專利名稱：：雜雙環(huán)酰胺衍生物的制作方法雜雙環(huán)酰胺衍生物本發(fā)明涉及新的雜雙環(huán)酰胺衍生物、其制備方法、其作為藥物的用途以及包含其的藥物組合物。更具體地講，本發(fā)明在第一方面提供了式I化合物及其所有可藥用鹽其中R1、R2、！^和RS相互獨(dú)立地是氫、C廣C6烷基、C廣C6烷氧基或離素；RS是CrC6烷基、囟代-d-C6烷基、CVC6烷氧基、卣代-d-C6烷氧基、芳氧基、C3-C/環(huán)烷基、鹵代-C3-C7環(huán)烷基或SFs;或RZ和113與它們相連的碳原子一起形成5-或6-元碳環(huán)或包含一個或兩個選自N、O或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R6是氫或d-Q烷基；W是氫、Q-C6烷基、羥基或鹵素；RS是CVC6烷基、C2-Q鏈烯基、囟代-CVC6烷基、雜環(huán)基、雜芳基、苯基、-01^°(其中R"是C，-C6烷基或苯基)、^議"1112(其中R"和R"相互獨(dú)立地選自氫、d-C6烷基和苯基)或-C(0)-OR"(其中R"是氫或C,-C6烷基)；119是lH-吡咯并[2，3-c]吡咬-7-基或1H-吡唑并3，4-cj吡咬-7-基；N為1、2或3。式I化合物的結(jié)構(gòu)中可帶有取代基，例如帶有適合的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基或1H-吡唑并[3，4-cl吡啶-7-基或苯基取代基，如1H-吡咯并[2，3-c吡啶-7-基可被一個或兩個選自囟素、C廣C6烷基、卣代-d-C6烷基和C(0)OCH3的取代基取代；苯基可被一個或兩個獨(dú)立地選自卣素、CVC6烷基、卣代-CVC6烷基和卣代-d-C6烷氧基的取代基取代。因此，本發(fā)明在另一方面提供了式I化合物及其所有可藥用鹽其中R1、R2、R"和RS相互獨(dú)立地是氫、d-C6烷基、d-C6烷氧基或卣素；RS是d-C6烷基、d-C6烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基或SFs;或W和RS與它們相連的碳原子一起形成5-或6-元碳環(huán)或包含一個或兩個選自N、O或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；W是氫或d-C6烷基；R"是氫、d-C6烷基、羥基或鹵素；RS是d-C6烷基、CVQ鏈烯基、囟代-d-C6烷基、雜環(huán)基、雜芳基、由獨(dú)立地選自囟素、d-C6烷基、卣代-d-C6烷基和囟代-CrC6烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代或未取代的苯基、-01^(其中RW是d-C6烷基或苯基)、-NR"R^其中R"和R"相互獨(dú)立地選自氫、C廣C6烷基和苯基)或-<:(0)-01113(其中R"是氫或d-C6烷基)；R9是由選自鹵素、C廣C6烷基、鹵代-C廣C6烷基和C(0)OCH3的一個或兩個取代基取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-c吡啶-7-基或1H-吡唑并[3，4-cI吡啶-7-基；n為1、2或3。術(shù)語"d-C6烷基"本身或與其他基團(tuán)的組合是指具有1至6個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂肪族烴基。直鏈和支鏈CVC6烷基的實(shí)例是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、同分異構(gòu)的戊基和同分異構(gòu)的己基。術(shù)語"C2-C6鏈烯基"本身或與其他基團(tuán)的組合是指包含一個烯鍵的不多于六個碳原子的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基的實(shí)例是乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3_丁烯基、2-曱基丙烯-1-基和2-甲基烯丙基。術(shù)語"C3-C7環(huán)烷基"表示飽和的碳環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。術(shù)語"CrC6烷氧基，，是指R，-O-基團(tuán)，其中R，是指C廣C6烷基并且術(shù)語"C廣C6烷基"具有上文給出的含義。C廣C6烷氧基的實(shí)例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語"卣代-d-C6烷基"是指如上文定義的d-Q烷基，其中CrC6烷基的至少一個氫原子被卣原子替代。實(shí)例包括三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氟曱基和氯二氟甲基。術(shù)語"卣代-d-C6烷氧基"是指如上文定義的CrC6烷氧基，其中CrC6烷氧基的至少一個氫原子被鹵原子替代。實(shí)例包括三氟甲氧基、二氟曱氧基、氟代甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基和氯二氟甲氧基。術(shù)語"雜芳基"是指可含有一個、兩個或三個選自氮、氧和/或石充原子的原子的5-或6-元芳香環(huán)。雜芳基的實(shí)例是例如呋喃基、吡淀基、吡嗪基、嘧咬基、噠嗪基、噻吩基、異"惡唑基、噻唑基、異噻唑基、喝唑基、咪唑基、p比p各基、他喳基或三哇基。術(shù)語"雜環(huán)基"是指含有一個、兩個或三個選自氮、氧和硫原子的原子的飽和或部分不飽和的5-或6-元環(huán)。雜環(huán)基的實(shí)例包括哌啶基、旅，秦基、氮雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基和石充代嗎啉基。術(shù)語"形成5-或6-元碳環(huán)或含有一個或兩個選自N、O或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)被一個、兩個、三個或四個獨(dú)立地選自C廣C6烷基、C3-Cz環(huán)烷基、C廣C6烷氧基、卣素和卣代-d-C6烷基的基團(tuán)取代或未取代"是指飽和5-或6-元碳環(huán)(環(huán)戊基或環(huán)己基)或含有一個或兩個氮、氧或硫原子的5-或6-元雜環(huán)，如吡咯烷基、噻唑烷基、異瘞唑烷基、哌咬基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或吡喃基。這些環(huán)可被一個、兩個、三個或四個獨(dú)立地選自C廣C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C廣C6烷氧基、卣素和卣代-d-C6烷基的基團(tuán)取代或未取代。術(shù)語"可藥用鹽"是指保留游離堿或游離酸的生物有效性和特性而沒有生物學(xué)或其他方面的不可取之處的鹽?？膳c無機(jī)酸和有才幾酸形成鹽，無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，例如鹽酸；有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、水楊酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸等。另外，可通過將無機(jī)堿或有機(jī)堿加入游離酸中制備這些鹽。來源于無機(jī)堿的鹽包括(但不限于)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽等。來源于有機(jī)堿的鹽包括(但不限于)伯胺、仲胺、叔胺、包括天然存在的取代胺在內(nèi)的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的鹽，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基艱咬、哌啶、聚胺樹脂等的鹽。式I化合物也可以兩性離子的形式存在。本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中提供了式I化合物的鹽酸鹽。式I化合物也可被溶劑化，如7jc合。溶劑化可在制備過程中實(shí)現(xiàn)，或例如由于最初的無水式I化合物的吸濕特性而產(chǎn)生(7jc合)。術(shù)語可藥用鹽也包括生理學(xué)上可接受的溶劑合物。式I化合物可含有一個或多個不對稱碳原子，并且可以光學(xué)純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物如外消旋物、光學(xué)純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物或非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物的形式存在。旋光體可通過例如拆分外消旋物、不對稱合成或不對稱色譜(采用手性吸附劑或手性洗脫液的色譜)得到。本發(fā)明包括所有這些形式。可以理解，本發(fā)明的通式I化合物可在官能團(tuán)進(jìn)行衍生化以得到能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成母體化合物的衍生物。生理學(xué)上可接受的和代謝不穩(wěn)定的能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中提供了獨(dú)立地、共有地或任意組合地或亞組合地具有以下含義的式I化合物及其所有可藥用鹽R1、R2、R4、R5、R6和R7為氬；R3為C廣C6烷基；RS是被一個或兩個獨(dú)立地選自卣素、Cj-C6烷基、卣代-d-C6烷基和卣代-Q-C6烷氧基的基團(tuán)取代或未取代的苯基；R9是被一個或兩個選自鹵素、d-C6烷基、鹵代-C,-C6烷基和C(O)OCEb的取代基取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基或1H-吡唑并3，4-c吡啶-7-基；n為1。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中提供了如式Ia所示的式I化合物其中R3是d-C6烷基；R14、R"和R"相互獨(dú)立地是氫、卣素、C廣C6烷基、卣代-C廣C6烷基或囟代-d-C6烷氧基；R17和R"相互獨(dú)立地是氫、鹵素、d-C6烷基、卣代-d-C6烷基或C(0)OCH3;并且X為-CH-或-N-。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中提供了式Ia化合物，其中R3是d-C6烷基；R"是氫、卣素、囟代-d-C6烷基或卣代-d-C6烷氧基；R"是氫、卣素或d-C6烷基；R"是氫或鹵素；R17和R"相互獨(dú)立地是氫、卣素、C廣C6烷基、卣代-d-C6烷基或C(0)OCH3;并且X是-CH-或-N-。在本發(fā)明的又一個實(shí)施方案中提供了式Ia化合物，其中R3是d-C6烷基；R"、R"和R"相互獨(dú)立地是氫、卣素、C廣C6烷基、鹵代-C,-C6烷基或囟代-d-C6烷氧基；R"是氫、鹵素、C，-C6烷基、鹵代-d-C6烷基或C(0)OCH3;R"是氫、卣素或C，-C6烷基；并且X是-CH隱或-N漏。在本發(fā)明的又一個實(shí)施方案中提供了式Ia化合物，其中R3是d-C6烷基；R"氫、卣素、卣代-d-C6烷基或卣代-d-C6烷氧基；R"是氫、卣素或CVC6烷基；R"是氫或卣素；R"是氫、卣素、d-C6烷基、g代-CrC6烷基或C(0)OCH3;R"是氫、卣素或CrC6烷基；并且X是-CH-或-N-。在本發(fā)明的又一個實(shí)施方案中提供了式Ia化合物，其中RlC(CH3)3;R"是氫、Cl、CF3、OCF3或OCHF2;R"是氫、F、C1或CH3;R"是氫或F;R"是氫、鹵素、CH3、CF3、Cl或C(0)OCH3;R"是氫、F或CH3;并且X是-CH-或-N-。在本發(fā)明的又一個實(shí)施方案中提供了式Ia化合物，其中R3是C(CH3)3;R"是氫、Cl、CF3、OCF3或OCHF2;R"是氫、F、C1或CH3;R"是氫或F;R"是氫、鹵素、CH3、CF3、Cl或C(0)OCH3;R"是氫、F或CH3;并且X是《H-。在本發(fā)明的又一個實(shí)施方案中提供了式Ia化合物，其中R3是C(CHs)3;R"是C1或CF3;R"是氫或Cl;R"是氫或F;R"和R"是氬；并且在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中給出了如式Ib所示的式I化合物其中R3是d-C6烷基；R14、R"和R"相互獨(dú)立地是氫、面素、C廣C6烷基、卣代-C廣C6烷基或卣代-d-C6烷氧基；R17和R18相互獨(dú)立地是氫、鹵素、C廣C6烷基、鹵代-C廣C6烷基或C(0)OCH3;X是-CH-或-N-;并且Y是O、N-H或N(d-C6烷基)。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中給出了如式Ic所示的式I化合物其中R3是d-C6烷基；R17和R18相互獨(dú)立地是氫、卣素、d-C6烷基、鹵代-C廣C6烷基或C(0)OCH3;R19是C,-C6烷基、O-C廣Q烷基、N(H)-C廣C6烷基或N(d-C6烷基)-d-C6烷基；并且X是-CH-或-N-。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中提供了式I化合物，選自111-吡咯并[2，3《吡啶-7-甲酸(4-叔丁基節(jié)基)-[2-(4-氟-3-三氟曱基苯基)乙基-酰胺、1H-吡咯并[2，3-cI吡咬-7-甲酸(4-叔丁基千基)-[2-(3-三氟曱基苯基)乙基-酰胺、1H-吡咯并[2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基-酰胺、111-吡咯并[2，3《1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-[2-(4-氟苯基)乙基-酰胺、111-吡咯并[2，3^1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-(2-對甲苯基乙基)-酰胺、1H-吡咯并[2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基節(jié)基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基I-酰胺、lH-吡咯并2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基H2-(3-氯-4-氟苯基)乙基-酰胺、lH-吡咯并2，3-cj吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基I-酰胺、lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙基卜酰胺、111-吡咯并[2，3^吡啶-7-曱酸(4-叔丁基千基)-苯乙基-酰胺、5-甲基-lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(4-氟苯基)乙基l-酰胺、5-甲基-lH-吡略并[2，3-c吡啶-7-曱酸(4-叔丁基芐基)-(2-對甲苯基乙基)-酰胺、5-甲基-111-吡咯并2，3^]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-2-(3-三氟曱氧基苯基)乙基-酰胺、5-甲基-111-吡咯并[2，3<吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(4-氯-3-三氟曱基苯基)乙基卜酰胺、111-吡咯并[2，3-(:1吡啶-7-曱酸(4-叔丁基節(jié)基)-[2-(3-二氟甲氧基苯基)乙基P酰胺、5-甲基-111-吡咯并12，3《1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基-酰胺、5-曱基-111-吡咯并[2,3《吡啶-7-曱酸(4-叔丁基千基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙基-酰胺、5-甲基-lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基節(jié)基)-苯乙基-酰胺、5-曱基-111-吡咯并[2，3《吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-2-(3-二氟甲氧基苯基)乙基卜酰胺、5-曱基-111-吡咯并2，3-(^吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-[2-(4-氟-3-三氟曱基苯基)乙基l-酰胺、5-曱基-111-吡咯并[2，3《1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基卜酰胺、4-氟-lH-吡咯并2，3-cl吡啶-7-甲酸(4-叔丁基節(jié)基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基-酰胺、5-三氟曱基-111-吡咯并2，3<吡啶-7-曱酸(4-叔丁基節(jié)基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、4-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-曱酸(4-叔丁基爺基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基I-酰胺、4-氟-lH-吡咯并2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基節(jié)基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基I-酰胺、4-氟-111-吡咯并[2，3《1吡啶-7-曱酸(4-叔丁基千基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基I-酰胺、4-氟-111-吡咯并[2，3《吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-[2-(3-三氟曱氧基苯基)乙基-酰胺、4-氟-lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-曱酸(4-叔丁基千基)-(2-對曱苯基乙基)-5-三氟曱基-111-吡咯并[2，3《1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-[2-(4-氟-3-三氟曱基苯基)乙基-酰胺、5-三氟曱基-111-吡咯并[2，3<1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基節(jié)基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基I-酰胺、5-三氟甲基-111-吡咯并[2，3《吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基-酰胺、5-三氟甲基-lH-吡咯并[2，3<1吡啶-7-曱酸(4-叔丁基千基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基-酰胺、5-三氟甲基-lH-吡咯并[2，3-cj吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-(2-對曱苯基乙基)-酰胺、4-甲基-111-吡咯并[2，3《吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基卜酰胺、5-甲基-lH-吡咯并[2，3-cI吡啶-7-曱酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基l-酰胺、4-氟-111-吡咯并[2，3《1吡啶-7-曱酸(4-叔丁基爺基)-[2-(4-氟苯基)乙基-酰胺、111-吡唑并[3，4^吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基-酰胺、111-吡唑并3，4-(;吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基-酰胺、1H-吡唑并3+c吡啶-7-曱酸(4-叔丁基爺基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基j-酰胺、5-氯-lH-吡咯并[2，3-cI吡啶-7.曱酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基j-酰胺、5-氯-lH-吡咯并[2，3-cI吡啶-7-曱酸(4-叔丁基芐基)-[2-(4-氟苯基)乙基卜酰胺、5-氯-lH-吡咯并[2，3-cl吡啶-7-甲酸(4-叔丁基節(jié)基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基-酰胺、5-氯-111-吡咯并[2，3-<^吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-[2-(3-三氟曱基苯基)乙基-酰胺、7-{(4-叔丁基千基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基氨基曱酰基}-111-吡咯并[2，3-cj吡咬-5-曱酸曱酯、5-甲基-lH-吡咯并2，3-c吡啶-7-曱酸(4-叔丁基芐基H2-[(4-氯苯基)甲氨基1乙基}酰胺和5-甲基-lH-吡咯并[2，3-cI吡啶-7-甲酸丁基-(4-叔丁基千基)-酰胺。除前述內(nèi)容外，本發(fā)明還提供了用以制備式I化合物的方法，該方法包括將式II的羧酸衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中Ra是氫或d-C6烷基，與式III的仲胺反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(n)R"具有與上文相同的含義,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(III)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n具有與上文相同的含義。當(dāng)將式II的酸(Ra-H)應(yīng)用于此方法中時，可以采用標(biāo)準(zhǔn)的肽偶聯(lián)試劑在偶聯(lián)反應(yīng)前活化酸。典型地，將酸衍生物II(Ra=H)在惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二氯甲烷)中與偶聯(lián)試劑如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺或其鹽酸鹽、N，N'-雙環(huán)己基碳二亞胺或N，N，N'，N'-四甲基-O-(苯并三唑-l-基)脲六氟磷酸鹽以及適當(dāng)?shù)闹侔费苌颕II混合，根據(jù)情況可有堿(如二異丙基乙胺、三乙胺、4-曱基嗎啉)和/或1-羥基苯并三唑存在。反應(yīng)混合物在-30。C和70。C之間(例如環(huán)境溫度)攪拌1至72小時。式II的酸(R3=H)可由式II的酯(Ra=C廣C6烷基)通過先采用堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)在適合的溶劑(例如水、四氫呋喃、甲醇、乙醇或其混合溶劑)中在0-100。C進(jìn)行堿水解，隨后采用無機(jī)酸如鹽酸或硫酸酸化羧酸鈉或羧酸鉀而制備?；蛘?，將式II的酯(Ra=d-C6烷基)如上文所述進(jìn)行堿水解，分別得到羧酸鈉鹽或羧酸鉀鹽，然后利用上文所述的肽偶聯(lián)方法之一使產(chǎn)物直接與適當(dāng)?shù)闹侔稩II進(jìn)行反應(yīng)?；蛘撸絥的酯(R3=c廣C6烷基)可直接應(yīng)用于偶聯(lián)過程。這種情況下，在加入酯衍生物II前用三甲基鋁在惰性溶劑(如二氯甲烷或甲苯)中在環(huán)境溫度下處理胺衍生物III。式II的酯(Ra=C!-C6烷基)是通過采用本領(lǐng)域熟知的方法(如把催化羰基化)由式IV的卣化物制備的，R9-Hal(IV)其中Hal是鹵素如Cl或Br,119具有與上文相同的含義。該反應(yīng)典型地是在醇類溶劑(如曱醇或乙醇)或醇類溶劑與非質(zhì)子溶劑(如曱苯或乙酸乙酯)的混合溶劑中，在25。C和150。C之間的溫度下，在一氧化碳?xì)夥障?，壓力?巴和100巴之間，在堿(如三乙胺或4-曱基嗎啉)存在下進(jìn)行的。代表性的慣用的鈀催化劑是二氯化鈀、四(三苯基膦)鈀(O)或l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀。式IV的鹵化物可由IVa(7-卣代-lH-吡咯并[2，3-c吡咬)或IVb(7-卣代-1H-吡唑并[3，4-cl吡咬)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(IVa)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(IVb)其中Hal是卣素如Cl或Br,R卩和R"具有與上文相同的含義。式IVa的7-鹵代-lH-吡咯并[2,3-cI吡啶可通過式V的2-卣代-3-硝基p比啶與三個當(dāng)量的乙烯基溴化鎂在溶劑如四氫呋喃中在-78。C和0。C之間反應(yīng)而合成，Hal(V)其中Hal是卣素如Cl或Br，R17和R18具有與上文相同的含義。2-卣代-3-硝基吡啶可以商購，也可采用本領(lǐng)域已知的方法合成，例如用試劑如三氯氧化磷、五氯化磷或三溴氧化磷卣化3-硝基吡啶-2-酮。或者，如方案1所示，式lVa的化合物可由式VI的3-氨基吡咬合成。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在方案1的步驟l中，3-氨基吡啶VI通過與適當(dāng)?shù)脑噭?如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氨基甲酸烷基酯vn(Ra=甲基或乙基)。該反應(yīng)是在惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在堿如吡啶、三乙胺或氫化鈉的存在下，在-20。C和溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行的。在方案1的步驟2中，將氨基甲酸烷基酯VII的游離鄰位碘化產(chǎn)生4-碘p比咬VIII。該轉(zhuǎn)化是通過用兩個當(dāng)量的適合的堿(如仲丁基鋰)處理VII,根據(jù)情況可有N，N，N'，N'-四甲基乙二胺存在，再將二價陰離子中間體與親電性的碘源如分子碘反應(yīng)而完成的。適合的溶劑是如四氫呋喃或乙醚。反應(yīng)溫度可在例如0°C以下。在方案1的步驟3中，采用本領(lǐng)域熟知的方法如Sonogashira反應(yīng)，使4-碘吡啶VIII與三曱基硅烷基乙炔偶聯(lián)得到4-炔基吡啶IX。該反應(yīng)在適合的催化系統(tǒng)如雙(三苯基膦基)二氯化鈀(II)和多輿化亞銅(I)的存在下、以液態(tài)胺如三乙胺或二異丙基乙胺為溶劑、任選地在助溶劑如四氫呋喃或1，4-二嚅烷的存在下、在0°C到80°C之間進(jìn)行。在方案1的步驟4中，采用本領(lǐng)域已知的方法將4-炔基吡啶IX轉(zhuǎn)化為1H-吡咯并[2，3-cj吡啶IVa。該反應(yīng)在適當(dāng)試劑(如氟化四丁基銨)存在的情況下，在溶劑如四氫呋喃中，在0。C到60。C之間進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>如方案2所示，通式IVb的7-卣代-lH-吡唑并[3，4-c]吡啶可由2-卣代-3-硝基-4-曱基p比咬X合成方案2在方案2的步驟1中，釆用本領(lǐng)域已知的方法如將硝基還原然后乙?；?，將3-硝基吡啶X轉(zhuǎn)化為3-乙酰氨基吡啶類似物XI。采用還原金屬如鐵、錫或氯化錫(II)，在溶劑如乙醚、乙酸、水、曱醇或其混合溶劑中，任選地在酸如鹽酸或氯化銨的存在下，在20°C和溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下對硝基進(jìn)行還原。乙?；?-氨基吡啶中間體是采用適當(dāng)?shù)囊阴；噭┤缫宜狒?，任選地在助溶劑如甲苯或二氯甲烷的存在下，在0。C到50。C之間進(jìn)行的。在方案2的步驟2中，采用本領(lǐng)域熟知的連續(xù)反應(yīng)如亞硝基化環(huán)合和隨后的脫乙酰化，將3-乙酰氨基吡咬XI轉(zhuǎn)化為1H-吡唑并[3，4-c吡咬IVb。采用適當(dāng)?shù)膩喯趸噭┤鐏喯跛岙愇祯セ騺喯跛徕c，在乙酸酐和堿如乙酸鉀的存在下，在溶劑如苯中進(jìn)行亞硝基化環(huán)合得到乙酰化的1H-吡唑并[3，4-c吡啶的混合物。此混合物在20°C到100°C之間在氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液中水解，得到lH-吡唑并[3，4-c吡啶IVb。如方案3所示，可合成通式III的仲胺。方案3(XII)(XIII)(III)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法如用胺XIII或其鹽酸鹽還原胺化笨甲醛(R6=H)或烷基苯基酮(R6=d-C6烷基)衍生物XII,合成化合物III。該反應(yīng)在溶劑如曱醇、乙酸、三氟乙酸、四氫呋喃、二氯甲烷或其混合溶劑中，在適當(dāng)?shù)倪€原劑如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，任選地在路易斯酸如四氯化鈦(IV)的存在下，溫度在0。C到溶劑的沸點(diǎn)之間進(jìn)行。在使用xni的鹽酸鹽的情況下，在反應(yīng)混合物中加入適當(dāng)?shù)膲A如多灰酸鈉或碳酸鉀。反應(yīng)物XII和XIII可以商購或用標(biāo)準(zhǔn)方法合成，例如實(shí)驗(yàn)部分所述。一般情況下，本申請中所用的命名法是基于AUTONOMTMv.4.0,這是一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的BeilsteinInstitute計算機(jī)系統(tǒng)。使用了如下縮寫RT:室溫；HBTU:N，N，N'，N'-四甲基-O-(苯并三唑-l-基)脲六氟磷酸鹽；THF:四氫呋喃；DMF:N，N-二甲基甲酰胺。起始化合物的制備實(shí)施例HI:2-(4-氟-3-三氟曱基苯基)乙胺鹽酸鹽的制備將(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙腈(4.00g,19.3mmol)的THF溶液在0-5。C滴加到氫化鋰鋁(1.61g，42.4mmol)的乙醚(20mL)懸浮液中。移除冰浴，使反應(yīng)混合物的溫度達(dá)到室溫，然后加熱至回流過夜。當(dāng)冷卻至0。C后，小心加入飽和的硫酸鈉水溶液。當(dāng)最初的放熱反應(yīng)停止后，使燒瓶升溫至環(huán)境溫度并加入(干燥的)固體硫酸鎂以干燥反應(yīng)懸浮液，隨后過濾懸浮液并用乙醚洗滌。除去溶劑后，殘余物溶解于乙醚(50mL)中，用鹽酸溶液(2.6M的乙醚溶液，8mL)處理，然后蒸干，得到橙色泡沫樣固體。將該殘余物溶解于二氯甲烷(200mL)中，并用水(IOOmL)處理，然后加入1M鹽酸水溶液(50mL)，攪拌15分鐘，然后將有^L相分離出來并用1M鹽酸水溶液(50mL)萃取第二次。然后將合并的水相用二氯甲烷(50mL)洗滌，用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH12,并用二氟甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾并蒸干溶劑后，殘余物溶解于乙醚(5mL)中，用鹽酸溶液(2.6M的乙醚溶液，2mL)處理，并攪拌10分鐘。通過過濾收集沉淀，干燥后得到標(biāo)題化合物(632mg，13%)。白色固體，MS(ISP)208.2(M-Cl)+。實(shí)施例H2:2-(3-氯-4-氟苯基)乙胺鹽酸鹽(H:U)的制備將硼烷-四氬吹喃復(fù)合物溶液(THF中，1M，132mL，132mmol)在0-5。C歷時30分鐘滴加至3-氯-4-氟苯基乙腈(4.37g，25.8mmol)的THF(鄰niL)溶液中，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，回流21小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，在2-5°C歷時45分鐘加入曱醇(30mL)?；亓鱨h后將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶解于二氯甲烷，并且用1M鹽酸水溶液萃取兩次該胺。然后將合并的水相用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH12，再用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)相用水洗涂，然后用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到無色油狀物(4.3g)。將其溶解于乙醚(125mL)中，用鹽酸溶液(2.6M的乙醚溶液)處理，并在室溫下攪拌lh。通過過濾收集沉淀得到目標(biāo)化合物(3.93g，73%)。白色固體，MS(ISP)174.1(M-Cl)+。用類似于上述的方法制備了以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實(shí)施例H3:2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙胺鹽酸鹽的制備將4-溴曱基-1-氯-2-三氟曱基苯(3.94g，14.4mmol)與氰化鈉(1.06g，21.6mmol)在二甲亞砜(12mL)中的混合液在50。C加熱1小時。然后將反應(yīng)混合物傾于冰水上，并用二氯曱烷萃取四次。用水洗涂合并的有機(jī)相，再用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到暗紅色油狀物(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙腈(3.19g，14.4mmo1)。根據(jù)實(shí)施例H2的常規(guī)方法，將該粗品物質(zhì)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)224.1(M-Cl)+。實(shí)施例Al:(4-叔丁基節(jié)基)-[2-(4-氟-3-三氟曱基苯基)乙基胺(Al.l)的制備將4-叔丁基苯甲醛(0.62mL，3.69mmol)、2-(4-氟-3-三氟曱基苯基)乙胺鹽酸鹽(600mg，2.46mmol)和碳酸鉀(340mg，2.46mmol)在甲醇(7mL)中的混合液在室溫下攪拌30分鐘，然后回流2小時。冷卻至室溫后，加入硼氫化鈉(140mg，3.69mmol)，反應(yīng)混合液回流3小時。冷卻后，在室溫下用1M鹽酸水溶液(0.5M)處理反應(yīng)混合液，并進(jìn)行濃縮。殘余物分配到水和乙酸乙酯中。分離出有機(jī)相后，用乙酸乙酯萃取水相，合并有機(jī)相，后者用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。殘余物經(jīng)柱色語(Si()2;乙酸乙酯/庚烷l:4，隨后1:2洗脫)得到標(biāo)題化合物(784mg，90%)。淺黃色油狀物，MS(ISP)354.3(M+H)+。用類似于上述的方法制備了以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>將4-叔丁基苯曱醛(0.38mL,2.25mmol)和2-(3-三氟甲基苯基)乙胺(0.24mL，1.50mmol)在曱醇(4.5mL)中的混合液在室溫下攪拌30分鐘，然后回流4h。冷卻后，在室溫下加入硼氫化鈉(85mg，2.25mmo1)，攪拌5分鐘后，將反應(yīng)混合液回流4h。冷卻至室溫后，用1M鹽酸水溶液(4滴)處理反應(yīng)混合液，并將其濃縮。殘余物溶解于水/乙酸乙酯。分離出有機(jī)相后，用乙酸乙酯萃取水相，合并有機(jī)相并用鹽水洗滌、硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。殘余物經(jīng)柱色謙(SK)2;乙酸乙酯/庚烷l:2)得到標(biāo)題化合物(450mg,89%)。無色粘稠油狀物，MS(ISP)336.3(M+H)+。用類似于上述的方法制備了以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例Pl:7-氯-5-曱基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶(Pl.l)的制備在-78。C將乙烯基溴化鎂溶液(THF中，1M，111mL，111mmol)滴加至2-氯-3-硝基-6-甲基吡啶(6.19g，35.2mmol)的THF(200mL)溶液中。用水/NaCl冷卻浴替換干冰冷卻浴，使反應(yīng)混合液的溫度在18h內(nèi)達(dá)到室溫，然后用20。/。的氯化銨水溶液(210mL)小心地處理反應(yīng)混合液。該混合液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層干燥(MgS(XO，并蒸干。殘余物經(jīng)色譜(Si02，庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫)分離得到標(biāo)題化合物(2.58g，44%)。橙色固體，MS(EI)166.1(100，M+)。用類似于上述的方法制備了以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例P2:7-氯-5-三氟曱基-lH-吡咯并[2，3-c吡啶的制備a)(2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-基)-氨基甲酸曱酯將吡啶(3.98g，50.4mmol)和氯曱酸甲酯(2.62g,27.7mmol)在0°C加入3-氨基-2-氯-6-三氟曱基吡啶(4.95g，25.2mmol)的二氯曱烷(100ml)溶液中。反應(yīng)混合液在室溫下攪拌18h,然后冷卻至0。C，并用吡啶(3.98g，50.4mmol)和氯甲酸甲酯(0.95g，10mmol)處理。反應(yīng)混合液在室溫下攪拌24h，并回流2.5h，然后分配于乙酸乙酯和10%碳酸氫鈉水溶液中。有機(jī)層用10。/。的檸檬酸水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgS04)，并蒸干。殘余物經(jīng)色謙(SK)2，庚烷/乙酸乙酯4:l)分離得到標(biāo)題化合物(4.47g，70%)。白色固體，MS(EI)219.1(100)，254,1(28，M+)。b)(2-氯-4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)-氨基甲酸曱酯在-78。C將仲丁基鋰溶液(環(huán)己烷中，1.3M，7.55mL,5.81mmol)加入(2-氯-6-三氟曱基吡啶-3國基)-氨基甲酸甲酯(1.00g，3.93mmol)和N，N，N'，N'-四曱基-l，2-乙二胺(1.14g,9.82mmol)的THF(50mL)溶液中。該溶液在-10。C攪拌1h，然后再冷卻至-78。C，并用碘(1.66g，6.52mmol)的THF(20mL)溶液處理。在-10。C攪拌1h后，反應(yīng)混合液分配至乙酸乙酯和30。/。疏酸鈉水溶液中。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后干燥(MgS04)，并蒸干。殘余物經(jīng)色譜(Si02，二氯甲烷)分離得到標(biāo)題化合物(810mg,54%)。白色固體，MS(EI)345.0(100),379.9(2，M+)。c)7-氯-5-三氟甲基-lH-吡咯并[2，3-c吡啶用氬氣凈化雙-(三苯基膦基)二氯化鈀(II)(52mg，74pmol)和碘化亞銅(I)(14mg,74pmol)的三乙胺(42mL)溶液10分鐘，加熱并回流20分鐘。冷卻至0。C后，加入(2-氯-4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯(2.83g，7.44mmol)和三甲基硅烷基乙炔(877mg，8.93mmol)。使反應(yīng)混合液在1h內(nèi)達(dá)到室溫，在40°C加熱1h,然后分配于乙酸乙酯和半飽和的氯化銨水溶液中。分離出的有機(jī)層用鹽水洗滌，然后干燥(MgS04),并蒸干。殘余物溶解于THF(50mL)中，在0。C用氟化四丁基銨溶液(THF中，1M，14.9mL，14.9mmol)處理。使反應(yīng)混合液在lh內(nèi)達(dá)到室溫，在40。C加熱30分鐘，然后分配于乙酸乙酯和水中。用鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥(MgS04)，并蒸干。殘余物經(jīng)色謙(Si02，庚烷/乙酸乙酯4:1)分離得到目標(biāo)化合物(1.13g，65%)。淺黃色固體，MS(EI)220.1(100，M+)。實(shí)施例P3:2-溴-6-氯-3-硝基吡吱的制備在65。C下，將亞硝酸叔丁酯(990mg，9.60mmol)在氮?dú)庵蟹峙砑拥綌嚢柚?-氨基-6-氯-3-硝基吡啶(1.00g，5.76ramol)和溴化銅(II)(1.56g，6.91mmol)的乙腈(25mL)懸浮液中，繼續(xù)攪拌30分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合液分配到乙酸乙酯和2M鹽酸水溶液中。千燥有機(jī)層(MgS04)，并將其蒸干。殘余物經(jīng)色鐠(Si02，庚烷-二氯曱烷梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(l.llg，81%)。黃色固體，MS(EI)235.9/237.9(78/100，M+)。實(shí)施例El:lH-吡咯并2，3-c吡啶-7-甲酸曱酯(El.l)的制備將7-氯-lH-吡咯并[2，3-c吡啶(丄Org.C7i^w.2002，67，2345;200mg，1.31mraol)、三乙胺(549mg，5.43mmol)和l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷復(fù)合物(54mg，66pmol)的甲醇(3mL)溶液與曱苯(3mL)在110。C在一氧化碳?xì)夥罩?50巴)攪拌17h。冷卻并蒸干揮發(fā)性物質(zhì)后，殘余物經(jīng)色鐠(SK)2，庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫)分離得到目標(biāo)化合物(194mg，84%)?；野咨腆w，MS(EI)118.1(100)，146.1(26),176.2(35，M+)。用類似于上述的方法制備了以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>*US6,476,034;**好e詢cy由2002,57，2335實(shí)施例CI:1H-吡咯并[2，3-c吡啶-7-甲酸的制備將lH畫吡咯并[2,3-c吡啶-7-甲酸曱酯(實(shí)施例El，50mg，0.28mmol)溶解于THF(0.57mL)并用2M氫氧化鉀水溶液(0.57mL，1.1mmol)處理，1h后用2M鹽酸水溶液酸化，再用二氯甲烷萃取。蒸干水層，殘余物用甲醇溶解并過濾。將濾液蒸干得到標(biāo)題化合物(71mg)，其中含有不確定量的氯化鉀'MS(EI)118.1(100)，162.1(53，M+);^-NMR(300MHz，CD3OD):8.30-8.25(m，2H)，8.24(d，J=3.0，1H)，7.07(d，J=3.0，1H)。式I化合物的制備實(shí)施例Bl:111-吡咯并[2，3《吡啶-7-甲酸(4-叔丁基節(jié)基)-[2-(4-氟-3-三氟曱基苯基)乙基-酰胺(B1.1)將三曱基鋁溶液(庚烷中，2M，0.14mL，0.28加11101)在室溫下加入(4-叔丁基芐基)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-乙基1胺(100mg，0.28mmol)的二氯曱烷(0.7mL)溶液中，15分鐘后加入lH-吡咯并2，3-c吡啶-7-甲酸甲酯(50mg，0.14mmol)的二氯甲烷溶液。2h后，反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯和2M鹽酸水溶液中。有機(jī)層用鹽水洗涂，然后干燥(MgS04),蒸干，再經(jīng)色i脊(Si02，庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫)分離得到標(biāo)題化合物(70mg，50%)。白色泡沫，MS(ISP)498.3(M+H)+。用類似于上述的方法制備了以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例B2:lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3-二氟曱氧基苯基)乙基卜酰胺(B2.1)將(4-叔丁基千基)-[2-(3-二氟曱氧基苯基)乙基1胺(90mg,0.27mmol)、N-甲基嗎啉(74mg，0.73mmol)和HBTU(139mg,0.37mmol)在室溫下加入lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(66mg)的DMF(3mL)溶液中，64h后將反應(yīng)混合物分配于水和乙酸乙酯中。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并且蒸干。殘余物經(jīng)色譜(Si02，庚烷-二氯甲烷梯度洗脫)分離得到標(biāo)題化合物(108mg，86%,歷經(jīng)2步)。淺黃色油狀物，MS(ISP)478.4(M+H)+。實(shí)施例B3:4-氟-lH-吡咯并[2，3-cl吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-P-H-氯-3-三氟曱基苯基)乙基j-酰胺(B3，1)將4-氟-lH-吡咯并2，3-c吡啶-7-甲酸乙酯(50mg，0.24mmol)的THF(0.7mL)溶液用2M氫氧化鉀水溶液處理(0.24mL，0.48mmol),并在室溫下攪拌90分鐘。然后將反應(yīng)混合物蒸干，殘余物溶解于DMF(3.2mL)中，用(4-叔丁基芐基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]胺(98mg，0.26mmol)、N-曱基嗎啉(73mg，0.72mmol)和HBTU(137mg,0.36mmol)處理。16h后將反應(yīng)混合物分配于水和乙酸乙酯中，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并且蒸干。殘余物經(jīng)色譜(Si02,庚烷/乙酸乙酯97:3)分離得到標(biāo)題化合物(95mg，74%)。白色泡沫，MS(ISP)532.3(M+H)+。用類似于上述的方法制備了以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實(shí)施例B4:7-"4-叔丁基千基H2-(3，4-二氯苯基)乙基l氨基甲酰基卜lH-吡咯并2，3-c]吡啶-5-曱酸曱酯(B4.1)將5-氯-lH-吡咯并[2，3-e吡啶-7-曱酸(4-叔丁基芐基)-2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺(112mg,0.218mmol)、三乙胺(5Smg，0.54mmol)和l，l，畫雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷復(fù)合物(28mg,34pmol)的甲醇(1.5mL)溶液與甲苯(1.5mL)在一氧化碳?xì)夥?50巴)中在1!M)。C下攪拌24h。冷卻后，蒸干揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物經(jīng)色謙(Si02，庚烷-二氯甲烷梯度洗脫)分離得到標(biāo)題化合物(llmg，9%)。淺黃色油狀物，MS(ISP)538.3(M+H)+。式I化合物是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑。動脈粥樣硬化和與其相關(guān)的冠心病是工業(yè)化社會最主要的死亡原因。已有顯示，冠心病的發(fā)展風(fēng)險與某些血脂的水平密切相關(guān)。脂質(zhì)在血液中通過脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。脂蛋白的基本結(jié)構(gòu)由中性脂質(zhì)(甘油三酯和膽固醇酯)的核心與極性脂質(zhì)(磷脂和未酯化的膽固醇)的表層組成。共有三種不同類型的具有不同核心脂質(zhì)的血漿脂蛋白富含膽固醇酯(CE)的低密度脂蛋白(LDL)、同樣富含膽固醇酯(CE)的高密度脂蛋白(HDL)和富含甘油三酯(TG)的極低密度脂蛋白(VLDL)。不同的脂蛋白可根據(jù)其不同的漂浮速率和大小而萍皮分離。心血管疾病發(fā)展的風(fēng)險與高水平的LDL-膽固醇(LDL-C)和甘油三酯正相關(guān)，與高水平的HDL-膽固醇(HDL-C)負(fù)相關(guān)。血漿脂蛋白的代謝可描述為膽固醇在肝臟和其他組織之間的流動。LDL通路相當(dāng)于肝臟分泌VLDL，以通過LDL轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織。LDL分解代謝的任何改變都可能導(dǎo)致血管壁吸收過量的膽固醇形成泡沫細(xì)胞和動脈粥樣硬化。相反的通路是由HDL從外周組織中活動化游離膽固醇以轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇至肝臟，最終與膽汁一起被排泄。在人體中，很大一部分膽固醇酯(CE)是從HDL轉(zhuǎn)移到VLDL、LDL通路。這種轉(zhuǎn)移是由一種70,000道爾頓的血漿糖蛋白即膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)介導(dǎo)的。與CETP缺乏相關(guān)的CETP基因突變的特點(diǎn)是高水平的HDL-膽固醇(>60mg/dL)和降低的心血管風(fēng)險。這些發(fā)現(xiàn)與在兔中進(jìn)行的藥理學(xué)上介導(dǎo)的抑制CETP的研究一致，這些研究強(qiáng)烈支持抑制CETP是一種有效的治療方法[LeGoff等人，Pharmacology&Therapeutics101:17-38(2004);Okamoto等人，Nature406:203-207(2000)。還沒有完全令人滿意的HDL提高療法。煙酸(Niacin)能夠顯著地增加HDL,但卻有嚴(yán)重的耐受問題，從而會降低依從性。貝特類和HMG輔酶A還原酶抑制劑僅能適當(dāng)增加HDL-膽固醇(10-12。/。)。因此，能夠顯著提高血漿HDL水平的耐受良好的藥物是一個顯著的沒有得到滿足的醫(yī)療需要。CETP活性的最終結(jié)果是降低的HDL-C和提高的LDL-C。它對脂蛋白分布的影響被認(rèn)為是致動脈粥樣硬化的，尤其是在血脂分布使冠心病的的風(fēng)險增加的個體中。因此，通過抑制CETP活性有可能將這種關(guān)系轉(zhuǎn)向較低風(fēng)險并且最終防止冠心病及相關(guān)的死亡率。因此，CETP抑制劑作為藥物在治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高A脂蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心肌缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術(shù)后再狹窄、高血壓和糖尿病、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥方面是有效的。此外，CETP抑制劑可與其他化合物聯(lián)合應(yīng)用，所述化合物可為HMG-輔酶A還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR激活劑、膽汁酸重攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特類、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑。如上文所述，本發(fā)明的式I化合物可作為藥物被應(yīng)用于治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病。這些疾病的實(shí)例是動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高A脂蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心肌缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術(shù)后再狹窄、高血壓和糖尿病、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥。優(yōu)選的是其作為藥物在治療和/或預(yù)防血脂異常方面的應(yīng)用。因此本發(fā)明也涉及包含如前文定義的化合物與可藥用的載體和/或輔料的藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及前文定義的化合物作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用，尤些疾病的實(shí)例是動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高/^脂蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心肌缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術(shù)后再狹窄、高血壓和糖尿病、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病的方法。這些疾病的實(shí)例是動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高a脂蛋白血癥、低q;-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心肌缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術(shù)后再狹窄、高血壓和糖尿病、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥。優(yōu)選的是治療和/或預(yù)防血脂異常的方法。本發(fā)明還涉及前文定義的式I化合物在治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病方面的應(yīng)用。這些疾病的實(shí)例是動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高a脂蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心肌缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術(shù)后再狹窄、高血壓和糖尿病、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥。優(yōu)選的是前文定義的式I化合物在治療和/或預(yù)防血脂異常方面的應(yīng)用。此外，本發(fā)明還涉及前文定義的式I化合物在制備治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病的藥物方面的應(yīng)用。這些疾病的實(shí)例是動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高/M旨蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心肌缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術(shù)后再狹窄、高血壓和糖尿病、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥。優(yōu)選的是前文定義的式I化合物在制備治療和/或預(yù)防血脂異常的藥物中的應(yīng)用。此外，CETP抑制劑還可用于與其它化合物聯(lián)合應(yīng)用，所述化合物可為HMG-輔酶A還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR激活劑、膽汁酸重攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特類、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑。因此，本發(fā)明也涉及包含前文定義的式I化合物和HMG-輔酶A還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR激活劑、膽汁酸重攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特類、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑，以及可藥用的載體和/或輔料的藥物組合物。本發(fā)明還涉及前文定義的式I化合物與HMG-輔酶A還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR激活劑、膽汁酸重攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特類、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑聯(lián)合在治療和/或預(yù)防疾病中的應(yīng)用，所述疾病是例如動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高^脂蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心肌缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術(shù)后再狹窄、高血壓和糖尿病、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥，并且涉及該組合在制備相應(yīng)的藥物方面的應(yīng)用。式I化合物及其可藥用鹽具有很重要的藥理學(xué)性質(zhì)。具體來說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的抑制劑。為測定式I化合物的活性進(jìn)行了以下試驗(yàn)。采用緩沖液檢測系統(tǒng)測定CETP抑制劑的活性。部分純化的CETP將放射性標(biāo)記的膽固醇酯從HDL供體微粒轉(zhuǎn)移至生物素標(biāo)記的LDL受體微粒。通過加入鏈霉抗生物素偶聯(lián)的閃爍親近測定法(SPA)微球終止反應(yīng)。這些微球捕獲生物素化的受體微粒，同時轉(zhuǎn)移的放射性被測定。購買此測定系統(tǒng)并根據(jù)廠商說明書(AmershamBiosciences)操作?；衔锏囊种苹钚?皮測定為包含CETP以及供體和受體微粒的陽性對照活性的百分率。對化合物進(jìn)行連續(xù)稀釋以測定其ICs。值。隨后，采用除CETP的來源為人無脂蛋白血清(LPDS)外均與上迷相同的測試方法，在血漿存在下，對化合物的活性進(jìn)行了測定。化合物的抑制對化合物進(jìn)行連續(xù)稀釋以測定其ICso值。在后一測試條件下，本發(fā)明化合物的ICs。值在約1nM到約10jiM的范圍內(nèi)，如約1nM到約1|LiM,如約1nM到約200nM。下表顯示的是本發(fā)明選取的一些化合物的測定值。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>式I化合物的體內(nèi)活性采用以下方案在倉鼠中進(jìn)行測定:標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)的雄性金毛敘利亞倉鼠(6周齡，100-130g)在上午采用適當(dāng)?shù)脑泽w灌胃給予化合物，2h后在異氟醚麻醉下進(jìn)行眼眶后取血，7h后在處死的動物取血。通過低速離心從血液中分離血漿，并在血漿中測定CETP活性，采用的方法是除用稀釋的血漿替代LPDS外與上述相同的放射性CETP活性試驗(yàn)。體內(nèi)CETP抑制表示為已處理的動物的血漿中保留的CETP活性比安慰劑處理的動物血漿的CETP活性?；衔镌谡{(diào)節(jié)血脂水平方面的效能是在每日給予倉鼠化合物7天后測定的。使雄性倉鼠適應(yīng)每日進(jìn)食由10g伺料和10g水制成的糊狀食物3-4天。然后將化合物混入此糊中，并且每天上午給予一份含適當(dāng)量化合物的糊，共給7天?；蛘?，可以通過采用適當(dāng)載體灌胃給予化合物。在化合物給予前采用眼眶后取血，處理結(jié)束后在處死的動物取血。采用低速離心從血液中分離出血漿，并取選用的器官(如肝臟、脂肪、腦等)。通過釆用酶顯色定量分析(RocheDiagnosticGmbH，德國曼海姆)測定總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇和甘油三酯確定化合物對血脂水平的影響。HDL-C、LDL-C和VLDL國C采用SMART系統(tǒng)(Pharmacia)在Superpose-6柱上通過體積排阻色傳進(jìn)行定量。假設(shè)每個峰均符合高斯分布，采用非線性的最小二乘法曲線擬合程序計算曲線下面積，從而計算脂蛋白的分布。如上文所述也使用血漿樣品來定量測定CETP活性?；衔锏臐舛纫苍谘獫{和選用的組織如肝臟、脂肪、肌肉和腦中進(jìn)行測定?；衔镎{(diào)節(jié)膽固醇/脂肪飲食倉鼠的血脂水平的效能也進(jìn)行了測定。除用添加了10%(w/w)飽和脂肪和0.05%(w/w)膽固醇的飼料喂養(yǎng)動物外，試驗(yàn)方案與上文所述一致。開始給予化合物前，使動物進(jìn)食該高脂飲食2周，并且在研究中始終采用這種飲食。這2周的預(yù)處理導(dǎo)致了血漿膽固醇和甘油三酯水平的升高，使得可以較好的評價LDL-C和甘油三酯的降低?；衔锒唐谠黾親DL-C的效能可在獼猴中進(jìn)行評價。用標(biāo)準(zhǔn)的靈長類維持飲食飼養(yǎng)動物。用適當(dāng)?shù)妮d體調(diào)配化合物，并通過灌胃給予動物。在給予化合物前和給予后的幾個時間點(diǎn)(通常在30min、lh、2h、4h、7h和24h)取血。采用低速離心從血液中分離出血漿，并且對CETP活性和血脂進(jìn)行定量測定。通過測定單劑量給藥后HDL-C的增加可對化合物的效價和效能進(jìn)行評價。在這種藥效學(xué)模型中，藥理作用的程度以及動力學(xué)均可被評價。式I化合物及其可藥用鹽和酯可作為藥物應(yīng)用，如以腸道內(nèi)給藥、胃腸外給藥或局部給藥的藥物制劑的形式進(jìn)行應(yīng)用。它們可以口服給藥，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠嚢劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式給藥，直腸給藥，例如以栓劑的形式給藥，胃腸外給藥，例如以注射劑或輸液的形式給藥，或局部給藥，例如以軟膏劑、霜劑或油劑的形式給藥。藥物制劑的制備可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來進(jìn)行，即將所述的式I化合物及其可藥用鹽和酯與適合的、無毒的、惰性的、治療學(xué)上適合的固體或液體載體材料和視需要加入的常規(guī)藥物輔料一起制成蓋倫制劑給藥形式。適合的載體材料不僅可以是無機(jī)載體材料而且可以是有機(jī)載體材料。因此，如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可被用作片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠嚢劑的載體材料。軟明膠膠嚢劑的適合的載體材料是例如植物油、蠟、脂肪和半固態(tài)和液態(tài)多元醇(然而，對軟明膠膠嚢而言根據(jù)活性成分的性質(zhì)可不需要載體)。制備溶液劑和糖漿劑的適合的栽體材料是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。對于注射劑，適合的載體材料是例如水、乙醇、多元醇、甘油和植物油。對于栓劑，適合的載體材料是例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液態(tài)或液態(tài)多元醇。對于局部制劑的適合的載體材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氫化油、液狀蠟、液狀石臘、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。常規(guī)的穩(wěn)定劑、防腐劑、潤濕和乳化劑、稠度改良劑、矯味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑、掩蔽劑和抗氧化劑可考慮作為藥物輔料。根據(jù)要控制的疾病、患者的年齡和個體情況與給藥的方式，式I化合物的劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變化，并且在每個具體的病例中當(dāng)然應(yīng)符合個體的需要。成人的每日劑量為約lmg到約1000mg，特別是約lmg到約100mg。根據(jù)劑量，可方便地將每日劑量分為幾個劑量單元給藥。藥物制劑可方l更地包含約0.1-500mg，如0.5-100mg式I化合物。以下實(shí)例用于更詳細(xì)地闡明本發(fā)明。然而，它們不是為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>將活性成分溶解于其他成分的熱的熔化物中，并將該混合物填充于適當(dāng)大小的軟明膠膠嚢中。將填充的軟明膠膠嚢根據(jù)常規(guī)程序處理。權(quán)利要求1.式I化合物及其所有可藥用鹽，其中R1、R2、R4和R5相互獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素；R3是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、C3-C7環(huán)烷基或SF5；或R2和R3與它們相連的碳原子一起形成5-或6-元碳環(huán)或包含一個或兩個選自N、O或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R6是氫或C1-C6烷基；R7是氫、C1-C6烷基、羥基或鹵素；R8是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、鹵代-C1-C6烷基、雜環(huán)基、雜芳基、苯基、-OR10，其中R10是C1-C6烷基或苯基、-NR11R12，其中R11和R12相互獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基和苯基、或-C(O)-OR13，其中R13是氫或C1-C6烷基；R9是1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基或1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基；n為1、2或3。2.根據(jù)權(quán)利要求1的如式Ia所示的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R3是C廣C6烷基;R14、R"和R"相互獨(dú)立地是氫、鹵素、d-C6烷基、鹵代-d-Q烷基或閨代-d-C6烷氧基；R17和R18相互獨(dú)立地是氫、卣素、C廣C6烷基、鹵代-C廣C6烷基或C(0)OCH3;并且X為-CH-或-N-。3.根據(jù)權(quán)利要求1的如式Ib所示的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(Ib)其中R3是d-C6烷基；R14、R"和R"相互獨(dú)立地是氫、卣素、C,-C6烷基、卣代-C廣C6烷基或卣代-d-C6烷氧基；R17和R18相互獨(dú)立地是氫、鹵素、C廣C6烷基、鹵代-C廣C6烷基或C(0)OCH3;X是-CH-或-N-;Y是O、N-H或N(d-C6烷基)。4.根據(jù)權(quán)利要求1的如式Ic所示的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(lc)其中R3是d-C6烷基；R17和R"相互獨(dú)立地是氫、卣素、C廣C6烷基、卣代-C廣C6烷基或C(0)OCH3;R"是d-C6垸基、0-d-C6烷基、N(H)-d-C6烷基或N(d-C6烷基)-C!-C6烷基；并且X是-CH-或-N-。5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，選自111-吡咯并[2，3-(:吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基I-酰胺、1H-吡咯并[2，3-cj吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙基-酰胺、111-吡咯并[2，3《吡啶-7-曱酸(4-叔丁基節(jié)基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基-酰胺、lH-吡咯并2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(4-氟苯基)乙基I-酰胺、1^吡咯并[2，3《吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-(2-對甲苯基乙基)-酰胺、111-吡咯并2，3《]吡啶-7-曱酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基畫酰胺、111-吡咯并[2，3^1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基]-酰胺、111-吡咯并[2，3《1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(4-氯-3-三氟曱基苯基)乙基卜酰胺、111-吡咯并[2，3《吡啶-7-曱酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙基I-酰胺、111-吡咯并[2，3<吡啶-7-曱酸(4-叔丁基芐基)-苯乙基-酰胺、5-甲基-111-吡咯并2，3-(^吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(4-氟苯基)乙基-酰胺、5-甲基-111-吡咯并[2，3《1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-(2-對甲苯基乙基)-酰胺、5-甲基-111-吡咯并[2，3-(:吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2_(3-三氟曱氧基苯基)乙基]-酰胺、5-甲基-111-吡咯并[2，3-(^吡啶-7-曱酸(4-叔丁基節(jié)基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基卜酰胺、111-吡咯并[2，3《1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-[2-(3-二氟曱氧基苯基)乙基卜酰胺、5-曱基-111-吡咯并[2，3-(^吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基l-酰胺、5-甲基-lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-曱酸(4-叔丁基千基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙基I-酰胺、5-甲基-lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-曱酸(4-叔丁基芐基)-苯乙基-酰胺、5-甲基-lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3-二氟曱氧基苯基)乙基卜酰胺、5-甲基-111-吡咯并[2，3-(:1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-2《4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基-酰胺、5-甲基-lH-吡咯并[2,3-cl吡啶-7-曱酸0-叔丁基芐基)-P-(:3-三氟甲基苯基)乙基-酰胺、4-氟-111-吡咯并[2，3《1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基l-酰胺、5-三氟甲基-111-吡咯并[2，3<1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基l-酰胺、4-氟-lH-吡咯并[2，3《]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(4_氟各三氟甲基苯基)乙基l-酰胺、4-氟-lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-曱酸(l叔丁基芐基)-卩-P-三氟甲基苯基)乙基卜酰胺、4-氟-111-吡咯并[2，3<]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基卜酰胺、4-氟-lH-吡咯并[2,3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3_三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、4-氟-111-吡咯并[2，3《1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-(2-對甲苯基乙基)-酰胺、5-三氟甲基-lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基千基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基卜酰胺、5-三氟甲基-111-吡咯并[2，3-^吡啶-7-甲酸(4-叔丁基節(jié)基)-[2-(3-三氟曱基苯基)乙基-酰胺、5-三氟曱基-111-吡咯并2，3<1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基-酰胺、5-三氟曱基-111-吡咯并2，3《吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3-三氟曱氧基苯基)乙基卜酰胺、5-三氟曱基-111-吡咯并[2，3^吡啶-7-曱酸(4-叔丁基芐基)-(2-對曱苯基乙基)-酰胺、4-甲基-lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基H2-(3，l二氯苯基)乙基I-酰胺、5-甲基-111-吡咯并[2，3-(0吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基l-酰胺、4-氟-111-吡咯并[2，3《1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-2-(4-氟苯基)乙基1-酰胺、111-吡唑并[3，4^1吡啶-7-曱酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3,4-二氯苯基)乙基1-酰胺、lH-吡唑并[3，4-cl吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基H2-(t氯斗三氟甲基苯基)乙基卜酰胺、1H-吡唑并[3，4-cI吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基-酰胺、5-氯-lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基-酰胺、5-氯-lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-2-(4-氟苯基)乙基卜酰胺、5-氯-111-吡咯并[2，3-(0吡啶-7-曱酸(4-叔丁基芐基)-2-(3-三氟曱氧基苯基)乙基-酰胺、5-氯-111-吡咯并[2,3-(:1吡啶-7-甲酸(4-叔丁基芐基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙基卜酰胺、7-((4-叔丁基爺基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基I氨基曱?；鵋H-吡咯并[2，3-cI吡啶-5-甲酸甲酯、5-甲基-lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-甲酸(4-叔丁基節(jié)基H2-[(4-氯苯基)甲氨基I乙基}-酰胺和5-甲基-lH-吡咯并[2，3-cj吡啶-7-曱酸丁基-(4-叔丁基千基)-酰胺。6.制備式I化合物及其所有可藥用鹽的方法，其中R1、R2、114和115相互獨(dú)立地是氫、C廣C6烷基、d-C6烷氧基或鹵素；R3是d-C6烷基、C,-C6烷氧基、芳氧基、C3-C7環(huán)烷基或SFs;或議2和R"與它們相連的碳原子一起形成5-或6-元碳環(huán)或包含一個或兩個選自N、0或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R6是氫或d-C6烷基；議7是氫、d-Q烷基、羥基或鹵素；R8是d-C6烷基、CrC6鏈烯基、閨代-d-C6烷基、雜環(huán)基、雜芳基、苯基、-OR10，其中R^是d-C6烷基或苯基、-NR"R12，其中R"和R12相互獨(dú)立地選自氫、C-C6烷基和苯基、或-C(O)-OR13，其中R"是氫或Ci-C6坑^^R9是lH-吡咯并[2，3-c吡啶-7-基或1H-吡唑并[3，4-cp比啶-7-基；n為1、2或3;該方法包括將式II的羧酸衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(n)其中Ra是氫或d-C6烷基，R"具有與上文相同的含義，與式III的仲胺反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(III)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n具有與上文相同的含義，并任選地將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。7.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至5的任意一項(xiàng)的化合物和可藥用載體和/或輔料。8.用于治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病的根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物。9.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至5的任意一項(xiàng)的化合物。10.用作治療活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病的根據(jù)權(quán)利要求1至5的任意一項(xiàng)的化合物。11.治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包4舌給予人或動物根據(jù)權(quán)利要求1至5的任意一項(xiàng)的化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。13.基本上如前文所述的新化合物、過程和方法以及這些化合物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物、其制備方法、其作為藥物的用途和包含其的藥物組合物。文檔編號C07D471/04GK101415707SQ200780012346公開日2009年4月22日申請日期2007年1月29日優(yōu)先權(quán)日2006年2月7日發(fā)明者C·莫吉埃斯,H·屈內(nèi),M·司佳隆,P·菲列格爾,P·馬泰,T·呂貝斯申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司