專利名稱：作為mGluR5增效劑的哌嗪和哌啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及此處定義的式I化合物，其用于治療。
本發(fā)明涉及此處定義的式I化合物，其用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物在制備用于治療認(rèn)知(cognition)的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了在患有mGluR5介導(dǎo)的病癥和上面列出的任何病癥的患者或面臨所述疾病危險(xiǎn)的患者中，治療所述疾病和病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的如上定義的式I化合物給藥于患者。
取決于被治療的主體、給藥途徑和正在治療的疾病的嚴(yán)重程度，治療或預(yù)防具體疾病所需的劑量將必然發(fā)生變化。
在本說明書的上下文中，除非另有說明與此相反，術(shù)語“療法(therapy)”和“處置(treatrment)”包括防止或預(yù)防。術(shù)語“治療的(therapeutic)”和“治療地(therapeutically)”也應(yīng)相應(yīng)地解釋。
除非另有說明，術(shù)語“疾病”或“病癥”是指與親代謝性谷氨酸受體活性相關(guān)的任何病癥和疾病。
非醫(yī)藥用途 式I化合物及所述化合物的鹽和水合物除了它們?cè)谥委熕幬镏械挠猛就猓€可用作開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化體外和體內(nèi)測(cè)試系統(tǒng)的藥理學(xué)工具，用于評(píng)價(jià)mGluR相關(guān)活性的抑制劑在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的作用，以作為尋找新治療劑的部分。
制備方法 本發(fā)明另一方面提供了制備式I化合物或其鹽或水合物的方法。制備本發(fā)明化合物的方法如下所述。
在下面這些方法的描述中，應(yīng)該理解，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，可按照有機(jī)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易理解的方法引入合適的保護(hù)基團(tuán)，并隨后從各種反應(yīng)物和中間體中除去這些保護(hù)基團(tuán)。使用這些保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)操作以及合適的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例描述在，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W. Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。也應(yīng)該理解，通過化學(xué)操作可將一種基團(tuán)或取代基轉(zhuǎn)化為另一種基團(tuán)或取代基，這種轉(zhuǎn)化可在最終產(chǎn)物的合成路徑上的任何中間體或最終產(chǎn)物上進(jìn)行，其中可能的轉(zhuǎn)化類型僅受限于在該階段分子所攜帶的其它官能團(tuán)對(duì)轉(zhuǎn)化中所使用的條件或試劑的內(nèi)在不相容性(inherent incompatibility)。這種內(nèi)在不相容性以及通過以合適的順序進(jìn)行適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化和合成步驟以規(guī)避這些內(nèi)在不相容性的方式，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，是容易理解的。以下給出轉(zhuǎn)化的實(shí)例，并且應(yīng)該理解的是，所述的轉(zhuǎn)化并非只限于示例為轉(zhuǎn)化的通式基團(tuán)(generic group)或取代基。其它合適轉(zhuǎn)化的引用和說明參見“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupPreparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)。其它合適反應(yīng)的引用和說明描述在有機(jī)合成教科書中，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解的是，中間體和最終產(chǎn)物的純化技術(shù)包括例如，在柱或旋轉(zhuǎn)板上的正相和反相色譜，重結(jié)晶，蒸餾和液-液或固-液萃取。除了定義不同之處，這些取代基和基團(tuán)的如式I所定義。除非另有說明，術(shù)語“室溫”和“環(huán)境溫度”表示16至25℃之間的溫度。
式I化合物可通過方案1-5表示的方法制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的是，對(duì)于本發(fā)明具體化合物而言，途徑的選擇受到多種因素的影響，包括但不限于起始原料的可得性、任何取代基的性質(zhì)等等。除非另有說明，以下的方案中所述的變量具有以上對(duì)式I給出的這些定義。

方案1
方案2
方案3
方案4
方案5 本發(fā)明通過以下的實(shí)施例進(jìn)一步說明，其旨在詳細(xì)說明本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案。這些實(shí)施例目的不是限制本發(fā)明的范圍，它們也不是來解釋本發(fā)明的范圍。應(yīng)該清楚，本發(fā)明可以以不同于本申請(qǐng)具體描述的方式來實(shí)踐。考慮到本申請(qǐng)的教導(dǎo)，可對(duì)本發(fā)明做出各種修改和變化，并且因此這些修改和變化也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
一般方法 所有的起始原料為市售的或先前描述于文獻(xiàn)中。
1H和13C NMR光譜在Bruker 300，Bruker DPX400或Varian+400分光計(jì)上記錄，對(duì)于1H NMR分別在300、400和400MHz操作，使用TMS或殘留溶劑信號(hào)作為參考，除非另有說明以氘代氯仿作為溶劑。所有報(bào)告的化學(xué)位移在δ標(biāo)度(delta-scale)上以ppm表示，信號(hào)的微細(xì)裂分如記錄中顯示的(s單峰，br s寬單峰，d雙峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰)。除非另有說明，下表中1H NMR數(shù)據(jù)在300MHz，使用CDCl3作為溶劑獲得。
產(chǎn)物的純化也使用Chem Elut Extraction Columns(Varian，cat#1219-8002)，Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE Columns(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)，或在硅膠填充的玻璃柱上經(jīng)快速色譜完成。
微波加熱在Biotage/Personal Chemistry的Emrys Optimizer或在2450MHz產(chǎn)生連續(xù)照射的Smith Synthesizer單模室微波室(Personal ChemistryAB，Uppsala，Sweden)中進(jìn)行。
藥理學(xué)試驗(yàn) 本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)可使用機(jī)能活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定來分析。例如，如Aramori等人，Neuron 8757(1992)；Tanabe等人，Neuron 8169(1992)；Miller等人，J.Neuroscience 156103(1995)；和Balazs等人，J.Neurochemistry 69151(1997)所述，谷氨酸受體測(cè)定的實(shí)例在本領(lǐng)域中是公知的。在此引入這些出版物中描述的方法學(xué)，作為參考。適宜的是，可借助于在表達(dá)mGluR5的細(xì)胞中測(cè)量細(xì)胞內(nèi)鈣[Ca2+]i動(dòng)員的測(cè)定方法，來研究本發(fā)明的化合物。
細(xì)胞內(nèi)鈣的動(dòng)員通過檢測(cè)裝載有熒光指示劑氟-3(fluo-3)的細(xì)胞的熒光變化來測(cè)定。熒光信號(hào)使用FLIPR系統(tǒng)(Molecular Devices)測(cè)量。使用兩次添加實(shí)驗(yàn)(two addition experiment)來檢測(cè)使受體活化或?qū)κ荏w拮抗的化合物。
對(duì)于FLIPR分析，將表達(dá)人mGluR5d的細(xì)胞接種于膠原涂覆的透明底96-孔板(帶有黑邊)中，在接種后的24小時(shí)，進(jìn)行[Ca2+]i動(dòng)員分析。
FLIPR實(shí)驗(yàn)如下進(jìn)行使用0.800W和0.4秒CCD照相機(jī)快門速度的激光裝置。在細(xì)胞板的每孔中放置160μL緩沖液，由此啟動(dòng)每次FLIPR實(shí)驗(yàn)。在每次加入化合物之后，以1秒的間隔對(duì)熒光信號(hào)采樣50次，隨后以5秒間隔采樣3次。響應(yīng)測(cè)定為在采樣周期中的響應(yīng)的峰高。
EC50和IC50的測(cè)定由8-點(diǎn)濃度響應(yīng)曲線(CRC)獲得，測(cè)定進(jìn)行一式雙份。由板觀察到的最大響應(yīng)標(biāo)定所有響應(yīng)，以生成激動(dòng)劑CRC。相對(duì)于在相同板中的14個(gè)對(duì)照孔的激動(dòng)劑激發(fā)的平均響應(yīng)，對(duì)激動(dòng)劑激發(fā)的拮抗劑阻斷進(jìn)行歸一化。
基于磷酸肌醇(IP3)翻轉(zhuǎn)，證實(shí)了mGluR5d的次級(jí)功能測(cè)定。IP3的蓄積(accumulation)測(cè)定為受體介導(dǎo)的磷脂酶C翻轉(zhuǎn)的指標(biāo)。將穩(wěn)定表達(dá)人mGluR5d受體的GHEK細(xì)胞與[3H]肌-肌醇培養(yǎng)過夜，在HEPES緩沖鹽水中洗滌三次并用10mM LiCl預(yù)培養(yǎng)10分鐘。將化合物(激動(dòng)劑)加入并在37℃培養(yǎng)30分鐘。拮抗劑和增效劑活性如下確定預(yù)培養(yǎng)試驗(yàn)化合物測(cè)定15分鐘，然后在谷氨酸或DHPG(對(duì)于拮抗劑而言，為EC80；對(duì)于增效劑而言，為EC30)的存在下培養(yǎng)30分鐘。反應(yīng)通過加入高氯酸(5％)終止。收集樣品并中和，并使用Gravity-Fed離子交換柱分離磷酸肌醇。
一般而言，本發(fā)明化合物在此處描述的試驗(yàn)中具有活性的，其濃度(或EC50值)為小于10μM。例如，化合物12、23、48和58的EC50值分別為0.6、5.1、0.4和2.3μM。
縮寫 EDCI 1-(3-二甲氨基丙基-)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 FLIPR熒光成像板讀數(shù)器 CCD 電荷耦合器件 CRC 濃度響應(yīng)曲線 GHEK 表達(dá)谷氨酸運(yùn)載體的人胚腎 HEPES4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(緩沖液) IP3 三磷酸肌醇 DHPG 3，5-二羥基苯基甘氨酸； 實(shí)施例1.12-苯甲氧基-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
一般操作向螺口小瓶中加入苯甲氧基乙酸(70mg，0.42mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(88.8mg，0.46mmol)、1-(4-氟苯基)哌嗪(83.5mg，0.46mmol)及吡啶(2mL)。將得到的混合物于室溫過夜攪拌。將飽和碳酸氫鈉水溶液(7mL)和乙酸乙酯(7mL)加到反應(yīng)混合物中。分離有機(jī)相，用水洗滌(3×7mL)，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上純化(使用100％二氯甲烷至乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶9的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為灰白色固體(55.5mg，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，7.00(m，2H)，6.89(m，2H)，4.62(s，2H)，4.23(s，2H)，3.78(t，2H)，3.66(t，2H)，3.06(q，4H) 下列化合物以類似的方式合成，其中起始原料為市售的。



實(shí)施例2.12-苯甲氧基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
一般操作向螺口小瓶中加入苯甲氧基乙酸(50mg，0.30mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(63.4mg，0.33mmol)、羥基苯并三唑(44.7mg，0.33mmol)、1-苯基哌嗪(53.7mg，0.33mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。將得到的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將水(7mL)和乙酸乙酯(7mL)加到反應(yīng)混合物中。分離有機(jī)相，接連用飽和碳酸氫鈉水溶液(7mL)、水(7mL)和鹽水(7mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至己烷∶乙酸乙酯＝0∶100的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為橙色的油狀物(32mg，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(m，7H)，6.96(m，3H)，4.64(s，2H)，4.25(s，2H)，3.82(t，2H)，3.70(t，2H)，3.19(q，4H) 下列化合物以類似的方式合成，其中起始原料為市售的。使用三乙胺作為堿來中和，其中起始原料以鹽的形式得到。






化合物2.15至2.28的起始原料(哌嗪或苯甲氧基乙酸)如下制備(實(shí)施例3.1至實(shí)施例3.32) 實(shí)施例3.14-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的20mL試管中加入1-溴-4-氯-2-氟苯(1g，4.77mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.74g，9.55mmol)、醋酸鈀(0.107g，0.48mmol)、2-二叔丁基苯膦基聯(lián)苯(0.143g，0.48mmol)、叔丁醇鈉(0.688g，7.16mmol)和甲苯(10mL)。將反應(yīng)器密封并在150℃于微波爐中放置15min。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾。濾液用乙酸乙酯(50mL)稀釋，依序用水(3×50mL)和鹽水(50mL)在分液漏斗中洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝93∶7至己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的梯度形式)，分離出期望的產(chǎn)物，為黃色油狀物(639mg，43％)。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.03(m，2H)，6.83(m，1H)，3.57(t，4H)，2.95(t，4H)，1.46(s，9H)。
下列化合物以類似的方式合成
實(shí)施例3.34-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的50mL螺旋蓋圓底燒瓶中加入1-溴-2，4-二氯苯(2.0g，8.85mmol)、2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.13g，10.6mmol)、醋酸鈀(0.199g，0.89mmol)、2-二-叔丁基苯膦基聯(lián)苯(0.264g，0.48mmol)，叔丁醇鈉(1.02g，10.6mmol)和甲苯(20mL)。將反應(yīng)燒瓶密封，并將反應(yīng)混合物在110℃加熱過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯并用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙醚＝95∶5至90∶10的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為黃色油狀物(858mg，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.28(bs，1H)，3.89(d，1H)，3.22(m，1H)，3.08(m，2H)，2.67(m，2H)，1.43(s，9H)，1.34(d，3H)。
下列化合物以類似的方式合成
實(shí)施例3.64-(3-氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入3，4-二氯吡啶(0.70g，4.73mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.86g，4.73mmol)、銅粉(36mg，0.57mmol)、碳酸鉀(0.65g，4.73mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。反應(yīng)混合物于110℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋并依序用水(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為黃色固體(404mg，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(bd，2H)，6.74(d，1H)，3.52(m，4H)，3.07(m，4H)，1.4(s，9H)。
下列化合物以類似的方式合成
實(shí)施例3.94-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的75mL螺旋蓋圓底燒瓶中加入1-溴-2，4-二氯苯(0.72mL，5.99mmol)、3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.99mmol)、2-二-叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯(51.1mg，0.15mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(45.7mg，0.05mmol)和四氫呋喃(30mL)。將反應(yīng)燒瓶用氮?dú)獯迪?分鐘，然后一次性加入二(三甲基硅烷基)氨基鋰(1M的四氫呋喃溶液，6.99mL，6.99mmol)。將反應(yīng)燒瓶密封并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶丙酮＝98∶2)得到期望的產(chǎn)物，為灰白色固體(130mg，8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.77(t，1H)，6.68(d，2H)，4.10(bs，1H)，3.85(bs，2H)，3.12(m，4H)，1.48(s，9H)，1.04(d，3H)。
實(shí)施例3.104-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的圓底燒瓶中加入1-溴-2-氯-4-氟苯(0.314g，1.5mmol)、2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.451g，2.25mmol)、叔丁醇鈉(0.216g，2.25mmol)和甲苯(15mL)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，然后將三(二亞芐基丙酮)合二鈀(31.1mg，0.015mmol)和外消旋2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(13.7mg，0.05mmol)于甲苯(2mL)中的混合物緩慢加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在110℃攪拌過夜并真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)并用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙醚＝100∶0至80∶20的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物(147.9mg，28％).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(m，1H)，6.96(m，2H)，4.33(m，1H)，3.95(d，1H)，3.29(m，1H)，3.13(m，2H)，2.74(m，2H)，1.49(s，9H)，1.40(d，3H). 實(shí)施例3.111-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪
一般操作在裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(147.9mg，0.45mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。將溶液冷卻至0℃并向其中加入三氟乙酸(1.5mL)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘，然后于室溫過夜。反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷，并用2N鹽酸于乙醚(3.5mL)中的溶液處理。將得到的混懸液于室溫?cái)嚢柽^夜，然后真空濃縮。殘余物用乙醚研磨(triturate)，過濾得到期望的產(chǎn)物，為米色固體(66.3mg，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.29(bs，1H)，8.97(bs，1H)，7.46(d，1H)，7.24(m，2H)，3.37(m，2H)，3.29(m，2H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，2.80(m，1H)，1.15(d，3H)。
下列化合物作為游離堿或鹽酸鹽以類似的方式合成

實(shí)施例3.212-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸乙酯
在螺口小瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，175mg，4.36mmol)和四氫呋喃(1mL)。將混懸液冷卻至0℃。將乳酸乙酯(0.46mL，3.97mmol)于四氫呋喃(3.0mL)中的溶液加到上述混懸液中，并將得到的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。向該混合物中加入4-氟-芐基溴(0.75g，3.97mmol)于四氫呋喃(4mL)中的溶液，隨后加入四丁基碘化銨(10mg)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝98∶2至己烷∶乙酸乙酯＝92∶8的梯度形式)，分離到期望的產(chǎn)物，為透明油狀物(0.380g，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(m，2H)，6.97(m，2H)，4.59(d，1H)，4.37(d，1H)，4.16(q，2H)，4.01(q，1H)，1.39(d，3H)，1.25(t，3H) 實(shí)施例3.222-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸
向裝有攪拌棒的圓底燒瓶中加入2-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸乙酯(0.380g，1.68mmol)，二噁烷(6mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1.76mL，1.76mmol)。將得到的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物真空濃縮。將分離的殘余物用2N鹽酸水溶液(10mL)處理然后用二氯甲烷(4×20mL)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，分離出期望的產(chǎn)物為透明油狀物(328mg，99％)。分出的物質(zhì)在下一步直接使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.5(br，1H)，7.35(m，2H)，7.03(m，2H)，4.65(d，1H)，4.48(d，1H)，4.10(q，1H)，1.50(d，3H) 實(shí)施例3.23(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸叔丁酯
一般操作在50mL圓底燒瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，480mg，12.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。將混懸液冷卻至0℃。向上述混懸液中加入(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(1.12g，10.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，并將得到的反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。向該混合物中加入叔丁基溴乙酸酯(1.6mL，11.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，隨后加入四丁基碘化銨(10mg)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取三次。合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用氯仿∶2％氨水-甲醇＝99∶1至氯仿∶2％氨水-甲醇＝96∶4的梯度形式)，分離出期望的中間體，為黃色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl-3)δ7.39(s，1H)，6.95(s，1H)，4.52(s，2H)，3.86(s，2H)，3.66(s，2H)，1.41(s，9H) 下列化合物以類似的方式合成

實(shí)施例3.27(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸
一般操作于0℃向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸叔丁酯、三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?.5h，然后真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯(10mL)稀釋并用4N鹽酸水溶液(3mL)處理。將得到的混合物真空濃縮，分離出的殘余物用乙醚研磨，得到期望的產(chǎn)物，為鹽酸鹽、灰白色固體(140mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ14.6(br，1H)，12.9(br，1H)，9.14(s，1H)，7.74(s，1H)，4.66(s，2H)，4.11(s，2H)，3.87(s，3H) 下列化合物作為鹽酸鹽或甲酸鹽以類似的方式合成

實(shí)施例3.32(1-吡啶-4-基-乙氧基)-乙酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒和滴液漏斗的250mL圓底燒瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，0.65g，16.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。將混懸液冷卻至0℃并滴入1-吡啶-4-基-乙醇(2.0g，16.2mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后冷卻至0℃。然后滴加溴乙酸叔丁酯(3.12mL，21.1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水洗滌并用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶丙酮＝95∶5至85∶15的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為棕色油狀物(746mg，19％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(dd，2H)，7.27(dd，2H)，4.56(q，1H)，3.95(d，1H)，3.80(d，1H)，1.50(d，3H)，1.46(s，9H)。
實(shí)施例4.11-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-苯甲氧基)-乙酮
一般操作向螺口小瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，13mg，0.325mmol)和四氫呋喃(1mL)。將混懸液冷卻至0℃。將1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮(85.5mg，0.295mmol)于四氫呋喃(1.5mL)的溶液加到上述混懸液中，將得到的紫色反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。向該混合物中加入3-氟-芐基溴(55.9mg，0.29mmol)于四氫呋喃(2mL)中的溶液，隨后加入四丁基碘化銨(5mg)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物用水(8mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×8mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝96∶4至己烷∶乙酸乙酯＝70∶30的梯度形式)，分離出期望的產(chǎn)物，為透明油狀物(69.4mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.16(m，2H)，7.11(dt，1H)，6.90(d，1H)，4.62(s，2H)，4.24(s，2H)，3.80(t，2H)，3.66(t，2H)，2.98(q，4H) 下列化合物以類似的方式合成


4.1至4.12化合物的起始原料如下制備(實(shí)施例5.1至實(shí)施例5.2) 實(shí)施例5.11-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮
向螺口小瓶中加入羥乙酸(100mg，1.31mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(277.3mg，1.45mmol)、羥基苯并三唑(195.5mg，1.45mmol)、1-(2，4-二氯苯基)-哌嗪二鹽酸鹽(439.8mg，1.45mmol)、三乙胺(0.55mL，3.94mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。將得到的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(8mL)稀釋，依序用水(8mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×8mL)和水(8mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至100％乙酸乙酯的梯度形式)，分離出期望的產(chǎn)物，為黃色固體(171.1mg，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.85(dd，1H)，4.11(br，2H)，3.74(t，2H)，3.72(br，1H，OH)，3.36(t，2H)，2.92(t，4H) 下列化合物以類似的方式合成
實(shí)施例64-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于20℃向1，3-二氯-4-碘苯(1.0g，3.66mmol)于四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入異丙基氯化鎂(2M的四氫呋喃溶液，1.9mL，3.84mmol)。將溶液攪拌30分鐘，然后加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g，3.66mmol)于四氫呋喃(5mL)的溶液。將溶液升至室溫并攪拌18h。將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有機(jī)相，用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物溶于甲醇(20mL)，隨后加入硼氫化鈉(0.14g，3.66mmol)。將得到的混合物攪拌30分鐘。真空除去甲醇。將水(20mL)加到殘余物中，并用乙酸乙酯(25mL)萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥。得到的膠狀物在硅膠上進(jìn)行色譜純化(使用二氯甲烷/甲醇從100％至98％二氯甲烷的梯度形式)，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體(0.38g，30％)。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化在下一步使用。
實(shí)施例74-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇
向4-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.38g，1.1mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5min。真空除去溶劑，殘余物分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得4-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇，為白色固體(0.23g，85％)。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。
實(shí)施例82-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮
向4-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇(0.10g，0.40mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.073mL，0.42mmol)，隨后加入苯甲氧基乙酰氯(0.078g，0.42mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。將殘余的油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜純化(使用二氯甲烷/甲醇從100％至97％二氯甲烷的梯度形式)，得到標(biāo)題化合物，為玻璃狀固體。物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，8H)，4.58(m，3H)，4.22(m，2H)，3.86(bm，1H)，3.57(bm，1H)，3.13(bm，1H)，2.64(s，1H)，2.26(m，2H)，1.97(m，2H)。
實(shí)施例92-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-乙酮
將2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮(0.035g，0.09mmol)于三氟乙酸(1mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?8h。加入乙酸乙酯(2mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)并分離有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。分離出的殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜純化(使用二氯甲烷/乙酸乙酯至100％至90％二氯甲烷的梯度形式)，得到標(biāo)題化合物，為膠狀物(0.0094g，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)外消旋體(rotomer)的復(fù)雜混合物，δ7.21(m，8H)，5.68(m，1H)，4.65(m，2H)，4.20(m，2H)，3.82(m)，3.53(m)，2.91(m)，2.44(m)，1.94(m)。
實(shí)施例104-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯
向[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.36g，1.77mmol)于甲苯(5mL)中的溶液加入三(二亞芐基丙酮)-合二鈀(0)(0.040g，0.044mmol)、R(+)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.027g，0.044mmol)、叔丁醇鈉(0.13g，1.33mmol)和1-溴-2，4-二氯苯(0.20g，0.89mmol)。將溶液加熱至100℃，保持2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙醚(5mL)，將得到的混合物經(jīng)硅藻土層過濾。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜純化(使用己烷/乙酸乙酯從100％至95％己烷的梯度形式，得到標(biāo)題化合物，為膠狀物(0.13g，43％)。殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化照原樣使用。
實(shí)施例111-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷
向4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.13g，0.38mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(1mL)。將反應(yīng)混合物攪拌直到反應(yīng)完全(如LC-MS所監(jiān)測(cè))并真空除去揮發(fā)物。殘余物分配于乙酸乙酯(5mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)之間。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物為膠狀物(0.09g，100％)。
實(shí)施例122-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-乙酮
向1-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(0.11g，0.45mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.082mL，0.47mmol)和苯甲氧基乙酰氯(0.086g，0.47mmol)。溶液在室溫?cái)嚢?h。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜純化(使用二氯甲烷/乙酸乙酯從100％至95％二氯甲烷的梯度形式)，得到標(biāo)題化合物為膠狀物(0.80g，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(m，6H)，7.14(m，1H)，6.96(m.1H)，4.64(m，2H)，4.21(m，2H)，3.79(m，2H)，3.65(m，2H)，3.19(m，4H)，2.04(m，2H)。
實(shí)施例13.11-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮
一般操作向裝有攪拌棒的螺口小瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，25mg，0.633mmol)和四氫呋喃(1mL)。將混懸液冷卻至0℃并向其中滴加(3-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(65mg，0.528mmol)于四氫呋喃(1mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌15分鐘，然后一次性加入2-氯-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(192mg，0.633mmol)于四氫呋喃(1mL)中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，用水淬滅并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至30∶70的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體(72mg，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(d，1H)，8.38(s，1H)，7.64(d，1H)，7.41(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.72(s，2H)，4.39(s，2H)，3.82(t，2H)，3.65(t，2H)，3.02(t，4H)，2.30(s，3H)。
下列化合物以類似的方式合成



化合物16.1至16.39的起始原料(哌嗪類或醇類)如下制備(實(shí)施例14.1至實(shí)施例14.9) 實(shí)施例14.12-氯-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
一般操作向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入1-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽(1.0g，3.29mmol)和氯仿(7mL)。將溶液冷卻至0℃并加入三乙胺(1.38mL，9.87mmol)，隨后滴加氯乙酰氯(0.29mL，3.62mL)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌2.5小時(shí)，用水(50mL)淬滅并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙醚＝70∶30至40∶60的梯度形式)，得到油狀物。將油狀物用己烷研磨，得到期望的產(chǎn)物，為灰白色固體(934mg，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.96(d，1H)，4.12(s，2H)，3.82(t，2H)，3.71(t，2H)，3.06(m，4H)。
下列化合物以類似的方式合成
實(shí)施例14.4(3-氟-吡啶-4-基)-甲醇
一般操作向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入氯化鈣(96％，1.12g，9.67mmol)、四氫呋喃(5mL)和乙醇(5mL)。將混懸液冷卻至-20℃并加入硼氫化鈉(96％，699mg，17.73mmol)。將反應(yīng)混合物于-20℃攪拌20分鐘，然后加入3-氟-異煙酸甲酯(500mg，3.22mmol)于四氫呋喃(5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物于-20℃攪拌15分鐘，然后于室溫?cái)嚢柽^周末。將反應(yīng)混合物用冷的飽和氯化銨水溶液(40mL)淬滅并用乙醚(3×60mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(75mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上純化(使用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體(223mg，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(m，2H)，7.50(t，1H)，4.86(d，2H)，2.25(t，1H)。
下列化合物以類似的方式合成
實(shí)施例14.63-氟-異煙酸甲酯
一般操作向裝有攪拌棒和回流冷凝器的50mL圓底燒瓶中加入3-氟異煙酸(1.0g，7.09mmol)、甲醇(10mL)和硫酸(4.2mL)。將反應(yīng)混合物于70℃加熱過夜，冷卻至室溫并真空濃縮。殘余物在冰浴中冷卻，用飽和碳酸鈉水溶液堿化至pH為9并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮得到期望的產(chǎn)物，為黃色油狀物(1.03g，94％).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(d，1H)，8.54(d，1H)，7.77(t，1H)，3.98(s，3H). 實(shí)施例14.72-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
一般操作向裝有攪拌棒的100mL圓底燒瓶中加入2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸(1.0g，6.98mmol)、碳酸鉀(3.86g，27.9mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和碘甲烷(0.52mL 8.38mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^周末，用乙酸乙酯(100mL)稀釋并用水(100mL)洗滌。然后用乙酸乙酯(3×75mL)萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮.殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為灰白色固體(1.06g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，3.95(s，3H)，2.78(s，3H)。
實(shí)施例14.8(4-甲基-噻唑-5-基)-甲醇
一般操作向裝有攪拌棒的100mL圓底燒瓶中加入4-甲基-噻唑-5-甲醛(1.0g，7.86mmol)和甲醇(15mL)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃并分配加入硼氫化鈉(96％，1.24g，31.5mmol)。將反應(yīng)混合物于60℃攪拌20分鐘，然后于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)并將混合物用水(20mL)洗滌。水層用乙酸乙酯萃取(3×75mL)，合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上純化(使用己烷∶乙醚＝70∶30至0∶100的梯度形式)，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體(834mg，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，4.84(d，2H)，2.52(t，1H)，2.44(s，3H)。
下列化合物以類似的方式合成

權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物
其中
Ar1選自苯基和吡啶基，所述基團(tuán)任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、鹵代烷基和CN的取代基取代；
Ar2選自苯基和雜芳基，所述基團(tuán)任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代；
A選自C(O)、C(S)和S(O)2；
X選自O(shè)和S；
Y選自C和N；
m選自1和2；
n選自1和2；
R1選自H和烷基，
R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自H和烷基；
條件是所述化合物不是1-[(苯甲氧基)乙?；鵠-4-(4-氯苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙?；鵠-4-(3-氯苯基)哌嗪或2-苯甲氧基-1-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1為苯基.
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Ar2選自苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Ar2選自噻吩基和吡啶基.
5.選自下列的化合物
2-苯甲氧基-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
4-[4-(2-苯甲氧基乙?；?-哌嗪-1-基]-苯甲腈，
2-苯甲氧基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-對(duì)甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(3-甲基-4苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-[4-(2-苯甲氧基-乙?；?-哌嗪-1-基]-吡啶-3-甲腈，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，3-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，4-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，5-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3，5-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-乙酮，
2-(2，4-二氟-苯甲氧基)-1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-乙酮，
1-[4-(3-氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(1-吡啶-4-基-乙氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[(R)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[(S)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，以及
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮。
6.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物及藥用載體或賦形劑。
7.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
8.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求7的用途，其中所述障礙為精神分裂癥。
10.在需要治療或預(yù)防谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙的動(dòng)物中治療或預(yù)防所述障礙的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物給藥于所述動(dòng)物的步驟。
11.在需要治療或預(yù)防谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙的動(dòng)物中治療或預(yù)防所述障礙的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求5的藥物組合物給藥于所述動(dòng)物的步驟。
12.權(quán)利要求9或10的方法，其中所述障礙為精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其中Ar1、Ar2、A、X、Y、m、n以及R1至R5如說明書中所述。
文檔編號(hào)C07D277/24GK101405266SQ200780009433
公開日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2007年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月17日
發(fā)明者阿布德爾馬利克·斯拉西, 梅思文·艾薩克, 賈拉杰·阿羅拉, 迪安·G·布朗 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司