1mg/kg)治療的動(dòng)物的組織學(xué)得分相比，在治療第11天末死后取得的對(duì)照組關(guān)節(jié)炎大鼠(用溶媒治療的)后腳爪獲得相對(duì)高的組織學(xué)得分。表5:化合物A和雙氯芬酸對(duì)大鼠中膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中的4個(gè)組織<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>化合物A(以0.3至9mg/kg/天的劑量)劑量依賴性地減少4個(gè)參數(shù)的得分，在最高劑量具有非常顯著的作用(p^0.01),因此清楚地證實(shí)了該化合物對(duì)在受影響的關(guān)節(jié)內(nèi)的侵蝕和組織增生過程的保護(hù)作用。結(jié)論:化合物A在治療的第二天即已經(jīng)非常顯著地和劑量依賴性地減少后腳爪腫脹，到治療的笫7天至11天時(shí)效果甚至更強(qiáng)。在該方面，該化合物與活性參照化合物諸如COX-抑制劑雙氯芬酸是完全可比較的?；衔顰不會(huì)影響指示副作用或毒性作用的體重增加。此外，所有動(dòng)物的一般行為都是正常的。在研究結(jié)束時(shí)的大鼠后腳爪中研究的4個(gè)參數(shù)的組織學(xué)評(píng)價(jià)也清楚地證實(shí)治療效力，其顯示了化合物A以劑量依賴的方式對(duì)受影響的關(guān)節(jié)內(nèi)的侵蝕和組織增生過程起保護(hù)作用。該試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)式I化合物，尤其是化合物A顯示出對(duì)受影響的關(guān)節(jié)內(nèi)的侵蝕和組織增生過程的顯著的治療效果。它們是用于開發(fā)治療抗炎藥物組合物的有希望的候選者。實(shí)施例B4:佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎/慢性炎癥大鼠中的佐劑性關(guān)節(jié)炎是最常用的慢性炎癥模型。它也是最常用的用于評(píng)價(jià)抗炎藥和抗關(guān)節(jié)炎藥物的模型之一(Billingham，1983)。在皮內(nèi)注射完全弗羅因德佐劑后，慢性多關(guān)節(jié)炎在數(shù)個(gè)關(guān)節(jié)中形成(Winter和Nuss，1966)。損害的特征是腫脹、骨膜炎和骨再造。該損害主要是關(guān)節(jié)周炎而不是真的關(guān)節(jié)炎。任何確實(shí)發(fā)生的軟骨損傷似乎是繼發(fā)于骨再吸收的，并且沒有作為始發(fā)事件直接攻擊軟骨的證據(jù)(Smith等，198"?？梢詰?yīng)用兩種不同的給藥方案治療佐劑性關(guān)節(jié)炎；或者是在用佐劑免疫時(shí)開始(預(yù)防性給藥)，或者是從當(dāng)關(guān)節(jié)炎反應(yīng)已經(jīng)建立的第15天開始(治療性給藥)。與預(yù)防方案相比，采用治療性給藥方案更難抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎。然而，兩種版本的佐劑性關(guān)節(jié)炎對(duì)于非選擇性COX抑制劑和COX2選擇性抑制劑都是極其敏感的，其中在合適的劑量可以達(dá)到70-90%的腫脹抑制。這些模型可以用于預(yù)測(cè)某些被認(rèn)為與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的過程。關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)方法:用含有0.6mg凍干的力。熱滅活的結(jié)核分支桿菌(iVfyco6fl"eWw附似^/tw^^s)的O.lml礦物油在尾的才艮部對(duì)重150-170g的雌性Wistar大鼠(在標(biāo)準(zhǔn)條件下喂養(yǎng)，每籠5只動(dòng)物，任意獲得食物和水)進(jìn)行皮內(nèi)注射。從免疫后第15天至第22天口服化合物A或安慰劑制劑治療大鼠(治療性給藥方案)或從第0天至第14天口服化合物A治療大鼠(預(yù)防性給藥治療)。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，通過微卡尺測(cè)量跗關(guān)節(jié)的腫脹。對(duì)于與雙氯芬酸的比較研究而言，兩種化合物都是從第15天至第29天給予的，在第22天和第29天讀出結(jié)果。通過參照安慰劑治療的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物(0%抑制)和安慰劑治療的正常動(dòng)物(100。/。抑制)計(jì)算腳爪腫脹的百分比抑制。每組使用5只動(dòng)物。用Kruskal-Wallis非參數(shù)方差分析(ANOVA)和隨后的Dunn，s多重比較檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)。結(jié)果表6:不同劑量的化合物A在大鼠的發(fā)展中的佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中的作用比較(預(yù)防性給藥方案)<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>*n.s.**p<0.05(與關(guān)節(jié)炎對(duì)照動(dòng)物相比)。以3mg/kg劑量口服的化合物A在發(fā)展中的佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中抑制腫脹的發(fā)展達(dá)88%。計(jì)算的EDso是0.8mg/kg口服。表7:不同劑量的化合物A在已建立的大鼠的佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎中的作用比較(治療性給藥方案)<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>(與關(guān)節(jié)炎對(duì)照動(dòng)物比較，7天治療)以9mg/kg/天給予的化合物A在已建立的佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎中抑制后腳爪的腫脹，最大抑制為約65%。相比而言，雙氯芬酸(lmg/kg/天)抑制腫脹達(dá)47%。表8在一周或兩周的治療方案后化合物A在已建立的大鼠的佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中的作用比較<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>(與關(guān)節(jié)炎對(duì)照動(dòng)物比較，在第22天和第29天讀取結(jié)果)在14天的治療后，化合物A以約71%的最大抑制(5mg/kg/天的化合物A)在已建立的佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中抑制后足的腫脹。在應(yīng)用一周治療方案時(shí)，估算的化合物A的EDs。等于或小于1.25mg/kg口服，并且應(yīng)用2周治療方案時(shí)其小于1.25。權(quán)利要求1.式I化合物和其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Q是-N(R1)(R2)或-O-R3；R1和R2相互獨(dú)立地是H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C2-C6-烯基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基羰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、二(C1-C6-烷基)氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-羧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-羥基烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基，或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)含有2至5個(gè)碳原子并任選含有一個(gè)另外的氮、硫或氧原子，所述環(huán)任選被選自C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的1至4個(gè)取代基取代；R3是C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C2-C6-烯基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基羰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、二(C1-C6-烷基)氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-羧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-羥基烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基；R4是OH、NH2、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、氨基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷硫基、未取代或一至五取代的芳氧基、未取代或一至五取代的芳基氨基，取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、鹵代-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-烯基氧基、鹵代-C2-C6-烯基氧基、C1-C6-烷硫基、鹵代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰氧基、鹵代-C1-C6-烷基磺酰氧基、C1-C6-烷基亞磺?；?、鹵代-C1-C6-烷基亞磺?；1-C6-烷基磺?；Ⅺu代-C1-C6-烷基磺酰基、C2-C6-烯基硫基、鹵代-C2-C6-烯基硫基、C2-C6-烯基亞磺?；?、鹵代-C2-C6-烯基亞磺酰基、C2-C6-烯基磺?；Ⅺu代-C2-C6-烯基磺?；?、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基磺?；被Ⅺu代-C1-C6-烷基磺?；被1-C6-烷基羰基、鹵代-C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；R5是H、鹵素、NO2、CN、NH2、SH、OH、CO2H、CHO、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基羧基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基氧基或C1-C6-烷基磺酰基氨基；R6是H、鹵素、NO2、CN或C1-C6-烷基；且環(huán)系統(tǒng)選自和2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的酯或A十Rs藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)系統(tǒng)，選自s'或權(quán)利要求1中所定義R6，最優(yōu)選<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>,且取代基R6如3.具有式Ia結(jié)構(gòu)的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3、R4和Rs如式I中所定義。4.根據(jù)權(quán)利要求3的式Ia化合物或其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是d-CV烷基，最優(yōu)選甲基或乙基；R4是OH、NH2或C廣C6-烷氧基，最優(yōu)選OH、甲氧基或乙氧基；并且Rs是H或鹵素。5.根據(jù)權(quán)利要求3的式Ia化合物或其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自[7-氯-10-羥基-3-硫雜-9-氮雜-苯并m奠-4-亞基-乙酸、[7-氯-10-曱氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f萸-4-亞基卜乙酸、[7-氯-10-乙氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[^奠-4-亞基-乙酸、[2-氯-10-羥基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f]萸-4-亞基-乙酸、[2-氯-10-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f奠-4-亞基-乙酸、[2-氯-10-乙氧基-3-疏雜-9-氮雜-苯并[f寞-4-亞基-乙酸、[2-氯-7-氟-10-羥基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[^奠-4-亞基卜乙酸、[2-氯-7-氟-10-曱氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[fl萸-4-亞基I-乙酸、[2-氯-7-氟-10-乙氧基-3-疏雜-9-氮雜-苯并[fl寞-4-亞基卜乙酸、[2，7-二氟-10-羥基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[。萸-4-亞基卜乙酸、[2，7-二氟-10-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f萸-4-亞基-乙酸、[2,7-二氟-10-乙氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f寞-4-亞基l-乙酸、[2,7-二氯-10-羥基-3-硫雜-9-氮雜-苯并fl寞-4-亞基-乙酸2，7-二氯-10-乙氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f奠-4-亞基卜乙酸和[2，7-二氯-10-曱氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f奠-4-亞基卜乙酸。6.根據(jù)權(quán)利要求5的2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫雜-9-氮雜-苯并[f]萸-4-亞基I-乙酸的順式異構(gòu)體或其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽。7.具有式Ib結(jié)構(gòu)的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3、R4和Rs如式I中所定義。8.具有式Ic結(jié)構(gòu)的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3、R4和Rs如式I中所定義。9.具有式Id結(jié)構(gòu)的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3、R4和Rs如式I中所定義。10.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽以及生理學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其特征在于它是口服或經(jīng)皮的劑量形式。12.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其特征在于它是可口的劑量形式的獸用組合物。13.在需要此類治療的人類或動(dòng)物中治療炎癥的方法，該方法包括將抗炎有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽給藥至所述的人類或動(dòng)物。14.在需要此類治療的人類或動(dòng)物中治療、控制或減輕關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽給藥至所述的人類或動(dòng)物。15.在需要此類治療的人類或動(dòng)物中減輕疼痛的方法，該方法包括將止痛有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽給藥至所述個(gè)體。16.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在治療人類或動(dòng)物炎癥的方法中的用途。17.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在治療人類或動(dòng)物關(guān)節(jié)炎的方法中的用途。18.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在治療人類或動(dòng)物疼痛的方法中的用途。19.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在制備藥物組合物中的用途。20.制備用于以抗炎或退熱方式進(jìn)行治療的藥物組合物的方法，所述組合物包含i)權(quán)利要求1的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的酯或藥學(xué)上可接受的鹽，以及ii)一種或多種藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體，該方法包括使組分i)和組分ii)充分混合，并制成制劑或組合物，以便將其提供或給藥。21.制備游離形式或生理學(xué)上可接受的酯形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的方法，其特征在于使式VI化合物式VI是已知的或可以如相應(yīng)的已知化合物那樣類似地制備，并且其中Rs、R6、A和Q如式I中所定義，任選在堿性催化劑存在的情況下，與式IX化合物反應(yīng)，(MeO)2POCH2COOMe^式IX是已知的或可以如相應(yīng)的已知化合物那樣類似地制備，將得到的外消旋酯在堿性催化劑存在的情況下任選皂化，并任選在胺存在的情況下從得到的異構(gòu)混合物中分離期望的異構(gòu)體，并且如果需要的話，將才艮據(jù)所述方法或以其它方式可得到的分別以游離形式或鹽形式存在的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式I化合物，分離根據(jù)所述方法可得到的異構(gòu)體混合物，并且將分離得到的期望的異構(gòu)體和/或根據(jù)所述方法可得到的游離的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}，或?qū)⒏鶕?jù)所述方法可得到的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x的式I化合物或轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N鹽。全文摘要本發(fā)明涉及如在權(quán)利要求書中所定義的新的式I氮雜-硫雜-苯并薁衍生物、它們的制備、這些新化合物用于制備藥物組合物的用途、這些新化合物和組合物用于控制關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎相關(guān)病癥以及治療動(dòng)物和人類疼痛的用途。更具體來講，本發(fā)明涉及藥物、優(yōu)選獸用組合物和用于減輕由于損害或由于關(guān)節(jié)炎病癥或其它疾病導(dǎo)致的與身體部分(特別是關(guān)節(jié))的急性炎癥相關(guān)的炎癥和疼痛的方法。文檔編號(hào)C07D495/04GK101389633SQ200780006454公開日2009年3月18日申請(qǐng)日期2007年2月21日優(yōu)先權(quán)日2006年2月23日發(fā)明者B·里斯,F·舒爾馳,J·道森金,J·金,M·普拉沙德,P·C·希斯坦德,P·寶凌格,V·施密德,Y·劉申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司