專利名稱：金剛烷基(一或多)乙酸的制備方法以及使用該化合物的金剛烷基(一或多)乙醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以高收率、且高純度獲得取代或無取代金剛烷基(一或 多)乙酸以及取代或無取代金剛烷基(一或多)乙醇的制備方法。
背景技術(shù)：
已知金剛烷具有四個(gè)環(huán)己烷環(huán)稠合成籠形的結(jié)構(gòu)，是對(duì)稱性高、 穆定的化合物，其衍生物顯示特異性功能，因此可用作藥物原料或高 功能性工業(yè)材料的原料等。例如，由于具有光學(xué)特性或耐熱性等，因 此曾嘗試用于光盤基板、光纖維或透鏡等中(例如參照專利文獻(xiàn)1和2)。還嘗試?yán)闷渌岣袘?yīng)性、干法刻蝕耐性、紫外線透過性等，將金 剛烷酯類作為光敏抗蝕劑用樹脂原料使用(例如參照專利文獻(xiàn)3)。近年來發(fā)現(xiàn)，上述衍生物中具有來自取代或無取代金剛烷基乙醇 的結(jié)構(gòu)的藥物可制成作為自身免疫性疾病治療藥有效的TNF-a生成 抑制物質(zhì)，作為原料的取代或無取代金剛烷基乙醇的重要性日益增高 (例如參照專利文獻(xiàn)4)。以往，作為部分藥物的原料，對(duì)取代或無取代金剛烷基乙醇也有 需求(例如參照專利文獻(xiàn)5),因此對(duì)其制備方法進(jìn)行了各種研究。取代或無取代金剛烷基乙醇中，已知1-金剛烷基乙醇的制備方法 通常是先合成1-金剛烷基乙酸或l-金剛烷基乙醛，然后將它們還原的 方法。報(bào)道的l-金剛烷基乙酸的制備方法有在三氟化硼的存在下，使 l-溴金剛烷與偏氯乙烯在濃硫酸中反應(yīng)的方法(例如參照專利文獻(xiàn)6)。
報(bào)道的l-金剛烷基乙醇的制備方法還有在三氟化硼的存在下， 使l-金剛烷醇和丙二酸二乙酯在正己烷中反應(yīng)，合成l凌剛烷基丙二 酸二乙酯，然后將其用堿分解，將得到的1-金剛烷基乙酸用氬化鋁鋰 還原的方法(例如參照專利文獻(xiàn)7)。這些方法均使用三氟化硼，為處理含氟的廢液而需要特殊的設(shè) 備，有成本高的問題。另外，l-金剛烷基乙醛的制備方法有使用乙炔代替上述偏氯乙 烯的方法(例如參照非專利文獻(xiàn)1)。但是，乙炔是危險(xiǎn)性高的高壓氣體， 使用時(shí)必須有特殊的設(shè)備，很難說這是常規(guī)的工業(yè)化制法。另外，1-金剛烷基乙酸的還原是使用氫化鋁鋰作為還原劑，或者 必須以20 MPa左右的高壓進(jìn)行催化加氫。但是，氫化鋁鋰在反應(yīng)時(shí) 的發(fā)熱量大，因此難以擴(kuò)大規(guī)模，還有產(chǎn)生鋁廢液的問題。催化加氫 中必須使用特殊的高壓反應(yīng)容器，上述方法在成本方面均不利。還有報(bào)道作為1-金剛烷基乙酸的制備方法，是在環(huán)己烷和叔丁 醇的存在下，使金剛烷與偏氯乙烯在疏酸中反應(yīng)，獲得l-金剛烷基乙 酸的方法(例如參照專利文獻(xiàn)8)。以往技術(shù)的最大的問題是在制備步驟中有雜質(zhì)生成。上述方法均 使用了三氟化硼或乙炔等高反應(yīng)性試劑，因此，不僅生成目標(biāo)金剛烷 基乙酸(一取代乙酸化合物)，還副生雜質(zhì)一金剛烷基二乙酸(二取代乙 酸化合物)。因此，如果將所得金剛烷基乙酸直接還原為醇化合物，則 生成二乙醇化合物。該二乙醇化合物的反應(yīng)性接近于一乙醇化合物， 因此，作為在原藥制備階段非常難以除去的雜質(zhì)，容易發(fā)生各種問題。 另外，即使嘗試在還原前進(jìn)行純化，通常二取代乙酸化合物比一取代 乙酸化合物對(duì)有機(jī)溶劑的溶解性低，因此難以通過晶析分離。因此， 為了獲得可作為藥物原料的高純度產(chǎn)品，必須采用各種方法反復(fù)純 化，為此有目標(biāo)物醇化合物的收率大副降低的問題。即使在金剛烷基多乙酸的制備中也發(fā)生與1-金剛烷基乙酸的制 備同樣的問題。即，不僅生成目標(biāo)金剛烷基多乙酸，還副生雜質(zhì)一(m+l) 取代乙酸化合物。這里，m是2-4的整數(shù)。專利文獻(xiàn)1:日本特開平6-305044號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2:日本特開平9-302077號(hào)7>報(bào)專利文獻(xiàn)3:日本特開平4-39665號(hào)7>才艮專利文獻(xiàn)4:日本特開2002-53555號(hào)7〉報(bào)專利文獻(xiàn)5:美國專利3534084號(hào)說明書專利文獻(xiàn)6:英國專利1149291號(hào)說明書專利文獻(xiàn)7:英國專利1168781號(hào)說明書專利文獻(xiàn)8:日本特公昭48-28904號(hào)7>凈艮非專利文獻(xiàn)1: Bott. K， Liebigs Ann. Chem. 1972， 766, 51 ~ 57發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的目的在于提供在上述狀況下使雜質(zhì)的生成顯著P爭低，且 以高收率制備取代或無取代金剛烷基(一或多)乙酸的方法；以及使用 反應(yīng)操作和反應(yīng)控制容易的還原劑，對(duì)上述金剛烷基(一或多)乙酸進(jìn) 行還原處理，從而制備取代或無取代金剛烷基(一或多)乙醇的方法。解決課題的方法本發(fā)明人等進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以特定的金剛烷化合 物作為原料，在硫酸的存在下使其與偏卣乙烯反應(yīng)，再與水接觸，由 此可以以高收率、且高純度制備取代或無取代金剛烷基(一或多)乙酸， 通過將該金剛烷基(一或多)乙酸進(jìn)行還原處理的方法，可以以高收率、 且高純度高效率制備取代或無取代金剛烷基(一或多)乙醇。本發(fā)明基 于上述認(rèn)識(shí)完成。即，本發(fā)明提供以下的金剛烷基(一或多)乙酸的制備方法和金剛 烷基(一或多)乙醇的制備方法。1.金剛烷基(一或多)乙酸的制備方法，該金剛烷基(一或多)乙酸
由通式(2)表示:飄<formula>formula see original document page 7</formula>(2)(式中，R表示碳原子數(shù)1 8的烷基或2個(gè)R—起形成的0， n表示 0-15的整數(shù)，m表示l 4的整數(shù)，n+m^16)， 該制備方法的特征在于在使用金剛烷化合物和偏卣乙烯制M剛烷 基(一或多)乙酸時(shí)，邊將通式(l)所示的金剛烷化合物和偏鹵乙烯的混 合物的溫度保持在0~ 15°C，邊向該混合物中滴加濃度為80~97%質(zhì) 量的硫酸，使金剛烷化合物與偏卣乙烯反應(yīng)后，使所得反應(yīng)液與水接 觸，<formula>formula see original document page 7</formula>(1)(式中，R、 n和m與上述相同，X表示羥基或卣素原子，n+m^16)。2. 上述l的金剛烷基(一或多)乙酸的制備方法，其中滴加的硫酸 濃度為85~93%質(zhì)量。3. 上述l的金剛烷基(一或多)乙酸的制備方法，其中通式(l)所示 的金剛烷化合物為l-金剛烷醇、l-溴金剛烷、1,3-金剛烷二醇或1，3-二溴金剛烷。4. 金剛烷基(一或多)乙酸的制備方法，該金剛烷基(一或多)乙酸 由通式(2)表示<formula>formula see original document page 7</formula> (2)(式中，R、 n和m與上述相同)，該制備方法的特征在于在使用金剛烷化合物和偏卣乙烯制備金剛烷 基(一或多)乙酸時(shí)，在溫度0 15。C下，將通式(l)所示的金剛烷化合 物以懸浮于濃度為70 ~ 90。/。質(zhì)量的辟u酸中，向該懸浮液中滴加偏卣乙烯，使之在溫度0~ 15。C下進(jìn)行反應(yīng)，在該反應(yīng)停滯時(shí)，追加硫酸， 使硫酸的濃度為80~95%質(zhì)量，進(jìn)一步反應(yīng)后，使所得反應(yīng)液與水接 觸，…(1)(式中，R、 X、 n和m與上述相同)。5. 上述4的金剛烷基(一或多)乙酸的制備方法，其中通式(l)所示 的金剛烷化合物為l-金剛烷醇、l-溴金剛烷、1,3-金剛烷二醇或1,3-二溴金剛烷。6. 金剛烷基(一或多)乙醇的制備方法，該金剛烷基(一或多)乙醇 由通式(3)表示(R)ni&t^oH)m…②(式中，R、 n和m與上述相同)，該制備方法的特征在于對(duì)由上述1~5中任一項(xiàng)的方法得到的金剛 烷基(一或多)乙酸進(jìn)行還原處理。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以得到雜質(zhì)的生成顯著降低、且以高收率獲得取 代或無取代的金剛烷基(一或多)乙酸；通過將該金剛烷基(一或多)乙酸 進(jìn)行還原處理，可以以高收率獲得實(shí)質(zhì)上不含有目標(biāo)(一或多)乙醇以 外的多乙醇化合物的高純度的取代金剛烷基(一或多)乙醇。實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的金剛烷基(一或多)乙酸的制備方法有兩種，其中的制備 方法I是邊將下述通式(l)所示的金剛烷化合物和偏卣乙烯的混合物 的溫度保持在0 ~ 15°C ，邊向該混合物中滴加濃度為80 ~ 97%質(zhì)量的 硫酸，使金剛烷化合物與偏卣乙烯反應(yīng)后，使所得反應(yīng)液與水接觸,制備下述通式(2)所示的金剛烷基(一或多)乙酸的方法。<formula>formula see original document page 9</formula> (1)<formula>formula see original document page 9</formula>…(2〉上述通式(1)和(2)中，R表示碳原子數(shù)1 ~ 8的烷基或2個(gè)R —起 形成的=0。 n表示0 15的整數(shù)，m表示l 4的整數(shù)，n+m^16。 R 所示的碳原子數(shù)1-8的烷基可以是直鏈狀、支鏈狀的任意形式，具 體例子有曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、 叔丁基、各種戊基、各種己基、各種庚基或各種辛基等。X為羥基或卣素原子，卣素原子例如有氯原子、溴原子和碘原子。 優(yōu)選n為0-2的情況，特別優(yōu)選為O的情況。n為多個(gè)時(shí)，R可以相 同或不同。上述通式(l)所示的金剛烷化合物中，m=l的化合物例如有1-金 剛烷醇、l-氯金剛烷、l-溴金剛烷、3，5-二甲基-1-氯金剛烷、3,5-二曱 基-l-溴金剛烷、3-曱基-l-氯金剛烷和3-曱基-l-溴金剛烷等。優(yōu)選1-金剛烷醇和l-溴金剛烷。上述通式(l)所示的金剛烷化合物中，m=2~ 4的化合物例如有1，3-金剛烷二醇、1,3-二氯金剛烷、1,3-二溴金剛 烷、1，3，5-金剛烷三醇、1，3，5-三氯金剛烷和1，3,5-三溴金剛烷等，優(yōu)選 1，3-金剛烷二醇和1，3-溴金剛烷。上述通式(2)所示的金剛烷基(一或多)乙酸中的金剛烷基一 乙酸例 如有1-金剛烷基乙酸、3-曱基-l-金剛烷基乙酸和3,5-二甲基-1-金剛 烷基乙酸等，優(yōu)選1-金剛烷基乙酸。上述通式(2)所示的金剛烷基(一 或多)乙酸中的金剛烷基多乙酸例如有1,3-金剛烷基二乙酸、5-曱基 -1,3-金剛烷基二乙酸、1，3,5-金剛烷基三乙酸和1,3,5,7-金剛烷基四乙 酸等，優(yōu)選1,3-金剛烷基二乙酸。
本發(fā)明中使用的偏卣乙烯例如有偏氯乙烯和偏溴乙烯等，優(yōu)選偏 氯乙烯。上述^f克酸的濃度通常為80 ~ 97%質(zhì)量的范圍。只要在該范圍內(nèi)， 則目標(biāo)產(chǎn)物為l-金剛烷基乙酸時(shí)，金剛烷基二乙酸等雜質(zhì)的生成量少； 另外，目標(biāo)產(chǎn)物為金剛烷基多乙酸時(shí)，(m+l)取代乙酸化合物(m為2~ 4的整數(shù))等雜質(zhì)的生成量少，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率提高。硫酸的濃度優(yōu)選為 85~92%質(zhì)量。硫酸相對(duì)于通式(l)所示的金剛烷化合物通常以3~20 倍摩爾的范圍使用。只要在該范圍內(nèi)，則可得到優(yōu)選的反應(yīng)速度，可 以抑制副產(chǎn)物濃度的升高。硫酸的使用量優(yōu)選為5 ~ 15倍摩爾的范圍。上述偏卣乙烯相對(duì)于通式(l)所示的金剛烷化合物通常以2 ~ 20倍 摩爾的范圍使用。只要在該范圍內(nèi)，則可得到高的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，可以 抑制目標(biāo)產(chǎn)物(一或多)乙酸以外的金剛烷多乙酸等副產(chǎn)物濃度的升 高。偏卣乙烯的使用量優(yōu)選為5 15倍摩爾的范圍。反應(yīng)溫度如上所述，在0 15。C的范圍。只要在該范圍內(nèi)，則反 應(yīng)速度和目標(biāo)產(chǎn)物的收率不會(huì)降低。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0~ l(TC的范圍。反應(yīng)時(shí)，無需特別使用溶劑，但也可以使用。溶劑例如有正己 烷、庚烷、環(huán)己烷等烴類，二氯曱烷、氯仿等卣代烴類，二乙醚、四 氫呋喃、二甲氧基乙烷和二嚼烷等醚類等。硫酸的滴加優(yōu)選邊攪拌通式(l)所示的金剛烷化合物和偏卣乙烯 的混合物邊滴加。反應(yīng)時(shí)間通常是乂人;琉酸滴加開始后1 ~5小時(shí)。使通式(l)所示的金剛烷化合物與偏鹵乙烯反應(yīng)得到的反應(yīng)液與 7jc接觸的方法，可以是將水添加到反應(yīng)液中，使之進(jìn)行反應(yīng)的方法，也可以是將反應(yīng)液添加到水中，使之進(jìn)行反應(yīng)的方法等任何方法，可 根據(jù)工藝進(jìn)行選擇。水相對(duì)于l質(zhì)量份通式(l)所示的金剛烷化合物通 常在2-10質(zhì)量份的范圍內(nèi)使用。只要在該范圍內(nèi)，則可以大致定量 地生成通式(2)所示的金剛烷基(一或多)乙酸。水的使用量優(yōu)選相對(duì)于 1質(zhì)量份通式(l)所示的金剛烷化合物為2~ IOO質(zhì)量份。將上述反應(yīng)液與水混合時(shí)，優(yōu)選向其中一方緩慢添加另一方。上
述反應(yīng)液與水的反應(yīng)通常是對(duì)反應(yīng)液取樣，通過氣相色語確認(rèn)通式(l) 中所示的金剛烷化合物的消失后進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為-10。C至30。C的范圍。只要在該范圍內(nèi)，則收率 和選擇率方面優(yōu)選。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-5至2(TC的范圍，更優(yōu)選為0 ~ 15。C的范圍。反應(yīng)時(shí)間通常為1 ~5小時(shí)左右。對(duì)由上述所得的反應(yīng)液中分離通式(2)所示的金剛烷基(一或多)乙 酸的方法沒有特別限定，可以是以下的方法。例如，反應(yīng)結(jié)束后，將 所得的反應(yīng)液用惰性溶劑萃取，接著將該萃取液用氫氧化鈉等堿性水 溶液處理，萃取到水相一側(cè)，然后將水相用鹽酸等酸性水溶液制成強(qiáng) 酸性，使晶體析出。濾取析出的晶體，洗滌，可得到通式(2)所示的金 剛烷基(一或多)乙酸的粗產(chǎn)物。惰性溶劑例如有乙酸乙酯、曱苯、 氯仿、二氯乙烷、二氯曱烷、二乙醚、正己烷和庚烷等，它們可以單 獨(dú)或混合4吏用。通式(2)所示的金剛烷基(一或多)乙酸的純化方法例如有升華、 晶析、柱分離等，可根據(jù)產(chǎn)物的性狀和雜質(zhì)的種類進(jìn)行選擇，當(dāng)通式 (2)所示的金剛烷基(一或多)乙酸為固體時(shí)，工業(yè)化的純化方法優(yōu)選晶 析。對(duì)晶析方法沒有特別限定，例如有以下方法在40 50。C左右， 將粗產(chǎn)物溶解于最少量的單一或混合溶劑中，冷卻至0。C附近的方法； 或者是加入最少量的易溶性的溶劑，使粗產(chǎn)物溶解，然后纟爰慢加入低 溶解性的溶劑，使晶體析出的方法等。晶析溶劑可以使用各種，但優(yōu)選將水、乙腈、曱醇、乙醇、乙酸 乙酯、正己烷、庚烷、丙酮、曱基乙基酮、曱基異丁基酮等單獨(dú)或混 合使用。晶析溫度可以根據(jù)通式(2)所示的金剛烷基(一或多)乙酸在溶 劑中的溶解度選擇最佳的條件。通式(2)所示的金剛烷基(一或多)乙酸的粗產(chǎn)物無需純化即可進(jìn)行 還原處理，也可以在純化后使之反應(yīng)。本發(fā)明的金剛烷基(一或多)乙酸的制備方法II是:在溫度0 ~ 15°C 下，使上述通式(l)所示的金剛烷化合物懸浮于濃度為70~90%質(zhì)量的
硫酸中，向該懸浮液中滴加偏鹵乙烯，使之在溫度0 15。C下進(jìn)行反 應(yīng)，在該反應(yīng)停滯時(shí)，追加硫酸，使硫酸的濃度為80~95%質(zhì)量，進(jìn) 一步反應(yīng)后，使所得反應(yīng)液與水接觸，制備通式(2)所示的金剛烷基(一 或多)乙酸的方法。含有通式(l)所示的金剛烷化合物的硫酸懸浮液與偏鹵乙烯的反 應(yīng)溫度如上所述，在0 15。C的范圍。只要在該范圍內(nèi)，則反應(yīng)速度和目標(biāo)產(chǎn)物的收率不會(huì)降低。反應(yīng)溫度優(yōu)選為o-icrc的范圍。反應(yīng)時(shí)間通常是開始滴加偏鹵乙烯后1~5小時(shí)。反應(yīng)開始時(shí)由于石克酸濃 度低，因此反應(yīng)停止，但之后通過保持反應(yīng)溫度為0~15°C、優(yōu)選0~ 10。C的狀態(tài)，添加濃碌u酸、使辟u酸濃度為80 ~ 95%質(zhì)量、優(yōu)選85 ~ 92% 質(zhì)量，則可以抑制目標(biāo)產(chǎn)物金剛垸基(一或多)乙酸以外的金剛烷基多 乙酸等雜質(zhì)的生成。關(guān)于使通式(l)所示的金剛烷化合物和偏卣乙烯的反應(yīng)得到的反 應(yīng)液與水接觸的方法、分離通式(2)所示的金剛烷基(一或多)乙酸的方 法等，與上述的制備方法I同樣。本發(fā)明中，下述通式(3)所示的金剛烷基(一或多)乙醇可以通過將 由上述金剛烷基(一或多)乙酸的制備方法I或II得到的金剛烷基(一或 多)乙酸進(jìn)行還原處理來制備，(式中，R、 m和n與上述相同)。上述還原處理中4吏用的還原劑可以4吏用通常的還原劑。例如有 氬化鋁鋰(LiAlH4)、硼氬化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、LiAlH(0-R)3(R 為烷基)、二硼烷、硼烷/四氫呋喃(THF)絡(luò)合物、硼烷/l，2-雙(叔丁硫基) 乙烷絡(luò)合物、硼烷/叔丁胺絡(luò)合物、硼烷/N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物、硼 烷/二曱胺絡(luò)合物、硼烷/二甲硫絡(luò)合物、硼烷/嗎啉絡(luò)合物、硼烷/吡啶 絡(luò)合物、硼烷/三乙胺絡(luò)合物、硼烷/三甲胺絡(luò)合物、硼烷/三苯膦絡(luò)合 物等。從不排出鋁廢液的角度考慮，優(yōu)選硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋰、二硼烷、硼烷/四氬吹喃絡(luò)合物、硼烷/l,2-雙(叔丁硫基)乙烷絡(luò)合 物、硼烷/叔丁胺絡(luò)合物、硼烷/N,N-二乙基苯胺絡(luò)合物、硼烷/二曱胺 絡(luò)合物、硼烷/二曱硫絡(luò)合物、硼烷/嗎啉絡(luò)合物、硼烷/吡啶絡(luò)合物、 硼烷/三乙胺絡(luò)合物、硼烷/三甲胺絡(luò)合物、硼烷/三苯膦絡(luò)合物等，更 優(yōu)選硼烷/四氬吹喃絡(luò)合物、硼烷/叔丁胺絡(luò)合物、硼烷/二曱胺絡(luò)合物、 硼烷/吡。定絡(luò)合物、硼烷/三乙胺絡(luò)合物、硼烷/三苯膦纟^物。還原劑是相對(duì)于通式(2)所示的金剛烷基(一或多)乙酸，通常以 1~10倍摩爾的范圍、優(yōu)選1 5倍摩爾的范圍使用。上述還原劑可以與路易斯酸一起使用。路易斯酸例如有三氟化 硼、三氟化硼/二乙醚絡(luò)合物、三氟化硼/哌啶絡(luò)合物、三氟化硼/丁基 乙基醚絡(luò)合物、三氟化硼/曱醇絡(luò)合物、三氟化硼一乙胺、氯化鋁、氯 化鈦(IV)等。這些路易斯酸相對(duì)于通式(2)所示的金剛烷基(一或多)乙 酸，通常以1 ~ IO倍摩爾的范圍、優(yōu)選l-5倍摩爾的范圍使用。在制備金剛烷基(一或多)乙醇時(shí)，溶劑可以使用常規(guī)的有機(jī)溶劑。 例如有正己烷和庚烷等烴類，苯、曱苯和二曱苯等芳族烴類，二乙 醚、四氫呋喃、乙二醇二曱醚和二甘醇二曱醚等醚系溶劑，二曱基亞 砜、六曱基磷酸三酰胺、二曱基甲酰胺和環(huán)丁砜等非質(zhì)子性溶劑等。 優(yōu)選為四氫呋喃、正己烷、庚烷、乙二醇二曱醚、二甘醇二甲醚。有 機(jī)溶劑的使用量相對(duì)于1質(zhì)量份通式(2)所示的金剛烷基(一或多)乙 酸，通常為3 20質(zhì)量份的范圍，優(yōu)選為5~10質(zhì)量份的范圍。反應(yīng)溫度通常為0 50。C的范圍。只要在該范圍內(nèi)，則可以以適 合的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0-40。C的范圍，更優(yōu)選為 0 30。C的范圍。反應(yīng)壓力通?？刹捎媒^對(duì)壓力0.01 ~ 10MPa的范圍。只要在該范 圍內(nèi)，則無需特殊的耐壓裝置，較為經(jīng)濟(jì)。反應(yīng)壓力優(yōu)選為常壓 1 MPa。反應(yīng)時(shí)間通常為1 ~5小時(shí)的范圍。 200780008817. 1說明書第11/19頁對(duì)^^人所得反應(yīng)液中分離通式(3)所示的金剛烷基(一或多)乙醇的方 法沒有特別限定，可例舉以下的方法。例如，在反應(yīng)結(jié)束后，將所得 反應(yīng)液與水混合并攪拌，然后用惰性溶劑萃取，接著將該萃取液用飽 和食鹽水等水溶液洗滌，用無水硫酸鎂等干燥劑使之干燥，然后餾去 溶劑，可得到通式(3)所示的金剛烷基(一或多)乙醇的粗產(chǎn)物。惰性溶 劑例如有乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯乙烷、二氯曱烷、二乙醚、 四氫呋喃、正己烷和庚烷等，它們可以單獨(dú)或混合使用。該粗產(chǎn)物的純化方法例如有升華、晶析、柱分離等，可根據(jù)產(chǎn)物 的性狀和雜質(zhì)的種類進(jìn)行選擇，通式(3)所示的金剛烷基(一或多)乙醇 為固體時(shí)，優(yōu)選晶析作為工業(yè)化的純化方法。對(duì)晶析方法沒有特別限定，例如可以在40-50。C左右，使粗產(chǎn)物 溶解于最少量的單一或混合溶劑中，冷卻至0'C附近，使其晶析的方 法；或者是加入最少量的易溶性溶劑，使粗產(chǎn)物溶解，然后緩慢加入 低溶解性的溶劑，使晶體晶析的方法；又可以是溶解于易溶性的溶劑 中，通過將溶劑加熱或減壓放置而餾去，使晶體析出的方法等。這些 方法可以根據(jù)需要組合使用。晶析溶劑可以使用各種，但優(yōu)選水、乙腈、曱醇、乙醇、乙酸乙酯、正己烷和庚烷等，它們可以單獨(dú)或混合^f吏用。晶析溫度可以根據(jù)通式(3)所示的金剛烷基(一或多)乙醇對(duì)溶劑的 溶解度選擇最佳的條件。上述通式(3)所示的金剛烷基(一或多)乙醇中，金剛烷基一 乙醇例 如有1-金剛烷基乙醇、3-曱基-l-金剛烷基乙醇和3,5-二甲基-1-金剛 烷基乙醇等，優(yōu)選l-金剛烷基乙醇。另外，上述通式(3)所示的金剛烷 基(一或多)乙醇中的金剛烷基多乙醇例如有1，3-金剛烷基二乙醇、5-曱基-l,3-金剛烷基二乙醇、5,7-二曱基-1,3-金剛烷基二乙醇、1,3，5-金 剛烷基三乙醇和l，3，5,7-金剛烷基四乙醇等，優(yōu)選l，3-金剛烷基二乙醇。實(shí)施例
接著，通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些 例子的任何限定。由以下實(shí)施例得到的產(chǎn)物通過氣相色譜(GC)測定其純度。GC分 析是使用島津制作所制造的GC-14A,分析條件如下。毛細(xì)管柱[J&W公司制造的DB-1:涂層劑(二曱基聚硅氧烷)；膜 厚0.25 ^m]，內(nèi)徑0.25謹(jǐn)，長度30 m，升溫條件以10。C/分 鐘由100。C升溫至250°C、在該溫度下保持25分鐘，注射溫度250°C, 檢測器FID,才企測器溫度250°C,載氣He (1.0 kg/cm2),載氣流 量l.lmL/分鐘，補(bǔ)充氣體N2，補(bǔ)充氣體流量50mL/分鐘，分流 比100:1實(shí)施例1 (l-金剛烷基乙酸的合成)向具備攪拌機(jī)、溫度計(jì)的內(nèi)容積300 mL的三頸燒瓶中加入9.75 g (64 mmol) l-金剛烷醇和52.5 g (540 mmol)偏氯乙烯，邊用攪拌機(jī)攪拌 邊冷卻至約10°C。將7.5 g水和83.0 g 96%質(zhì)量濃為乾酸(合計(jì)50.1 mL， 88%質(zhì)量硫酸)力口入到滴液漏斗中，邊保持8 ~ l(TC邊用65分鐘向上述 三頸燒瓶中滴加。滴加結(jié)束后，邊保持10。C邊攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液 緩慢注入150 mL水水中，攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用100 mL曱苯萃取三次，將曱苯層用5%質(zhì)量氫氧化鈉水溶液處理，萃取到 水層側(cè)。將該氫氧化鈉水溶液用35%質(zhì)量鹽酸制成強(qiáng)酸性，濾取析出 的晶體，進(jìn)行水洗。使其減壓干燥至恒量，得到l-金剛烷基乙酸(收率 85.2%質(zhì)量，GC純度98.30/。，金剛烷基二乙酸的GC純度0.02%)。實(shí)施例2 (l-金剛烷基乙酸的合成)在實(shí)施例1中，使用10.2 g水、78.8 g96。/o質(zhì)量濃硫酸(合計(jì)50mL, 85%質(zhì)量硫酸)代替7.5 g水、83.0 g 96%質(zhì)量^5克酸(合計(jì)50.1 mL, 88% 質(zhì)量硫酸)，除此之外與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，以收率79.8% 質(zhì)量、GC純度98.80/。、金剛烷基二乙酸GC純度0.03。/。得到1-金剛烷 基乙酸。實(shí)施例3 (l-金剛烷基乙酸的合成)在實(shí)施例1中，使用3.22 g水、92 g 96%質(zhì)量^^危酸(合計(jì)50 mL， 93%質(zhì)量疏酸)代替7.5 g水、83.0 g 96%質(zhì)量^5泉酸(合計(jì)50.1 mL, 88% 質(zhì)量辟u酸)，除此之外與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，以收率85.3% 質(zhì)量、GC純度96.1。/。、金剛烷基二乙酸GC純度0.08。/。得到1-金剛烷 基乙酸。實(shí)施例4 (l-金剛烷基乙酸的合成)實(shí)施例1中，使用13.77 g (64匪ol) 1-溴金剛烷代替9.75 g (64 mmol) l-金剛烷醇，除此之外與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，以 收率84.6%質(zhì)量、GC純度97.6%、金剛烷基二乙酸GC純度0.05%得 到1-金剛烷基乙酸。實(shí)施例5 (l-金剛烷基乙酸的合成)在實(shí)施例1中，使用12.3 g水、78.2 g96。/。質(zhì)量濃硫酸(合計(jì)50 mL, 83%質(zhì)量硫酸)代替7.5 g水、83.0 g 96%質(zhì)量濃硫酸(合計(jì)50.1 mL， 88% 質(zhì)量石克酸)，除此之外與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，以收率35.1% 質(zhì)量、GC純度99.10/。、金剛烷基二乙酸GC純度0.01。/。得到1-金剛烷 基乙酸。實(shí)施例6 (l-金剛烷基乙酸的合成)在實(shí)施例1中，使用90 g 96%質(zhì)量^^克酸(50 mL)代替7.5 g水、 83.0 g 96%質(zhì)量濃硫酸(合計(jì)50.1 mL, 88%質(zhì)量石克酸)，除此之外與實(shí) 施例l同樣地進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，以收率66.6%質(zhì)量、GC純度86.40/。、 金剛烷基二乙酸GC純度2.05%得到1-金剛烷基乙酸。實(shí)施例7 a-金剛烷基乙酸的合成)
向具備攪拌機(jī)、溫度計(jì)的內(nèi)容積500 mL的三頸燒瓶中加入14.5 g 水和72.6 g 96%濃硫酸(80%質(zhì)量硫酸)，邊用攪拌才幾攪拌邊冷卻至約 10°C。邊攪拌邊少量多次添加9.75g(64mmol)l-金剛烷醇。將52.5 g (540 mmol)偏氯乙烯加入到滴液漏斗中，保持10°C,用90分鐘滴加 到上述三頸燒瓶中。滴加結(jié)束后，邊保持10。C邊攪拌約3小時(shí)。之后， 邊保持8 ~ 12。C邊用15分鐘滴加145 g 96%質(zhì)量硫酸(滴加硫酸之前的 三頸燒瓶中的硫酸濃度為80%質(zhì)量，但通過滴加硫酸使三頸燒瓶中的 硫酸濃度為90%質(zhì)量)。滴加結(jié)束后，邊保持10。C邊攪拌3小時(shí)。將 反應(yīng)液變f曼注入到150mL的冷水(5。C)中，攪拌30分鐘。接著，將反 應(yīng)液緩慢注入到150 mL的水水中，攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，用100 mL曱苯萃取3次，用5%質(zhì)量氫氧化鈉水溶液處理曱苯層，萃取到水 層側(cè)。用35%質(zhì)量鹽酸使氫氧化鈉水溶液為強(qiáng)酸性，濾取析出的晶體， 進(jìn)行水洗。使其減壓干燥至恒量。得到l-金剛烷基乙酸(收率84.9%質(zhì) 量，GC純度98.5。/0,金剛烷基二乙酸GC純度0.030/0)。實(shí)施例8 (l-金剛烷基乙酸的合成)實(shí)施例7中，使用21.6 g水、68.4 g 96%質(zhì)量濃硫酸(73%質(zhì)量硫 酸)代替使用14.5 g水、72.6g96。/o^U克酸(80o/o硫酸)，滴加69.2 g 96% 質(zhì)量濃硫酸代替滴加145 g 96。/o質(zhì)量硫酸，除此之外與實(shí)施例7同樣 地進(jìn)行反應(yīng)(滴加硫酸之前的三頸燒瓶中的硫酸濃度為73%質(zhì)量，但通 過滴加硫酸使三頸燒瓶中的碌酸濃度為83%質(zhì)量)。結(jié)果，以收率 39.8%質(zhì)量、GC純度98.70/。、金剛烷基二乙酸GC純度0.02%得到1-金剛烷基乙酸。實(shí)施例9 (l-金剛烷基乙酸的合成)實(shí)施例7中，使用9.4 g水、80.4 g 96%質(zhì)量濃硫酸(86%質(zhì)量硫酸) 代替使用14.5 g水、72.6 g 96%濃硫酸(80%硫酸)，滴加290 g 96%質(zhì) 量濃碌i^酸代替滴加145 g 96%質(zhì)量辟^酸，除此之外與實(shí)施例7同樣地 進(jìn)行反應(yīng)(滴加硫酸之前的三頸燒瓶中的硫酸濃度為86%質(zhì)量，但通過 滴加硫酸使三頸燒瓶中的硫酸濃度為93%質(zhì)量)。結(jié)果，以收率52.4% 質(zhì)量、GC純度85.50/。、金剛烷基二乙酸GC純度2.1P/。得到1-金剛烷 基乙酸。實(shí)施例ion-金剛烷基乙醇的合成)向具備攪拌機(jī)、溫度計(jì)的內(nèi)容積50 mL的三頸燒瓶中加入1 g實(shí) 施例1所得的1-金剛烷基乙酸、10 g四氫呋喃(THF),邊用攪拌機(jī)攪 拌邊冷卻至約5'C。將4.2 g硼烷/THF絡(luò)合物(l。/。mol)-THF溶液加入 到滴液漏斗中，用10分鐘滴加到上述三頸燒瓶中。滴加結(jié)束后，邊 保持10。C邊攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液緩慢注入到20 mL水水中，攪拌 30分鐘。然后用50mL乙酸乙酯萃取3次，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙 酯層。用無7jc硫酸鎂對(duì)乙酸乙酯層進(jìn)行脫水，然后通過蒸發(fā)器餾去溶 劑，得到粗產(chǎn)物。向其中加入5 g水/曱醇-10/90 (%容量比)混合液， 在0。C下靜置，使其結(jié)晶。將晶體用冷水洗滌，然后使其減壓干燥至 恒量，得到1-金剛烷基乙醇(收率90.1%質(zhì)量，GC純度99.3。/c))。金剛 烷基二乙醇含量在檢測下限以下。實(shí)施例11 (1,3-金剛烷基二乙酸的合成)實(shí)施例1中，使用5.39 g (32 mmol) 1,3-金剛烷二醇代替1-金剛烷 醇，除此之外與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，以收率77.5%質(zhì)量、 GC純度97.60/。、金剛烷基三乙酸GC純度0.01Q/。得到1,3-金剛烷基二 乙酸。實(shí)施例12(1,3-金剛烷基二乙酸的合成)實(shí)施例1中，使用5.39g(32mmo1) 1,3-金剛烷二醇代替1-金剛烷 醇，使用10.2 g水、78.8 g 96%質(zhì)量濃硫酸(合計(jì)50 mL, 85%質(zhì)量硫 酸)，除此之外與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，以收率72.3%質(zhì)量、 GC純度97.6。/。、金剛烷基三乙酸GC純度0.02。/。得到1,3-金剛烷基二 乙酸。實(shí)施例13(1,3-金剛烷基二乙酸的合成)實(shí)施例1中，使用5.39g(32mmol)l,3-金剛烷二醇代替l-金剛烷 醇，使用3.22 g水、92 g 96%質(zhì)量濃硫酸(合計(jì)50 mL， 93。/。質(zhì)量碌u酸)， 除此之外與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，以收率77.0%質(zhì)量、GC 純度95.7。/。、金剛烷基三乙酸GC純度0.10。/o得到1，3-金剛烷基二乙酸。實(shí)施例14(1,3-金剛烷基二乙酸的合成)實(shí)施例1中，使用5.39g(32mmol)l，3-金剛烷二醇代替l-金剛烷 醇，使用12.3g7jc、 78.2 g 96%質(zhì)量濃硫酸(合計(jì)50 mL， 83y。質(zhì)量辟u 酸)，除此之外與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，以收率31.2%質(zhì)量、 GC純度98.3。/o得到1，3-金剛烷基二乙酸。金剛烷基三乙酸未檢測出。實(shí)施例15(1,3-金剛烷基二乙酸的合成)實(shí)施例1中，使用5.39g(32mmol)l，3-金剛烷二醇代替l-金剛烷 醇，直接使用90g96。/。質(zhì)量濃硫酸(50mL)，除此之外與實(shí)施例1同樣 地進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，以收率54.8%質(zhì)量、GC純度83.0。/Q、金剛烷基三 乙酸GC純度1.78%得到1,3-金剛烷基二乙酸。實(shí)施例16(1,3-金剛烷基二乙酸的合成)實(shí)施例7中，使用5.39 g (32 mmol) 1，3-金剛烷二醇代替1-金剛烷 醇，除此之外與實(shí)施例7同樣地進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，以收率77.4%質(zhì)量、 GC純度98.0。/c)、金剛烷基三乙酸GC純度0.04。/。得到1,3-金剛烷基二 乙酸。實(shí)施例17(1,3-金剛烷基二乙酸的合成)實(shí)施例8中，使用5.39 g (32 mmol) 1，3-金剛烷二醇代替1-金剛烷 醇，除此之外與實(shí)施例8同樣地進(jìn)行反應(yīng)(滴加硫酸之前的三頸燒瓶中
的硫酸濃度為73%質(zhì)量，但通過滴加硫酸使三頸燒瓶中的硫酸濃度為 83%質(zhì)量)。結(jié)果，以收率30.5%質(zhì)量、GC純度98.2%、金剛烷基三 乙酸GC純度0.03%得到1，3-金剛烷基二乙酸。實(shí)施例18(1,3-金剛烷基二乙酸的合成)實(shí)施例9中，使用5.39 g (32 mmol) 1，3-金剛烷二醇代替1-金剛烷 醇，除此之外與實(shí)施例9同樣地進(jìn)行反應(yīng)(滴加硫酸之前的三頸燒瓶中 的硫酸濃度為86%質(zhì)量，但通過滴加硫酸使三頸燒瓶中的硫酸濃度為 93%質(zhì)量)。結(jié)果，以收率49.2%質(zhì)量、GC純度82.2%、金剛烷基三 乙酸GC純度1.94%得到1,3-金剛烷基二乙酸。實(shí)施例19(1,3-金剛烷基二乙醇的合成)實(shí)施例10中，使用2 g (8 mmol) 1,3-金剛烷基二乙酸代替1-金剛 烷基乙酸，除此之外與實(shí)施例10同樣地進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，以收率91.2% 質(zhì)量、GC純度99.4。/。得到1，3-金剛烷基二乙醇。將以上匯總表示在表l中。表1原料目標(biāo)產(chǎn)物硫酸濃度 [%質(zhì)量反應(yīng)方法收率[%質(zhì)量
(純度％)金剛烷基(二或三)乙酸純度[%實(shí)施例1l凌剛烷醇l金剛烷基乙酸88滴加硫酸85.2 (98.3)0.02 (二)實(shí)施例21 j剛烷醇l金剛烷基乙酸85滴加硫酸79.8 (98.8)0,03 (二)實(shí)施例3l金剛烷醇l凌剛烷基乙酸93滴加硫酸85.3 (96.1)0.08 (二)實(shí)施例41-淡金剛烷l凌剛烷基乙酸88滴加硫酸84.6 (97.6)0.05 (二)實(shí)施例51-金剛烷醇l凌剛烷基乙酸83滴加*危酸3S.1 (99.1)0.01 (二)實(shí)施例6l凌剛烷醇n剛烷基乙酸96滴加硫酸66.6 (86.4)2.05 (二)實(shí)施例7l-金剛烷醇l-金剛烷基乙酸80—卯1|>硫酸84.9 (98.5)0.03 (二)實(shí)施例8l凌剛烷醇lj剛烷基乙酸73—83il^硫酸39.8 (98.7)0.02 (二)實(shí)施例9lA剛烷醇l凌剛烷基乙酸86—9352.4 (85.5)2.11 (二)實(shí)施例10l"4r剛烷基乙酸1A剛烷基乙醇—一卯.l (99.3)—實(shí)施例111,3 j剛烷二醇1，3凌剛烷基二乙酸89滴加碗酸77.5 (97.6)0.01 (三)實(shí)施例121，3凌剛烷二醇1，3凌剛烷基二乙酸85滴加硫酸72.3 (97.6)0.02 (三)實(shí)施例131，3凌剛烷二醇1，3凌剛烷基二乙酸93滴加硫酸77.0 (95.7)0.10 (三)實(shí)施例141,3 j剛烷二醇1，3凌剛; ^_&二乙酸83滴加硫酸31.2 (98.3)0.00 (三)實(shí)施例IS1，3凌剛烷二醇1,3凌剛烷基二乙酸96滴加硫酸54.8 (83.0)1.78 (三)實(shí)施例161，3j剛烷二醇1，3A剛烷基二乙酸80—9077.4 (98.0)0.04 (三)實(shí)施例171，3凌剛烷二醇1,3凌剛烷基二乙酸73—83追加硫酸30.5 (98.2)0.03 (三)實(shí)施例181,3 j剛烷二醇1，3l剛烷P乙酸86—93追加硫酸49.2 (82.2)1.94 (三)實(shí)施例191,3凌剛烷基二乙酸1，3凌剛烷g乙醇一—91.2 (99.4)—200780008817.1 勢溢齒被18/19JB;
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性通過以金剛烷化合物和偏卣乙烯作為原料實(shí)施特定的步驟，可以 高效率制備作為農(nóng)藥、藥物原料、特別是作為自身免疫疾病治療藥有效的具有TNF-a生成抑制作用的藥物原料一取代或無取代金剛烷基 (一或多)乙醇。
權(quán)利要求
1. 金剛烷基一或多乙酸的制備方法，該金剛烷基一或多乙酸由通式(2)表示式中，R表示碳原子數(shù)1～8的烷基或2個(gè)R一起形成的＝O，n表示0～15的整數(shù)，m表示1～4的整數(shù)，n+m≦16，該制備方法的特征在于在使用金剛烷化合物和偏鹵乙烯制備金剛烷基一或多乙酸時(shí)，邊將通式(1)所示的金剛烷化合物和偏鹵乙烯的混合物的溫度保持在0～15℃，邊向該混合物中滴加濃度為80～97％質(zhì)量的硫酸，使金剛烷化合物與偏鹵乙烯反應(yīng)后，使所得反應(yīng)液與水接觸，式中，R、n、m與上述相同，X表示羥基或鹵素原子，n+m≦16。
2. 權(quán)利要求1的金剛烷基一或多乙酸的制備方法，其中滴加的 石克酸濃度為85 ~ 93%質(zhì)量。
3. 權(quán)利要求1的金剛烷基一或多乙酸的制備方法，其中通式(l) 所示的金剛烷化合物為l-金剛烷醇、l-溴金剛烷、1,3-金剛烷二醇或 1，3-二溴金剛烷。
4. 金剛烷基一或多乙酸的制備方法，該金剛烷基一或多乙酸由 通式(2)表示<formula>formula see original document page 2</formula>②式中，R表示碳原子數(shù)1 ~ 8的烷基或2個(gè)R —起形成的=0， n 表示0 15的整數(shù)，m表示l-4的整數(shù)，n+m芻16,該制備方法的特征在于在使用金剛烷化合物和偏卣乙烯制備金剛烷 基一或多乙酸時(shí)，在溫度0-15。C下，使通式(l)所示的金剛烷化合物 懸浮于濃度為70~90%質(zhì)量的硫酸中，向該懸浮液中滴加偏卣乙烯， 使之在溫度0-15。C下進(jìn)行反應(yīng)，在該反應(yīng)停滯時(shí)，追加硫酸，使硫 酸的濃度為80~95%質(zhì)量，進(jìn)一步反應(yīng)后，使所得反應(yīng)液與水接觸，… (1)式中，R、 n、 m與上述相同，X表示羥基或卣素原子，n+m^16。
5. 權(quán)利要求4的金剛烷基一或多乙酸的制備方法，其中通式(l) 所示的金剛烷化合物為l-金剛烷醇、l-溴金剛烷、1，3-金剛烷二醇或 1，3-二溴金剛烷。
6. 金剛烷基一或多乙醇的制備方法，該金剛烷基一或多乙醇由 通式(3)表示 (3)式中，R表示碳原子數(shù)1 ~ 8的烷基或2個(gè)R —起形成的O， n 表示0—15的整數(shù)，m表示l 4的整H n+m蕓16，該制備方法的特征在于對(duì)由權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)的方法得到的金剛烷基一或多乙酸進(jìn)行還原處理。
全文摘要
本發(fā)明提供可以使雜質(zhì)的生成顯著降低、且以高收率制備取代或無取代金剛烷基(一或多)乙酸的方法；將該金剛烷基(一或多)乙酸進(jìn)行還原處理，制備取代或無取代金剛烷基(一或多)乙醇的方法。上述方法是邊將通式(1)所示的金剛烷化合物和偏鹵乙烯的混合物溫度保持在0～15℃，邊向該混合物中滴加濃度為80～97％質(zhì)量的硫酸，使金剛烷化合物與偏鹵乙烯反應(yīng)后，使所得反應(yīng)液與水接觸，由此制備通式(2)所示的金剛烷基(一或多)乙酸的方法；以及將該金剛烷基(一或多)乙酸進(jìn)行還原處理，由此制備通式(3)所示的金剛烷基(一或多)乙醇的方法。式中，R表示烷基等，X表示羥基或鹵素原子，m、n表示特定的整數(shù)。
文檔編號(hào)C07C31/27GK101400637SQ20078000881
公開日2009年4月1日 申請(qǐng)日期2007年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月14日
發(fā)明者岡田保也, 山根秀樹, 松本信昭 申請(qǐng)人:出光興產(chǎn)株式會(huì)社