專利名稱：：羧酸酰氯化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為用于制造D-苯丙氨酸衍生物的中間體使用的羧酸酰氯化合物的制造方法，和使用了該羧酸酰氯化合物的D-苯丙氨酸衍生物的制造，所述D-苯丙氨酸衍生物具有血糖降低作用，可以用作糖尿病治療藥物。
背景技術(shù)：
：含有N-(反式-4-異丙基環(huán)己基甲?；?-D-苯丙氨酸(那格列奈nateglinide)的D-苯丙氨酸衍生物具有血糖降低作用，可以用作糖尿病治療藥物，這己經(jīng)記述在專利文獻1中。另夕卜，在專利文獻2中，公開了含有使反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯(以下稱作ICCC)與苯丙氨酸(Phe)反應(yīng)的肖-鮑氏法的、苯丙氨酸衍生物的合成法，那4各列奈可以如下述那樣來合成。即，含有ICCC的羧酸酰氯可以作為D-苯丙氨酸衍生物的制造中間體來應(yīng)用，所述D-苯丙氨酸衍生物可以用作糖尿病治療藥物。己知有各種合成反式-4-異丙基環(huán)己烷曱酰氯(ICCC)的方法，所述反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯(ICCC)可以作為上述那格列奈的合成原料來使用，在專利文獻3中，列舉了使五氯化磷或三氯化磷等磷氯化物或亞硫酰氯作用于作為相應(yīng)羧酸的反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酸(以下稱作為ICC)的、如下述所示的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>但是，依然期望一種更優(yōu)異的、例如反應(yīng)速度快、產(chǎn)物純度高、或者產(chǎn)物收率高的含有ICCC的羧酸酰氯化合物的制造方法。專利文獻l:特公平4-15221號公才艮專利文獻2:WO02/32853號公凈艮專利文獻3:特開平7-17899號公報
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供反應(yīng)速度快、產(chǎn)物純度高、或者產(chǎn)物收率高的羧酸酰氯化合物的制造方法。本發(fā)明的目的還在于經(jīng)由上述羧酸酰氯化合物的制造方法而提供那格列奈等D-苯丙氨酸衍生物的有效制造方法。本發(fā)明人們?yōu)榱藢崿F(xiàn)上述目的而進行努力研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有劑的反應(yīng)^，、該化合物作為上述酰基2化的催化劑發(fā)揮作用:從^可:解決上述課題，基于該發(fā)現(xiàn)而完成本發(fā)明。即，本發(fā)明提供通式(III)表示的羧酸酰氯化合物的制造方法，其特征在于，在通式(II)表示的脲化合物的存在下，使通式(I)表示的羧酸化合物與?；仍噭┓磻?yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(式中，環(huán)A表示環(huán)己烷環(huán)或者苯環(huán)，R/表示碳原子數(shù)為1~6的烷基。)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(式中，R2、R3、RS和RS分別獨立表示氫原子或者碳原子數(shù)為1~3的烷基。另外，RS與RS也可以結(jié)合，此時-R、R、表示亞乙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基。)(式中，環(huán)A和W與式(I)中同樣。)另外，本發(fā)明提供通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物的制造方法，其特征在于，在利用上述制造方法制造通式(III)表示的羧酸酰氯化合物后，使通式(IV)表示的D-苯丙氨酸化合物與其反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(式中，環(huán)A和W與在權(quán)利要求1中同樣。)(式中，W表示氫原子、碳原子數(shù)為13的烷基或者千基。)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(V)(式中，環(huán)A、Ri和R"與上述同樣。)根據(jù)本發(fā)明，通過使用特定的脲化合物，反應(yīng)的進行變快，因此可以迅速得到作為目的物的?；然锘衔?。另外，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方案，即使羧酸化合物為固體時，也有反應(yīng)引發(fā)后迅速變?yōu)橐籂?、攪拌操作等變得容易、易于控制反?yīng)的優(yōu)點。另夕卜，當(dāng)使用亞硫酰氯作為?；仍噭r，可以將其使用量控制為少量，因而是經(jīng)濟的，且對環(huán)境也有好處，同時有亞硫酰氯餾去的負荷小的優(yōu)點。另外，對于利用本發(fā)明得到的?；然锘衔?，其幾何異構(gòu)體等的雜質(zhì)也少。具體實施例方式作為在本發(fā)明中使用的通式(I)的羧酸化合物，其式中的環(huán)A表示環(huán)己烷環(huán)或苯環(huán)，優(yōu)選環(huán)己烷環(huán)。W是直鏈或支鏈的碳原子數(shù)為1~6的烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)為2~5的烷基，更優(yōu)選碳原子數(shù)為3~5的支鏈的烷基，特別優(yōu)選異丙基。W相對于羧酸基可以處于鄰位、間位或?qū)ξ坏娜我晃恢?，?yōu)選對位。作為通式(I)的羧酸化合物，特別優(yōu)選反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酸。本發(fā)明的特征在于使通式(I)的羧酸化合物與亞硫酰氯等?；仍噭┓磻?yīng)時，催化劑使用通式(II)表示的脲化合物。在通式(II)表示的脲化合物中，含有脲本身、二烷基脲或三烷基脲、四烷基脲等，優(yōu)選四烷基脲。特別地，在通式(II)中，R2、R3、115和116分別獨立表示碳原子數(shù)為13的烷基，另外，115與116可以結(jié)合，此時-R、R、優(yōu)選表示亞乙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基。特別地，在通式(II)中，優(yōu)選R5與RS結(jié)合且-RS-R、為亞乙基的1,3-二烷基-2-咪唑啉酮，在此基礎(chǔ)上進而優(yōu)選使用112和113同時為甲基的1,3-二曱基-2-咪唑啉酮(DMI)。DMI在強酸中比較穩(wěn)定，且還具有熱穩(wěn)定性，難以產(chǎn)生分解物，因此不僅從催化劑活性的角度考慮是優(yōu)選的，從雜質(zhì)控制的角度考慮也是優(yōu)選的。并且，在通式(II)中，也可以112和113都為氫原子或者甲基，115和116都為氫原子，或者R2、R3、115和116都為甲基。作為在本發(fā)明中使用的?；仍噭梢粤信e選自亞石危酰氯和草酰氯、光氣、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯的至少l種的酰基氯試劑，優(yōu)選亞碌u酰氯。當(dāng)酰基氯試劑為亞硫酰氯時，相對于通式(I)的羧酸化合物1摩爾，優(yōu)選在工業(yè)上使用亞石危酰氯0.8~5摩爾，更優(yōu)選0.8~2摩爾，進而優(yōu)選1-1.2摩爾。通式(II)表示的脲化合物優(yōu)選以催化劑量來使用，例如相對于每100重量份通式(I)的羧酸化合物，優(yōu)選使用0.001~5重量份左右，更優(yōu)選0.01~3重量份，特別優(yōu)選0.01~1重量份。同時，也可以作為溶劑更大量地使用。該酰基氯化優(yōu)選在沒有溶劑的狀態(tài)下進行，但也可以使用溶劑進行。優(yōu)選反應(yīng)在室溫8(TC左右的溫度下進行，更優(yōu)選30-6(TC。另夕卜，優(yōu)選反應(yīng)在大氣壓下進行，優(yōu)選反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過減壓餾去在反應(yīng)液中溶存的二氧化硫或氯氣等的酸性氣體，進而優(yōu)選餾去未反應(yīng)的亞硫酰氯。當(dāng)?；仍噭┦遣蒗Ｂ然蚬鈿?、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯等時，根據(jù)需要對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是容易變換時，可以與亞硫酰氯同樣在本發(fā)明中使用。在本發(fā)明中，作為通式(III)表示的羧酸酰氯化合物，特別優(yōu)選反式_4-異丙基環(huán)己烷曱酰氯。在利用上述制造方法制造通式(III)表示的羧酸酰氯化合物后，通過實施變換，可以制造通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物。更具體地，在利用上述制造方法制造ICCC后，通過實施變換，可以制造那格列奈。在本發(fā)明中，根據(jù)上述制造方法，在制造通式(III)表示的羧酸酰氯化合物后，利用肖-鮑氏反應(yīng)，使通式(IV)表示的D-苯丙氨酸化合物與其反應(yīng)來制造通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物。在通式(IV)中，RM尤選為氫原子。作為通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物，特別優(yōu)選那格列奈。本反應(yīng)優(yōu)選3安照專利文獻2(WO02/32853號公才艮)中記述的條件進行。專利文獻2的記述內(nèi)容含有在本說明書的記述中。具體來說，優(yōu)選在有機溶劑與水的混合溶劑中，在使用氫氧化鉀保持堿性的條件下使通式(III)表示的羧酸酰氯化合物與通式(IV)表示的苯丙氨酸化合物反應(yīng)，優(yōu)選使該混合溶劑的pH為12.5以上，更優(yōu)選使pH保持在13.5以上的堿性條件下進行反應(yīng)。其中，當(dāng)pH超過14時，反應(yīng)液著色，因此對于想避免著色的情況需要注意。在進行pH調(diào)節(jié)時，也可能有脫離上述范圍的情況，但如果是暫時性的，則不會帶來特別壞的影響，因此不成問題。并且，這里的pH值用使用了玻璃電極的pH計的指示值表示。氫氧化鉀水溶液的濃度沒有特別地限定，通常以重量基準計為2~50%,優(yōu)選5~25%。有機溶劑可以使用與水混合的有機溶劑，具體來說，可以列舉丙酮、甲基乙基酮、二嚼烷、四氬呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等，特別優(yōu)選丙酮。有機溶劑與水的混合比例根據(jù)使用的?；然锒兴煌?，不能一概而論,是10:90~80:20,優(yōu)選15:85~40:60。即使對于反應(yīng)的溫度和濃度，也根據(jù)使用的酰基氯化物、反應(yīng)溶劑而有所不同，因此不能一概而論，但反應(yīng)溫度通常為-525。C、優(yōu)0~15°C,反應(yīng)濃度通常為1-20重量％，優(yōu)選2~10重量％。對此，可以從收率、操作性和生產(chǎn)率等的角度考慮來決定適當(dāng)?shù)臈l件。反應(yīng)方法例如可以釆用下述那樣的方法，即，使用幾乎等摩爾量的氬氧化鉀水溶液使苯丙氨酸化合物溶解在水中，添加有機溶劑后，進而加入氫氧化鉀水溶液，一邊調(diào)節(jié)pH，一邊在攪拌下滴加酰基氯化物化合物。滴加時間優(yōu)選15分鐘至2小時左右。這里，在反應(yīng)中使用的苯丙氨酸化合物與反式-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯等?；然锘衔锏哪柋葹?.5:1~2:1,優(yōu)選0.9:1~1.5:1。對于苯丙氨酸化合物和反式-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯等?；然锘衔镌诜磻?yīng)中的濃度，當(dāng)它們各自在上述比例內(nèi)時，換算成苯丙氨酸化合物濃度優(yōu)選為2wt%~15wt%。生成的?；奖彼嵫苌锿ㄟ^用鹽酸等將反應(yīng)液調(diào)成酸性而結(jié)晶析出，將其濾取，并進行水洗而獲得。才艮據(jù)該制造方法，可以使用作為工業(yè)上優(yōu)選反應(yīng)的肖-鮑氏反應(yīng)，簡單地制造高純度的那格列奈等的D-苯丙氨酸衍生物。另外，在制造通式(III)表示的羧酸酰氯化合物后，通過實施變換來得到114表示碳原子數(shù)為1~3的烷基或者千基的用通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物時，可以進而通過進行去酯化反應(yīng)得到通式(V-2)表示的D-苯丙氨酸衍生物。(式中，環(huán)A和R^與上述同樣。)這里作為去酯化反應(yīng)，可以列舉根據(jù)需要在酸或堿等存在下進行的水解，當(dāng)W表示千基時，進而可以列舉催化氫化反應(yīng)。以下，通過實施例來說明本發(fā)明。實施例實施例1(DMI:使用2wt%)在反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酸(ICC)30g(176mmo1)中加入1,3-二曱基-2-咪唑啉酮(DMI)0.61g(2%),在40。C的溫度下用3小時滴加亞硫酰氯21.6g(182mmo1,1.03當(dāng)量)(滴加結(jié)束時的ICC殘留1.1%)。然后，一邊在30kPa、40。C的條件下將溶存的酸性氣體(二氧化硫和氯化氫)減壓餾去，一邊繼續(xù)反應(yīng)1小時(ICC殘留0.4%,亞硫酰氯殘留0.49wt%)。進而，通過在5kPa、40°C的條件下進行3小時的亞碌u酰氯的餾去，得到33.6g(含量96.8wt%)作為濃縮殘渣的反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯(以下稱作ICCC)。殘留在該ICCC中的ICC為0.3%,亞石克酰氯小于0.01wt%。實施例2(DMI:使用0.05wt%)在ICC30g(176mmol)中加入DMI0.014g(0.05wt%),在40°C的溫度下用3小時滴加亞硫酰氯21.6g(182mmol,1.03當(dāng)量)(滴力口結(jié)束時的ICC殘留5.1%)。然后，一邊在30kPa、40。C的條件下將溶存的酸性氣體減壓餾去，一邊繼續(xù)反應(yīng)1小時(ICC殘留1.5%,亞硫酰氯殘留0.33wtQ/。)。進而，通過在5kPa、40°C的條件下進行3小時的亞硫酰氯的餾去，得到32.9g(含量98.5wt。/Q)作為濃縮殘渣的ICCC。殘留在該ICCC中的ICC為1.3%,亞石危酰氯小于0.13wt%。比較例1(不使用DMI)在40。C下用3小時向ICC30g(176mmol)中滴加亞石克酰氯21.6g(182mmol,1.03當(dāng)量)(滴加結(jié)束時的ICC殘留31.7%)。然后，一邊在30kPa、40。C的條件下將溶存的酸性氣體減壓餾去，一邊繼續(xù)反應(yīng)1小時(ICC殘留18.9%)。進而，通過在5kPa、40。C的條件下進行3小時的亞硫酰氯的餾去，得到32.6g(含量88.3%)含有ICCC的濃縮殘渣。殘留在該濃縮殘渣中的ICC為12.1%,亞疏酰氯為0.39wt%。由實施例1的結(jié)果與比較例1的結(jié)果的比4交可知，當(dāng)不使用DMI時(比較例1),雖然使用了與使用DMI時(實施例1)同量的亞石危酰氯，但反應(yīng)的進行在中途停止。比較例2((不使用DMI,亞硫酰氯1.5當(dāng)量)在40。C下用3小時向ICC30g(176mmol)中滴加亞石危酰氯31.5g(265mmol，1.5當(dāng)量)(滴加結(jié)束時的ICC殘留15.0%)。然后，一邊在30kPa、4(TC的條件下將溶存的酸性氣體減壓餾去，一邊繼續(xù)反應(yīng)4小時(ICC在1小時時殘留3.9%,在4小時時殘留1.6%)。接著，在5kPa、40。C的條件下進行3小時的亞石危酰氯的餾去。此時殘留在含有ICCC的殘渣中的ICC為1.6%,亞石危酰氯為9.7wt%。由以上可知，通過使用1.5當(dāng)量的亞碌u酰氯，殘留ICC變?yōu)?.0%以下，達到可以使用的水平，但亞硫酰氯的殘留量多達9.7wt0/。，在與使用DMI時相同的條件下不能達到可以使用的0.2wt%以下。因此，進而在5kPa、40。C的條件下進行7小時的亞疏酰氯餾去，得到33.4g含有ICCC的濃縮殘渣，殘留在該ICCC中的ICC為1.4%，亞石危酰氯為2.0wt%。即，可知在不4吏用DMI時，即4吏用3倍的時間餾去亞硫酰氯，也不能獲得要求的品質(zhì)(0.2wty。以下)。并且，在上述實施例和比較例中，各成分的含有率如下述求得。(1)反應(yīng)液或者濃縮殘渣中的ICC通過將反應(yīng)液或者濃縮殘渣進行前處理，而將含有的ICCC衍生化成相應(yīng)的ICC曱基酯。利用HPLC分析該前處理過的樣品(用UV,210nm的條件檢測)。通過用檢測的ICC的面積除以ICC甲基酯的面積來求得ICC的含有率(ICC/ICCC%)。(2)反應(yīng)液或者濃縮殘渣中的亞硫酰氯通過將反應(yīng)液或者濃縮殘渣進行前處理，而將含有的亞硫酰氯衍生化成亞硫酸二乙酯。利用GC分析該前處理過的樣品。通過使用標準品對檢測的亞硫酸二乙酯進行定量來求得亞硫酰氯的含有率(wt%)。(3)濃縮殘渣中的ICCC通過在前處理中使?jié)饪s殘渣與異丁基胺反應(yīng)，ICCC衍生為相應(yīng)的酰胺，用HPLC分析該前處理后的樣品(用UV,210nm的條件檢測)。通過使用標準品對^r測的該酰胺進行定量來求得ICCC的含有率(wt%)。將實施例1和2、比較例1和2的結(jié)果歸納示于表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*在比較例2中，反應(yīng)持續(xù)至4h后。4h后的ICC量為1.6%作為ICCC的品質(zhì)，要求ICC為2.0%以下，亞硫酰氯為0.2wto/o以下，但從表1所示的結(jié)果可知，當(dāng)在不使用DMI的情況下進行反應(yīng)時，由于使用了1.03eq的S0C12，所以有ICC殘留，另一方面，如果增加S0Cl2的量，亞硫酰氯的殘留量變多，不能迅速得到期望品質(zhì)的ICCC。實施例3(U,3,3-四曱基脲0.05%)在lCC30g(176mmol)中加入1,1,3,3-四甲基脲0.015g(0.05%),在40。C的溫度下用3小時滴加亞硫酰氯21.6g(182mmol,1.03當(dāng)量)(滴加結(jié)束時的ICC殘留7.8%)。然后，一邊在30kPa、40。C的條件下將溶存的酸性氣體減壓餾去，一邊繼續(xù)反應(yīng)1小時(ICC為2.1%)。進而，通過在5kPa、40。C的條件下進行3小時的亞硫酰氯的餾去，得到32.4g作為濃縮殘渣的ICCC。殘留在該ICCC中的ICC為2.0%。實施例4(1,3-二甲基脲0.05%)在ICC30g(176mmo1)中加入DMI0.016g(0.05%),在40。C的溫度下用3小時滴加亞硫酰氯21.6g(182mmo1,1.03當(dāng)量)(滴加結(jié)束時的ICC殘留10.4%)。然后，一邊在30kPa、40。C的條件下將溶存的酸性氣體減壓餾去，一邊繼續(xù)反應(yīng)1小時(ICC為3.9%)。進而，通過在5kPa、40。C的條件下進行3小時的亞硫酰氯的餾去，得到30.6g作為濃縮殘渣的ICCC。殘留在該ICCC中的ICC為4.7%。實施例5(脲0.05%)在ICC30g(176mmo1)中加入DMI0.016g(0.05%),在40。C的溫度下用3小時滴加亞硫酰氯21.6g(182mmo1,1.03當(dāng)量)(滴加結(jié)束時的ICC殘留16.3%)。然后，一邊在30kPa、4CTC的條件下將溶存的酸性氣體減壓餾去，一邊繼續(xù)反應(yīng)1小時(ICC為7.1%)。進而，通過在5kPa、40。C的條件下進行3小時的亞硫酰氯的餾去，得到31.7g作為濃縮殘渣的ICCC。殘留在該ICCC中的ICC為6.6%,亞硫酰氯小于0.01wt%。歸納實施例3~5的結(jié)果示于表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由表2的結(jié)果可知，與表l中的比較例l相比，通過使用特定的脲化合物，可以迅速得到ICCC。實施例6那;格列奈的制造在D-苯丙氨酸19.3g中加入水143ml和10%氳氧化鈉水溶液77ml并溶解，向其中添加丙酮82ml，冷卻至約l(TC。向該溶液中滴加與實施例2記述的方法同樣得到的反式-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯20.0g(純度約為99%),同時一邊用10。/o氬氧化鉀水溶液將pH調(diào)節(jié)為13.5~14.0，一邊進行反應(yīng)，得到目的化合物(反式-4-異丙基環(huán)己基甲?；?D-苯丙氨酸)。權(quán)利要求1.通式(III)表示的羧酸酰氯化合物的制造方法，其特征在于，在通式(II)表示的脲化合物的存在下，使通式(I)表示的羧酸化合物與?；仍噭┓磻?yīng)，式中，環(huán)A表示環(huán)己烷環(huán)或者苯環(huán)，R1表示碳原子數(shù)為1～6的烷基，式中，R2、R3、R5和R6分別獨立表示氫原子或者碳原子數(shù)為1～3的烷基，另外，R5與R6也可以結(jié)合，此時-R5-R6-表示亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基，式中，環(huán)A和R1與式(I)中同樣。2.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，通式(II)表示的脲化合物是四烷基脲，式中，R2、R3、RS和R"分別獨立表示碳原子數(shù)為1~3的烷基。3.如權(quán)利要求1所述的制造方法，在通式(II)中，112和尺3都為甲基，RS與RS結(jié)合，該-R、R、為亞乙基。4.如權(quán)利要求1~3中任一項所述的制造方法，其中，相對于通式(I)的羧酸化合物1摩爾，使用?；仍噭?.8-5摩爾，以催化劑量使用通式(II)表示的脲化合物。5.如權(quán)利要求1~4中任一項所述的制造方法，其中，在無溶劑、且室溫~80。C的條件下進行反應(yīng)。6.如權(quán)利要求1~5中任一項所述的制造方法，其中，酰基氯試劑是亞辟u酰氯。7.通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物的制造方法，其特征在于，在利用權(quán)利要求1所述的制造方法制造通式(III)表示的羧酸酰氯化合物后，使通式(IV)表示的D-苯丙氨酸化合物與其反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，環(huán)A和W與在權(quán)利要求1中同樣，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，W表示氫原子、碳原子數(shù)為1-3的烷基或者芐基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，環(huán)A、W和I^與上述同樣。8.如權(quán)利要求7所述的制造方法，R"是氫原子。9.通式(V-2)表示的D-苯丙氨酸衍生物的制造方法，其特征在于，對于利用權(quán)利要求7所述的制造方法得到的、R4表示碳原子數(shù)為1~3的烷基或者千基的用通式(V)表示的D-苯丙氨酸衍生物進行去酯化反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(V-2)式中，環(huán)A和W與在權(quán)利要求6中同樣。10.如權(quán)利要求1~9中任一項所述的制造方法，其中，環(huán)A表示環(huán)己烷環(huán)。11.如權(quán)利要求1~10中任一項所述的制造方法，其中，W表示碳原子數(shù)為3~5的支鏈烷基。12.如權(quán)利要求1~11中任一項所述的制造方法，其中，通式U)表示的羧酸化合物是反式-4-異丙基環(huán)己烷曱酸。全文摘要下述通式(III)表示的羧酸酰氯化合物的制造方法，其特征在于，在下述通式(II)表示的脲化合物的存在下，使下述通式(I)表示的羧酸化合物與?；仍噭┓磻?yīng)。該方法能夠以反應(yīng)速度快、純度高、或者收率高的方式來制造羧酸酰氯化合物。用該方法制造的羧酸酰氯化合物可以作為用于制造D-苯丙氨酸衍生物的中間體來應(yīng)用，所述D-苯丙氨酸衍生物可以用作糖尿病治療藥物。通式(I)中，環(huán)A表示環(huán)己烷環(huán)或者苯環(huán)，R¹表示碳原子數(shù)為1～6的烷基。通式(II)中，R²～R⁶分別獨立表示氫原子或者碳原子數(shù)為1～3的烷基。另外，R⁵與R⁶也可以結(jié)合，此時-R⁵-R⁶-表示亞乙基等。文檔編號C07C51/60GK101415668SQ20078001241公開日2009年4月22日申請日期2007年3月29日優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日發(fā)明者石川達也,近藤昭市,高橋里次申請人:味之素株式會社