專利名稱：新型磺酰胺化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式(I)的新型磺酰胺化合物及其作為藥物的用途。本發(fā)明還涉及相關方面，包括該化合物的制備方法，包含一種或多種式(I)的化合物的藥物組合物，特別是它們作為食欲素受體拮抗劑的用途。
背景技術：
飲食素(飲食素A或OX-A以及飲食素B或OX-B)是由兩個研究組在1998年發(fā)現的新型神經肽，飲食素A是一種33氨基酸肽，而飲食素B是一種28氨基酸肽(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。飲食素由外側下丘腦的分離神經元生成，并結合至G-蛋白-偶合的受體(OX1和OX2受體)。飲食素-1受體(OX1)對OX-A具有選擇性，而飲食素-2受體(OX2)能夠結合OX-A和OX-B。據發(fā)現飲食素能刺激大鼠體內的食物消耗，從而提示了這些肽作為調節(jié)取食行為的中樞反饋機制的介質的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有觀察發(fā)現飲食素調節(jié)睡眠和覺醒的狀態(tài)，從而為嗜睡癥以及失眠和其他睡眠障礙提供了潛在的新型治療方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。
食欲素受體發(fā)現于哺乳動物的腦部，并可能對例如情緒不良，情緒，精神和焦慮性障礙；糖尿病和食欲，口味，進食或飲水失調；下丘腦疾??；擾亂的生物和晝夜節(jié)律；伴有如神經系統(tǒng)紊亂，神經性疼痛和不寧腿綜合癥等疾病的睡眠障礙；與精神紊亂有關的失眠；睡眠呼吸暫停；嗜睡癥；特發(fā)性失眠；異睡癥；良性前列腺增生癥；健康人群及精神和神經紊亂中的所有癡呆和認知功能障礙；以及其它有關一般食欲系統(tǒng)功能障礙的疾病有眾多的病理學影響。
本發(fā)明提供了N-氨基乙酸磺酰胺衍生物，它是人飲食素受體的非肽拮抗劑。這些化合物在例如進食失調，飲水失調，睡眠障礙，或在精神和神經紊亂中的認知功能障礙的治療中具有特別的潛在用途。
WO00/50391披露了作為淀粉樣β蛋白生產調節(jié)劑的某些磺酰胺衍生物。WO02/32864披露了可用于治療由催產素和/或加壓素介導的疾病的某些磺酰胺衍生物。
WO2004/033418披露了作為選擇性OX2受體拮抗劑的磺酰氨基-乙酸衍生物。近期在WO2006/024779中描述了選擇性OX2受體拮抗劑的磺酰胺衍生物。
發(fā)明內容
本發(fā)明的第一方面由式(I)的化合物組成
其中 A代表
或
B代表O或S； V代表-O-，-S-，-N(R2)-或-C(H)(R2)-； W代表-C(H)(R2)-； X代表＝N-或＝C(R2)-； Y代表＝N-或＝C(R2)-； Z代表-O-，-S-，-N(R2)-或-C(H)(R2)-； R1代表鹵素或氰基； R2代表氫或(C1-4)烷基； R3代表(C1-4)烷基，(C3-6)環(huán)烷基或羥基(C1-4)烷基； R4代表(C1-4)烷基或未取代的或是單或雙取代的五或六元芳雜環(huán)，其中該取代基獨立選自鹵素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基和三氟甲氧基； R5代表N(CH3)2或異丙烯基； 本發(fā)明的另一部分是通式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽。
單獨或結合使用的術語“(C1-4)烷基”指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。(C1-4)烷基基團的范例為甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基。優(yōu)選甲基和乙基。
當R2代表“(C1-4)烷基”時，該術語指將甲基和乙基，優(yōu)選甲基。
當R3代表“(C1-4)烷基”時，該術語指將甲基和乙基，優(yōu)選乙基。
當R4代表“(C1-4)烷基”時，該術語指將甲基和乙基，優(yōu)選甲基。
單獨或結合使用的術語“羥基(C1-4)烷基”指具式HO-(C1-4)烷基-的基團，其中該術語“(C1-4)烷基”具有前述含義，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。優(yōu)選羥基-甲基和羥基-乙基；更優(yōu)選羥基-乙基。
單獨或結合使用的術語“(C1-4)烷氧基”指具式(C1-4)烷基-O-的基團，其中該術語“(C1-4)烷基”具有前述含義，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。優(yōu)選甲氧基和乙氧基；更優(yōu)選甲氧基。
單獨或結合使用的術語“(C3-6)環(huán)烷基”指具有3至6個碳原子的環(huán)烷基。(C3-6)環(huán)烷基基團的范例為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選環(huán)丙基。
單獨或結合使用的術語“芳雜環(huán)”指包含如1個，2個或3個選自氧，氮和硫的相同或不同雜原子的5-至10-元單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)。優(yōu)選單環(huán)芳香環(huán)。該種芳雜環(huán)的范例為呋喃基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻吩基，噻唑基，異噻唑啉基，噻二唑基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，吲哚基，異吲哚基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并噁二唑基，苯并噻二唑，喹啉基，異喹啉基，萘啶基，噌啉基，喹唑啉，喹喔啉基或酞嗪基.優(yōu)選的芳雜環(huán)基團為噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基啉基，噻二唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基。該芳雜環(huán)可以是未取代的。該芳雜環(huán)也可獨立地單或雙取代，其中該取代基獨立選自鹵素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基和三氟甲氧基。優(yōu)選的取代基為鹵素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基和三氟甲基(更有選氯，甲基，甲氧基和三氟甲基)。
優(yōu)選五或六元芳雜環(huán)。優(yōu)選的芳雜環(huán)基團為
或
或
或
或
或
或
單獨或結合使用的術語“-N(R2)-”指“-N(H)-”或“-N((C1-4)烷基)-”，其中該術語(C1-4)烷基具有前述含義。優(yōu)選的范例為-N(CH3)-。
單獨或結合使用的術語“-C(H)(R2)-”指“-C(H)(H)-”或“-C(H)(C1-4)烷基)-”，其中該術語(C1-4)烷基具有前述含義。優(yōu)選的范例為-C(H)(CH3)-。
單獨或結合使用的術語“＝C(R2)-”指“＝C(H)-”或“＝C((C1-4)烷基)-”，其中該術語(C1-4)烷基具有前述含義。優(yōu)選的范例為＝C(CH3)-。
術語“X”優(yōu)選代表＝C(R2)-，更優(yōu)選為＝C((C1-4)烷基)-。
術語“Y”優(yōu)選代表＝N-。
術語“鹵素”指氟，氯或溴，優(yōu)選為氟或氯，更有選為氯。
當R1代表“鹵素”時，該術語表示氟或氯，優(yōu)選為氯。
在提及具式(I)的化合物時，在適當之時還應理解為提及該化合物的對映體，對映體混合物(如外消旋體)，非對映體，非對映體混合物，非對映的外消旋體及非對應的外消旋體的混合物，溶劑化物(包括水合物)，以及形貌。
詞組藥學可接受的鹽包括與對生物體無毒的無機酸或有機酸(例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磺胺酸，磷酸，硝酸，亞磷酸，亞硝酸，檸檬酸，甲酸，乙酸，草酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，富馬酸，苯甲酸，扁桃酸，桂皮酸，雙羥萘酸，硬脂酸，谷氨酸，天門冬氨酸，甲磺酸，乙酸，乙二磺酸，磷甲酸，水楊酸，琥珀酸，三氟乙酸等)的鹽，或者當具式(I)的化合物的性質為酸性時，與無機堿(如堿基或堿土基，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣等)的鹽。其它藥學可接受的鹽的范例可特別參見＂Salt selection forbasic drugs＂，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。此外，具有如羧基或酚羥基基團等酸性基團的化合物可形成金屬或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽類，如鈉，鉀，鎂或鈣鹽，或是具有氨或適當的有機胺的銨鹽，如三烷基胺類，例如三乙基胺或三-(2-羥乙基)胺，或是雜環(huán)堿基，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。也有可能為鹽的混合物。
成鹽基團是具有堿性或酸性屬性的基團或自由基。具有至少一個堿性基團或至少一個堿性自由基(例如，未形成肽鍵的氨基，仲氨基基團，或是吡啶基自由基)的化合物可與無機酸等形成酸加成鹽。當存在多個堿性基團時，可形成單-或多-酸加成鹽。
為進行分離或純化，以及該化合物進一步用作中間體時，也可采用藥學可接受的鹽，例如苦味酸鹽。然而，僅藥學可接受的，無毒性的鹽可用于治療用途，因此優(yōu)選這些鹽。
本發(fā)明的進一步實施方式包括具式(I)的化合物，其中B代表O。
本發(fā)明的進一步實施方式包括具式(I)的化合物，其中Z代表-S-。
本發(fā)明的進一步實施方式包括具式(I)的化合物，其中R2代表甲基。
本發(fā)明的進一步實施方式包括具式(I)的化合物，其中R1代表氯。
本發(fā)明的進一步實施方式包括具式(I)的化合物，其中R3代表(C1-4)烷基，(C3-6)環(huán)烷基或羥基(C1-4)烷基。
本發(fā)明的進一步實施方式包括具式(I)的化合物，其中R4代表未取代的或是單或雙取代的五或六元芳雜環(huán)，其由鹵素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基或三氟甲氧基取代。
本發(fā)明的進一步實施方式包括具式(I)的化合物，其中R5代表N(CH3)2。
本發(fā)明的進一步實施方式包括具式(I)的化合物，其中A代表
或
或
本發(fā)明的進一步實施方式包括具式(I)的化合物，其中該化合物選自 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-(6-甲基-吡啶-2基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-硫乙酰胺；以及 2-[(2-氯-5-異丙烯基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-嘧啶-5-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-噻唑-4-基甲基胺-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噁唑-5-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-噻唑-5-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-N-環(huán)丙基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-環(huán)丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噁唑-3-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-異噻唑基啉-5-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-異噻唑基啉-5-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噻唑基啉-3-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(4-甲基-異噁唑-5-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺。
上述化合物對至少一種飲食素受體的IC50低于50nM，該值通過實驗章節(jié)所述的FLIPR(熒光成像閱讀儀)法測定。優(yōu)選的化合物同時對OX1和OX2受體具有活性。特別優(yōu)選的化合物對OX1和OX2受體的IC50值低于20nM。
如式(I)所示的化合物可用于制備能夠預防或治療選自如下組合的疾病的藥物睡眠障礙包括失眠癥；類睡癥；擾亂的生物和晝夜節(jié)律；嗜睡癥；伴有神經功能障礙(如神經性疼痛和不安腿綜合癥)的睡眠障礙；梗阻性和非阻塞性睡眠呼吸暫停；特發(fā)性失眠癥；與精神障礙包括心境惡劣，情緒，精神和焦慮癥相關的失眠癥；成癮；廣泛性焦慮癥，所有類型的恐懼，強迫癥，恐慌焦慮，創(chuàng)傷的精神失調；情感性神經機能?。灰钟粜陨窠洶Y，焦慮癥，精神分裂癥和精神??；注意缺陷多動障礙；躁狂抑郁癥；譫妄；對精神活性物質和自然獎賞的各類成癮；性功能障礙；心理障礙；病態(tài)嗜賭；對麻醉劑的耐受性和依賴性或麻醉品戒斷；分離性障礙；調節(jié)和人格障礙；代謝紊亂包括但不限于糖尿病和食欲，口味，進食，或飲水障礙；下丘腦疾??；溫熱綜合癥；食物和/或流體成癮；煩渴；代謝異常障礙；嘔吐/惡心；炎癥性腸病疾??；肥胖；軀體形式障礙；胃運動障礙；胃潰瘍；Froehlich綜合癥；垂體疾病，下丘腦性腺機能減退；Kallman綜合癥(嗅覺喪失，嗅覺減退)；神經組織退化和腦血管疾病包括但不限于在健康人群以及精神和神經障礙中的所有癡呆和認知功能障礙；嚴重智力遲鈍，運動障礙，如Huntington癥和Tourette綜合癥；外傷性病變；脫髓鞘疾?。荒X腫瘤；Parkinson病和神經退行性疾病，包括癥狀學實體，如失控性-癡呆-帕金森病-肌萎縮綜合癥；癲癇；蒼白橋黑質體變性癲癇，癲癇癥偏頭痛；頭痛；疼痛；增強或加重對疼痛的敏感性，如過敏，灼痛，并痛；急性疼痛；燒傷疼痛；非典型面部疼痛；神經性疼痛；背部疼痛；復雜性區(qū)域疼痛綜合癥I和II；關節(jié)炎疼痛；運動損傷疼痛；疼痛有關的感染，艾滋病毒；脊髓/顱神經疾??；肌肉疾?。换熀筇弁?；卒中后疼痛；手術后疼痛；神經痛；條件相關的內臟痛如腸易激綜合癥，偏頭痛和心絞痛；心血管疾病，心臟病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血壓；高血壓；骨質疏松癥；心絞痛；心肌梗死；缺血性或出血性中風；蛛網膜下腔出血；慢性腎功能衰竭；腎臟疾?。惶悄土渴軗p；Cushing綜合癥/疾??；嗜堿性粒細胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血癥；垂體機能減退癥；垂體腫瘤/腺瘤；下丘腦疾病；心功能或閉經；下丘腦甲狀腺功能減退癥；下丘腦，腎上腺皮質功能不全；特發(fā)性高泌乳素血癥；下丘腦疾病的生長激素缺乏癥；特發(fā)性增長缺乏癥；侏儒癥；巨人癥，肢端肥大癥；尿潴留；膀胱尿失禁例如急迫性尿失禁；良性前列腺增生癥；潰瘍；過敏，哮喘和其他與嬰兒，兒童，青少年，成人或老年人群的一般食欲系統(tǒng)功能紊亂有關的醫(yī)學疾病。
如式(I)所示的化合物特別適用于治療選自進食和/或飲水失調，各種類型的睡眠障礙，健康人群以及精神和神經紊亂中的各類認知功能障礙的疾病或紊亂。
進食失調包括代謝障礙；錯調食欲控制；強迫性肥胖；催吐貪食癥(emeto-bulimia)或神經性厭食癥。病理改變食物攝入量可能造成的干擾的食欲(對食物的吸引或厭惡)；改變能量平衡(攝入與消耗)；對食物品質的擾亂的感知(高脂肪或碳水化合物，高適口性)；擾亂的食物可利用性(無限制的節(jié)食或缺失)或破壞水平衡。飲水失調包括精神紊亂中的煩渴以及所有其他類型的液體(包括酒精)攝入量過多。
睡眠障礙包括各類失眠癥，嗜睡癥以及其它過度嗜睡障礙，睡眠相關的張力失常；不寧腿綜合癥；睡眠型呼吸暫停；時差綜合癥；倒班工作綜合癥，睡眠時相后移或提前綜合癥或者與精神紊亂相關的失眠癥。失眠癥定義為包括與老化有關的睡眠障礙；慢性失眠的間歇治療；情景短暫失眠(新的環(huán)境，噪音)或因壓力，悲傷，疼痛或疾病而短期失眠。
認知功能障礙包括正常，健康，青年，成年或老齡人群中記憶形成和鞏固各個階段中短暫或長期的發(fā)生的，同時還在精神，神經系統(tǒng)，心血管和免疫系統(tǒng)疾病中短暫或長期發(fā)生的各類注意力，學習和記憶功能的缺陷。指征包括由于毒物接觸，顱腦損傷，年齡，神經元退化，自身免疫，精神分裂癥，焦慮，抑郁，癲癇，兒童智力遲鈍，Down綜合癥和老年癡呆癥，其中包括Alzheimer疾病，前交通動脈綜合癥和其他中風癥狀而產生的學習障礙和記憶障礙。指征還包括對預防缺血或組織缺氧，血流量減少或血容量(包括心臟搭橋手術或涉及減少或受損心輸出量的疾病)，或接觸低氧氣的條件后的記憶力損害。臨床表現為認知功能障礙的治療指征表現為與青年，成年和老年人中的醫(yī)學疾病相關的任何形式或階段的注意，學習或記憶力缺陷。
本發(fā)明的另一方面為包含至少一個具式(I)的化合物和藥學可接受載體材料的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方面為治療或預防疾病(其與飲食素受體相關，例如進食失調或睡眠障礙)的方法，其包括像患者施用治療有效量的具式(I)的化合物。
具通式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽可用作藥劑，例如，作為可進行腸內或親代施用的藥物組合物的形式。
該種具通式(I)的化合物可用于治療和/或預防此處所述的疾病。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及治療和/或預防此處所述的疾病的方法，所述方法包括向對象施用藥學活性量的具通式(I)的化合物。
該種具通式(I)的化合物可用于能夠預防或治療選自以下組合的疾病的藥劑的制備心境惡劣障礙，包括抑郁癥和循環(huán)性精神病，情感性神經癥，各類躁狂抑郁癥，精神錯亂，精神障礙，精神分裂癥，緊張性精神分裂癥，幻覺妄想，調整紊亂和各種病態(tài)人格群；分裂情感性疾患；焦慮障礙包括廣泛性焦慮癥，強迫癥強迫癥，創(chuàng)傷后應激障礙，恐慌發(fā)作，各類恐怖性焦慮和回避；分離焦慮；所有的精神活性物質使用，濫用，尋求和恢復；各類心理或生理成癮，分離性障礙(包括多重人格綜合癥和心因性遺忘)；性和生殖功能障礙；心理障礙和成癮；耐受麻醉藥品或麻醉品戒斷；增加的麻醉風險，麻醉劑響應；下丘腦-腎上腺功能紊亂；不安生物和晝夜節(jié)律；與包括神經性疼痛和不安腿綜合癥的神經系統(tǒng)疾病等疾病有關的睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；嗜睡癥；慢性疲勞綜合癥；與精神病有關的失眠；各類特發(fā)性失眠和深眠狀態(tài)；睡眠—覺醒節(jié)律障礙，包括時差；所有健康人群和精神和神經紊亂中的癡呆和認知功能障礙；老化引起心理功能障礙；各類失憶癥；嚴重的智力遲鈍；運動障礙和肌肉疾??；肌肉痙攣，震顫，運動失調；自發(fā)和藥物引起的運動障礙；神經退行性疾病，包括Huntington，Creutzfeld-Jacob，Alzheimer癥和Tourette綜合癥；肌萎縮側索硬化癥，Parkinson?。籆ushing綜合癥；外傷性病變；脊髓損傷；頭部外傷；圍產期缺氧；聽力損失；耳鳴；脫髓鞘疾病；脊髓和顱神經疾病；眼損害；視網膜病變；癲癇；癲癇發(fā)作；失神發(fā)作，復雜部分性和全身發(fā)作；Lennox-Gastaut綜合癥；偏頭痛和頭痛；疼痛障礙；麻醉和鎮(zhèn)痛；增強或夸大對疼痛的敏感性，如過敏，灼痛，并痛；急性疼痛；燒傷疼痛；非典型面部疼痛；神經性疼痛；背部疼痛；復雜性區(qū)域疼痛綜合癥I和II；關節(jié)炎疼痛；運動損傷疼痛；牙齒疼痛；疼痛有關的感染如艾滋病毒；化療后疼痛；卒中后疼痛；手術后疼痛；神經痛，骨關節(jié)炎；與例如腸易激綜合癥等內臟痛相關的癥狀；飲食失調；糖尿病；毒性和代謝異常疾病，包括腦缺氧，治療糖尿病周圍神經病變和酗酒；食欲，口味，進食，或飲水障礙；軀體形式障礙，包括疑病癥；嘔吐/惡心，嘔吐，胃的運動障礙；胃潰瘍；Kallman綜合癥(嗅覺喪失癥)；糖耐量受損；腸動力性運動障礙；下丘腦疾病；垂體疾病；高熱癥狀，發(fā)熱，驚厥，特發(fā)性增長不足；侏儒癥；巨人癥，肢端肥大癥；嗜堿性粒細胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血癥，腦腫瘤，腺瘤；良性前列腺增生癥，前列腺癌，子宮內膜，乳腺癌，結腸癌；各類睪丸功能障礙，生育控制；生殖激素異常；潮熱；下丘腦性腺機能減退，心功能或閉經；膀胱尿失禁哮喘；過敏；各類皮炎，痤瘡和囊腫，皮脂腺功能紊亂；心血管疾病，心臟病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血壓；高血壓；血脂障礙，高脂血癥，胰島素抵抗；尿潴留；骨質疏松癥；心絞痛；心肌梗死；心律不齊，冠狀動脈疾病，左心室肥大；缺血性或出血性中風；各類腦血管疾病，包括蛛網膜下腔出血，缺血性和出血性中風和血管性癡呆；慢性腎功能衰竭和其他腎臟疾病，痛風，腎臟腫瘤；尿失禁；以及其它與一般食欲素系統(tǒng)功能紊亂有關的疾病。
如通式(I)所示的化合物特別適用于治療選自各類睡眠障礙，壓力有關的綜合癥，精神活性物質的使用和濫用，健康人群及精神和神經系統(tǒng)紊亂中的認知功能障礙，進食或飲水失調的疾病或紊亂。進食失調可定義為包括代謝障礙；錯調食欲控制；強迫性肥胖；催吐貪食癥(emeto-bulimia)或神經性厭食癥。病理改變食物攝入量可能造成的干擾的食欲(對食物的吸引或厭惡)；改變能量平衡(攝入與消耗)；對食物品質的擾亂的感知(高脂肪或碳水化合物，高適口性)；擾亂的食物可利用性(無限制的節(jié)食或缺失)或破壞水平衡。飲水失調包括精神紊亂中的煩渴以及所有其他類型的液體攝入量過多。睡眠障礙包括各類異態(tài)睡眠，失眠癥，嗜睡癥以及其它過度嗜睡障礙，睡眠相關的張力失常；不寧腿綜合癥；睡眠型呼吸暫停；時差綜合癥；倒班工作綜合癥，睡眠時相后移或提前綜合癥或者與精神紊亂相關的失眠癥。失眠癥定義為包括與老化有關的睡眠障礙；慢性失眠的間歇治療；情景短暫失眠(新的環(huán)境，噪音)或因壓力；悲傷；疼痛或疾病而短期失眠。失眠還包括壓力有關的綜合癥，包括創(chuàng)傷后應激障礙以及其他類型和亞型的焦慮癥，如廣泛性焦慮癥，強制性障礙，驚恐發(fā)作和各類恐懼焦慮和回避；精神活性物質使用，濫用，尋求和恢復被定義為各類心理或生理成癮及其相關耐受性和依賴性部分。認知功能障礙包括正常，健康，青年，成年或老齡人群中短暫或長期的發(fā)生的，同時還在精神，神經系統(tǒng)，心血管和免疫系統(tǒng)疾病中短暫或長期發(fā)生的各類注意力，學習和記憶功能的缺陷。
在本發(fā)明更進一步優(yōu)選的實施方式中，具通式(I)的化合物特別適用于治療選自以下組合的疾病或紊亂睡眠障礙，包括各類異態(tài)睡眠，失眠癥，嗜睡癥以及其它過度嗜睡障礙，睡眠相關的張力失常；不寧腿綜合癥；睡眠型呼吸暫停；時差綜合癥；倒班工作綜合癥，睡眠時相后移或提前綜合癥或者與精神紊亂相關的失眠癥。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方式中，具通式(I)的化合物特別適用于治療選自以下組合的疾病或紊亂認知功能障礙，包括正常，健康，青年，成年或老齡人群中短暫或長期的發(fā)生的，同時還在精神，神經系統(tǒng)，心血管和免疫系統(tǒng)疾病中短暫或長期發(fā)生的各類注意力，學習和記憶功能的缺陷。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方式中，具通式(I)的化合物特別適用于治療選自以下組合的疾病或紊亂進食失調，包括代謝障礙；錯調食欲控制；強迫性肥胖；催吐貪食癥(emeto-bulimia)或神經性厭食癥。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方式中，具通式(I)的化合物特別適用于治療選自以下組合的疾病或紊亂精神活性物質的使用和濫用，包括各類心理或生理成癮及其相關耐受性和依賴性部分。
本發(fā)明還涉及通過已知的方式將一種或多種具式(I)的活性成分與載體材料混合以制備包含具通式(I)的化合物的藥物組合物的方法。
該種具通式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽可用作藥劑(例如，作為藥物制劑的形式)。該藥物制劑可進行腸內施用，例如口服施用(例如，以片劑，包衣片，丸劑，硬和軟明膠膠囊，溶液，乳劑或懸浮液的形式)，鼻內(例如，以鼻噴霧劑的形式)或直腸施用(例如，以栓劑的形式)。然而，該施用也可在腸胃外作用，例如肌內施用或靜脈施用(例如，以注射溶液的形式)，或是局部施用(例如，以軟膏，乳膏或油的形式)。
該藥物組合物可以本領域任意技術人員熟知的方式(例如參見Mark Gibson，Editor，Pharmaceutical Preformulation and Formulation，IHS Health Group，Englewood，CO，USA，2001；Remington，TheScience and Practice of Pharmacy，20th Edition，Philadelphia Collegeof Pharmacy and Science)進行生產，其包括將所述的具式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽，可選地聯合其它有治療價值的物質，連同適用的，無毒的，惰性的，治療相容性固體或液體載體材料以及根據需要選用的常用藥物佐劑制成蓋侖制劑形式。
本發(fā)明另一方面是制備具式(I)的化合物的方法。本發(fā)明的具式(I)的化合物可根據下文的線路圖所概述的反應的一般序列進行制備，其中A，B，X，Y，Z，R1，R2，R3，R4和R5如式(I)的描述所述，且其中V如式(I)的描述所述。所得的化合物也可通過已知的方式被轉化為其藥學可接受的鹽。
當B為O時的式(I)的化合物可由相應的苯胺與3，4-二甲氧基苯磺酰基氯反應后制備得到。該苯胺衍生物可通過相應硝基化合物的還原制備得到(Béchamp還原)(Hamilton C.S.等人Org.React.1944，2，428)。
所得的磺酰胺中間體通過以下路線轉化為具式(I)的化合物以叔丁基溴乙酸乙酯烷基化，在酸性條件下裂解，然后與相應的R3-NH-CH2-R4在偶合劑(例如PyBOP)的存在下進行酰胺化。
路線1 起始化合物A-NO2可參照實驗部分、參照引用的參考文獻合成，或是從市場購得。
式R3-NH-CH2-R4的仲胺可通過以相應的醛還原胺化(路線2中的方法A)或是與相應的鹵化物烷基化(路線2中的方法B)進行制備。
路線2 具式R4-CHO，R4CH2X和/或R3-NH2的化合物可參照實驗部分、參照引用的參考文獻合成，或是從市場購得。
具式(I)(其中R3代表乙基而R4代表甲基)的化合物可通過在堿性反應條件下將磺酰胺中間體與2-氯-N，N-二乙基乙酰胺反應進行制備(路線3)。
路線3 具式(I)(其中B代表S)的化合物可通過相應乙酰胺與五硫化二磷的反應進行制備(路線4)。
路線4 實驗部分 縮寫 Br 寬帶(NMR) BSA 牛血清白蛋白 CHO 中國倉鼠卵巢 Conc濃縮的 D 天 D 雙峰(NMR) DCM二氯甲烷 DIEA 二異丙基乙胺 DMAN，N-二甲基乙酰胺 DMAP 4-二甲氨基吡啶 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 EA 乙酸乙酯 Eq 當量 ES 電噴霧 Ether 二乙醚 EtOH 乙醇 FC 快速層析 FCS胎牛血清 FLIPR 熒光成像平板讀取器 H 小時 HBSS Hank平衡鹽溶液 HEPES 4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-甲磺酸 HPLC 高效液相色譜 LC 液相色譜 M 多重峰(NMR) M 摩爾 MeOH 甲醇 Min 分鐘 MS 質譜 PyBOP (苯三唑-1基氧基)-三吡咯烷烷基磷-六氟磷酸鹽 q 四重峰(NMR) rt 保留時間 RT 室溫 S 單峰(NMR) Sat 飽和的 SiO2硅膠 t 三重峰(NMR) TFA 三氟乙酸 I-化學 以下實施例闡述了本發(fā)明的藥理活性化合物的制備，但不限制本發(fā)明的范圍。
所有的溫度均以℃表示。
所有對非手性相的分析HPLC考察均使用RP-C18柱進行。分析HPLC考察在周期時間為～2.5分鐘的儀器上進行。NMR檢測以Varian Mercury 300儀器進行。
A[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 1)4-(氯-3-硝基苯)-二甲基-胺基的合成 向冷(～0℃)4-氯-3-硝基苯胺(3g)的干DMF溶液(60mL)分批添加NaH60％(溶于礦物油)(1.53g)和緩慢添加碘甲烷(3.25mL)。將所得反應混合物加熱至室溫并在氮氣下過夜。
在水/二乙醚之間分配該反應混合物，以二乙醚萃取水相。以鹽水洗滌合并的有機相萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到粗黃棕色油。
FC(EA/正庚烷1/9至2/8)得到2034mg，58％的標題化合物的橙色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.00(s，6H)；6.75(dd，1H)，7.1(d，1H)；7.3(d，1H). 2)4-氯-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺的合成 向4-(氯-3-硝基-苯基)-二甲基-胺基(2.023g)濃HCl(7.2mL)的干MeOH溶液(11.7mL)分批添加鐵粉(-325目)(1.69g)。添加后，將混合物回流攪拌10小時。
冷卻至室溫后，將反應混合物導入冰水，以1M NaOH堿化至pH5-7，并以celite過濾。以EA多次萃取濾出液。以鹽水洗滌合并的有機相萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到油狀的標題化合物(1.72g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.95(s，6H)；6.2(d，1H)；6.35(s，1H)；7.15(d，1H). 3)N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成向4-氯-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺(1.71g)的吡啶溶液(5mL)添加3，4-二甲氧基苯磺酰基氯(2.61g)的吡啶溶液(5mL)。將所得的反應混合物在室溫和氮氣下攪拌2天。然后以EA稀釋該反應混合物，以1M HCl洗滌至pH～2-3，以水、鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到棕色泡沫狀的標題化合物(3.45g，82％)，其可不作純化直接用于下一步驟。
LC-MSrt＝0.90min，371(M+1，ES+). 4)[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的合成 將含于DMF(6mL)的N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(914mg)，叔丁基溴乙酸鹽(0.4mL)，無水K2CO3(0-343g)的混合物在80℃下攪拌2小時30分鐘。
冷卻至室溫后，以EA稀釋該反應混合物，以水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到粗橙色油。
FC(EA/正庚烷1/1)得到淺褐色固體狀的標題化合物1.17g，(97％)。
LC-MSrt＝1.05min，485(M+1，ES+). 5)[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 向[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯(1.160g)的干DCM溶液(5.5mL)相繼添加三乙基硅烷(0.423mL)和TFA(4.8mL)。
將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然后減壓濃縮。將所得的殘留物以DCM/水洗滌，干燥(MgSO4)有機萃取物，過濾并濃縮的到0.98g淺棕色粉末狀的標題化合物(95％)。
LC-MSrt＝0.87min，428(M，ES+). B[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 1)4-(氟-3-硝基-苯基)-二甲基-胺基的合成 該標題化合物可采用制備4-(氯-3-硝基-苯基)-二甲基-胺基的一般步驟進行制備，其中以4-氟-2-硝基苯胺替代4-氯-2-硝基苯胺。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.00(s，6H)；7.85(m，1H)；7.15(t，1H)；7.25(m，1H). 2)4-氟-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺的合成 該標題化合物可參照制備4-氯-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺的一般步驟進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.85(s，6H)；3.65(br.s，2H)；6.1(m，1H)；6.2(m，1H)；(t，1H). 3)N-(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 該標題化合物可參照制備N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的一般步驟進行制備。
LC-MSrt＝0.71min，355(M+1，ES+). 4)[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的合成 該標題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的一般步驟進行制備。
LC-MSrt＝0.99min，469(M+1，ES+). 5)[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 該標題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的一般步驟進行制備。
LC-MSrt＝0.77min，413(M+1，ES+). C[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 1)4-二甲氨基-2-硝基-苯甲腈的合成 向4-(氯-3-硝基-苯基)-二甲基-胺基(5g)的干DMA溶液(25mL)添加CuCN(2.59g)。將反應混合物回流攪拌6h。冷卻至室溫后，將反應混合物導入冰水，濾走所得的沉淀，并在DCM/MeOH(1/1)混合物中回流攪拌3小時。冷卻后，以celite過濾溶液，并減壓濃縮。將殘留物溶解于DCM，以水洗滌，干燥(MgSO4)有機相，過濾并濃縮得到粗油。
FC(EA/正庚烷1/4至EA)得到橙色固體狀的標題化合物1.58g，(33％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.11(s，6H)；7.08(dd，1H)；7.45(d，1H)；7.80(d，1H). 2)2-氨基-4-二甲氨基-苯甲腈的合成 該標題化合物可參照制備4-氯-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺的一般步驟進行制備。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝2.91(s，6H)；5.59(br.s.，2H)；5.97(d，1H)；6.04(dd，1H)；7.12(d，1H). 3)N-(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 該標題化合物可參照制備N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的一般步驟進行制備。
LC-MSrt＝0.81min，363(M+1，ES+). 4)[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的合成 該標題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的一般步驟進行制備。
LC-MSrt＝1.02min，476(M+1，ES+). 5)[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 該標題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的一般步驟進行制備。
LC-MSrt＝0.82min，420(M+1，ES+). D N-(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 1)6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基胺基的合成 向含于MeOH(1.1mL)的6-氯-3-甲基-5-硝基-苯并[d]異噻唑基啉(127mg)(參照US 6355796制備)和濃HCl(0.43mL)的混合物分批添加鐵粉(93mg)。添加完成后，將反應混合物回流攪拌2小時15分鐘，并倒入冰水。
將混合物在0℃下以5M NaOH溶液堿化并以EA萃取。將有機萃取物干燥(MgSO4)過濾并濃縮得到粗產物。
FC(EA/正庚烷9/1至6/4)得到油狀的標題化合物46mg，(41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.6(s，3H)；4.2(br.s，2H)；7.2(s，1H)；7.8(s，1H). 2)N-(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 向6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基胺基(46mg)的吡啶溶液(0.26mL)添加3，4-二甲氧基苯磺?；?35mg)的吡啶溶液(0.26mL)。將所得的反應混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。然后以EA稀釋該反應混合物，以1M HCl(pH～2-3)充分洗滌，以水和鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到白色固體狀的目標化合物。
LC-MSrt＝0.93min，399(M+1，ES+). EN-[2-氯-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 1)4-(氯-3-硝基-苯基)-甲醇的合成 向4-氯-3-硝基苯甲醛(5.0g，27mmol)的EtOH溶液(100mL)室溫下分批添加NaBH4(1.02g，1eq)。將混合物在室溫下攪拌2小時，真空濃縮并在二乙醚和水之間分配。以鹽水洗滌有機層，以MgSO4干燥并濃縮?；厥盏玫降稚腆w狀的標題醇(4.96g，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.80(s，2H)；7.54(m，2H)；7.92(s，1H). 2)(3-氨基-4-氯-苯基)-甲醇的合成 向4-(氯-3-硝基-苯基)-甲醇(4.96g，26.4mmol)的MeOH溶液(60mL)與濃HCl(22mL)的分批添加鐵粉(4.43g，3eq)。然后將所得的混合物加熱回流(65℃)6小時，冷卻并注入冰水。以稀釋NaOH中和該溶液并過濾。以EA多次萃取濾出液。以鹽水洗滌合并的有機層，以MgSO4干燥并濃縮。回收得到灰色固體狀的產物(3.8g，92％)。
3)N-(2-氯-5-羥基甲基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 以3，4-二甲氧基苯磺?；?3.3g，1.1eq)處理(3-氨基-4-氯-苯基)-甲醇(2.0g，12.7mmol)的吡啶溶液(26mL)。將該溶液室溫攪拌過夜。然后在EA和3M HCl之間分配該混合物。以鹽水洗滌有機層，以MgSO4干燥并濃縮。回收得到淺褐色泡沫狀的產物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.72(s，3H)；3.82(s，3H)；4.42(2，2H)；7.05-7.20(m，2H)；7.22(d，1H)；7.25-7.40(m，3H)；9.79(s，1H). 4)N-(2-氯-5-甲酸基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 以MnO2(12.3g，20eq)處理N-(2-氯-5-羥基甲基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(2.53g，7mmol)的DCM/THF(1:1，16mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌6小時，以Celite過濾并濃縮。對殘留物進行SiO2層析(己烷/EA 1:1，EA)?；厥盏玫綔\桃色油狀的產物(1.95g，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.73(s，3H)；3.81(s，3H)；4.42(d，2H)；7.09(d，1H)；7.25(d，1H)；7.32(m，1H)；7.6-7.75(m，2H)；7.80(d，1H)；9.95(s，1H)；10.12(s，1H). 5)N-[2-氯-5-(1-羥基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 向N-(2-氯-5-甲酸基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(1.77g，5mmol)的THF(20mL)溶液在-78℃下逐滴添加甲基鋰的二乙醚溶液(1.6M，8.6mL，2.75eq)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后升溫至室溫。在EA和NH4Cl溶液之間分配該混合物，以EA再次萃取水相，合并有機層，以MgSO4干燥并濃縮。在hv下干燥該殘留物以得到淺黃色油狀的目標產物(1.8g，100％)。
LC-MSrt＝3.3min，370(M-1，ES-). 6)N-(5-乙酰基-2-氯-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 以MnO2(10.8g，25eq)處理N-[2-氯-5-(1-羥基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(1.85g，5mmol)的DCM/THF(1:1，10mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌7小時，以Celite過濾并濃縮。對殘留物進行SiO2層析(己烷/EA 1:1)?；厥盏玫綗o色泡沫狀的產物(1.58g，86％)。
7)N-[2-氯-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 向N-(5-乙?；?2-氯-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(1.4g，3.8mmol)的THF(16mL)溶液在-78℃下逐滴添加甲基鋰的二乙醚溶液(1.6M，6.5mL，2.75eq)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后升溫至室溫。在EA和NH4Cl溶液之間分配該混合物，以EA再次萃取水相，合并有機層，以MgSO4干燥并濃縮。通過SiO2層析(己烷/EA 2:1，1:1)純化該殘留物以得到淺黃色泡沫狀的目標產物(0.97g，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.71(s，3H)；3.81(s，3H)；5.10(s，1H)；7.09(d，1H)；7.18(d，1H)；7.20-7.35(m，4H)；9.66(s，1H). F[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 1)N-(4-氯-2-氰基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 該標題化合物可參照制備N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的一般步驟進行制備。
LC-MSrt＝0.78min，353(M+1，ES+). 2)[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的合成 該標題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的一般步驟進行制備。
LC-MSrt＝1.05min，467(M+1，ES+). 3)[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 該標題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的一般步驟進行制備。
LC-MSrt＝0.80min，411(M+1，ES+). G[(6-氯-3-甲基[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 1)[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的合成 該標題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的一般步驟進行制備。
LC-MSrt＝1.07min，554(M+MeCN，ES+). 2)[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成 該標題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的一般步驟進行制備。
LC-MSrt＝0.91min，456(M，ES+). H.仲胺R4-CH2-NH-R3的合成 其中R3和R4如式(I)的描述所定義。
方法A還原胺化(一般步驟)。
向2M乙胺基的THF(1.2eq)溶液添加醛(1eq)的干MeOH(3mL/mmol)溶液。將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌24小時。然后分批添加NaBH4(0.6eq)，持續(xù)室溫攪拌3小時。然后小心添加HCl1N(2mL)，并減壓濃縮該反應混合物。在HCl1N和DCM之間分配所得的殘留物。再次以DCM萃取水層。
以飽和NaHCO3溶液堿化水層，并以CHCl3(3X)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機萃取物，過濾并濃縮得到原油狀的產物，該產物可在不經純化或以FC純化后用于下一步驟。
1)乙基-吡啶-2-基甲基-胺基的合成 通過吡啶-2-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；1.9(br.s，1H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；7.15(m，1H)；7.3(d，1H)；7.65(t，1H)；8.65(d，1H). 2)乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過6-吡啶-2-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；1.75(br.s，1H)；2.55(s，3H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；6.95(d，1H)；7.1(d，1H)；7.55(t，1H). 3)乙基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過3-吡啶-2-甲醛(參照Ma D.等人Nuclear Medicine andBiology，2002，29，91-105進行制備)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
FC(DCM/MeOH9/1至8/2)得到油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.15(br.s，1H)；2.3(s，3H)；2.75(q，2H)；3.85(s，2H)；7.15(d，1H)；7.45(d，1H)；8.4(s，1H). 4)乙基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的合成 通過1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參照WO2004/058702進行制備)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.7(q，2H)；3.75(s，2H)；3.85(s，3H)；6.15(s，1H)；7.2(s，1H). 5)環(huán)丙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過6-甲基吡啶-2-甲醛與環(huán)丙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55(m，4H)；1.25(m，1H)；2.45(s，3H)；4.25(s，2H)；7.25(d，1H)；7.45(d，1H)；7.85(t，1H). 6)環(huán)丙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過6-甲氧基吡啶-2-甲醛與環(huán)丙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55(m，4H)；1.25(m，1H)；3.85(s，3H)；4.25(s，2H)；6.55(d，1H)；6.65(d，1H)；7.85(t，1H). 7)乙基-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-胺基的合成 通過5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.65(m，5H)；3.95(s，2H). 8)乙基-噻唑-2-基甲基-胺基的合成 通過噻唑基-2-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；4.05(s，2H)；7.35(s，1H)；7.8(s，1H). 9)乙基-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過市售的3-氟-吡啶-2-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.95(s，2H)；7.15-7.30(m，2H)；8.45(s，1H). 10)乙基-噻唑-5-基甲基-胺基的合成 通過市售的噻唑基-5-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.95(s，2H)；7.7(s，1H)；8.7(s，1H). 11)乙基-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺基的合成 通過市售的1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.65(q，2H)；3.65(s，3H)；3.95(s，2H)；7.35(d，1H)；7.4(d，1H). 12)乙基-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺基的合成 通過市售的1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.2(s，3H)；2.65(q，2H)；3.55(s，3H)；3.8(s，2H)；7.35(s，1H). 13)(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-環(huán)丙基-胺基的合成 通過市售的(4-氯-1-甲基-1H-吡唑)-3-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55(m，4H)；1.25(m，1H)；3.6(s，3H)；3.85(s，2H)；7.35(s，1H). 14)環(huán)丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過市售的(6-甲氧基-3-甲基-吡啶)-2-甲醛(Comins D.L.等人J.Org.Chem.1990，55，1，69-73)與環(huán)丙基胺的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55(m，4H)；1.25(m，1H)；2.35(s，3H)；3.73(s，3H)；4.05(s，2H)；6.5(d，1H)；7.75(d，1H). 15)乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-胺基的合成 通過2-甲基-嘧啶-4-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05(t，3H)；2.75(m，5H)；3.85(s，2H)；7.15(d，1H)；8.55(d，1H). 16)乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基的合成 通過5-甲基-吡啶-3-甲醛(Kemnitzer W.等人J.Med.Chem.2004，47，25，6299-6310)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.3(s，3H)，2.65(q，2H)；3.85(s，2H)；7.45(s，1H)；8.35(d，2H). 17)乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過市售的4-甲基-吡啶-2-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.35(s，3H)，2.75(q，2H)；3.85(s，2H)；6.95(s，1H)；7.1(d，1H)；8.35(d，1H). 18)乙基-吡啶-3-基甲基-胺基的合成 通過市售的吡啶-3-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.85(s，2H)；7.45(t，1H)；7.9(d，1H)；8.6(d，1H)；8.75(s，1H). 19)乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺基的合成 通過2-甲基-噻唑基-5-甲醛(Khanna I.K.等人J.Med.Chem.2000，43，16，3168-3185)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05(t，3H)；2.75(m，5H)；3.85(s，2H)；7.4(s，1H). 20)乙基-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過6-三氟甲基-吡啶-2-甲醛(Ashimori A.Chem.Pharm.Bull.1990，38，9，2446-2458)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H)；2.85(q，2H)；3.95(s，2H)；7.45(d，1H)；7.65(d，1H)；7.95(d，1H). 21)乙基-(3-甲基-異噻唑基啉-5-基甲基)-胺基的合成 通過3-甲基-異噻唑基啉-5-甲醛(Buttimore D.等人J.Chem.Soc.1963，2032-2039)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.45(s，3H)；2.75(q，2H)；4.05(s，2H)；6.85(s，1H). 22)2-[(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇的合成 將干THF(12mL)中的6-甲基-吡啶-2-甲醛(500mg)，異丙醇鈦(IV)(2.14g)，2M乙胺基(含于THF)的混合物在室溫和氮氣下攪拌8小時。然后添加NaBH4(428mg)和EtOH(4mL)，繼續(xù)室溫攪拌7小時。將反應混合物注入銨水(2M)，過濾所得的無機沉淀物并用二乙醚洗滌。分離有機層，以二乙醚萃取殘留的水層。以1M HCl洗滌合并的有機萃取物以分離中性物質。以二乙醚洗滌酸性水溶液以分離該非堿性雜質，然后以2M NaOH處理至pH10-12，并以DCM(3x)萃取。以鹽水洗滌合并的有機萃取物，以MgSO4干燥，過濾并真空濃縮以得到標題化合物100mg(16％)，其可不經進一步純化而用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.55(s，3H)；2.8(m，3H)；3.65(t，2H)；3.85(s，2H)；7.05(m，2H)；7.55(t，1H). 23)2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇的合成 參照2-[(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇進行制備，但與吡啶-2-甲醛反應。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.8(m，3H)；3.65(t，2H)；3.85(s，2H)；7.05(m，2H)；7.55(t，1H). 方法B烷基化(一般步驟) 將鹵化物(1eq)溶解于THF(0.2mL/2.5mmol)并添加含于THF的2M乙胺基(13eq)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，以EA稀釋并以飽和NaHCO3溶液洗滌。然后以CHCl3萃取水相。干燥合并的有機萃取物，過濾并濃縮得到油狀的產物，該產物可不經純化用于下一步驟。
1)乙基-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的合成 通過2-氯甲基-5-甲基-吡嗪(參照Newkome G.R.等人，Synthesis，1984，676-679制備)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.55(s，3H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；8.35(s，1H)；8.45(s，1H). 2)乙基-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的合成 通過2-氯甲基-6-甲基-吡嗪(參照Eiermann U.等人，Chem.Ber.，1990，123，523-533制備)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.55(s，3H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；8.3(s，1H)；8.4(s，1H). 3)乙基-(1，5-二甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的合成 通過3-溴甲基-1，5-二甲基-1H-吡唑(參照Juanes O.等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1985，24，1765-1766制備)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；1.4(br.s，1H)；2.25(s，3H)；2.7(q，2H)；3.75(s，5H)；5.95(s，1H). 4)乙基-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-胺基的合成 通過4-溴甲基-2-甲基-噁唑基(參照Pattenden G.等人，Org.&Biomolecular Chem.，2003，1，23，4173-4208制備)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.35(s，3H)；2.7(q，2H)；3.7(s，2H)；7.4(s，1H). 5)乙基-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基的合成 通過4-溴甲基-2-甲基-噁唑基(參照Pattenden G.等人，Org.&Biomolecular Chem.，2003，1，23，4173-4208制備)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.35(s，3H)；2.7(q，2H)；3.7(s，2H)；7.4(s，1H). 6)乙基-噻唑-4-基甲基-胺基的合成 通過市售的噻唑基4-氯甲基-噻唑基與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.65(q，2H)；3.95(s，2H)；7.15(s，1H)；8.8(s，1H). 7)乙基-吡嗪-2-基甲基-胺基的合成 通過2-氯甲基-吡嗪(參照Newkome G.R.等人Synthesis 1984，8，676-679制備)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.65(q，2H)；3.95(s，2H)；8.35(d，1H)；8.5(d，1H)； 8.6(s，1H). 8)乙基-嘧啶-5-基甲基-胺基的合成 通過5-氯甲基-嘧啶(Russell M.G.N等人J.Med.Chem.2005，48，5，1367-1383)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.65(q，2H)；3.95(s，2H)；7.35(d，1H)；8.65(d，1H)；9.15(s，1H). 9)乙基-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-胺基的合成 通過市售的噻唑基2-氯甲基-5-甲基-噁唑基與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.25(s，3H)；2.65(q，2H)；3.95(s，2H)；6.6(s，1H). 10)乙基-異噁唑-5-基甲基-胺基的合成 通過5-溴甲基-異噁唑基(Deshong P.等人J.Org.Chem.1988，53，7，1356-1364)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.95(s，2H)；6.15(d，1H)；8.25(d，1H). 11)乙基-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-胺基的合成 通過5-氯甲基-3-甲基-異噁唑基(Li W.-T.等人J.Med.Chem.2003，46，9，1706-1715)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；5.95(s，1H). 12)乙基-(4-甲基-異噁唑-5-基甲基)-胺基的合成 通過5-氯甲基-4-甲基-異噁唑基與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.00(s，2H)；2.65(q，2H)；3.9(s，2H)；8.00(s，1H). 13)乙基-異噻唑基啉-5-基甲基-胺基的合成 通過5-氯甲基-異噻唑基啉與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；4.05(s，2H)；7.05(d，1H)；7.9(d，1H). 14)乙基-異噻唑基啉-3-基甲基-胺基的合成 通過3-溴甲基-異噻唑基啉(Buttimore D.等人J.Chem.Soc.1965，7274-7276)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；4.05(s，2H)；7.15(d，1H)；8.55(d，1H). 15)(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙基-胺基的合成 通過3-氯甲基-1，4-二甲基-1H-吡唑(Calderwood E.F.等人Synth.Commun.2004，34，19，3455-3464)與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H)；1.95(s，3H)；2.05(s，3H)；2.85(q，2H)；3.85(s，2H)；7.05(s，1H). 16)(4-甲基-異噁唑-3-基甲基)-乙基胺基的合成 通過市售的3-溴甲基-4-甲基-異噁唑基與THF中的2M乙胺基的反應進行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.35(s，3H)；2.75(q，2H)；3.85(s，2H)；5.95(s，1H). J具式(I)的化合物的合成 J1通過以2-氯-N，N-二乙基乙酰胺對磺酰胺中間體的烷基化(一般步驟)。
將干DMF(3mL/mmol)中的磺酰胺(1eq)，2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(1eq)，無水K2CO3(1eq)的混合物在80℃和氮氣下攪拌20小時。冷卻至室溫后，以EA稀釋反應混合物，用水洗滌。以鹽水洗滌該有機萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到原油，其通過FC純化。
具體實施例方式 實施例1 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 通過N-(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的反應制備 FC(EA/正庚烷1/1至1/0)得到白色固體狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.97min，513(M+1，ES+). 實施例2 2-[(2-氯-5-異丙烯基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 a)2-[[2-氯-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺的合成 向N-[2-氯-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(0.98g，2.5mmol)的DMF溶液(7.5mL)添加2-氯-N，N-二乙基-乙酰胺(0.418g，1.1eq)和K2CO3(0.35g，1eq)。將混合物加熱至80℃過夜，冷卻并在EA和水之間分配。以水和鹽水多次洗滌有機層，以MgSO4干燥并濃縮。通過SiO2層析(己烷/EA 1:1，EA)純化該殘留物以得到無色泡沫狀的產物(1.15g，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.91(t，3H)；1.07(t，3H)；1.28(s，6H)；3.16(q，2H)；3.32(q，2H)；3.77(s，3H)；3.85(s，3H)；4.45(s，2H)；5.10(s，1H)；7.09(d，1H)；7.20(d，1H)；7.25(m，1H)；7.35-7.45(m，3H). b)標題化合物 在0℃下向2-[[2-氯-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺(0.527g，1mmol)的DMF溶液(10mL)添加NEt3(0.88mL，6eq)和DMAP(7mg)。添加甲烷磺酰氯(0.123mL，1.5eq)，將混合物升溫至室溫并攪拌6小時。在DCM和水之間分配該混合物。再次以DCM萃取水相，以MgSO4干燥合并的有機相并濃縮。通過SiO2層析(己烷/EA 1:1，EA，EA/MeOH 9:1)純化該殘留物以得到無色固體狀的標題化合物(0.186g，37％)。同樣可回收未反應的起始原料(0.29g，55％)。
LC-MSrt＝3.87min，481(M+1，ES+). J2通過以仲胺R4-CH2-NH-R3對酸中間體的胺化(一般步驟)。
將干DMF(5mL/mmol)中的胺R4-CH2-NH-R3(1eq)，PyBOP(1eq)，DIEA(2.3eq)的混合物在室溫和氮氣下攪拌20小時。以EA稀釋該反應混合物，用水洗滌。以鹽水洗滌該有機萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到原油，其通過FC純化。
實施例3 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.81min，548(M+1，ES+). 實施例4 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.82min，562(M+1，ES+). 實施例5 2-[(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.74min，545(M+1，ES+). 實施例6 2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.78min，552(M+1，ES+). 實施例7 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.94min，563(M+1，ES+). 實施例8 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.94min，563(M+1，ES+). 實施例9 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.82min，562(M+1，ES+). 實施例10 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.91min，551(M+1，ES+). 實施例11 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，565(M+1，ES+). 實施例12 2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(4-氯-5-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.82min，543(M，ES+). 實施例13 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與2-[(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.77min，577(M+1，ES+). 實施例14 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-硫乙酰胺 向2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺(20mg)的干甲苯(0.2mL)溶液一次添加五硫化二磷(10mg)。將反應混合物在80℃和氮氣下攪拌3小時。
冷卻至室溫后，減壓濃縮該反應混合物，并以FC(EA/正庚烷8/2至EA)純化殘留物以得到泡沫狀的標題化合物12mg(57％)。
LC-MSrt＝1.03min，579(M+1，ES+). 實施例15 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，573(M，ES+). 實施例16 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，589(M，ES+). 實施例17 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與市售的環(huán)丙基-吡啶-2-基甲基-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，559(M，ES+). 實施例18 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，567(M，ES+). 實施例19 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-胺基。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，552(M+1，ES+). 實施例20 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺基的反應制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，575(M+1，ES+). 實施例21 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.83min，589(M+1，ES+). 實施例22 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.86min，589(M+1，ES+). 實施例23 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.97min，590(M+1，ES+). 實施例24 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.98min，590(M+1，ES+). 實施例25 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.97min，578(M+1，ES+). 實施例26 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.98min，592(M，ES+). 實施例27 2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 參照實施例1通過N-(4-氯-2-氰基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺與2-氯-N，N-二乙基乙酰胺的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.98min，466(M，ES+). 實施例28 2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，555(M，ES+). 實施例29 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-吡嗪-2-基甲胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.81min，548(M，ES+). 實施例30 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-嘧啶-5-基甲基-乙酰胺通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-嘧啶-5-基甲基-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.87min，548(M，ES+). 實施例31 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-噻唑-4-基甲胺基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-噻唑-4-基甲基-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，553(M，ES+). 實施例32 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.89min，568(M，ES+). 實施例33 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基] -乙酸與乙基-噻唑-2-基甲基-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.87min，553(M，ES+). 實施例34 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，551(M，ES+). 實施例35 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噁唑-5-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-異噁唑-5-基甲基-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.86min，537(M，ES+). 實施例36 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-5-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-噻唑-5-基甲基-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.88min，553(M，ES+). 實施例37 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.82min，565(M，ES+). 實施例38 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，550(M，ES+). 實施例39 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.87min，564(M，ES+). 實施例40 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-N-環(huán)丙基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-環(huán)丙基-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.88min，596(M，ES+). 實施例41 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，603(M，ES+). 實施例42 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.86min，567(M，ES+). 實施例43 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，562(M，ES+). 實施例44 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.76min，561(M，ES+). 實施例45 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.78min，561(M，ES+). 實施例46 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-3-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.77min，547(M，ES+). 實施例47 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1.4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1.4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.82min，564(M，ES+). 實施例48 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-胺基的反應進行制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，551(M，ES+). 實施例49 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噁唑-3-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-異噁唑-3-基甲基-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，537(M，ES+). 實施例50 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-異噻唑基啉-5-基甲基)-乙酰胺通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(3-甲基-異噻唑基啉-5-基甲基)-胺基的反應進行制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.87min，567(M，ES+). 實施例51 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噻唑基啉-5-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-異噻唑基啉-5-基甲基-胺基的反應進行制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.86min，553(M，ES+). 實施例52 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噻唑基啉-3-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-異噻唑基啉-3-基甲基-胺基的反應進行制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，553(M，ES+). 實施例53 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(4-甲基-異噁唑-5-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-胺基的反應進行制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，551(M，ES+). 實施例54 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.88min，615(M，ES+). 實施例55 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇的反應制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.73min，563(M，ES+). 實施例56 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基)-N-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.83min，551(M，ES+). 實施例57 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 參照實施例1通過N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺與2-氯-N，N-二乙基乙酰胺的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，484(M，ES+). 實施例58 2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 參照實施例1通過N-(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺與2-氯-N，N-二乙基乙酰胺的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.97min，474(M，ES+). 實施例59 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺與乙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.87min，577(M，ES+). 實施例60 2-[(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 通過[(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺基的反應制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標題化合物。
LC-MSrt＝0.87min，530(M，ES+). II.生物測定 體外測定 具式(I)的化合物的食欲素受體拮抗劑活性可通過如下的實驗方法進行測定。
實驗方法 ·胞內鈣離子測定 分別將表達人食欲素-1受體和人食欲素-2受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞培生長于含300μg/ml G418，100U/ml青霉素，100μg/ml鏈霉素和10％滅活的胎牛血清(FCS)的培養(yǎng)基(具有的L-谷氨酰胺的Ham F-12)。將細胞以80'000細胞/微孔接種至96-孔黑色底部潔凈的無菌平板(Costar)上，該平板曾以含于Hank平衡鹽溶液(HBSS)的1％軟明膠預涂覆。所有的試劑購自Gibco BRL。接種的平板在37℃下5％CO2中孵育過夜。
將作為激動劑的人食欲素-A在甲醇:水(1:1)中配制為1mM的儲備溶液，在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS中稀釋為終濃度10nM以供測定。
拮抗劑配制為10mM的DMSO儲備溶液，然后在96-孔板中稀釋，首先以DMSO稀釋，然后以含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS稀釋。
在測定當日，向各個微孔添加裝載培養(yǎng)基(含1％FCS，2mMHEPES，5mM丙磺舒(Sigma)，和3μM熒光鈣離子抑制劑fluo-3AM(1mM儲備溶液含于具有10％普朗尼克酸的DMSO)(MolecularProbes)的HBSS)。
將96孔板在37℃下5％CO2中孵育60分鐘。然后吸取該裝載溶液并以含2.5mM丙磺舒，0.1％BSA，2mM HEPES的200μlHBSS洗滌3次。在各微孔中剩余100μl相同的緩沖液。
在熒光成像平板讀取器(FLIPR，Molecular Devices)中，向該平板添加體積為50μl的拮抗劑，孵育20分鐘并最終添加100μl激動劑。以1秒的間隔檢測各微孔的熒光，并將熒光峰的高度與用緩沖液替代拮抗劑時10nM食欲素-A所誘導的熒光峰的高度相比較。檢測各種拮抗劑的IC50值(抑制50％的激動響應所需的化合物的濃度)?；衔镝槍X1和OX2受體的拮抗活性均在納摩爾范圍內。
表1 顯示了選定的化合物。
表權利要求
1.式(I)的化合物
其中
A代表
或
B代表O或S；
V代表-O-，-S-，-N(R2)-或-C(H)(R2)-；
W代表-C(H)(R2)-；
X代表＝N-或＝C(R2)-；
Y代表＝N-或＝C(R2)-；
Z代表-O-，-S-，-N(R2)-或-C(H)(R2)-；
R1代表鹵素或氰基；
R2代表氫或(C1-4)烷基；
R3代表(C1-4)烷基，(C3-6)環(huán)烷基或羥基(C1-4)烷基；
R4代表(C1-4)烷基或未取代的或是單或雙取代的五或六元芳雜環(huán)，其中該取代基獨立選自鹵素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R5代表N(CH3)2或異丙烯基；
及其藥學可接受的鹽。
2.如權利要求1所述的化合物，其中B代表O。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中Z代表-S-。
4.如權利要求1至3任意一項所述的化合物，其中R2代表甲基。
5.如權利要求1至4任意一項所述的化合物，其中R1代表氯。
6.如權利要求1至5任意一項所述的化合物，其中R3代表(C1-4)烷基，(C3-6)環(huán)烷基或羥基(C1-4)烷基。
7.如權利要求1至6任意一項所述的化合物，其中R4代表未取代的或是以鹵素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基或三氟甲氧基單或雙取代的五或六元芳雜環(huán)。
8.如權利要求1至7任意一項所述的化合物，其中R5代表N(CH3)2。
9.如權利要求1至8任意一項所述的化合物，其選自如下組合
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-(6-甲基-吡啶-2基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-硫乙酰胺；
2-[(2-氯-5-異丙烯基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-嘧啶-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-噻唑-4-基甲基胺-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噁唑-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-噻唑-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-N-環(huán)丙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噁唑-3-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-異噻唑基啉-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噻唑基啉-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-異噻唑基啉-3-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(4-甲基-異噁唑-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺.
10.用作藥物的權利要求1至9任意一項所述的化合物。
11.如權利要求1至9任意一項所述的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于預防或治療進食和/或飲水失調，各種類型的睡眠障礙，健康人群以及精神和神經紊亂中的各類認知功能障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的磺酰胺化合物，其中A，B，R3和R4如權利要求所定義，以及它們在預防和治療飲食失調，各種類型的睡眠障礙，健康人群以及精神和神經紊亂中的各種認知功能障礙中作為食欲素受體拮抗劑的用途。
文檔編號C07C311/29GK101460453SQ200780013126
公開日2009年6月17日 申請日期2007年4月10日 優(yōu)先權日2006年4月11日
發(fā)明者汗默德·艾薩維, 克里斯托弗·博斯, 馬庫斯·古德, 拉爾夫·科貝爾施泰因, 蒂埃里·西弗朗, 科妮莉亞·聰布魯恩·阿克林 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司