專利名稱：用于制備3,4-二取代苯基乙酸的方法以及新型的中間體的制作方法
用于制備3,4-二取代苯基乙酸的方法以及新型的中間體
3，4-二取代苯基乙酸，例如3-鹵代-4-烷基硫代苯基乙酸、3-鹵代-4-烷 基磺?；交宜峄?-鹵代-4-烷基亞砜苯基乙酸，是有價值的中間體，可 用于制備醫(yī)藥品和活性農(nóng)用化學(xué)品成分。
文獻(xiàn)己經(jīng)公開了各種制備方法。例如，WO 00/58293公開了一種4步 法，該方法從2-氯甲基硫代苯和氯氧代乙酸酯出發(fā)，通過Friedel-Crafts酰 化作用發(fā)生轉(zhuǎn)化。在第二步中，通過硼氫化鈉實(shí)現(xiàn)還原。然后第三步是酰 化反應(yīng)，接著通過碘化釤進(jìn)行還原，從而得到相應(yīng)的3,4-二取代苯基乙酸 酯。這種方法的缺點(diǎn)在于，第一步中的AlCl3和最后一步中的碘化釤的用 量相對較高，而產(chǎn)率相對較低。另一個缺點(diǎn)在于，在采用NaBH4的還原過 程中，產(chǎn)生H2。 WO 02/46173也公開了一種用于使2-氯甲基硫代苯與氯氧 代乙酸酯反應(yīng)的方法。第一步也是Friedel-Crafts?；磻?yīng)。隨后水解并通 過水合肼進(jìn)行Wolf-Kishner還原反應(yīng)。在這個方法中，第一步中的A1C13 的用量相對較高，加上在最后一步中使用的水合肼的用量相對較高，而且 在最后一步中的-5(TC的起始溫度非常低，這些同樣也是非常不利的。水合 肼的毒性及其分解的風(fēng)險也是非常不利的。
本發(fā)明的目的在于提供一種用于制備3,4-二取代苯基乙酸的方法，所 述方法從2-鹵代烷基硫代苯出發(fā)，避免了已知方法的前述缺點(diǎn)并且提供了 一種產(chǎn)率和純度較高的苯基乙酸。
出乎意料地，上述目的通過如下方法經(jīng)由新型的中間體化合物實(shí)現(xiàn)。
因此，本發(fā)明提供了一種用于制備式(I)的3,4-二取代苯基乙酸的方
法所述式(I)中，X為氟、氯、溴或碘，R為CrC4-垸基硫代基(CrG alkylthio) 、 C1-C4-烷基磺?；駽廣Cr烷基亞砜，所述方法中，式(II) 的2-鹵代-d-C4-烷基硫代苯發(fā)生如下a)或b)反應(yīng)，
<formula>formula see original document page 7</formula>(II)
所述式(II)中，X如上所定義，Rl為CrQ-垸基硫代基，
a)所述式(II)的2-鹵代-d-C4-烷基硫代苯在催化劑的存在下通過與甲
醛和HC1的Blanc反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(III) 3-鹵代-4-C廣C4-垸基硫代芐
基氯，<formula>formula see original document page 7</formula>
在所述式(III)中，X和R1各自如上所定義，
所述式(III)化合物通過與堿金屬氰化物的Kolbe腈合成反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng) 的式(IV)苯基乙腈，
<formula>formula see original document page 7</formula>(IV)
在所述式(IV)中，X和R1各自如上所定義，
接著所述式(IV)化合物通過水解轉(zhuǎn)化成式(Ib)的苯基乙酸，<formula>formula see original document page 7</formula>
(lb)
在所述式(Ib)中，X和R1如上所定義；或者
b)所述式(II)的2-鹵代-Q-C4-垸基硫代苯在作為催化劑的氯化鋁、氯
化鐵(III)、氯化錫(IV)或氯化鋅的存在下通過與乙酰氯或乙酸酐的
Friedel-Crafts?；磻?yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(V)苯乙酮，
<formula>formula see original document page 8</formula>
在所述式(V)中，X和R1各自如上所定義，
所述式(V)化合物通過與硫和式HNR2R3 (其中，R2和R3各自獨(dú)立的 是CVCV烷基或一起形成C2-CV亞烷基，所述亞垸基可被選自O(shè)、 N或S 的雜原子插入)的胺的Willgerodt-Kindler反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(VI)硫代 酰胺，<formula>formula see original document page 8</formula>
(VI)
在所述式(VI)中，X、 Rl、 R2和R3各自如上所定義， 接著所述式(VI)化合物通過水解轉(zhuǎn)化成式(Ib)的苯基乙酸，<formula>formula see original document page 8</formula>
(Ib)
在所述式(lb)中，X和R1各自如上所定義；并且
如果適當(dāng)?shù)脑?，在a)或b)后，將式(Ib)的苯基乙酸中的Rl基團(tuán)通過 氧化轉(zhuǎn)化成CVC4-垸基磺?；駽rCV垸基亞砜基團(tuán)。
在本發(fā)明的方法中，制備出了式(I)的3,4-二取代苯基乙酸。在式 (0中，X是選自氯、溴、氟和碘的鹵素基團(tuán)。X優(yōu)選為氯或溴，更優(yōu)選 為氯。R基團(tuán)可以為d-C4-烷基硫代基、CrC4-垸基磺?；駽rQ-垸基亞 砜。d-C4-烷基被理解為意指具有1至4個碳原子的線性或支化烷基，并 且可選被取代，例如為甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁
基、叔丁基等。
用在本發(fā)明方法中的起始化合物是式(II)的2-鹵代-d-C4-垸基硫代
苯
<formula>formula see original document page 9</formula>
(II)
所述式(II)中，X如上定義，Rl為d-C4-垸基硫代基.
這些化合物可商購或者可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(例如WO04/52869、 WO 03/95438、 WO 02/46173或WO 00/58293)制備。
在a)中，Blanc反應(yīng)在催化劑的存在下采用甲醛和HCl首先實(shí)現(xiàn)，從 而得到相應(yīng)的式(III) 3-鹵代-4-Q-C4-烷基硫代節(jié)基氯。
合適的催化劑為路易斯酸或無機(jī)酸，例如氯化鋅、氯化鋁、PC13、 P0C13、硫酸或磷酸。甲醛可以以水溶液的形式或多聚甲醛的形式使用。 所用甲醛的用量基于式(II)化合物為1.5至5當(dāng)量。催化劑的用量基于式
(II) 化合物為0.1至1當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至0.8當(dāng)量。所用催化劑優(yōu)選為 氯化鋅。以氣體或水溶液形式使用的氫氯酸的用量基于式(II)化合物為 1.5至IO當(dāng)量。
上述步驟的反應(yīng)溫度為30至105X:，優(yōu)選為40至6(TC。為了分離式
(III) 的3-鹵代-4-d-Cr垸基硫代芐基氯，在反應(yīng)完成時，將有機(jī)相取 出，如果適當(dāng)?shù)脑捰盟礈?，并將未轉(zhuǎn)化的原料如果適當(dāng)?shù)脑捦ㄟ^蒸餾除 去。含有所需化合物的剩余蒸餾殘?jiān)苯佑糜谙乱徊街卸鵁o需進(jìn)一步純 化。芐基氯的純度可以通過蒸餾(如果適當(dāng)?shù)脑?進(jìn)一步提高。
在下一步中，來自第一步含有芐基氯的蒸餾殘?jiān)蛘弑贿M(jìn)一步純化的 芐基氯被用作起始化合物。
在第二步中，實(shí)現(xiàn)腈一C1的交換，相應(yīng)的式(IV)苯基乙腈通過與堿 金屬氰化物的反應(yīng)得到。合適的堿金屬氰化物優(yōu)選為氰化鈉或氰化鉀。氰 化物的用量基于芐基氯為1至2當(dāng)量，優(yōu)選為1.01至1.5當(dāng)量。所述反應(yīng) 如果適當(dāng)?shù)脑捲谙噢D(zhuǎn)移催化劑的存在下實(shí)現(xiàn)，所述相轉(zhuǎn)移催化劑例如為鹵 代銨化合物，諸如甲基三丁基氯化銨或溴化銨、四丁基氯化銨或溴化銨
等?？捎玫娜軇榭蛇x被鹵化的芳族烴，例如甲苯、苯、二甲苯，或者可
選被鹵化的脂族烴，DMSO， DMF，乙腈或NMP，可選與水組合。優(yōu)選 使用的是可選被鹵化的芳族烴。更優(yōu)選的是其與水組合。該步驟中的反應(yīng) 溫度為40至11(TC，優(yōu)選為60至90。C。為了分離腈，在反應(yīng)完成時，將 有機(jī)相取出，并優(yōu)選在減壓下除去溶劑。含有所需化合物的剩余蒸餾殘?jiān)?可以直接用于下一步中而無需進(jìn)一步純化。腈的純度可以通過蒸餾或結(jié)晶 (如果適當(dāng)?shù)脑?進(jìn)一步提高。
式IV的腈是新型的，因此構(gòu)成本發(fā)明主題的另一部分，并且所述式 IV的腈用于制備醫(yī)藥品和活性農(nóng)用化學(xué)品成分的用途也構(gòu)成本發(fā)明主題的
最后，式(IV)腈被水解成式(Ib)的苯基乙酸，所述式(Ib)中， Rl如上所定義。所述水解可以在堿性條件下(例如通過水性堿金屬氫氧化 物)或者在酸性條件下(通過選自HC1、 H2S04、乙酸等的常用酸)以常 規(guī)方式實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選進(jìn)行酸性水解。在這種水解中，來自第二步含有腈的蒸 餾殘?jiān)虮唤?jīng)一步純化的腈被用作起始化合物，并與用量基于式(IV)化 合物為2至20當(dāng)量，優(yōu)選為5至15當(dāng)量的酸或酸混合物進(jìn)行混合。反應(yīng) 溫度為50至120°C。
當(dāng)該反應(yīng)完成時，依次除去有機(jī)相，并通過萃取純化得到產(chǎn)率高達(dá) 95%，純度高達(dá)98% (HPLC)的相應(yīng)的式(lb)的苯基乙酸?？梢酝ㄟ^如 下重結(jié)晶將所述純度提高至99.5%以上(HPLC):在酯中重結(jié)晶，例如在 乙酸乙酯或乙酸異丙酯等中，或者在醚中重結(jié)晶，例如在二異丙醚或 MTBE等中，或者在酯和脂族烴(例如庚垸等)的混合物中重結(jié)晶。
在b)中，F(xiàn)riedd-Cmfts?；磻?yīng)在作為催化劑的路易斯酸(例如氯 化鋁、氯化鐵(III)、氯化錫(IV)或氯化鋅)或無機(jī)酸的存在下采用乙 酰氯或乙酸酐首先實(shí)現(xiàn)，從而得到相應(yīng)的式(V)苯乙酮。乙酰氯或乙酸 酐的用量基于式(II)化合物為l至3當(dāng)量，優(yōu)選為1.1至2當(dāng)量。催化劑 的用量基于式(II)化合物同樣為1至3當(dāng)量，優(yōu)選為U至2當(dāng)量。
所用催化劑優(yōu)選為氯化鋁。合適的溶劑為可選被鹵化的脂族烴，例如 二氯甲垸、氯仿、四氯化碳等。反應(yīng)溫度為5至40°C，優(yōu)選為15至30
°C。水處理后，得到純度高達(dá)100% (GC)的相應(yīng)式(V)苯乙酮。
在下一步中，苯乙酮通過與硫和式HNR2R3 (其中，R2和R3各自獨(dú) 立的是CrCV烷基或一起形成C2-CV亞烷基，所述亞烷基可被選自O(shè)、 N 或S的雜原子插入)的胺的Willgerodt-Kindler反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(VI) 硫代酰胺。硫和所述胺的用量基于所述苯乙酮為1.5至3當(dāng)量，優(yōu)選為1.8 至2.5當(dāng)量。合適的胺例如為嗎啉、二甲胺、二乙胺、二丁胺、吡咯垸、 哌啶等。取決于所用的胺，反應(yīng)溫度可以為100至180°C，優(yōu)選為120至 150°C。在反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻，并且可用于下一步中而無需 進(jìn)一步純化步驟。如果適當(dāng)?shù)脑挘鄳?yīng)的式(VI)硫代酰胺可以通過水處 理和重結(jié)晶進(jìn)一步純化。
式VI硫代酰胺是新型的，因此構(gòu)成本發(fā)明主題的另一部分，并且式 VI硫代酰胺用于制備醫(yī)藥品和活性農(nóng)用化學(xué)品成分的用途也構(gòu)成本發(fā)明主 題的一部分。
最后，與a)類似，式(VI)硫代酰胺被水解成式(Ib)的苯基乙 酸，在所述式(Ib)中，Rl如上所定義。所述水解可以在堿性條件下(例 如通過水性堿金屬氫氧化物)或者在酸性條件下(通過選自HC1、 H2S04、乙酸等或其組合的常用酸)以常規(guī)方式實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選進(jìn)行乙酸水 解。所述反應(yīng)溫度為80至180°C，優(yōu)選為100至150°C。
在反應(yīng)完成后，通過萃取純化得到產(chǎn)率高達(dá)95%,純度高達(dá)98% (HPLC)的相應(yīng)的式(lb)苯基乙酸。可以通過如下重結(jié)晶將所述純度提 高至99.5%以上(HPLC):在酯中重結(jié)晶，例如在乙酸乙酯或乙酸異丙酯 等中，或者在醚中重結(jié)晶，例如在二異丙醚或MTBE等中，或者在酯和脂 族烴(例如庚垸等)的混合物中重結(jié)晶。
為了得到其中R為CrC4-垸基磺?；騞-C4-烷基亞砜的式(I)的苯 基乙酸，將通過a)或b)得到的式(Ib)的苯基乙酸的烷基硫代基團(tuán)通過 氧化以常規(guī)方式轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的垸基磺酰基，所述常規(guī)方式例如在 WO 04/52869、 WO 03/95438 、 WO 02/46173或WO 00/58293中進(jìn)行描 述。
實(shí)施例l:方法a)
步驟1:由2-氯硫代苯甲醚制備3-氯-4-甲基硫代芐基氯(Blanc反
應(yīng))
將2-氯硫代苯甲醚(200 g， 1.26 mol， 1.00當(dāng)量)、多聚甲醛(126 g， 4.20 mol， 3.33當(dāng)量)、ZnCl2 (75.6 g， 0.55 mol， 0.44當(dāng)量)和氫氯酸
(630 mL， 37%水溶液)的混合物在5(TC下攪拌21 h。將有機(jī)層取出，用 水洗滌并蒸餾，該過程除去未經(jīng)轉(zhuǎn)化的2-氯硫代苯甲醚(82.4 g， 0.52 mol， 41%)。剩余的蒸餾殘?jiān)ù蟛糠?-氯-4-甲基硫代芐基氯(123.6 g，純度83.2% (HPLC) ， 0.50 mol，產(chǎn)率39%)，并將其直接用在下一 步中。還表明，可以通過蒸餾3-氯-4-甲基硫代芐基氯進(jìn)一步提高該物質(zhì)的 純度(純度98.3 a% (GC))。
步驟2:由3-氯-4-甲基硫代節(jié)基氯制備3-氯-4-甲基硫代苯基乙腈
(Kolbe腈合成)
將3-氯-4-甲基硫代節(jié)基氯(100 g， 0.483 mol， 1.00當(dāng)量)、NaCN (24.9 g， 0.507 mol， 1.05當(dāng)量)、甲基三丁基氯化銨(3.80 g， 0.012 mol， 75%水溶液)、H20 (83 mL)和甲苯(150 mL)的混合物在8(TC下 攪拌4.5小時。將有機(jī)相取出，并在減壓下除去溶劑。得到深紅色、緩緩 結(jié)晶熔融物狀的3-氯-4-甲基硫代苯基乙腈(104.9 g，純度85.84 a% (GC) ， 0.455 mol，產(chǎn)率94%)，該產(chǎn)物被用在下一步中而無需進(jìn)一步 純化步驟。
將小部分粗產(chǎn)物進(jìn)行Kugelrohr蒸餾，得到深黃色固體形式的3-氯-4-甲基硫代苯基乙腈的分析樣品。& NMR (300 MHz， CDC13): 5 = 2.47 (2, 3 H， SCH3)， 3.69 (s, 2 H， 2-H2)， 7.12 (d， 1 H, 5，-H)， 7.20 (dd， 1 H, 6，-H)， 7.27 (d， 1 H: 2，-H). 13CNMR (75 MHz, CDC13): 5= 15.2 (SCH3)， 22.6 (C-2)， 117.3 (C-l), 125.5 Carom.), 126.7 (arom.), 127.3 (arom.), 128.7 (arom.), 132.1 (arom.), B8.2 (arom.)。 MS: m/z (%) = 199, 197 (100) [M]+， 162 (49)， 150 (48)。
步驟3:由3-氯-4-甲基硫代苯基乙腈制備3-氯-4-甲基硫代苯基乙酸 將3-氯-4-甲基硫代苯基乙腈(90.0 g， 0.455 mol， 1.00當(dāng)量)和氫氯 酸(500 mL， 37%水溶液)的混合物在IOCTC下攪拌5小時。在除去有機(jī)
相并進(jìn)行萃取純化后，得到淺棕色固體形式的3-氯-4-甲基硫代苯基乙酸
(95.0 g，純度97.2 a% (HPLC) ， 0.426 mol，產(chǎn)率94%)。通過在乙 酸異丙酯中重結(jié)晶進(jìn)一步提高純度，得到米色固體形式的3-氯-4-甲基硫代 苯基乙酸(純度99.5a。/。 (HPLC))。
實(shí)施例2:方法b)
步驟1:由2-氯硫代苯甲醚制備3-氯-4-甲基硫代苯乙酮(Friedel-Crafts?；磻?yīng))
將乙酰氯(5.10 g， 65 mmol， 1.30當(dāng)量)在30分鐘內(nèi)滴加入2-氯-硫 代苯甲醚(7.93 g， 50.0 mmol， 1.00當(dāng)量)和A1C13 (10.7g， 80.0 mmol， 1.60當(dāng)量)在CH2Cl2 (100 mL)中的溶液中(該溶液被冷卻至(TC)。隨 后，將該混合物在23。C下攪拌21小時。在水處理后，得到灰色固體形式 的3-氯-4-甲基硫代苯乙酮(6.08 g，純度100.0 a% (GC) ， 30.3 mmol，
產(chǎn)率61%)。
步驟2:由3-氯-4-甲基硫代苯乙酮制備3-氯-4-甲基硫代苯基乙酸基硫 代嗎啉(Willgerodt-Kindler反應(yīng))
將3-氯-4-甲基硫代苯乙酮(6.08 g， 30.3 mmol， 1.00當(dāng)量)、硫磺 (1.94 g， 60.6 mmol， 2.00當(dāng)量)和嗎啉(5.28 g， 60.6 mmol， 2.00當(dāng) 量)的混合物在135t:下攪拌6小時。在反應(yīng)時間結(jié)束后，將混合物冷卻 并用于下一步中而無需進(jìn)一步純化步驟。
將小部分反應(yīng)混合物進(jìn)行水處理并將粗產(chǎn)物在EtOH中重結(jié)晶，從而 得到黃色固體形式的3-氯-4-甲基硫代苯基乙酸基硫代嗎啉的分析樣品。
NMR (300 MHz， CDC13): 5 = 2.40 (s, 3 H, SCH3)， 3.46 — 3.49 (m， 2 H， 3，，-H2), 5.59 - 3.64 (m, 2 H， 5"-H2)， 3.71 - 3.77 (m, 2 H, 2"-H2), 4.27 (s， 2 H， 2-H2)， 4.30 - 4.35 (m, 2 H， 6"-H2)， 7.12 (d, 1 H， 5，-H)， 7.24 (dd, 1 H, 6，-H)， 7.31 (d， 1 H， 2，-H). 13C NMR (75 MHz, CDC13): S= 15.1 (SCH3), 49.3, 50.1, 50.8 (C-2, C-2", C-6"), 66.4, 66.5 (C-3"， C-5")， 125.9 (arom.), 126.7 (arom.)， 128.7 (arom.)， 132.1 (arom,), 133.4 (arom.), 136.6 (arom.), 199.1 (C-l)。 MS: m/z (%) = 303, 301 (83) [M]+, 214 (51), 171 (36), 130 (100), 86 (53)。
步驟3:由3-氯-4-甲基硫代苯基乙酸基硫代嗎啉制備3-氯-4-甲基硫代 苯基乙酸
將合成3-氯-4-甲基硫代苯基乙酸基硫代嗎啉的反應(yīng)混合物與乙酸 (100 mL)進(jìn)行混合并加熱至120°C。加入氫氯酸(50mL， 37%水溶 液)，然后將混合物在120。C攪拌另外6小時。在萃取純化后，得到淺棕 色固體形式的3-氯-4-甲基硫代苯基乙酸。通過在乙酸異丙酯中重結(jié)晶進(jìn)一 步提高純度，得到米色固體形式的3-氯-4-甲基硫代苯基乙酸。
權(quán)利要求
1. 一種用于制備式(I)的3，4-二取代苯基乙酸的方法所述式(I)中，X為氟、氯、溴或碘，R為C1-C4-烷基硫代基、C1-C4-烷基磺?；駽1-C4-烷基亞砜，所述方法中，式(II)的2-鹵代-C1-C4-烷基硫代苯發(fā)生如下a)或b)反應(yīng)，所述式(II)中，X如上所定義，R1為C1-C4-烷基硫代基，a)所述式(II)的2-鹵代-C1-C4-烷基硫代苯在催化劑的存在下通過與甲醛和HCl的Blanc反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(III)3-鹵代-4-C1-C4-烷基硫代芐基氯，在所述式(III)中，X和R1各自如上所定義，所述式(III)化合物通過與堿金屬氰化物的Kolbe腈合成反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(IV)苯基乙腈，在所述式(IV)中，X和R1各自如上所定義，接著所述式(IV)化合物通過水解轉(zhuǎn)化成式(Ib)的苯基乙酸，在所述式(Ib)中，X和R1各自如上所定義；或者b)所述式(II)的2-鹵代-C1-C4-烷基硫代苯在作為催化劑的催化酸或無機(jī)酸的存在下通過與乙酰氯或乙酸酐的Friedel-Crafts酰化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(V)的苯乙酮，在所述式(V)中，X和R1各自如上所定義，所述式(V)化合物通過與硫和式HNR2R3的胺的Willgerodt-Kindler反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(VI)的硫代酰胺，在所述式HNR2R3中，R2和R3各自獨(dú)立的是C1-C6-烷基或一起形成C2-C6-亞烷基，所述亞烷基可被選自O(shè)、N或S的雜原子插入，在所述式(VI)中，X、R1、R2和R3各自如上所定義，接著所述式(VI)化合物通過水解轉(zhuǎn)化成式(Ib)的苯基乙酸，在所述式(Ib)中，X和R1各自如上所定義；并且如果適當(dāng)?shù)脑?，在a)或b)后，將式(Ib)的苯基乙酸中的R1基團(tuán)通過氧化轉(zhuǎn)化成C1-C4-烷基磺酰基或C1-C4-烷基亞砜基團(tuán)。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，Blanc反應(yīng)所用的催化劑是氯化 鋅、氯化鋁、PC13、 P0C13、硫酸或磷酸。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述Kolbe腈合成在相轉(zhuǎn)移催化 劑的存在下進(jìn)行。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述Kolbe腈合成在任選被鹵化 的芳族或脂族烴與水的組合溶劑中進(jìn)行。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中，所述Friedel-Crafts?；磻?yīng)在任 選被卣化的脂族溶劑中進(jìn)行。
6. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中嗎啉在所述Willgerodt-Kindler反應(yīng) 中被用作所述胺。
7. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中，在a)和b) 二者中的所述水解通 過酸性水解來完成。
8. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中，通過在酯、酯/脂族烴混合物或者 醚中進(jìn)行重結(jié)晶將由a)或b)得到的式(Ib)的苯基乙酸的純度提高至 99.5%以上。
9. 式(IV)的苯基乙腈<formula>formula see original document page 4</formula>在所述式(IV)中，X是氟、氯、溴或碘，Rl為d-C4-烷基硫代基。
10. 如權(quán)利要求9所述的化合物用于制備醫(yī)藥品和活性農(nóng)用化學(xué)品成 分的用途。
11. 式(VI)的硫代酰胺<formula>formula see original document page 5</formula> - (vi)在所述式(VI)中，X是氟、氯、溴或碘，Rl為CrC4-烷基硫代基，并且 R2和R3各自獨(dú)立地為d-C6-垸基或一起形成C2-C6-亞烷基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物用于制備醫(yī)藥品和活性農(nóng)用化學(xué)品成 分的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于制備式(I)的3，4-二取代苯基乙酸的方法，所述式(I)中，X為氟、氯、溴或碘，R為C₁-C₄-烷基硫代基、C₁-C₄-烷基磺酰基或C₁-C₄-烷基亞砜，所述方法由式(II)的2-鹵代-C₁-C₄-烷基硫代苯出發(fā)，所述式(II)中，X如上所定義，R1為C₁-C₄-烷基硫代基。
文檔編號C07C323/62GK101389602SQ200780006508
公開日2009年3月18日 申請日期2007年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月22日
發(fā)明者卡斯特恩·斯沙斐爾, 奧利弗·瑪瑞爾, 孟拉尼·帕勞洛, 沃夫?qū)に箍ò部? 約翰·麥特瑟斯·維甘德 申請人:Dsm精細(xì)化學(xué)奧地利Nfg兩合公司