專利名稱：四氮雜大環(huán)衍生物的金屬絡(luò)合物的制作方法
四氮雜大環(huán)衍生物的金屬絡(luò)合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明大體上涉及四氮雜大環(huán)衍生物的雙功能螯合物及其中間體的合成。發(fā)明背景四氮雜大環(huán)是公知的用于產(chǎn)生配位金屬離子的配體體系的平臺(tái)，且在無機(jī)化學(xué)中N-羧基烷基和N-膦?；榛苌锿ǔＳ糜谛纬勺罘€(wěn)定的金屬絡(luò) 合物。這類配體在一些需要金屬螯合的工業(yè)和生物醫(yī)學(xué)方法中起重要的作 用。例如，在工業(yè)中，衍生物如1,4,7,10-四氮雜環(huán)-十二烷-1，4，7,10-四乙酸 (DOTA)和1，4，7,10-四氮雜環(huán)-十二烷-1，4，7，10-四亞曱基-膦酸(DOTP)在水和 其它流體系統(tǒng)的去金屬化中具有廣泛的應(yīng)用。而且，最近發(fā)現(xiàn)金屬絡(luò)合物用 于成像和治療應(yīng)用中，因?yàn)橥ㄟ^使用這些配體的絡(luò)合使毒性金屬離子安全。 參見，例如，AE Martell和RD Hancock, "Metal Complexes in Aqueous Solut 離子"，Springer Verlag， 1996,第5章。在醫(yī)藥領(lǐng)域，多氮雜大環(huán)配體已經(jīng)廣泛地用作多種過渡金屬的螯合劑。 這些大環(huán)多氨基羧酸，如DOTA和1，4,8,11-四氮雜環(huán)-十四烷-1,4,8,11-四乙酸 (TETA)已知用于形成高穩(wěn)定性的金屬絡(luò)合物，因?yàn)樗鼈兙哂懈叨阮A(yù)組織的 (preorganized)大環(huán)配體骨架。大環(huán)配體可以與放射性核素(如Tc-99m、 In-Ill 、 Ga-67、 Y-90、 Re-188、 Sm-153或其它放射性金屬離子)形成絡(luò)合物以得到用 于放射性核素成像核治療中的藥物。配體可以與比碘重的金屬離子形成絡(luò)合 物以產(chǎn)生用于X-射線成像的產(chǎn)物。而且，配體可以結(jié)合順磁性金屬離子， 如Gd"、 Mn+2、 Fe+3、 Cr+3以得到核磁共振成像(MRI)試劑。在一些特定情 況中，所述大環(huán)可以被特異性修飾使得結(jié)合金屬離子，然后將該金屬絡(luò)合化 合物遞送至特異性靶點(diǎn)以改善成像或靶向治療。這些雙重功能配體通常稱為 雙功能配體。Cyclen， 1,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，是通常用于生成DOTA的骨架，所 述DOTA是用于形成下文所述的金屬絡(luò)合物的關(guān)鍵配體。Cyclen尤其用于生 成三羧基曱基化的D03A， 4,7，10-三羧基曱基-1，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷，其 本身為在游離大環(huán)氮上可以被多種衍生化的配體，也可以是關(guān)鍵的中間體，用于形成一系列的用于成像和治療的雙功能配體、金屬絡(luò)合物。例如，在美 國(guó)專利4,877,600中，Bonnemain等人公開了用于成像/MRI的DOTA的釓絡(luò) 合物。在美國(guó)專利4,885,363中，Tweedle等人，類似地公開了用于成像的 D03A-HP的禮絡(luò)合物，所述D03A-HP為D03A-衍生物，其中游離大環(huán)N 被2-羥基丙基烷基化。相似地，在美國(guó)專利5,994,536中，Petrov等人公開 了另 一種用于MRI的釓絡(luò)合物，Gd-D03A-butrio1其中游離大環(huán)N上的烷基 取代基為2,3-二羥基-1-(羥基甲基)丙基。其它文獻(xiàn)已經(jīng)公開了其它可靶向的 D03A-衍生物；參見，例如Platzek等人，美國(guó)專利6,576,222 。通常，雙功能螯合物的前體通過酯化的D03A (如D03A三0k丁基 酯))，在強(qiáng)堿中(如堿金屬氬氧化物或堿金屬碳酸鹽)烷基化而合成。例如， 美國(guó)專利6,576,222中Platzek等人公開了 D03A在6N氬氧化鉀(KOH)中的 烷基化。在美國(guó)專利4,885,363中，Tweedle等人類似地公開了 D03A在過量 氫氧化鈉(NaOH)或碳酸鉀(K2C03)中的N-烷基化。然后Platzek等人和 Tweedle等人用過過濾和/或色譜法分離了作為游離堿的大環(huán)，提供了低產(chǎn)率 和/或難以進(jìn)行下一步反應(yīng)的油?；蛘?，cyclen可以首先被感興趣的唯一的基 團(tuán)(例如雙功能靶向基團(tuán)或連接基團(tuán))單烷基，然后在其它三個(gè)氮原子上衍 生化以制備D03A-型部分。參見，例如，Kruper等人，J. Org. Chem.， 1993, 58, 3869-3875。在Kruper等人描述的方法中，生成的單烷基化的大環(huán)的HBr鹽 需要額外通過色譜法純化，因此降低了產(chǎn)率。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明的多個(gè)方面為容易地產(chǎn)生四氮雜大環(huán)的改善的合成途徑。 簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明的一個(gè)方面為用于在弱i咸存在下烷基化三-N-被取代 的四氮雜大環(huán)(丄)的游離大環(huán)氮以產(chǎn)生四-N-被取代的四氮雜大環(huán)(2)的方法。 所述三-N-被取代的四氮雜大環(huán)a)和四-N-被取代的四氮雜大環(huán)(2)具有下式: /R2和R3獨(dú)立地為烴基、被取代的烴基、或 雜環(huán)基，R4為任選被取代的烷基或芳基，X為抗衡離子；且Y為離去基團(tuán)。 在另一方面，提供了式i化合物，其中T為金屬離子，其選自帶有(+l)或(+2)電荷的堿金屬、堿土金屬和 過渡金屬；Rn、 R22和R33獨(dú)立地選自-CH2C02R5、 -CH2ArOR5、 -CH2SR5、 -CH2P03H2、 CH2S03H、 -CH2Ar(OR5)2、 -CH2Ar(OR5)R6和-CH2Ar(ORs)2R6; R44為畫CH2ArOR7、 -CH(R8)C02R7、 -CH2Ar(OR7)2,-CH2Ar(OR7)R8或 -CH2Ar(OR7)2R8; R5、 R6和R7獨(dú)立地為H、烷基或被取代的烷基；Rg選自 任選被取代的?；?、芳基和雜芳基、烷氧基、羥基、卣素、氨基、硝基、疏 醇、二硫化物、碳水化合物、維生素、其組合和衍生物；Ar為任選被取代 的苯基、嘧咬基或吡^J^;且Y為抗衡離子，其選自鹵素離子(halides)、曱 磺酸根、三氟乙酸根、三氟曱磺酸根和對(duì)曱苯磺酸根。本發(fā)明的另 一個(gè)方面為 一些在該反應(yīng)中制備的四-N4皮取代的四氮雜大 環(huán)(2)。這些產(chǎn)物用作生成用于患病組織的成像和治療的雙功能螯合物的中間 體。本發(fā)明的其它目的和特點(diǎn)部分是明顯的且部分將在下文中指出。


圖l表示合成2-叔丁氧基-5-硝基千基溴化物的反應(yīng)。3\r^/R44
圖2表示合成1,4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸，三-叔丁基酯氫溴 化物，化合物II，和1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基 -5-硝基苯基)曱基]-三-叔丁基酯，化合物III的反應(yīng)。圖3表示1，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-硝基 苯基)-曱基]-三-叔丁基酯，溴化鈉絡(luò)合物，化合物III的投影圖，50%熱橢圓 體。圖4為表示1,4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-硝基苯基)-曱基]-三-叔丁基酯，溴化鈉絡(luò)合物，化合物III的投影圖，50%熱 橢圓體，為了清楚起見，其中陰離子、溶劑水和H原子沒有示出。圖5表示合成(S)-6-([(千氧基)羰基]氨基卜2-溴己酸，化合物IV， 6-{[(卡 氧基)羰基]氨基}-2-溴己酸叔丁基酯，化合物V,和2-{[2'，2",2"'-(1，4，7,10-四 氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三乙酸]-10-基}-6-[(千基-氧基羰基)氨基]己酸，四-叔丁基酯，溴化鈉絡(luò)合物，化合物VI的反應(yīng)。圖6表示合成2，2'，2"-(10-(2-(千氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7，10-四氮雜環(huán)十 二烷-l,4,7-三基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉物，化合物VII的反應(yīng)。圖7表示合成2，2'，2"-(10-(2,6-二氯千基)-1，4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4，7-三基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物VIII的反應(yīng)。圖8為2,2',2"-(10-(2,6-二氯千基)-1,4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三基) 三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物VIII的投影圖，50%熱橢圓體，其中僅示出 一個(gè)分子。為了清楚，溶劑、抗衡離子和H原子沒有示出。圖9為2,2',2"-(10-(2,6-二氯千基)-1，4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4,7-三基) 三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物VIII的投影圖。圖10表示合成2,2',2"-( 10-(氰基曱基)-1,4，7， 10-四氮雜環(huán)十二烷-1 ，4,7-三 基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物IX的反應(yīng)。圖11表示合成2，2'，2"-( 10-(2-曱氧基-2-氧代-1 -苯基乙基)-1,4,7,10-四氮雜 環(huán)十二烷-l,4，7-三基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉化合物X的反應(yīng)。圖12為2,2',2"-(10-(2-甲氧基-2-氧代-l-苯基乙基)-l，4,7，10-四氮雜環(huán)十 二烷-l，4，7-三基)三乙酸:權(quán)丁基酯溴化鈉化合物X的投影圖，50%熱橢圓體。 為了清楚起見，溶劑、抗衡離子和H原子沒有示出。圖13為2,2',2"-(10-(2-曱氧基-2-氧代-l-苯基乙基)-l，4，7,10-四氮雜環(huán)-十二 烷-l,4,7-三基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物X的投影圖，50%熱橢圓體， 其中無序的Cl原子沒有示出。圖14表示合成2-氨基-5-(千氧基)-5-氧代戊酸的反應(yīng)，化合物XI; 5-(千 氧基)-2-溴-5-氧代戊酸，化合物XII; 5-千基1-叔丁基2-溴戊二酸二酯，化 合物XIII;和(5-千基1-叔丁基2-(4，7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙 基)-l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l-基)戊二酸二酯溴化鈉，化合物XIV的反應(yīng)。圖15為(5-千基1-叔丁基2-(4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙 基)-l,4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l-基)戊二酸二酯溴化鈉，化合物XIV的投影圖， 示出了兩個(gè)分子中的一個(gè)。圖16為O千基1-叔丁基2-(4，7，10-三(2-叔丁氧基_2-氧代乙 基)-l,4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l-基)戊二酸二酯溴化鈉，化合物XIV的投影圖。發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及將三取代的四氮雜大環(huán)JL烷基化，以得 到四取代的產(chǎn)物l的方法。該方法包括在弱i威存在下，在有才幾溶劑中用烷化劑R4Y將大環(huán)L的游離大環(huán)氮原子進(jìn)行烷基化，其中所述三取代的大環(huán)i 和四取代的產(chǎn)物2，具有下述結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 12</formula>其中，M為金屬離子；R,、 R2和R3獨(dú)立地為烴基、被取代的烴基或雜 環(huán)基；R4為任選被取代的烷基或芳基，X為抗衡離子；且Y為離去基團(tuán)。M來自在a)向Q)的轉(zhuǎn)化中使用的弱堿的金屬離子成分。通常，M選自 石成金屬、石咸土金屬、過渡金屬和鑭系元素。在一個(gè)實(shí)施方案中，M為石成金屬 離子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M為鈉。根據(jù)本申請(qǐng)，R,、 R2和R3可以提供結(jié)合金屬的實(shí)體源?；蛘撸鼈兛?以獨(dú)立地或共同地具有靶向功能(使大環(huán)絡(luò)合物指向預(yù)定位點(diǎn))或作為與其它 分子的連接基團(tuán)(用于得到更大的分子聚集體)。在一個(gè)實(shí)施方案中，R,、 R2 和R3獨(dú)立地為烴基、被取代的烴基或雜環(huán)基。它們可獨(dú)立地選自任選被取 代的烴基、被雜原子取代的烴基和雜環(huán)。例如，Rp R2和R3可獨(dú)立地為烷基、烯基、炔基、芳基或雜環(huán)基，其任選被?；被?、羥基、烷氧基、芳氧基、碌b基、硝基或其組合取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，R" R2和R3相同且 為烴基、被取代的烴基或雜環(huán)基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R,、 R2和R3不相 同且獨(dú)立地選自-012(:02115、 -CH2ArOR5、 -CH2SR5、 -CH2P03H2、 CH2S03H、 -CH2Ar(OR5)2、 -012八1"(0115)116和-012^(0115)2116，其中Rs和&獨(dú)立地為氫、 烷基或被取代的烷基。例如，在該實(shí)施方案中，Rs和R6可獨(dú)立地選自H、 叔丁基(t-Bu)、乙基(Et)、曱基(Me)、曱氧基千基或節(jié)基。在一個(gè)特別的實(shí)施 方案中，R,、 112和113均為-012(:02115，其中Rs為叔丁基。在上述的可替換 的情況中，R,、 R2和R3也可以提供靶向和連接基團(tuán)。在該情況中，R,、 R2 和R3獨(dú)立地選自-CH2C02R5、 -CH2ArOR5、 -CH2SR5、 -CH2Ar(OR5)2、 -012八1<0115)116和-01^1"(0115)21^,其中Rs和R6獨(dú)立地包括酰基、任選被取 代的芳基和雜芳基、烷氧基、羥基、鹵素、氨基、硝基、硫醇、二硫化物、 碳水化合物、維生素及其組合和衍生物。通常，R4為具有靶向潛能的基團(tuán)，即使大環(huán)衍生物指向感興趣的靶點(diǎn)。 然而，R4也可以是結(jié)合金屬的實(shí)體源，且可起連接大環(huán)衍生物和其它分子的 作用，以提供寬范圍的應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方案中，R4為任選被取代的烷基或 芳基、?；蚱浣M合。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為-CH2ArOR7、 -CH(R8)C02R7、 -CH2Ar(OR7)2、 -(:112&(0117)118或-0 2^(0117)2118，其中(i) Ar為任選被取代 的苯基、嘧啶基或吡咬基，(ii)R7為氫或烷基，如叔丁基、乙基、甲基、甲 氧基千基或卡基，和(iii)Rg選自酰基、任選被取代的芳基和雜芳基、烷氧基、 羥基、囟素、氨基、硝基、硫醇、二硫化物、碳水化合物、維生素及其組合 和務(wù)T生物。X為三取代的大環(huán)物質(zhì)L的酸鹽的抗衡離子，且當(dāng)該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為游離堿 時(shí)，X被消除，然后烷基化。通常，X為卣素離子、硝酸根、硫酸根或磷 酸根。在一個(gè)實(shí)施方案中，X為鹵素離子。在本發(fā)明的方法中使用的烷化劑具有式R4Y。 &為引入到大環(huán)氮上的取 代基，且在上面已經(jīng)詳細(xì)描述。通常，R4可以為靶向基團(tuán)或連接部分源。Y 為烷基化反應(yīng)中的離去基團(tuán)，且如下所述。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y為選自下述的離去基團(tuán)卣素離子、曱磺酸根、 三氟乙酸根、對(duì)曱苯磺酸根和三氟曱磺酸根離子。優(yōu)選地，Y包括溴離子 (bromide)、氯離子(chloride)、石典離子(iodide)、曱磺酸才艮(methanesulfonate)、 三氟乙酸根(trifluoroacetate)、三氟曱磺酸根(trifluoroacetate)或?qū)醣交撬岣?(p-toluenesulfonate)。在離去基團(tuán)中，Y通常優(yōu)選溴離子。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及下述方法，其中(i)R。 R2和R3獨(dú)立地選 S-CH2C02R5、 -CH2ArOR5、 -CH2SR5、 -CH2P03H2、 CH2S03H、 -CH2Ar(OR5)2、 -CH2Ar(OR5)R6和-CH2Ar(OR5)2R6，和(ii) R4為-CH2ArOR7、 -CH(R8)C02R7、 -CH2Ar(OR5)2、 -012^(0117)118或-(:1^^(0117)2118。在該實(shí)施方案中，Ar為 任選被取代的苯基、嘧咬基或吡咬基，R5、 R6和R7獨(dú)立地為H、烷基(如叔 丁基、乙基或甲基)、曱氧基節(jié)基、或千基，Rs選自?；?、任選被取代的芳 基和雜芳基、烷氧基、羥基、卣素、氨基、硝基、硫醇、二硫化物、碳水化 合物、維生素、其組合和衍生物，且Y選自溴離子、氯離子、碘離子、曱磺 酸根、三氟乙酸根、三氟曱磺酸根和對(duì)曱苯磺酸根。例如，在該實(shí)施方案中， RP R2和R3可以為-CH2C02R5，其中每個(gè)Rs獨(dú)立地為氫或烷基，如#又丁基、 乙基或曱基。在該實(shí)施方案的另一方面中，Ar為苯基，M為鈉，Rs為叔丁 基，且Y為溴離子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(i)Ar為任選被取代的苯基、嘧咬基或吡咬基， (ii)R!、 112和113獨(dú)立地選自-0120)2115、 -CH2ArOR5、 -CH2SR5、 -CH2P03H2、 CH2S03H、 -CH2Ar(OR5)2、 -(:112八1"(0115)116和隱0^2^(0115)21^， (iii)R4為 -CH2Ar(OR5)N02或-CH(C02R5)(CH2)4NH(C02CH2Ar)， (iv) R5和獨(dú)立地為 H、叔丁基、乙基、曱基、曱氧基千基、或千基，和(v)Y為離去基團(tuán)，其包 括溴離子、氯離子、碘離子、曱磺酸根、三氟乙酸根、三氟曱磺酸根或?qū)?苯磺酸根。例如，在該實(shí)施方案中，Ar為苯基，M為鈉，Rs為叔丁基，且 Y為溴離子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R!、 112和113獨(dú)立地為-012(:02115，且R4為《^八1"(0115)>^02或《11((^02115)(012)4,((:02)012八1"。例如，在該實(shí)施方案中，Ar為苯基，M為鈉，Rs為叔丁基，且Y為溴離子。弱堿主要提供了三取代大環(huán)的堿且清除反應(yīng)的酸性副產(chǎn)物。通常，弱堿 為pKb約為12或更低的堿。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述弱堿的pKb不超過ll。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，弱堿的pKb為約10或更低。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中， 弱堿為金屬的碳酸氫鹽、磷酸氫鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽或檸檬酸鹽、或其組 合。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，弱堿包括堿金屬碳酸氬鹽、堿土金屬碳 酸氫鹽、過渡金屬碳酸氫鹽或鑭系元素碳酸氬鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，選擇 堿金屬碳酸氫鹽作為弱堿。在另一個(gè)實(shí)施方案中，弱堿為碳酸氫鈉。在進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)中所用的弱堿的量明顯被降低至大環(huán)物質(zhì)與堿的摩爾比例范圍接近約1:1;更高的堿的量可能會(huì)降低產(chǎn)率。在一個(gè)實(shí)施方案 中，在進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)中所用的弱堿的量將通常在摩爾比例約1:0.9至約 1:1.2的范圍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所用物質(zhì)與堿的量為約1:1至約1:1.1。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，比例為1:1。用于烷基化方法的有機(jī)溶劑可以為，例如極性非質(zhì)子性溶劑。在一個(gè)實(shí) 施方案中，溶劑包括乙腈、二曱基曱酰胺(DMF)、四氫吹喃(THF)、 二曱基 乙酰胺(DMAC)或1，2-二曱氧基乙烷(DME)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶 劑為乙腈?？梢愿淖兎磻?yīng)條件，如溫度和持續(xù)時(shí)間，使得產(chǎn)物(2)的產(chǎn)率最大化。 通常，選擇溫度使反應(yīng)在合理的時(shí)間內(nèi)完成。例如，溫度范圍約30。C至約 35 °C將通常使烷基化過夜完成。如果反應(yīng)過夜完成，較少的反應(yīng)試劑將是 更高的溫度范圍的有利效果。相反，如果物質(zhì)是更具反應(yīng)性的，那么可優(yōu)選 更低的溫度或更短的持續(xù)時(shí)間。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度為約 25。C至約40。C，且使反應(yīng)攪拌過夜。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溫度為約30。C 至約35°。上述的特定化合物和混合物可以用于配制本發(fā)明的組合物，如可以為 鹽、酯或其它衍生物。本發(fā)明的方法可以用于大量制備化合物。本發(fā)明的方法用于制備對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)i的金屬鹽的化合物，該金屬鹽可以 以高產(chǎn)率常規(guī)地從反應(yīng)介質(zhì)中定量分離，而不需要進(jìn)一步的色譜法。相應(yīng)于 結(jié)構(gòu)i的化合物是產(chǎn)生雙功能螯合物的有用的中間體。在一個(gè)實(shí)施方案中， 化合物對(duì)應(yīng)于下述結(jié)構(gòu)
其中T為金屬離子，其選自堿金屬、堿土金屬或具有(+l)或(+2)電荷的 過渡金屬；Ru、 1122和1133獨(dú)立地為烴基、被取代的烴基或雜環(huán)基；R^為任 選被取代的烷基或芳基、或其組合；且Y為抗衡離子，其選自溴離子、氯離 子、碘離子、曱磺酸根、三氟乙酸根、三氟曱磺酸根和對(duì)曱苯磺酸根離子。在一個(gè)實(shí)施方案中，R 、 1122和1133獨(dú)立地為酰基、烴基、被取代的烴 基或雜環(huán)基。它們可獨(dú)立地選自任選被取代的烴基、被雜原子取代的烴基和 雜環(huán)。例如，R 、 1122和1133可獨(dú)立地為烷基、烯基、炔基、芳基或雜環(huán)基， 其任選被下述基團(tuán)取代酰基、氨基、羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、硝基 或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rn、 1122和R33相同且為烴基、#1取代的烴 基或雜環(huán)基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ru、 R22和1133不同且獨(dú)立地選自 -CH2C02R5、 -CH2ArOR5、 -CH2SR5、 -CH2P03H2、 CH2S03H、 -CH2Ar(OR5)2、 -CH2Ar(OR5)R6和-CH2Ar(OR5)2R6，其中R5和獨(dú)立地為烷基或被取代的 烷基。例如，在該實(shí)施方案中，Rs和R6可獨(dú)立地為H、叔丁基、乙基、曱 基、曱氧基芐基、或芐基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例中，R,、 R2和R3均為-CH2C02R5，其中R5為叔丁基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R44為酰基、任選被取代的烷基或芳基或其組合。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，R44為-CH2ArOR7、 -CH(R8)C02R7、 -CH2Ar(OR7)2、 -CH2Ar(OR7)R8、或-0"12八1"(0117)2118，其中(i) Ar為任選被取代的苯基、嘧啶 基或吡咬基，(ii)R7為氫或烷基，如叔丁基、乙基或曱基，和(ii)Rg選自?；?任選被取代的芳基和雜芳基、烷氧基、羥基、卣素、氨基、硝基、硫醇、二硫化物、碳水化合物、維生素及其組合和衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R44為-CH2Ar(OR5)N02或-CH(C02R5)(CH2)4NH(C02)CH2Ar。且在一優(yōu)選實(shí)施方 案中，Ar為苯基，R44為畫CH2Ar(OR5)N02或-CH(C02R5)(CH2)4NH(C02)CH2Ar且R5為^又丁基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自卣素離子、曱磺酸根、三氟乙酸根、對(duì)曱苯 磺酸根和三氟曱磺酸根離子。優(yōu)選地，Y包括溴離子、氯離子、碘離子、曱 磺酸根、三氟乙酸根、三氟曱磺酸根或?qū)醣交撬岣Ｔ谶@些離去基團(tuán)Y中， 通常優(yōu)選溴離子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(i)Rn、 1122和1133獨(dú)立地選自-012(:02115、 -CH2ArOR5、 -CH2SR5、 -CH2P03H2、 CH2S03H、 -CH2Ar(OR5)2、 -CH2Ar(OR5)R6 和-CH2Ar(ORs)2R6, (ii) R44為-CH2Ar(OR5)N02或-CH(C02R5)(CH2)4NH(C02CH2Ar)， (iii)R5和&獨(dú)立地為H、叔丁基、乙基、 曱基、曱氧基節(jié)基或節(jié)基，(iv)Ar為任選被取代的苯基、嗜吱基或吡咬基， 且(v)Y為離去基團(tuán)，其包括溴離子、氯離子、碘離子、曱磺酸根、三氟乙 酸根、三氟曱磺酸根或?qū)醣交撬岣?。在一?yōu)選實(shí)施方案中，Ar為苯基，T 為鈉；Rs為叔丁基；且Y為溴離子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ru、 R22和R33獨(dú)立地為-CH2C02Rs,且R4為-CH2Ar(OR5)N02或-CH(C02R5)(CH2)4NH(C02)CH2Ar。例如，在該實(shí)施方案 中，T為鈉，Rs為叔丁基；Ar為苯基且Y為溴離子。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及對(duì)應(yīng)于下述結(jié)構(gòu)的化合物1~\JaBr1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4,7-三乙酸， 10-[(2-叔丁氧基-5-硝基苯基)曱基]-三-叔丁基酯， 溴化鈉絡(luò)合物在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及對(duì)應(yīng)于下述結(jié)構(gòu)的化合物:<formula>formula see original document page 17</formula>
2- {[2',2",2"'-( 1,4，7,10-四氮雜-環(huán)十二烷-1,4，7-三基)三乙酸]-10-基H-[(芐氧基羰基)-氨基]己酸，四-叔丁基酯定義　本文單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分所用的術(shù)語(yǔ)"?；?是指通過從有才幾羧酸的--COOH基團(tuán)中移除羥基而形成的部分，例如RC(O)-，其中R為R1、 R10、 R^eN-或R、-， R'為烴基、被雜原子取代的烴基或雜環(huán)基，且112為 氫、烴基或被取代的烴基。本文單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"或"芳"是指任 選被取代的同素環(huán)狀芳香基團(tuán)，優(yōu)選在環(huán)部分含有6-12各碳的單環(huán)或雙環(huán)， 如苯基、聯(lián)苯基、萘基、被取代的苯基、被取代的聯(lián)苯基或被取代的萘基。 苯基和被取代的苯基為更優(yōu)選的芳基。本文單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分所用的術(shù)語(yǔ)"抗衡離子(counterion)" 是指在為了維持化合物的電中性在制劑中存在的離子。抗衡離子可以為陽(yáng)離 子或陰離子。本文單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分所用的術(shù)語(yǔ)"卣素"、"卣素離子 (halide)"或"卣(halo)"指氯、溴、氟和碘。術(shù)語(yǔ)"雜原子，，應(yīng)該指除碳和氫以外的其它原子。本文單獨(dú)或作為其它基 團(tuán)的一部分所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳香基"是指在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原 子的任選被取代的芳香基團(tuán)，且在每個(gè)環(huán)中優(yōu)選5或6個(gè)原子。雜芳香基優(yōu) 選在環(huán)中具有l(wèi)或2個(gè)氧原子，1或2個(gè)^L原子，和/或l-4個(gè)氮原子，且可 以通過碳或雜原子連接到分子的其余部分。示例性的雜芳香基包括呋喃基、 噻吩基、吡啶基、-惡唑基、吡咯基、。引咮基、喹啉基或異喹啉基等。示例性 的取代基包括一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)烴基、被取代的烴基、酮基、羥基、被 保護(hù)的羥基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卣素、酰 氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇、縮酮、縮醛、酯和醚。本文單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"是 指任選被取代的，完全飽和或不飽和的，單環(huán)或雙環(huán)，芳香或非芳香的在至 少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子的基團(tuán)，且優(yōu)選在每個(gè)環(huán)中具有5或6個(gè)原 子。雜環(huán)基優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個(gè)氧原子，l或2個(gè)硫原子，和/或l-4個(gè) 氮原子，且可以通過碳或雜原子連接到分子的其余部分。示例性的雜環(huán)基包 括雜芳香基，如呋喃基、噻吩基、吡啶基、嚅唑基、吡咯基、口引咮基、奮啉 基或異喹啉基等。示例性的取代基包括一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)烴基、被取代 的烴基、酮基、羥基、被保護(hù)的羥基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔 氧基、芳氧基、鹵素、酰氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇、縮酮、縮醛、酯　和醚。本文單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分所用的術(shù)語(yǔ)"烴"和"烴基"指僅含有元素碳和氫的有機(jī)化合物或基團(tuán)。這些基團(tuán)(moieties)包括烷基、烯基、炔基 和芳基基團(tuán)。這些基團(tuán)還包括被其它脂肪或環(huán)狀烴基團(tuán)取代的烷基、烯基、 炔基和芳基基團(tuán)，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有說明，這些基團(tuán)優(yōu) 選含有1-20個(gè)碳原子。本文所述的"被取代的烴基"基團(tuán)為被至少 一個(gè)非碳原子取代的烴基， 包括其中碳鏈原子被雜原子取代的的基團(tuán)，所述雜原子如氮、氧、硅、磷、 硼、硫或卣素原子。這些取代基包括卣素、雜環(huán)基、烷氧基、烯氧基、炔氧 基、芳氧基、羥基、被保護(hù)的羥基、酮基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰 氨基、硝基、氰基、硫醇、縮酮、縮醛、酯和醚。在四氮雜大環(huán)的N-烷基化中的術(shù)語(yǔ)"離去基團(tuán)"指沒有^皮取代到大環(huán) 氮原子上的烷化劑成分。這些成分通常包括卣素離子、曱磺酸根、三氟乙酸 根、三氟曱磺酸根或?qū)醣交撬岣?。術(shù)語(yǔ)"弱堿"指在溶液中不完全解離的堿。通常，所述弱堿為弱酸的結(jié) 合堿。除非另有說明，本文所述的烷基優(yōu)選為在主鏈中含有l(wèi)-8個(gè)碳原子且最 多為20個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。它們可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀，且包括曱基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。除非另有說明，本文所述的烯基優(yōu)選為在主鏈中含有2-8個(gè)碳原子且最 多為20個(gè)碳原子的低級(jí)烯基。它們可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀，且包括乙烯 基、丙稀基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等。除非另有說明，本文所述的炔基優(yōu)選為在主鏈中含有2-8個(gè)碳原子且最 多為20個(gè)碳原子的低級(jí)炔基。它們可以為直鏈或支鏈且包括乙炔基、丙炔 基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基"是指能夠保護(hù)反應(yīng)性基團(tuán)的基團(tuán)，所述反應(yīng) 性基團(tuán)如游離的羥基("被保護(hù)的羥基")、游離的胺基團(tuán)("被保護(hù)的胺")、 游離的巰基("被保護(hù)的巰基，，)等，在進(jìn)行使用了保護(hù)的反應(yīng)之后，所述保 護(hù)基可以被除去而不破壞分子的其余部分。多種保護(hù)基及其合成見于 "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley和Sons, 1981, 或Fieser & Fieser。
下述實(shí)施例示例性地說明了本發(fā)明的具體實(shí)施方案。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)然 員是明顯的，多種改變和變化是可能的且在所述本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例1-制備l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁H^ -5-硝基苯基)曱基，三-叔丁基酯，化合物III三氯亞氨逐乙酸叔丁基酯(t-butyl tricloroacetimidate)(TBTA):將69 mL (0.069 mole)叔丁醇鉀(1M的叔丁醇溶液)溶于69 mL乙醚中。 經(jīng)30分鐘將該溶液滴加至冷的(0 °C)100 g (0.69 mole)三氯乙腈在69 mL乙醚 中的溶液中。經(jīng)1小時(shí)，將混合物溫至室溫，然后在回流加熱下再攪拌1小 時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后減壓下蒸發(fā)得到油狀物。將該油狀物溶于140 mL己烷中，然后過濾以去除鉀鹽。減壓下蒸發(fā)濾液，且真空蒸餾殘余物。 收集在2.4 mm Hg和40 °C餾出的餾分。產(chǎn)量為105 g，基于三氯乙腈為69%。NMR (300固z CDC13) S (ppm): 1.58， (s, 9H)， 8.21 (br, s, 1H). 13C (75.45 MHz, CDC13) 5 (ppm): 27.23, 83.86， 92.78, 160.33. (Armstrong等)2-叔丁緣-5-硝基千基溴化物，化合物I:2-叔丁氧基-5-硝基千基溴化物，化合物I的合成示于圖1中。將19.4g (0.0836 mole)2-羥基-5-硝基節(jié)基-溴化物，334 mL環(huán)己烷，和167 mL 二氯曱 烷的混懸液在氮?dú)夥障聰嚢?。?jīng)3.5小時(shí)向其中滴加73.08 g (0.334 mole)三 氯亞氨逐乙酸叔丁基酯在669mL環(huán)己烷中的溶液。加入完成后，將混合物 攪拌l小時(shí)，然后加入200iiL醚合三氟化硼。攪拌混合物過夜。形成大量 沉淀，三氯乙酰胺。反應(yīng)混合物用4.00 g (0.0418 mole)碳酸氬鈉處理，攪拌 l小時(shí)并過濾。固體用乙醚洗滌且在減壓下將合并的濾液濃縮成油狀物。用 100mL己烷處理該油狀物，然后攪拌該溶液直到形成晶體。冷卻至-20。C 且再攪拌l小時(shí)后，過濾收集所得固體，用冷的新鮮的己烷洗滌，抽濾干燥 然后真空干燥。產(chǎn)量為13.2 g，基于2-羥基-5-硝基千基溴化合物為55%。計(jì) 算值C 45.85, H 4,90, N 4.86， Br 27.73。實(shí)測(cè)值C 45.39, H 5.07, N 4.94， Br 27.66. & NMR (300MHz CDC13) S (ppm): 1.58 (s, 9H)， 4.48 (s， 2H), 7.10 (d, JH =9Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9Hz, J=2.7Hz， 1H), 8.22 (d, J=2.7Hz， 1H). 13C (75.45
固z, CDC13) S (ppm): 28.92, 81.59， 116.86, 125.07， 126.34, 129.98, 140.69, 159.97.1，4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，三-叔丁基酯氬溴化物，化合物 II，和1，4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-硝基苯基)曱 基]-,三-叔丁基酯，化合物III的合成示于圖2中。1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，三-叔丁基酯氫溴化物，化合 物II:32.0 g (0.186 mole) 1,4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷(Cyclen)，和75.8 g (0.557 mole)乙酸鈉三7JC合物用600mL二曱基乙酰胺攪拌1小時(shí)。經(jīng)4小時(shí)向該混 合物中滴加109 g (0.557 mole)溴乙酸叔丁基酯在150 mL 二曱基乙酰胺中的 溶液。調(diào)節(jié)加入速度，使反應(yīng)混合物的溫度小于25。C。攪拌混合物過2夜。 冷卻至-10。C并攪拌2小時(shí)后，過濾收集所得固體，用50mL冷的新鮮的二 曱基乙酰胺洗滌，并通過抽濾干燥。將固體溶于0.5L氯仿，然后溶液用水 3x200 mL洗滌。收集有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下濃縮至300 mL。 加入300mL己烷，并在室溫下攪拌溶液l小時(shí)；幾分鐘后開始結(jié)晶。將所 得漿液冷卻至-20。C，攪拌2小時(shí)并過濾。用冷的新鮮的50mL(l:l)氯仿-己烷洗滌固體，通過抽濾除去溶劑，然后固體在室溫下真空干燥過夜。產(chǎn)量 為69 g,(基于cyclen為62% )。 ！H NMR (300 MHz， CDC13) S (ppm): 1.44 (s， 9H), 1.45 (s， 18H), 2.87-2.90 (br， m, 12H), 3.07-3.08 (br， m, 4H), 3.27 (s， 2H), 3.56 (s， 4H)， 9.97 (br,s , 2H). 13C NMR (75.45 MHz, CDC13) S (ppm): 28.15, 28.18， 47.44: 48.68， 49.11， 51.15, 51.25, 58.11, 81.54, 81.70， 169.32， 170.21, (Himmelsbach等人)1，4，7，10畫四氮雜環(huán)十二烷-1,4，7-三乙酸，10-(2國(guó)叔丁氧基-5畫硝基苯基)國(guó) 甲基l-，三-叔丁基酯，溴化鈉絡(luò)合物(complex)，化合物III:8,46 g (0.0142 mole) 1,4，7,10-四氮雜環(huán)-十二烷-1,4,7-三乙酸，三-叔丁基 酯氫溴化物與0.1N的200 mL氫氧化鈉水溶液，和200 mL乙醚一起攪拌。 當(dāng)全部固體溶解后，收集有才幾相并用乙醚2x200 mL洗滌水相。合并的有機(jī) 萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并減壓下蒸發(fā)，得到油狀物。將該油狀物溶于135 mL乙腈中。向該溶液中加入1.19 g(0.0142 mole)碳酸氬鈉，然后加入4.50 g(0.0156mole)2-叔丁氧基-5-硝基爺基溴化物。將混合物溫至35 °C,并在氬氣 下攪拌過夜。當(dāng)總共12-14小時(shí)后通過NMR確認(rèn)反應(yīng)完成時(shí)，過濾混合物， 并將濾液在減壓下濃縮得到油狀物。將該油狀物混懸于50mL乙醚中，攪拌 后形成白色沉淀。通過過濾收集固體，抽濾干燥并在真空中干燥過夜。產(chǎn)量 為11.7 g，基于起始的1,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4,7-三乙酸,三-叔丁基酯 氫溴化物為98%。分析計(jì)算值C 52.73, H 7.77， N 8.3l,Br 9.48.實(shí)測(cè)值C 52.31, H 7,68， N 8.26， Br 9.67.NMR (300MHz， CDC13) 5 (ppm): 1.45 (s, 27H), 1.51 (s, 9H), 1.78 (br, s, 2H), 2.20 (m， 4H), 2.33 (br， 4H), 2.73 (br， 4H)， 2.93 (絡(luò)合物，br, 6H)， 3.10 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.37 (s, 1H)， 3.57 (s, 2H), 7.15 (d, 3JH.H=9Hz, 1H)， 8.07 (d of d， 3JH_H=9Hz， 4JH.H=2.7Hz, 1H), 8.88 (d， 4Jh.h=2.7Hz). 13C NMR (75.45MHz, CDC13) 5 (ppm): 28.15, 28.20, 29.48, 50.00 (br), 55.97, 56.28, 81.83， 82.68, 83.29， 118.27, 124.18， 127.44， 131,13, 141.95， 161.31， 172.67， 173.62.表1. 1,4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-硝基苯 基)-曱基]-,三-叔丁基酯，溴化鈉絡(luò)合物，化合物III的晶體學(xué)數(shù)據(jù)識(shí)別碼 經(jīng)驗(yàn)式 式量溫度波長(zhǎng)曰 曰曰工間群 晶胞參數(shù)體積 Z密度(計(jì)算值) 吸收系數(shù)ml6205膽3389P096 C37 H65 Br N5 NaO10 842.840,71073 A單斜 P2"ca = 17.4523(8) A b = 22,6145(9) A c = 10.9031(5) A 4298.9(3) A3 41.302 Mg/m3 1.024mrn一1a = 90o.卩=92.550(3)cy = 90°.
F(OOO) 晶體大小收集數(shù)據(jù)的e范圍指標(biāo)范圍總衍射點(diǎn)(Reflections collected) 獨(dú)立衍射點(diǎn)對(duì)于9=26.43°的完整度 吸收校正最大和最小透射 精修方法(refinement method) 數(shù)據(jù)/限制/參數(shù) 對(duì)F2的擬合優(yōu)度 (Goodness-of-fit on F2) 最終R值(indices)R值(所有數(shù)據(jù)) 最大差值峰和谷17920.30x0.19x0.13 mm3 1.47至26.43。.畫21《h《21, -28^28， -13^13 1167808831 [R(int) = 0.112] 99.8 %等當(dāng)量半經(jīng)驗(yàn)吸收校正(Semi-empiricalfrom equivalents)0.8784和0.7487 對(duì)F2的全矩陣最小二乘<formula>formula see original document page 23</formula>1.021Rl = 0.0424， wR2 = 0.0744Rl = 0.0787， wR2 = 0.0867 0.385和-0.340 e.A—3分子的投影圖(50%熱橢圓體(thermal ellipsoids))示于圖3。 分子的投影圖(50%熱橢圓體)示于圖4。為了清楚，陰離子、溶劑水和H 原子沒有示出。實(shí)施例2 -合成2-{[2'， 2〃， 2'〃-(l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l，4，7-三基)三 乙酸卜10-基}-6-[(千猛餘)絲己酸，四-叔丁基酯，溴化鈉^物，化合 物VI(S)-6-([(芐氧基)羰基]氨基卜2-溴己酸，化合物IV, 6-{[(芐氧基)羰基]氨 基}-2-溴己酸叔丁基酯，化合物V，和2-{[2',2",2"'-(1，4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷
-1，4,7-三基)三乙酸]-10-基}-6-[(千基-氧基羰基)氨基]己酸，四-叔丁基酯，溴 化鈉絡(luò)合物，化合物VI的合成示于圖5。(8)-6-{[(芐|1&)絲絲}-2-溴己酸，化合物IV.將20.0 g (0.14 mole) (S)-2-氨基-6-([(千氧基)羰基]氨基)己酸，和28.9 g (0.24 mole)溴化鉀溶于80 mL的 6N的HBr水溶液(預(yù)先冷卻至0。C)中。鼓 入氮?dú)饬魍ㄟ^溶液，且通過冷卻浴將該混合物冷卻至-10。C。經(jīng)30分鐘，伴 隨攪拌分批加入5.9 g (0.86 mole)亞硝酸鈉，同時(shí)保持反應(yīng)溫度為-13。C至 -10。C。在-10。C攪拌6小時(shí)后，混合物用4x50mL乙醚萃取，所得溶液用碌u 酸鎂干燥。過濾混合物以除去干燥劑，然后蒸發(fā)得到橙色油狀物。通過快速 色譜法(氯仿-己烷)純化該油狀物得到澄清無色油狀物。產(chǎn)量為20.0g，即基 于起始2-氨基-6-{[(千基-氧基)羰基]-氨基}己酸為81%。 NMR與結(jié)構(gòu)一致。 (Nicolaides等人)6-{[(芐|^)絲1絲}-2-溴己酸叔丁基酉旨，化合物V.將10.0 g (0.029 mole)(S)-6-([(節(jié)基-氧基)羰基]氨基)-2-溴己酸溶于20 mL氯仿中。經(jīng)30分鐘向其中滴加溶解于50 mL氯仿中的12.7 g (0.058 mole) 三氯亞氨逐乙酸^k丁基酯溶液。再攪拌混合物5分鐘，然后加入100^L醚 合三氟化硼。攪拌反應(yīng)混合物過夜。加入5g碳酸氬鈉。攪拌10分鐘后， 加入50mL己烷，然后過濾混合物以除去存在的固體。蒸發(fā)濾液，且殘余物 通過快速色譜法(乙酸乙酯-己烷)純化得到澄清無色油狀物。產(chǎn)量為8.5g，基 于起始的(S)-6-([(千氧基)羰基]氨基卜2-溴己酸為73%。 NMR與結(jié)構(gòu)一致。2國(guó){[2，，2，，，2"，-(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三基)三乙酸-10-基卜6-[(千基-fUJli^^己酸，四-叔丁基酯，溴化鈉絡(luò)合物，化合物VI. 將5.95 g (0,0100 mole) 1,4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4,7-三乙酸，三-叔丁基酯 氫溴化物與0.1N的110 mL氫氧化鈉水溶液和150 mL乙醚一起攪拌。當(dāng)全 部固體溶解時(shí)，收集有機(jī)相且用3x50 mL乙醚洗滌水相。合并的有機(jī)萃取液 用lx50mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)得 到油狀物。將該油狀物溶于50 mL乙腈。向該溶液中加入0.84 g (0.0100 mole) 碳酸氫鈉。將混合物溫至30 。C。滴加在50 mL乙腈中的4.00 g (0.0100 mole)的6-{[(芐氧基)羰基]-氨基}-2-溴己酸叔丁基酯的溶液，然后混合物在氬氣下攪拌過夜。過濾所得混合物，然后在減壓下濃縮濾液得到琥珀色泡沫狀物。將該泡沫狀物溶于100mL乙醚，伴隨攪拌。將該溶液濃縮至大約20mL且 在室溫下攪拌l小時(shí)。結(jié)晶開始后，將混合物冷卻至-10。C以完全結(jié)晶。通 過過濾收集產(chǎn)物，用冷的己烷-乙醚(l:l)洗滌，然后真空干燥。產(chǎn)量為3.60 g， 基于起始6-{[(節(jié)氧基)羰基]-氨基}-2-溴己酸叔丁基酯為38%。分析計(jì)算值C 55.34, H 8.13， N 7.33, Br 8.37， Na 2.41.實(shí)測(cè)值C 55.71, H 8.22， N 7.31, Br 8.18, Na 2.37. NMR與結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例3 -合成2，2'，2"-(10-(2-(千HiL)-2-氧代乙基)-l，4，7，10-四氮雜環(huán) 十二烷-l，4，7-三基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉(sodium tert-butyl 2,2',2"-( 10-(2-(benzyloxy)-2-oxoethyl)-1 ，4，7， 10-tetraazacyclododecane-1,4，7-triy l)triacetate bromide),化合物VII2,2',2"-( 10-(2-(卡氧基)-2-氧代乙基)-1 ，4，7， 10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基) 三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物VII的合成示于圖6。2，2'，2"-(10-(2-(千IU0-2-氧代乙基)-l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l，4，7國(guó)三 基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物VII.10.0 g (0.0168 mole)l,4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l,4，7-三乙酸，三-叔丁基 酯氫溴化物與0.1N的150 mL氫氧化鈉水溶液和150 mL乙醚一起攪拌。當(dāng) 全部固體溶解時(shí)，收集有機(jī)相且水相用3x50 mL乙醚洗滌。合并的有機(jī)萃取 液用lx50mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā) 得到油狀物7.9g (0.0153 mole，游離石咸形式)。將該油狀物溶于100 mL乙腈 中。向該溶液中加入1.29 g (0.0153 mole)碳酸氫鈉。將混合物溫至30 。C。滴 加3.52 g(0.0153 mole)的2-溴乙酸千基酯在100 mL乙腈中的溶液，且混合 物在氬氣下攪拌過夜。過濾所得混合物且在減壓下濃縮濾液得到澄清無色油 狀物。將油狀物在攪拌下溶于lOOmL乙醚。幾分鐘后產(chǎn)物開始結(jié)晶。攪拌 約l小時(shí)后，通過過濾收集產(chǎn)物，用新鮮的乙醚洗滌，然后真空干燥。產(chǎn)量 為9.7g，基于起始2-溴乙酸芐基酯為83%。分析計(jì)算值％ C 54.90, H 7.63, N 7.32, Na 3.00, Br 10.43.實(shí)測(cè)值C 54.96, H 7,67， N 7.33， Na 2.85, Br 10.24.
NMR與結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例4-合成2，2'，2"-(10-(2，6-二氯千基)-l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷 -1，4，7-三基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉(sodium tert-butyl 2,2'，2"-(10-(2,6-dichlorobenzyl)畫1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4，7-triyl)triacetate Bromide), 化合物VIII.2，2',2"-(10-(2,6-二氯千基)-1，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4，7-三基)三乙酸 叔丁基酯溴化鈉，化合物VIII的合成示于圖7。合成2，2，，2'，-(10-(2，6-二氯芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三基)三 乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物VIII.將10.0 g (0.0168 mole)的1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，三-叔丁基酯氫溴化物與O.IN的150mL氫氧化鈉水溶液和150 mL乙醚一起攪拌。當(dāng)全部固體溶解時(shí)，收集有機(jī)相，且水相用于3x50mL乙醚洗滌。合并的有機(jī)萃取液用lx50mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)得到油狀物8.6g (0.0167 mole，游離堿形式)。將油狀物溶于100mL乙腈中。向該溶液中加入1.40 g (0.0167 mole)碳酸氫鈉。將混合物溫至30 。C。滴加4.01 g (0.0167 mole)的2-溴曱基-l,3-二氯苯于100 mL乙腈中的溶液，然后混合物在氬氣下攪拌過夜。過濾所得混合物并在減壓下濃縮濾液得到澄清無色油狀物。將該油狀物在攪拌下溶于100mL乙醚。幾分鐘后產(chǎn)物開始結(jié)晶。攪拌約l小時(shí)后，通過過濾收集產(chǎn)物，用新鮮的乙醚洗滌然后真空干燥。產(chǎn)量為10.0 g，基于起始2-溴曱基-l，3-二氯苯為77%。分析計(jì)算值。/oC51.04, H 7.01， N 7.21， Na 2.96， Br 10.29.實(shí)測(cè)值C 50.11， H 7.38, N 6.95, Na2.92， Br 10.72. NMR與結(jié)構(gòu)一致。從氯仿-己烷中生長(zhǎng)適合X-射線分析的單 曰曰曰c表2. 2,2',2"-(10-(2，6-二氯節(jié)基)-1，4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基)三 乙酸叔丁基酯溴化鈉，VIII的晶體學(xué)數(shù)據(jù).識(shí)別碼 t81061t/B3401P061 經(jīng)驗(yàn)式 C36 H57 Br Ch, N4 Na 06
式量 1134,71溫度 100(2)K波長(zhǎng) 0.71073A晶系 三斜空間群 P-1晶胞參數(shù) a= 104.591(5)0 卩=97.041(5)。. y= 103.280(4)0 0.71073人 三斜 P-la= 11.2161(8) A b = 21.0334(15) A c = 24,3047(18) A 5300.4(7) A3 4體積 Z密度(計(jì)算值)1.422 Mg/W吸收系數(shù) 1.381 mm-1F(OOO) 2328晶體大小 0.28 x 0.22 x 0.12 mm3收集數(shù)據(jù)的e范圍 1.15至25.01°.指標(biāo)范圍 -13^13, -25^25, -28^28 總衍射點(diǎn) 132441獨(dú)立衍射點(diǎn)18599 [R(int) = 0.13]對(duì)于6 = 25.01°的完整度 99.6 %吸收校正 最大和最小透射 精修方法 數(shù)據(jù)/限制/參數(shù)對(duì)F2的擬合優(yōu)度 最終R值[I>2cj(I)] R值(所有數(shù)據(jù)) 最大差值峰和谷數(shù)字吸收校正 0細(xì)9和0.7761 對(duì)F2的全矩陣最小二乘 18599/0/ 1102 1,235Rl = 0.0822, wR2 = 0.2054 Rl =0.1462, wR2 = 0.2375 1.627和-1.032e.A國(guó)3圖8提供了2，2'，2"-(10-(2,6-二氯千基)-l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l,4，7-三 基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物Vm的投影圖，50%熱橢圓體，其中僅示 出一個(gè)分子。為了清楚，沒有示出溶劑、抗衡離子和H原子。
圖9提供了 2，2'，2"-( 10-(2,6-二氯芐基)-l ，4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1 ，4，7-三 基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物VIII的投影圖。實(shí)施例5 -合成2，2，，2"-(10-(氰基甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉(sodium tert-butyl 2，2'，2"-(10-(cyanomethyl)-1 ，4,7， 10-tetraazacyclododecane-1,4，7誦triyl)triacetate bromide),化合物IX.圖10提供了合成2,2'，2"-(10-(氰基曱基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4，7-三基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物IX的反應(yīng)的說明。將25.0 g (0.0420 mole)的1,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸，三-叔 丁基酯氫溴化物與0.1N的600 mL氫氧化鈉水溶液和200 mL乙醚一起攪拌。當(dāng) 全部固體溶解時(shí)，收集有機(jī)相，且水相用3x100 mL乙醚洗滌。合并的有機(jī)萃 取液用lx50mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，用石克酸《美干燥，過濾并在減壓下蒸 發(fā)得到油狀物19.1g (0.0371 mole,游離石威形式)。將該油狀物溶于250 mL乙 腈。向該溶液中加入3.12 g (0.0371 mole)碳酸氫鈉。將混合物溫至30。C。滴 加4.45g (0.0371 mole)的2-溴乙腈于100mL乙腈中的溶液，且混合物在氬氣 下攪拌過夜。過濾所得混合物并在減壓下濃縮濾液得到澄清無色油狀物。該 油狀物在攪拌下溶于200mL乙醚。幾分鐘后產(chǎn)物開始結(jié)晶。攪拌約l小時(shí)后， 通過過濾收集產(chǎn)物，用新鮮乙醚洗滌然后真空干燥。產(chǎn)量為20.0g,基于起 始的溴乙腈為820/。。分析計(jì)算值。/。C51.22，H7.83,N 10.67, Na 3.50， Br 12.17. 實(shí)測(cè)值C 51.06， H 7.88, N 10.49， Na 3.34, Br 12.72. NMR與結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例6-合成2，2'，2"-(10-(2-曱lL^-2-氧代-l-苯基乙基)-l，4，7，10-四氮 雜環(huán)十二烷-l，4，7-三基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉(sodium tert-butyl 2,2',2"一( 10-(2-methoxy-2-oxo-1 -phenylethyl)-1 ，4,7,1 O一tetraazacyclododecane一 1,4 ，7-triyl)triacetate bromide),化合物X圖ll提供了合成2,2'，2"-(10-(2-曱氧基-2-氧代-l-苯基乙基)-l,4，7，10-四氮 雜環(huán)十二烷-l，4，7-三基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物X的反應(yīng)的說明。將5.5 g (0.0092 mole)的l，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l,4,7-三乙酸，三-叔丁 基酯氫溴化物與0.1N的100 mL氫氧化鈉水溶液和100 mL乙醚一起攪拌。當(dāng)全 部固體溶解時(shí)，收集有機(jī)相且水相用3x25mL乙醚洗滌。合并的有機(jī)萃取液 用lx25mL的飽和氯化鈉水溶液洗滌，用石危酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā) 得到油狀物2.20g (0.0043 mole,游離石咸形式)。該油狀物溶于55 mL乙腈中。 向該溶液中加入0.36 g (0.0043 mole)碳酸氫鈉。將混合物溫至30 。C。滴加0.98 g(0.0043 mole)的2-溴-2-苯基乙酸曱酯于10mL乙腈中的溶液，然后混合物在 氬氣下攪拌過夜。過濾所得混合物且在減壓下濃縮濾液得到澄清無色油狀 物。該油狀物在攪拌下溶于50mL乙醚。幾分鐘后產(chǎn)物開始結(jié)晶。攪拌約l 小時(shí)后，通過過濾收集產(chǎn)物，用新鮮乙醚洗滌并真空干燥。產(chǎn)量為3.3g，基 于起始2-溴-2-苯基乙酸曱酯為100%。分析計(jì)算值％. C 54.90， H 7.63, N 7.32， Na 3.00, Br 10.43.實(shí)測(cè)4直C 54.61， H 7.69, N 7.10, Na 2.78, Br 10.57. NMR與 結(jié)構(gòu) 一致。從氯仿-己烷中生長(zhǎng)適合X-射線分析的單晶。表3. 2，2',2"-( 10-(2-曱氧基-2-氧代-1 -苯基乙基)-1 ，4,7， 10-四氮雜環(huán)-十二 烷-l,4,7-三基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物X的晶體學(xué)數(shù)據(jù)識(shí)別碼 t8406/lt/B3401P064經(jīng)驗(yàn)式 C39 H62 Br Cl12 N4 Na 08式量 1243.23溫度 訓(xùn)(2)K波長(zhǎng) 0.71073 A晶系 正交空間群 Pbca晶胞參數(shù) a = 13.9131(5) A a = 90。.b = 21.8801(8) A (3 = 90。.c = 37.7462(14) A "90。.體積 11490.7(7) A3Z 8密度(計(jì)算值) 1,437 Mg/m3吸收系數(shù) 1.328 mm-1F(OOO) 5104晶體大小 0.37 x 0.12 x 0.09 mm3收集數(shù)據(jù)的e范圍 1.82至25.01°.指標(biāo)范圍 -16<=h<= 16, -26<=k<=26, -44<=1<=44總書t射點(diǎn) 220036
獨(dú)立衍射點(diǎn)對(duì)于0 = 25.01°的完整度吸收校正最大和最小透射精修方法數(shù)據(jù)/限制/參數(shù)對(duì)F2的擬合優(yōu)度最終R值[I>2a(I)]R值(所有數(shù)據(jù))最大差值峰和谷10119 [R(int) = 0.23] 99.9 %等當(dāng)量半經(jīng)驗(yàn)吸收校正0.8898和0.6393對(duì)FZ的全矩陣最小二乘10119/2/6241.211Rl =0.0688, wR2 = 0.1244 Rl =0.1381， wR2 = 0.1443 0.590和-0.574 e.A-32,2',2"-( 10-(2-曱氧基-2-氧代-1 -苯基乙基)-l ,4,7,10-四氮雜環(huán)-十二烷 -l，4,7-三基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物X的投影圖，50°/。熱橢圓體示于 圖12。為了清楚，抗衡離子、H原子和溶劑沒有示出。圖13為2,2',2"-(10-(2-曱氧基-2-氧代-l-苯基乙基)-l，4,7,10-四氮雜環(huán)-十二 烷-l,4,7-三基)三乙酸叔丁基酯溴化鈉，化合物X的投影圖，50%熱橢圓體，其 中沒有示出無序的C1原子。實(shí)施例7畫合成(5畫千基l畫叔丁基2-(4，7，10畫三(2隱叔丁lL^-2國(guó)氧代乙 基)-l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l-基)戊二酸酯溴化鈉(sodium(5-benzyl 1 -tertbutyl 2-(4,7,10-tris(2-tert-butyltoxy-2-oxoethyl)-1,4，7， 10-tetraazacyclododecan-l-yl)pentanedioate bromide),化合物XIV.圖14提供了合成2-氨基-5-(千氧基)-5-氧代戊酸，化合物XI; 5-(千氧 基)-2-溴-5-氧代戊酸，化合物XII; 5-千基1-叔丁基2-溴戊二酸酯，化合物 XIII;和(5-千基1-叔丁基2-(4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-l,4,7，10-四 氮雜環(huán)十二烷-l-基)戊二酸酯溴化鈉，化合物XIV的反應(yīng)的說明。5-(芐緣)-2-溴-5-氧代戊酸，XII.將20.00 g (0.084 mole)的2-氨基-5-(千氧基)-5-氧代戊酸和34.1 g (0.29 mole)溴化鉀溶于80 mL的 6N的HBr水溶液(預(yù)先冷卻至0。C)中。鼓入氮?dú)饬?通入溶液，且通過冷卻浴將混合物冷卻至-10。C。在攪拌下經(jīng)30分鐘分份加 入6.98g(0.10mole)亞硝酸鈉，同時(shí)保持反應(yīng)溫度為-13。C至-10。C。在-10。C
攪拌6小時(shí)后，混合物用4x100mL乙醚萃取，然后所得溶液用碌i^酸4美干燥。 過濾混合物以除去干燥劑，然后蒸發(fā)得到橙色油狀物。該油狀物通過快速色 譜法(氯仿-己烷)純化得到澄清和無色油狀物。產(chǎn)量為11.5g,即基于起始2-氨基-5-{[(芐基-氧基)-5-氧代戊酸為45%。 NMR與結(jié)構(gòu)一致。 5-(千基)，1-叔丁基2-溴戊二酸酯，化合物XIII.將IO.O g (0.033 mole)的5-(千氧基)-2-溴-5-氧代戊酸溶于20 mL氯仿。經(jīng) 30分鐘向其中滴加15.9g (0.073 mole)三氯亞氨逐乙酸叔丁基酯溶于50mL 環(huán)己烷的溶液。再攪拌混合物5分鐘，并加入100pL醚合三氟化硼。攪拌反 應(yīng)混合物過夜。加入5g碳酸氫鈉。攪拌IO分鐘后，加入50mL己烷，然后 過濾混合物以除去存在的固體。蒸發(fā)濾液，然后殘余物通過快速色語(yǔ)法(乙 酸乙酯-己烷)純化得到澄清無色油狀物。產(chǎn)量為8.2g，基于起始5-(千氧基)-2-溴-5-氧代戊酸為69%。 NMR與結(jié)構(gòu)一致。合成(5-千基1-叔丁基2-(4，7，10-三(2-叔丁^^-2-氧代乙基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l-基)戊二酸酯溴化鈉，化合物XIV.將IO.O g (0.0168 mole) 1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸，三-叔丁 基酯氫溴化物與0.1N的150 mL氫氧化鈉水溶液和150 mL乙醚一起攪拌。當(dāng)全 部固體溶解時(shí)，收集有機(jī)相，且水相用3x50mL乙醚洗滌。合并的有機(jī)萃取 液用lx50mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，用辟^酸4^干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā) 得到油狀物8.8g (0.0171 mole，游離石威形式)。該油狀物溶于IOO mL乙腈。向 該溶液中加入1.51 g (0.0180 mole)碳酸氫鈉。將混合物溫至30 。C。滴加8.02g (0.0180 mole)的5-(千基)，1-叔丁基2-溴戊二酸酯于40 mL乙腈中的溶液，然 后混合物在氬氣下攪拌過夜。過濾所得混合物，且在減壓下濃縮濾液得到澄 清無色油狀物。該油狀物在攪拌下溶于100 mL乙醚。幾分鐘后產(chǎn)物開始結(jié)晶。 攪拌約l小時(shí)后，通過過濾收集產(chǎn)物，用新鮮乙醚洗滌，然后真空干燥。NMR 分析表明，固體9.3g，包括Na-D03A-三(叔丁基酯)溴化物和所需產(chǎn)物的混合 物。固體從少量乙酸乙酯(約100mL)中重結(jié)晶2次，得到非常純的產(chǎn)物。產(chǎn)量 為2.7g，基于起始的5-(千氧基)1-叔丁基2-溴戊二酸酯為18%。分析計(jì)算值 (一水合物)0/。 C 55.25, H 7.44, N 6.08， Br 9.08, Na 3,68.實(shí)測(cè)值C 55.32, H 7.96: N 6.14, Br 8.76, Na 2.52. NMR與結(jié)構(gòu)一致。從乙酸乙酯中生長(zhǎng)適合x-射線分 析的晶體。
表X. (5-千基1-叔丁基2-(4,7，10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l-基)戊二酸酯溴化鈉，化合物XIV的晶體結(jié)構(gòu)識(shí)別碼 經(jīng)驗(yàn)式 式量波長(zhǎng) 晶系 空間群 晶胞參數(shù)體積 z密度(計(jì)算值)吸收系數(shù)F(000)s-體大小曰曰收集數(shù)據(jù)的e范圍 指標(biāo)范圍 總衍射點(diǎn) 獨(dú)立衍射點(diǎn)對(duì)于0 = 25.00°的完整度吸收校正 最大和最小透射 精修方法 數(shù)據(jù)/限制/參數(shù)對(duì)的F2擬合優(yōu)度 最終R值[I>2cj(I)] R值(所有數(shù)據(jù))ml2906雄3401P094 C42 H74 BrN4Na 011.50 921.95 100(2) K 0.71073 A三斜 Pla = 12.2485(5) A a = 86.843(2)0. b = 14.1009(6) A (3 = 89.712(2)。. c = 14.2175(6) A y = 77.508(2)c 2393.74(17) A3 21.279 Mg/m3 0.927 mm-1 9840.30 x 0.18 x 0.16 mm3 1.43至25.00°.-14^14， -16^16,隱16必6 4754116011 [R(int) = 0.068] 99.4 %數(shù)字吸收校正 0.913和0.846 對(duì)F 的全矩陣最小二乘 16011 /3 / 1081 1.038Rl =0.0685，wR2 = 0.1394 Rl =0.1212， wR2 = 0.1640 絕對(duì)構(gòu)型結(jié)構(gòu)參數(shù) 最大差值峰和谷0扁(9)1.281和-1.615e,A-3(5-節(jié)基1-叔丁基2-(4，7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7，10-四氮 雜環(huán)十二烷-l-基)戊二酸酯溴化鈉，化合物XIV的投影圖示于圖15,其中示 出了兩個(gè)分子中的一個(gè)，且為了清楚，溶劑、抗衡離子和H原子沒有示出。(5-芐基1-叔丁基2-(4，7，10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4，7,10-四氮 雜環(huán)十二烷-l-基)戊二酸酯溴化鈉，化合物XIV的投影圖示于圖16。Armstrong, A.， Brackenridge, I.， Jackson, R.RW., Kirk, J.M.， "A New Method for the Preparation of Tertiary Butyl Ethers and Esters," Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2483.Himmelsbach, R.J.， Rongved， P" Klavensess, J.， Strande， P.， Dugstad， H.， "Hydroxamate and Hydrazide Derivatives of Polyamines and their Medical Use as Chelating Agents," PCT WO 93/02045， 1993.Nicolaides, E. D.; Tinney， F. J.; Kaltenbronn, J. S.; Repine, J. T.; DeJohn, D. A,; Lunney, E. A.; Roark， ^V. H.， "Modified di- and tripeptides of the C-terminal portion of oxytocin and vasopressin as possible cognition activation agents," Journal of Medicinal Chemistry 1986， 29(6), 959-71.參考文獻(xiàn)
權(quán)利要求
1. 將式1的三烷基化的四氮雜大環(huán)中的游離大環(huán)氮進(jìn)行烷基化得到式2化合物的方法，該方法包括在弱堿存在下，在有機(jī)溶劑中用烷化劑R4Y將游離的大環(huán)氮進(jìn)行烷基化，其中，M為金屬離子，R1、R2和R3獨(dú)立地為烴基，被取代的烴基或雜環(huán)基；R4為任選被取代的烷基或芳基，X為抗衡離子；且Y為離去基團(tuán)。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中M選自堿金屬、堿土金屬、過渡金屬和鑭 系元素；R。 112和113獨(dú)立地為烴基、被取代的烴基或雜環(huán)基；R4為任選被 取代的烷基、芳基和?；?；X包括卣素離子、硝酸根、硫酸根或磷酸根；且 Y包括鹵素離子、曱磺酸根、三氟乙酸根、三氟曱磺酸根或?qū)醣交撬岣?br> 3. 權(quán)利要求2的方法，其中Ri、 R2和R3獨(dú)立地為烷基、烯基、炔基、 芳基、?；?、雜芳基或雜環(huán)基，任選被氨基、羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、 硝基或其組合取代。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中R,、 R2和R3相同。
5.權(quán)利要求3的方法，其中R卜R2和R3獨(dú)立地選自-CH2C02R5、 -CH2ArOR5、 -CH2SR5、 -CH2P03H2、 CH2S03H、 -CH2Ar(OR5)2、 -CH2Ar(OR5)R6 和-CH2Ar(ORs)2R6;其中115和 獨(dú)立地為H、叔丁基、乙基、曱基、千基 或曱氧基千基。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中R!、 R2和R3相同。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中R!、 R2和R3各為-CH2C(V叔丁基
8.權(quán)利要求l的方法，其中所述烷化劑為R4Y，其中R4為任選被取代 的烷基、芳基，Y為離去基團(tuán)，所述離去基團(tuán)選自溴離子、氯離子、碘離子、 曱磺酸根、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根和對(duì)曱苯磺酸根。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中R4為-CH2ArOR7、 -CH(R8)C02R7、 -CH2Ar(OR7)2、 -CH2Ar(OR7)R8或-0^^(0117)2118; R7為H、叔丁基、乙基 或甲基；Rs選自任選被取代的?；?、芳基和雜芳基、烷氧基、羥基、卣素、 氨基、硝基、硫醇、二硫化物、碳水化合物、維生素、其組合和衍生物；且 Ar為任選被取代的苯基、嘧p定基或吡咬基。
10. 權(quán)利要求8的方法，其中Y為離去基團(tuán)，其選自鹵素離子、曱磺 酸根、三氟乙酸根、對(duì)曱苯磺酸根和三氟曱磺酸根離子。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中Y為溴離子、氯離子或碘離子。
12. 權(quán)利要求IO的方法，其中Y為溴離子。
13. 權(quán)利要求1的方法，其中所述弱堿包括金屬的碳酸氫鹽、磷酸氫鹽、 石克酸氫鹽、乙酸鹽或檸檬酸鹽。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述弱堿為金屬的碳酸氫鹽。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述金屬選自堿金屬、石成土金屬、過渡 金屬和鑭系金屬。
16. 權(quán)利要求14的方法，其中所述弱堿為堿金屬碳酸氫鹽。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述弱堿為碳酸氫鈉。
18. 權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中R,、 112和R3獨(dú)立地選自-CH2C02R5、 -CH2ArOR5、 -CH2SR5、 -CH2P03H2、 CH2S03H、 -CH2Ar(OR5)2、 -012^(0115)116和-(:^12^(0115)2116;R4為-CH2ArOR7、 -CH(R8)C02R7 、 -CH2Ar(OR7)2 、 -CH2Ar(OR7)R8或 -CH2Ar(OR7)2R8;R5、 &和117獨(dú)立地為氫、烷基或被取代的烷基；Rs選自任選被取代的?；?、芳基和雜芳基、烷氧基、羥基、卣素、氨基、 硝基、硫醇、二硫化物、碳水化合物、維生素、其組合和衍生物；Ar為任選被取代的苯基、嘧咬基或吡咬基；且Y為離去基團(tuán)，其選自溴離子、氯離子、碘離子、曱磺酸根、三氟乙酸 根、三氟甲磺酸根和對(duì)甲苯磺酸根。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中R,、 112和R3獨(dú)立地為-012(:02115;且 R5為H、叔丁基、乙基、曱基、千基或千基甲氧基。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中Rs為叔丁基；Ar為苯基，M為鈉，且Y 為溴離子。
21. 權(quán)利要求19的方法，其中各R,、 R2和R3為-CH2C(0)O叔丁基。
22. 權(quán)利要求20的方法，其中Ar為苯基，M為鈉，且Y為溴離子。
23. 權(quán)利要求18的方法，其中R4為-CH2Ar(OR5)N02或 -CH(C02R5HCH2)4NHC02CH2Ar。
24.權(quán)利要求23的方法，其中R5為叔丁基；Ar為苯基。
25. 權(quán)利要求23的方法，其中 R4為-CH2Ar(OR5)N02或 -CH(C02R5HCH2)4NHC02CH2Ar; Rs為叔丁基；且其中R 和Rg獨(dú)立地為氫或低級(jí)(C"4)烷基。
26. 權(quán)利要求25的方法，其中Ar為苯基，M為鈉，且Y為溴離子。
27. 權(quán)利要求18的方法，其中R!、 R2和R3獨(dú)立地為-012(:02115;且 R4為-CH2Ar(OR5)N02或-CH(C02R5)(CH2)4NHC02CH2Ar。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中Rs為叔丁基；Ar為苯基，M為鈉，且Y 為溴離子。
29. 權(quán)利要求27的方法，其中M為堿金屬離子，且Y為卣素離子。
30. 權(quán)利要求29的方法，其中Ar為苯基，M為鈉，且Y為溴離子。
31. 權(quán)利要求27的方法，其中R5為叔丁基；且R7和Rs獨(dú)立地為氬或 低級(jí)(Cm)烷基。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中Ar為苯基，M為鈉，且Y為溴離子。
33. 權(quán)利要求l的方法，其中所述有機(jī)溶劑為極性非質(zhì)子溶劑。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二 曱基乙酰胺、二曱基曱酰胺和1,2-二曱氧基乙烷(DME)。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中所述有機(jī)溶劑為乙腈。
36. 權(quán)利要求l的方法，其中所述溫度為約25。C至約40。C,且攪拌該 反應(yīng)過夜。
37. 權(quán)利要求36的方法，其中所述溫度為約30。C至約35。C。
38. 式i的化合物其中，T為金屬離子，其選自堿金屬、堿土金屬和具有(+l)或(+2)電荷的過渡 金屬；R"、 R22和R33獨(dú)立地選自-CH2C02R5、 -CH2ArOR5、 -CH2SR5 、 -CH2P03H2、 CH2S03H、 -CH2Ar(OR5)2、 -CH2Ar(OR5)R6和-CH2Ar(ORs)2R6;R44為-CH2ArOR7、 -CH(R8)C02R7 、 -CH2Ar(OR7)2 、 -CH2Ar(OR7)Rs或 -CH2Ar(OR7)2R8;R5、 &和117獨(dú)立地為H、烷基或被取代的烷基，Rs選自任選被取代的酰基、芳基和雜芳基、烷氧基、羥基、卣素、氨基、 硝基、硫醇、二硫化物、碳水化合物、維生素、其組合和衍生物；Ar為任選被取代的苯基、嘧咬基或吡啶基；且Y為抗衡離子，其選自卣素離子、曱磺酸根、三氟乙酸根、三氟曱磺酸 根和對(duì)曱苯磺酸根。
39. 權(quán)利要求38的化合物，其中Rn、R22和R33獨(dú)立地選自-CH2C02Rs、 -CH2ArOR5、 -CH2SR5、 -CH2P03H2、 CH2S03H、 -CH2Ar(OR5)2、 -CH2Ar(OR5)R6 和-CH2Ar(OR5)2R6，其中尺5和&獨(dú)立地為氫、烷基或被取代的烷基，且Ar 為任選被取代的苯基、嘧"定基或吡咬基。
40. 權(quán)利要求39的化合物，其中Rs和R6獨(dú)立地為H、叔丁基、乙基或 曱基。
41. 權(quán)利要求40的化合物，其中Rn、 R22和R33獨(dú)立地為-CH2C02R5; 且Rs為氫或烷基。
42. 權(quán)利要求41的化合物，其中Ru、R22和R33各為-CH2C(0)0-叔丁基。
43. 權(quán)利要求38的化合物，其中，R44為-CH2ArOR 、 -CH(R8)C02R7 、 -CH2Ar(OR7)2 、 -CH2Ar(OR7)R8或 -CH2Ar(OR7)2R ; 117為氫或烷基；R8選自羧酸、醚、醇、氟化物、芳基、氨基酸、肽、碳水化合物、維生 素、硫醇、二硫化物、胺、吡啶、嘧啶、咪唑、三唑、 一個(gè)或多個(gè)的組合、 和帶有保護(hù)基的衍生物；且Ar為任選被取代的苯基、嘧咬基或吡啶基。
44. 權(quán)利要求38的化合物，其中R44為-CH2Ar(OR5)N02或 -CH(C02R5)(CH2)4NH(C02)CH2Ar;且其它基團(tuán)如定義。
45. 權(quán)利要求44的化合物，其中Rs為叔丁基；117和Rg獨(dú)立地為氫或低級(jí)(CM)烷基。
46. 權(quán)利要求38的化合物，其中Y選自卣素離子、曱磺酸根、三氟乙 酸根、對(duì)曱苯磺酸根和三氟曱磺酸根離子。
47. 權(quán)利要求46的化合物，其中Y為溴離子、氯離子或殃離子。
48. 權(quán)利要求47的化合物，其中Y為溴離子。
49. 權(quán)利要求38的化合物，其中T為堿金屬或堿土金屬。
50. 權(quán)利要求49的化合物，其中T為鈉。
51. 權(quán)利要求38的化合物，其中T為鈉，且Y為溴離子。
52. 權(quán)利要求38的化合物，其中， T為鈉；R"、 R22和R33相同，且選自-CH2C02R5、 -CH2ArOR5、 -CH2SR5、 -CH2P03H2、 CH2S03H、 -CH2Ar(OR5)2、 -CH2Ar(OR5)R6和-CH2Ar(ORs)2R6; 且Y為溴離子。
53. 權(quán)利要求52的化合物，其中Rn、 R22和R33獨(dú)立地為-0 2(:02115; 且Rs為氫或烷基。
54. 權(quán)利要求53的化合物，其中各Rn、R22和R33為-CH2C(0)0-叔丁基。
55. 權(quán)利要求38的化合物，其中Rn、 R22和R33獨(dú)立地為-CH2C02R5; 且R44》-CH2Ar(OR5)N02或《^1((:02115)-(。112)4,(:02012^。
56. 權(quán)利要求55的化合物，其中T為堿金屬離子；Rs為叔丁基；117和 R8獨(dú)立地為氫或低級(jí)(CM)烷基，且Y為卣素離子。
57. 權(quán)利要求56的化合物，其中Ar為苯基，T為鈉，且Y為溴離子。
58. 權(quán)利要求57的化合物，其中Rs為叔丁基；且117和118獨(dú)立地為氫 或低級(jí)(Cm)烷基。
59. 對(duì)應(yīng)于下述結(jié)構(gòu)的化合物 <formula>formula see original document page 7</formula>1，4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4,7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-硝基苯基)曱基]-三叔丁基酯,溴化鈉絡(luò)合物。 60.對(duì)應(yīng)于下述結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>2-{[2'，2",2"'-(1,4,7，10-四氮雜-環(huán)十二烷-1，4，7-三基)三乙酸]-10-基}-6-[(千 氧基羰基)-氨基]己酸，四叔丁基酯。 '
全文摘要
本發(fā)明公開了合成四氮雜大環(huán)衍生物的雙功能螯合物及其中間體的方法，以及新穎的四氮雜大環(huán)衍生物及其中間體。
文檔編號(hào)C07D257/02GK101400661SQ200780008997
公開日2009年4月1日 申請(qǐng)日期2007年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月14日
發(fā)明者丹尼斯·A·穆爾 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司