專利名稱：作為pde4抑制劑的用于治療的哌嗪類的制作方法
作為PDE4抑制劑的用于治療的哌嗪類
相關(guān)申請的交叉參考
本申請是非臨時申請37 C.F.R. § 1.53(b),基于37 C.F.R. gll9(e)要求 2006年2月28日提交的美國臨時專利申請序列號60〃77，291的優(yōu)先權(quán)， 其全部公開在此通過引用明確地納入本文。
背景技術(shù)：
據(jù)估計4-5百萬美國人(約全部年齡人口的2%及65歲以上人群的15 W)患有某種形式和程度的認(rèn)知功能衰退(cognitive failure)。認(rèn)知功能衰退 (認(rèn)知功能(可以通過其獲取、保持和使用知識的過程)的功能障礙或喪失)的 發(fā)生通常與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙或病癥有關(guān)，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙或 病癥包括與年齡有關(guān)的記憶缺陷、譫妄(有時稱為急性精神錯亂狀態(tài))、癡呆 (有時分類為阿爾茨海默或非阿爾茨海默型)、阿爾茨海默病、帕金森病、亨 延頓舞蹈病(舞蹈癥)、智力低下(例如Rubenstein-Taybi綜合征)、腦血管疾 病(例如中風(fēng)、缺血)、情感障礙(例如抑郁)、精神障礙(例如精神分裂癥、孤 獨(dú)癥(坎納綜合征)、神經(jīng)癥性障礙(neuroticdisorders)(即焦慮、強(qiáng)迫癥)、注 意力缺陷障礙(ADD)、硬腦膜下血腫、正常壓力腦積水、腦腫瘤、頭或腦 創(chuàng)傷。
認(rèn)知功能障礙通常表現(xiàn)為一種或多種認(rèn)知缺陷，所述認(rèn)知缺陷包括記 憶缺陷(無能力學(xué)習(xí)新信息或回憶先前學(xué)習(xí)的信息)、失語癥(語言和/或言語 障礙)、失用癥(盡管運(yùn)動功能完整但進(jìn)行運(yùn)動活動的能力受損)、失認(rèn)癥(盡 管感覺功能完整但不能識別或辨別物體)、執(zhí)行功能(即計劃、組織、排序、 抽象化)紊亂。
認(rèn)知功能障礙造成社交和/或職業(yè)機(jī)能的顯著損害，其可能干擾個體進(jìn) 行日常生活行為的能力并大大地影響個體生活的自主性和質(zhì)量。因此，當(dāng) 前需要可用于改善動物認(rèn)知功能的化合物和方法。
14磷酸二酯酶類(E.C. 3丄4.17)是一類催化3'，5'-環(huán)核苷酸的3'-磷酸二酯鍵 水解的酶。磷酸二酯酶4(PDE4)同工型(isoform)特異性地水解腺苷3',5'環(huán)一 磷酸酯(cAMP)以形成5'-腺苷一磷酸(5'-AMP)。 cAMP是已詳細(xì)研究的細(xì)胞 內(nèi)第二信使，已知其負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)大量的細(xì)胞過程包括轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。已知受cAMP 的細(xì)胞內(nèi)水平調(diào)節(jié)的一個信號傳導(dǎo)途徑是CREB途徑。CREB途徑負(fù)責(zé)調(diào) 節(jié)腦(包括海馬)中的轉(zhuǎn)錄活性，其產(chǎn)生學(xué)習(xí)和記憶(特別是短期至長期記憶 的加強(qiáng))所需的蛋白合成。已知PDE4的抑制改善了哺乳動物的認(rèn)知功能， 包括情景記憶(contextual memory)及物體識另lJ(Tully等，7Vam,-e Aev/ews ZVwg D/scove/"_y， 2003， 2， 267-277;及Bamd等，Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95， 15020-15025)。還已顯示改善了患有受損CREB功能的動物的記憶(參見 Bourtchouladze等，/VociVa,/Jcad5WUSA， 2003， 100， 10518-10522)。
特別是在抗炎領(lǐng)域，許多公司已經(jīng)投資開發(fā)特異性PDE4抑制劑以治 療多種疾病(例如Rolipram 和ArifloTM)。這些治療的常見副作用是引起嘔 吐。因此，特別需要幾乎不引起嘔吐或不引起嘔吐的抑制PDE4的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及抑制PDE4并用于改善認(rèn)知功能的化合物。因此，在一個 實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
<formula>formula see original document page 15</formula>
R,是H、 (CrQ)烷基、(d-C6)烷氧基、(C廣C6)烷?；?、(d-C6)烷氧基 羰基、(C廣C6)垸?；趸?、(C3-Q)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)垸基(d-Q)烷基、鹵 代(CVC6)垸基、芳基、芳基(CVC6)垸基、芳基(d-C6)烷氧基、芳基(d-Q) 垸?；?、雜環(huán)(het)、雜環(huán)(C「C6)垸基、雜環(huán)(C!-C6)烷氧基或雜環(huán)(CrC6)烷 酰基；
其中:n是1或2; m是1或2; W是O、 S或2個氫； X是O或N-Y-R4;
Y是直接的鍵、-CH2-、 -C(-O)-、 -C(-S)畫、-O-、畫C(O)O-、畫OC(O)-、 -C(=0)NRa-、 -S-、 -S(=0)-、 -5(=0)2-或-5(=0)2服:1-;
R4是H、 (C廣C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、(C廣C6)烷?；?、羥基、(C3-C8)
環(huán)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基(d-C6)烷基、鹵代(C「C6)烷基、羥基(d-C6)垸基、
(C,-QO烷氧基羰基、羧基、芳基、芳基(Q-C6)烷基、雜環(huán)、NRdRe、 -C(K))NRdK、 NRdRe(d-C6)烷基或雜環(huán)(C廣C6)垸基；
Ra是H、 (d-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)垸基、(C-C6)垸氧基(C2-C6)垸基或(C3-C8) 環(huán)烷基(CVC6)烷基；
Z是被一個或多個取代基取代的苯環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自(CrQ)
烷基、鹵代(C,-C6)垸基、(C3-C8)環(huán)垸基、(Q-C8)環(huán)烷基(d-C6)烷基、(Q-C6) 垸氧基、鹵代(CVC6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基氧基及(C3-C8)環(huán)垸基(d-C6)烷
氧基；或者Z是苯環(huán)，其稠合至飽和的、部分不飽和的或芳香族的單環(huán)或 雙環(huán)系統(tǒng)，所述單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)包含約3-約8個選自碳、氧及NRb的原子， 其中Z的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)任選地被一個或多個Rc取代，并且其中稠合至單 環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)的苯環(huán)任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地
選自(C廣C6)垸基、鹵代(C廣C6)垸基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C廣C6)
烷基、(CrC6)烷氧基、鹵代(C2-C6)垸氧基、(CrC8)環(huán)垸基氧基和(C3-C8)環(huán)
烷基(C廣C6)烷氧基；
Rb是不存在、H、 (CrC6)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基、(CrC6)垸氧基(CVC6) 烷基或(C3-C8)環(huán)垸基(d-C6)烷基；
Rc是(Q-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(d-C6)烷?；?、(d-C6)烷氧基羰基、
(CrC6)垸?；趸?、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基(d-C6)烷基、鹵代(C,-C6)
垸基、芳基、芳基(CrC6)烷基、芳基(d-C6)院氧基、芳基(d-C6)烷?；?、
雜環(huán)、雜環(huán)(d-C6)烷基、雜環(huán)(d-C6)烷氧基或雜環(huán)(d-Q)垸?；?；
各個R^和Rj蟲立地是H、羥基、(C廣C6)烷基、(C2-C6)烯基、(CrC6) 炔基、(C!-C6)烷氧基、(C2-C6)烯氧基、(C2-C6)炔氧基、(d-Q)烷?；?、(CrC6)烷氧基羰基、(C3-Q)環(huán)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基(d-C6)垸基、芳基、芳基(d-C6)
烷基、NRfRg或芳基(d-C6)烷氧基；且
各個Rf和Rg獨(dú)立地是H、 (d-C6)垸基、(d-C6)垸氧基、(d-C6)烷?；?br> (C廣C6)烷氧基羰基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)垸基(C,-C6)垸基、芳基、芳 基(d-C6)烷基或芳基(d-C6)垸氧基；或者Rf和Rg與其連接的氮一起形成吡
咯垸基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基(morpholino)或硫代嗎啉基(thiomorpholino) 環(huán)；其中R,或R4的任意芳基或雜環(huán)任選地被一個或多個取代基取代，所 述取代基獨(dú)立地選自(C,-Q)烷基、苯基、(Q-C6)烷氧基、(d-C6)烷?；?br> (C廣C6)烷氧基羰基、(CrC6)烷?；趸?C3-C8)環(huán)垸基、(C3-C8)環(huán)垸基(C廣C6) 垸基、卣代(C,-C6)烷基、(CVC8)環(huán)烷基氧基、(C3-C8)環(huán)垸基(C，-C6)烷氧基、 鹵代(C2-C6)烷氧基、氰基、硝基、鹵素、羧基或NRdRe;
且其中包含X的環(huán)任選地在碳上被一個或多個鹵素、(Q-C6)垸基或 (C,-QO垸氧基取代。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含式I的化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了改善動物的認(rèn)知功能的治療方法，所述治療方法包括 向動物給藥有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了抑制PDE4受體(體外或體內(nèi))的方法，所述方法包括使
所述受體與有效抑制量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
本發(fā)明還提供了治療動物疾病或癥狀的治療方法，其中涉及PDE4受 體的活性而且期望抑制PDE4受體的活性，所述治療方法包括向動物給藥 有效PDE4抑制量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了激活動物CREB途徑的方法，所述方法包括向動物給 藥有效CREB途徑激活量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了體外激活CREB途徑的方法，所述方法包括使包含穩(wěn) 定地表達(dá)CRE-螢光素酶結(jié)構(gòu)的SK-N-MC細(xì)胞的樣品與有效CREB途徑激 活量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
本發(fā)明還提供了治療動物精神疾病的治療方法，所述治療方法包括向 需要其的動物給藥有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17本發(fā)明提供了用于醫(yī)學(xué)治療(例如，用于改善認(rèn)知功能或用于治療其中
需要抑制PDE4受體功能的疾病或病癥或治療精神疾病)的式I的化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽，以及式I的化合物用于制備用于改善動物認(rèn)知功能 的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備用于抑 制動物PDE4受體的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備用于激 活動物CREB途徑的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備用于治 療動物精神疾病的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了在此公開的合成方法和中間體，所述合成方法和中間 體用于制備式(I)的化合物或其鹽。某些式I化合物可用作制備式I其他化合 物的中間體。
代表性的式I化合物已經(jīng)試驗，發(fā)現(xiàn)幾乎不產(chǎn)生或不產(chǎn)生嘔吐。 附圖簡述
附

圖1顯示了代表性的本發(fā)明化合物50在下文所述的情景記憶試驗 (條件恐懼)中的數(shù)據(jù)。
附圖2顯示了代表性的本發(fā)明化合物50在下文所述的新物體識別 (NOR)試驗中的數(shù)據(jù)。
具體實(shí)施例方式
除非另有描述，否則使用以下定義鹵代是氟代、氯代、溴代或碘代。 烷基、烷氧基等表示直鏈和支鏈基團(tuán)兩者；但是提及單獨(dú)的基團(tuán)如丙基僅
包括直鏈基團(tuán)，支鏈異構(gòu)體如異丙基是特別提及的。芳基表示苯基或單邊
稠合的雙環(huán)的碳環(huán)基團(tuán)，其具有約9-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)是芳香 族的；雜環(huán)包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)的基團(tuán)，所述基團(tuán)包含總計3-20個 原子，包括一個或多個(例如，1、 2、 3、 4、 5或6個)碳原子，及一個或多 個(例如l、 2、 3或4個)選自氧、硫和N(X)的雜原子，其中X是不存在或 者是H、 0、 (d-CO烷基、苯基或芐基，其中雜環(huán)的一個或多個環(huán)碳可以任
18選地被氧代(-O)取代；雜芳基包括包含5或6個環(huán)原子的單環(huán)的芳香族環(huán) 的基團(tuán)，所述環(huán)原子由碳及1-4個分別選自非過氧物的氧(non-peroxide oxygen)、硫和N(X)的雜原子組成，其中X是不存在的或者是H、 O、 (CrC4) 垸基、苯基或芐基，以及由此衍生的約8-10個環(huán)原子的單邊稠合雙環(huán)雜環(huán) 的基團(tuán)，特別是由苯基衍生的或通過向其稠合丙烯、三亞甲基或四亞甲基 雙自由基(diradical)而衍生的基團(tuán)。術(shù)語雜環(huán)包括雜芳基。芳基(CrC6)垸基 是被一個或多個芳基取代的烷基；雜環(huán)(Q-C6)烷基是被一個或多個雜環(huán)基 取代的垸基；雜芳基(C,-C6)垸基是被一個或多個雜芳基取代的垸基。
本文中使用的術(shù)語"動物"包括鳥類、爬行動物類及哺乳動物類(例如， 家養(yǎng)哺乳動物和人類)。
本文中使用的術(shù)語"精神疾病"(psychiatric disorder)包括精神障礙 (psychotic disorder)、神經(jīng)障礙(neurological disorder)及神經(jīng)癥性障礙 (neurotic disorder)。所述術(shù)語包括精神分裂癥、與年齡有關(guān)的記憶缺陷 (AAMI)、輕度認(rèn)知障礙(MCI)、譫妄(急性精神錯亂狀態(tài))、抑郁、癡呆(有 時進(jìn)一步分類為阿爾茨海默型或非阿爾茨海默型癡呆)、阿爾茨海默病、帕 金森病、亨延頓舞蹈病(舞蹈癥)、智力低下(例如，Rubenstein-Taybi和唐氏 綜合征)、腦血管疾病(例如，血管性癡呆、心臟術(shù)后)、情感障礙、精神障 礙、孤獨(dú)癥(坎納綜合征)、神經(jīng)癥性障礙、注意力缺陷障礙(ADD)、硬腦膜 下血腫、正常壓力腦積水、腦腫瘤、頭部創(chuàng)傷(腦震蕩后疾病)和腦創(chuàng)傷。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，具有手性中心的本發(fā)明的化合物可以光學(xué) 活性和外消旋形式存在和分離。某些化合物可以顯示多晶形現(xiàn)象 (polymorphism)。應(yīng)理解，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的任何外消旋、光學(xué)活 性、多晶形或立體異構(gòu)形式或其混合物，其具有本文所述的有用的性質(zhì)。 本領(lǐng)域公知如何制備光學(xué)活性形式(例如，通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形 式、通過自光學(xué)活性的起始原料合成、通過手性合成，或通過使用手性固 定相進(jìn)行色譜分離)和如何使用本文所述的標(biāo)準(zhǔn)試驗或使用本領(lǐng)域公知的 其他類似試驗測定PDE4抑制活性。
對于基團(tuán)、取代基和范圍而言，以下列出的具體和優(yōu)選的值僅僅是用 于說明，其不排除在基團(tuán)和取代基定義范圍內(nèi)的其他給定值或其他值。具體地，(d-C6)垸基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(CrC8)環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基或環(huán)己基；(C3-C8)環(huán)烷基(d-C6)烷基可以是環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲 基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)戊基乙 基或2-環(huán)己基乙基；(CrC6)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基；(d-C6) 垸?；梢允且阴；?、丙?；蚨□；?；鹵代(Q-C6)烷基可以是碘甲基、 溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙 基、或五氟乙基；(d-C6)垸氧基羰基可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙 氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基；(C2-C6) 烷酰基氧基可以是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧 基或己酰氧基；(C3-Q)環(huán)烷基氧基可以是環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)丙 基氧基、環(huán)己基氧基或環(huán)己基氧基；芳基可以是苯基、茚基或萘基；雜芳 基可以是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、 異噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、 噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、異喹啉基(或其N-氧化物)或喹 啉基(或其N-氧化物)。
R,的具體值是(CrC6)垸氧基、(CrC6)垸?；?、(d-C6)垸氧基羰基、(d-C6)
垸?；趸?C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(d-C6)烷基、鹵代(d-C6)垸基、
芳基、芳基(C,-C6)烷基、芳基(d-C6)垸氧基、芳基(Q-C6)烷酰基、雜環(huán)、
雜環(huán)(Q-C6)垸基、雜環(huán)(C,-C6)烷氧基或雜環(huán)(d-C6)烷酰基。
R,的具體值是H、 (d-C6)垸基、芳基、芳基(CVC6)烷基或雜環(huán)。
R,的具體值是H、芐基、吲哚基、苯基、2-甲基丙基、2-甲基芐基、
3- 甲基芐基、4-甲基芐基、a-苯基芐基、苯乙基、l-萘基甲基、2-萘基甲基、
4- 苯基芐基、4-乙氧基芐基、異丙基、環(huán)己基甲基、2-甲氧基苯基、3-甲氧 基苯基或4-甲氧基苯基。
n的具體值是l。 n的具體值是2。 m的具體值是l。 m的具體值是2。X的具體值是N-Y-R4。
Y的具體值是直接的鍵、-CH2-、 -C(=0)-^-S(=0)2-。
R4的具體值是H、 (d-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(d-C6)垸酰基、羥基 (C2-C6)垸基、(C，-Q)烷氧基羰基、羧基、芳基、芳基(C廣C6)垸基、雜環(huán)、 NRdRe、 -C(=0)NRdRe或雜環(huán)C1-C6)烷基。
Y-R4的具體值是H、叔丁氧基羰基、甲?；谆?、吡啶基甲基、甲基、 乙基氨基羰基、乙基磺?；?、芐基磺?；?、芐基、乙?；⒓籽趸驶?基、甲基磺?；?、乙基、羧基甲基、丙基、2-羥基乙基、甲氧基氨基羰基 甲基、芐氧基氨基羰基甲基、丙-2-烯氧基氨基羰基甲基、羥基氨基羰基甲 基、羥基乙?；?、2-甲基聯(lián)亞氨基羰基甲基、聯(lián)亞氨基羰基甲基、2，2-二甲 基聯(lián)亞氨基-羰基甲基或乙氧羰基。
Z的具體值是被一個或多個獨(dú)立地選自(C,-C6)垸氧基、鹵代(C-C6)垸
氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基和(C3-C8)環(huán)垸基(d-C6)垸氧基的取代基取代的苯環(huán)。
Z的具體值是苯環(huán)，所述苯環(huán)稠合至飽和的、部分不飽和的或芳香族 的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，所述單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)包含約3-約8個選自碳、氧及NRb 的原子，其中Z的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)任選地被一個或多個Rc取代，其中稠合 至單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)的稠合的苯環(huán)任選地被一個或多個取代基取代，所述取
代基獨(dú)立地選自(C,-C6)烷基、鹵代(d-C6)烷基、(CrC8)環(huán)烷基、(CVC8)環(huán) 烷基(C!-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、鹵代(C2-C6)垸氧基、(C3-Q)環(huán)烷基氧基 和(C3-C8)環(huán)烷基(d-C6)烷氧基。
具體的一組式I化合物是其中Z具有下式的化合物
^中
R2是(CrC6)烷基或鹵代(C廣C6)烷基；和
21R3是(C,-C6)烷基、鹵代(d-C6)垸基、(CrC8)環(huán)烷基或(C3-Q)環(huán)垸基
(C廣C6)烷基。
R2的具體值是甲基，R3是環(huán)丙基。
具體的一組式I化合物是其中Z是選自式III、IV和V的結(jié)構(gòu)的化合物:
111IV 和 v
其任選地被一個或多個選自(Q-C6)垸基、鹵代(Q-C6)垸基、(C3-Cs)環(huán)
烷基、(C3-Q)環(huán)烷基(d-C6)烷基、(CrC6)烷氧基、鹵代(C2-C6)垸氧基、(C3-C8)
環(huán)烷基氧基和(C3-C8)環(huán)烷基(d-C6)烷氧基的取代基取代；其中p是1、 2、 3、
4、 5或6。
具體的一組式I化合物是其中Z是選自式VI、 VII和VIII結(jié)構(gòu)的化合
物
其中
Rj、 Rk、 Rm、 Rn和Rp各自獨(dú)立地選自H、 (C廣C6)烷基、鹵代(C廣C6)
垸基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)垸基(d-C6)烷基、(CVC6)垸氧基、鹵代(CVC6) 烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基氧基和(CrC8)環(huán)烷基(CVC6)垸氧基；p是l、 2、 3、
4、 5或6。
具體的一組式I化合物是其中Rj和Rk獨(dú)立地選自H和甲基；Rm是甲
氧基；R。是環(huán)戊基；Rp是乙基；p是3的化合物。
22具體的一組式I化合物是式IX的化合物:
(IX)
其中R,、 X、 W、 Z、 n和m具有本文定義的任何值或具體值，其中 Rw、 Rx、 Ry、和R2各自獨(dú)立地為H、鹵或(CrC6)垸基。 具體的一類式I化合物是式X的化合物
(x)
其中R,、 X、 W、 Z、 n和m具有本文定義的任何值或具體值。
式I的具體化合物示于以下實(shí)施例中(例如，化合物49-120)。
制備式I化合物的方法作為本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案提供，并通過以
下步驟說明，其中除非另外指出,否則一般基團(tuán)的含義如上給出。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備如本文所述的式I化合物或其
鹽的方法，所述方法包括
a) 使包含一個或多個保護(hù)基團(tuán)的相應(yīng)化合物脫保護(hù)，得到式I化合物；
b) 由式I化合物形成藥學(xué)上可接受的鹽；或
c) 將其中X是N-Y-R4且Y-R4—起是H的式I的化合物轉(zhuǎn)化成其中 Y-R4不是氫的相應(yīng)的式I化合物。
在其中化合物的酸性或堿性足以形成穩(wěn)定的無毒酸式鹽或堿式鹽的情
形下，以鹽形式給藥化合物是適合的。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例是與形成 生理學(xué)上可接受的陰離子的酸形成的有機(jī)酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、
抗壞血酸鹽、(x-酮戊二酸鹽和a-甘油磷酸鹽。也可以形成適合的無機(jī)鹽， 包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽可以使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如通過足 夠堿性的化合物如胺與提供生理學(xué)上可接受的陰離子的適合的酸的反應(yīng)。 也可以制得羧酸的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)鹽或土堿金屬(例如鈣)鹽。
可以以適于所選給藥途徑即口服或胃腸外，通過靜脈注射、肌肉注射、 局部或皮下途徑的多種形式將式I化合物配制為藥物組合物并且給藥至哺 乳動物主體如人類患者。
因此，本化合物可以與藥學(xué)上可接受的載體如惰性稀釋劑或可吸收的 可食用的載體組合以全身給藥例如口服。其可以包封在硬或軟殼明膠膠囊 中，可以壓制成片劑，或者可以直接與患者飲食的食物摻合。對于口服治 療給藥而言，活性化合物可以與一種或多種賦形劑組合，并以可攝取的片 劑、含片、糖錠劑、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑(wafer) 等形式使用。所述組合物及制劑應(yīng)當(dāng)包含至少0.1%的活性化合物。當(dāng)然， 組合物及制劑的百分比可以改變并且可便利地為給定單位劑型重量的約2-約60%。所述治療學(xué)有效的組合物中的活性化合物的量使得能獲得有效劑 量水平。
片劑、糖錠劑、丸劑、膠囊劑等也可以包含以下成分粘合劑如西黃 蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀 粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；和甜味劑如蔗糖、果糖、 乳糖或阿斯巴甜或調(diào)味劑如薄荷、冬青油，或者可加入櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)單 位劑型是膠囊劑時，除了以上類型的物質(zhì)之外，其可以包含液體載體如植 物油或聚乙二醇。多種其他物質(zhì)可以作為包衣存在或者另外用于改變固體 單位劑型的物理形態(tài)。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以用明膠、蠟、紫膠 或糖等包衣。糖槳劑或酏劑可以包含活性化合物、蔗糖或果糖作為甜味劑， 對羥基苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料和調(diào)味劑如櫻桃或 橙香料。當(dāng)然，制備任何單位劑型中所用的任何物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)上可接受 的，并且在所用量基本上是無毒的。此外，可以將活性化合物摻入緩釋制 劑和裝置。
24活性化合物也可以是通過輸注或注射以靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。活性化 合物或其鹽的溶液可以在水中制備，任選地與無毒表面活性劑混合。分散 體也可以在甘油、液體聚乙二醇、醋精及其混合物及油中制備。在常規(guī)貯 藏和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以防止微生物的生長。
適于注射或輸注的藥用劑型可以包括包含活性成分的無菌水溶液或分 散體或無菌粉末，其適于臨時制備無菌注射或輸注溶液或分散體，任選地 包封在脂質(zhì)體中。在全部情形下，最終劑型在制備和貯藏條件下應(yīng)當(dāng)是無
菌的、流體和穩(wěn)定的。液體載體或運(yùn)載體(vehicle)可以是溶劑或液體分散介 質(zhì)，所述溶劑或液體分散介質(zhì)包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙 二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒甘油酯類及其適合的混合物。例如 通過形成脂質(zhì)體、在分散體的情況下通過保持所需粒徑或通過使用表面活 性劑可以維持適宜的流動性?？梢酝ㄟ^多種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑例如對羥 基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等實(shí)現(xiàn)防止微生物的活動。 在多種情況下，優(yōu)選包括等滲劑例如糖類、緩沖劑或氯化鈉。通過在組合 物中使用延遲吸收的藥劑例如單硬脂酸鋁和明膠可以實(shí)現(xiàn)可注射組合物的 延長吸收。
無菌注射液通常是將活性化合物以所需的量混入包含以上例舉的多種 其他成分的適合溶劑中制備，如需要，接著過濾滅菌。在制備用于無菌注 射液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和凍干技術(shù)，其獲 得活性成分加上存在于先前無菌過濾溶液中的任何其他期望的成分的粉 末。
對于局部給藥而言，本化合物可以純的形式使用，即當(dāng)其是液體時。 然而，通常期望將其與皮膚病學(xué)可接受的載體組合作為組合物或制劑給藥 至皮膚，其可以是固體或液體。
有用的固體載體包括細(xì)碎的固體如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化 硅、氧化鋁等。有用的液體載體包括水、醇類或二醇類或水-醇/二醇混合物， 其中本化合物可以任選地借助于無毒表面活性劑以有效濃度溶解或分散。 可以加入佐劑如芳香劑和另外的抗微生物劑以優(yōu)化用于給定應(yīng)用的性質(zhì)。 獲得的液體組合物可以自吸收墊施用，用于浸透繃帶和其他敷料，或使用 泵類或氣霧劑噴霧器噴霧于作用區(qū)域。
25對于直接施用于使用者的皮膚而言，增稠劑例如合成聚合物類、脂肪 酸類、脂肪酸鹽和酯類、脂肪醇類、改性纖維素類或改性的礦物物質(zhì)也可
以與液體載體一起使用以形成可涂布的糊劑、凝膠劑、軟膏劑、皂(soap)等。
式I化合物的有用劑量可以通過比較其在動物模型中的體外活性和體 內(nèi)活性而確定。本領(lǐng)域已知將小鼠和其他動物的有效劑量外推至人的方法。
在治療中需要使用的化合物或其活性鹽或衍生物的量不僅隨所選的具 體鹽變化，而且隨給藥途徑、所治療病癥的性質(zhì)、和患者的年齡和病癥變 化，并且將最終由值班醫(yī)師或臨床醫(yī)生決定。
然而，通常，適合劑量將在約0.1-約100 mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，例 如在約10-約75 mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，如3-約50 mg/千克受者體重/天， 優(yōu)選在0.5-90 mg/kg/天的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在1-60 mg/kg/天的范圍內(nèi)?；?物以單位劑型方便地給藥，例如，包含1-1000 mg，適宜地為10-750 mg， 最適宜地為50-500 mg活性成分/單位劑型。理想地，應(yīng)當(dāng)給藥活性成分以 獲得約0.5-約75)JVI，優(yōu)選為約1-50iiM，更優(yōu)選為約2-約3(^M的活性化 合物的血漿濃度峰值。這可以通過例如靜脈注射0.05-5%的活性成分溶液 (任選地為在鹽水中的溶液)實(shí)現(xiàn)，或者作為包含約l-100mg活性成分的大 丸劑口服給藥?？梢酝ㄟ^持續(xù)輸注以提供約0.01-5.0 mg/kg/小時或者通過包 含約0.4-15 mg/kg活性成分的間斷輸注來保持期望的血液水平。期望劑量 可以方便地以單個劑量或作為適當(dāng)間隔給藥的分開劑量存在，例如為每天 二、三、四或多個亞劑量。亞劑量本身可以進(jìn)一步分成例如大量的離散松 散間隔給藥。
本發(fā)明的化合物也可以任選地與一種或多種其他有效改善認(rèn)知或治療 精神疾病的治療劑和/或一種或多種有效治療與年齡有關(guān)的記憶缺陷 (AAMI)、輕度認(rèn)知障礙(MCI)、譫妄(急性精神錯亂狀態(tài))、癡呆(有時被進(jìn) 一步分類為阿爾茨海默型或非阿爾茨海默型癡呆)、阿爾茨海默病、帕金森 病、皮克病、多發(fā)性硬化、亨延頓舞蹈病(舞蹈癥)、智力低下(例如， Rubenstein-Taybi、 Fragile X、 Angdman綜合征、Coffin-Lowry綜合征和唐 氏綜合征)、威爾遜病、克-雅二氏病、1型神經(jīng)纖維瘤、韋尼克-科爾薩科夫 綜合征、腦血管疾病(例如血管性癡呆、心臟術(shù)后)、情感障礙、精神障礙、
26孤獨(dú)癥(坎納綜合征)、神經(jīng)癥性障礙、注意力缺陷障礙(ADD)、硬腦膜下血腫、正常壓力腦積水、腦腫瘤、頭部創(chuàng)傷(腦震蕩后疾病)及腦創(chuàng)傷(參見DSM-IV, APA 1994)的治療劑給藥
化合物抑制PDE 4活性的能力可以使用已知的試驗測定，或者可以使用以下試驗測定。
PDE4抑制試驗
使用來自人U-937細(xì)胞的PDE4(參見，TJ. Torphy等，/尸/wA7waco/. ￡bc; .rfer, 1992年，263， 1195-1205)。將不同濃度和/或運(yùn)載體的試驗化合物用pH7.5的含2(ig/ml酶的Tris-HCl緩沖液在25"C下預(yù)孵育15分鐘。通過加入1 pM cAMP和0.01 [3H]-CAMP開始反應(yīng)，另外孵育20分鐘，在100°C下終止反應(yīng)。通過加入蛇毒核苷酸酶并用AG1-X2樹脂分離將得到的[3H]-AMP轉(zhuǎn)化成[3司-腺苷。除去等分試樣并計數(shù)以確定形成的[3司-腺苷的量。使用獲自IDBS(ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, SurreyResearch Park, Guildford, Surrey, GU2 7QB UK)的XLfit將結(jié)果轉(zhuǎn)化成測定的抑制百分比和IC50。
在此試驗中試驗了本發(fā)明代表性的化合物并發(fā)現(xiàn)其具有顯著的PDE4抑制作用。
化合物激活CREB的能力可以使用以下試驗確定。CREB激活試驗
下述CRE-Luci試驗是高通量的、具有良好基礎(chǔ)的鑒定通過增加CREB途徑功能來增強(qiáng)認(rèn)知的化合物的方法。此試驗?zāi)軌蜩b定不僅影響CREB途徑功能，還能與CREB功能刺激劑組合作用而增加(增強(qiáng))CREB途徑功能的認(rèn)知增強(qiáng)劑。
如下所述進(jìn)行試驗(a)使具有可操縱地連接至CRE啟動子的螢光素酶基因的宿主細(xì)胞(特別是神經(jīng)源的細(xì)胞例如人成神經(jīng)細(xì)胞瘤SK-N-MC細(xì)胞)接觸試驗化合物及最適度以下劑量的CREB功能剌激劑(例如毛喉素)；(b)測定與試驗化合物和CREB功能剌激劑接觸的宿主細(xì)胞內(nèi)的螢光素酶活性；以及(c)將步驟(b)中測定的螢光素酶活性與對照細(xì)胞中的螢光素酶活性
27比較，所述對照細(xì)胞接觸CREB功能刺激劑而沒有接觸試驗化合物(即對照細(xì)胞僅接觸CREB功能刺激劑)。
包含可操縱地連接至CRE啟動子的螢光素酶基因的宿主細(xì)胞可以通在細(xì)胞中引入包含可操縱地連接至CRE啟動子的螢光素酶基因的DNA結(jié)構(gòu)來制備。DNA結(jié)構(gòu)可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法引入細(xì)胞(例如轉(zhuǎn)化、直接攝取、磷酸鈣沉淀、電穿孔、炮彈轟擊(projectile bombardment)、使用脂質(zhì)體)。所述方法在例如在Sambrooke等人，Molecular cloning: A laboratory Manual,第二版(New York: Cold Spring Harbor University Press) (1989);和Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology (New York: John "Wiley & Sons)(1998)中更詳細(xì)地描述。
將使用CRE-luc結(jié)構(gòu)穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的SK-N-MC細(xì)胞接種于96-孔的白色試驗板(PerkinElmer)中，濃度為在100 MEM完全培養(yǎng)基中20,000個細(xì)胞/孔。將這些細(xì)胞在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)物條件下在C02培養(yǎng)箱中溫育。溫育18-24小時之后，將細(xì)胞用載體對照(DMSO, Sigma)、試驗化合物(5 pM最終濃度)或陽性對照(HT-0712， 5 pM最終濃度)(每處理16個孔)處理2小時。然后將毛喉素(5 nM最終濃度，Sigma)加入各個處理組的8個孔中，向其他8個孔中加入相等量的DMSO。加入毛喉素6小時之后，通過向各個孔中加入25 的試驗試劑(BriteLite kit, PerkinElmer)來測量螢光素酶活性。在室溫下溫育3分鐘之后，使用Wallac Victor5平板讀數(shù)器(PerkinElmer)檢測發(fā)光。轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)率通過將毛喉素存在下的化合物或陽性對照的螢光素酶活性相對僅用毛喉素處理進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化而得到。化合物處理僅僅用作對照以確定化合物是否可以單獨(dú)激活CRE啟動子。
使用此試驗，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明代表性的化合物可增加CREB途徑功能。
化合物調(diào)節(jié)認(rèn)知行為的能力可以使用以下的情景記憶試驗評價。
情景記憶試驗條件恐懼
情景記憶是Pavlovian條件恐懼的一種形式，其中將首次接受試驗的小鼠放置于具有不同的視覺、嗅覺和觸覺提示(cue)的新的室(環(huán)境)中。在適應(yīng)環(huán)境數(shù)分鐘之后，小鼠的腳接受短暫、輕微的電擊。由于此消極體驗，小鼠將記住該室是危險的，持續(xù)數(shù)月。當(dāng)在訓(xùn)練之后的更遲的時候?qū)⑿∈蠓胖眠M(jìn)相同的環(huán)境中時，小鼠對于危險的自然反應(yīng)是"驚呆"(freeze)，保持不動數(shù)秒。這與當(dāng)人經(jīng)歷恐懼時發(fā)生在人身上的情況類似。在觀察期間內(nèi)小鼠驚呆的時間的百分比表示其情景記憶的定量度量(記憶得分)。
情景條件作用已經(jīng)廣泛地用于研究介導(dǎo)誘發(fā)恐懼的學(xué)習(xí)的神經(jīng)底物(Phillips, LeDoux，觸av iV，固,，1992. 106, 274-285; Kim等人，5幽viV，麵.，1993， 107， 1093-1098; Bourtchouladze等人，丄c A/e附，1998， 5，365-374;和Bourtchouladze等人，CW/， 1994， 79, 59-68)。情景條件作用還已被用于研究不同突變對于依賴海馬的記憶的影響(Bourtchouladze等人，Z^aw Mew， 1998， 5, 365-374; Bourtchouladze等人，Ce〃， 1994, 79， 59-68;Silva等人，C醇編，1996， 6， 1509-1518; Kogan等人，C群脂，1997， 7，1-11; Abel，等人，Ce〃， 1997， 88， 615-626;和Giese等人，Sc/e"ce， 1998， 279，870-873)及小鼠中的品系(strain)和遺傳背景差異(Logue等人，Se/zavA^"roy"'， 1997, 111， 104-113;和Nguyen等人，丄e^7 7Wew， 2000， 7， 170-179)。因為強(qiáng)的記憶可以用幾分鐘的訓(xùn)練時間觸發(fā)，因此情景條件作用已經(jīng)特別地用于研究在時間上不同的短期和長期記憶過程的生物學(xué)(Kim等人，^/^v^Vewrosc/， 1993, 107， 1093-1098; Bourtchouladze等人，1998， 5，365-374; Bourtchouladze等人，Ce〃， 1994, 79， 59-68;和Abel等人，Ce〃， 1997，88, 615-626)。同樣，情景條件作用是評估多種新藥物化合物在依賴海馬的記憶中的作用的極好模型。
使用年輕的成年(10-12周大)C57BL/6雄性小鼠和250-300 g的SpragueDawley雄性大鼠(Taconic， NY)。在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗室籠中將小鼠分組(5小鼠)喂養(yǎng)而將大鼠成對喂養(yǎng)，保持12:12晝夜循環(huán)。實(shí)驗總是在循環(huán)的白天階段進(jìn)行。除實(shí)驗時間之外，小鼠自由攝取食物和水。實(shí)驗根據(jù)Animal WelfareAssurance #A3280-01進(jìn)行，動物根據(jù)Animal Welfare Act and Department ofHealth and Human Services Guide飼養(yǎng)。
為了評估情景記憶，使用原本被開發(fā)用于評價CREB敲除小鼠的記憶的改進(jìn)的情景條件恐懼任務(wù)(Bourtchouladze等人，Ce//， 1994, 79， 59-68)。在訓(xùn)練日中，在0.5 mA、 2秒足部電擊的無條件刺激(Unconditioned stimulus,US)之前將小鼠放置在條件作用室(Med Associates, Inc., VA)中2分鐘。重復(fù)兩次US，電擊之間的試驗間隔為1分鐘。訓(xùn)練通過自動軟件包(MedAssociates, Inc.VA)進(jìn)行。在最后的訓(xùn)練試驗之后，再將小鼠留在條件作用室中30秒，然后放回其生活的籠中。訓(xùn)練之后24小時，將小鼠放入相同的訓(xùn)練室中，通過給驚呆的行為計分來評估情景記憶("驚呆"起記憶分?jǐn)?shù)的作用)。將驚呆定義為在5秒的時間間隔內(nèi)完全沒有移動(Kim等人，Be/wviV，as"， 1993， 107， 1093-1098; Phillips, LeDoux， 7Vewmsc/， 1992， 106，
274-285 ; Bourtchouladze等人，Mew, 1998， 5, 365-374 ; 和Bourtchouladze等人，Ce〃， 1994， 79, 59-68; Abel等人，Ce〃， 1997, 88,615-626)。總的試驗時間持續(xù)3分鐘。在每次試驗主題之后，用75%乙醇、水徹底清潔實(shí)驗裝置，干燥，并通風(fēng)幾分鐘。
所有試驗都是以平衡的方式設(shè)計和進(jìn)行，意味著(i)對于每個實(shí)驗條件(例如具體的劑量效應(yīng))，使用相同數(shù)目的實(shí)驗和對照小鼠；(ii)各個實(shí)驗條件獨(dú)立地重復(fù)2-3次，加上重復(fù)的天數(shù)以產(chǎn)生最終的受試者數(shù)。拍攝各個實(shí)驗的進(jìn)行過程。在各個實(shí)驗中，在訓(xùn)練和實(shí)驗的過程中實(shí)驗者不知道(盲)受試者的治療。使用軟件包(Statwiew 5.0.1; SAS Institute, Inc)通過Student's非配對t檢驗分析數(shù)據(jù)。文本和圖中的所有值都以平均值士SEM表示。
將化合物溶解于1% DMSO/PBS并在訓(xùn)練之前20分鐘以8 mL/kg的體積腹膜內(nèi)(I.P.)給藥。對照動物僅接受運(yùn)載體(1% DMSO/PBS)。對于口服給藥，將化合物溶解于30% DMSO/1.4% CMC。因此，對照動物接受30% DMSO/1.4% CMC。對于各訓(xùn)練和藥物注射步驟，使用實(shí)驗上首次用于實(shí)驗的一組動物。
為了評價化合物50對于情景記憶的作用，小鼠在訓(xùn)練前20分鐘注射化合物50或運(yùn)載體并進(jìn)行2次訓(xùn)練試驗(US)。然后在訓(xùn)練24小時之后，在相同的環(huán)境中對小鼠進(jìn)行試驗(圖1)。注射1 mg/kg化合物50的小鼠的驚呆顯著地超過注射運(yùn)載體的小鼠(32.5 + 3.2%對比22.3+3.2%;對于化合物50和對照分別為n=22和n=20; p<0.05， Student's非配對t檢驗)。類似地，注射10 mg化合物50的小鼠較注射運(yùn)載體的小鼠而言顯示顯著強(qiáng)的記憶(38.3%對比22.3+3.2%;對于化合物50和運(yùn)載體分別為n=22和n=20;p<0.005, Student's非配對t檢驗)，而0.1mg/kg化合物50對于情景記憶沒有顯著影響。
化合物調(diào)節(jié)認(rèn)知行為的能力也可以使用以下物體識別試驗評價。
30物體識別試驗
對嚙齒類而言，物體識別是行為學(xué)上有關(guān)的任務(wù)，其不是消極強(qiáng)化(足部電擊)的結(jié)果。此任務(wù)依賴于嚙齒類相對于熟悉的物體更多地探索其環(huán)境中的新物體的天生的好奇心。明顯地，對于"熟悉"的物體而言，動物在先前必須已注意到它并記住該經(jīng)歷。因此，具有更好記憶的動物相對于熟悉的物體將更多地關(guān)注和探索新物體。在試驗過程中，向動物出示訓(xùn)練物體以及另一種新物體。對訓(xùn)練物體的記憶使其對于動物而言是熟悉的，然后
其花費(fèi)更多時間探索新物體而不是熟悉的物體(Bourtchouladze等人，/VocA^"/JcadSc/ ^/&4，2003, 100， 10518-10522)。近年來人類中的神經(jīng)成像研究證實(shí)物體識別中的記憶取決于前額皮質(zhì)(PFC) (Deibert等人，A^/ro/ogy，1999， 52， 1413-1417)。與這些發(fā)現(xiàn)一致，當(dāng)需要辨別熟悉的物體和新物體時，具有PFC損傷的大鼠顯示出差的工作記憶(Mitchell， Laiacona， Be/wv萬ra/"/ ^， 1998,97， 107-1 13)。對于猴子和嚙齒類的其他研究表明，海馬對于新物體識別而言是重要的(Teng等人，A^wmy"'， 2000， 20， 3853-3863; Mumby，Bra/"i "，2001, 127,159-181)。因此，物體識別為評價藥物化合物對與海馬和皮質(zhì)的功能有關(guān)的認(rèn)識工作的效果提供了極佳的行為模型。
在訓(xùn)練開始之前將動物處理3-5分鐘，持續(xù)5天。除訓(xùn)練裝置的尺寸以外(對于小鼠L=48 cm、 W=38 cm和H=20 cm的Plexiglas箱；對于大鼠L=70cm、 W=60 cm和H=35 cm的Plexiglas箱)，對于小鼠和大鼠進(jìn)行相同的訓(xùn)練和試驗。在訓(xùn)練前一天，將單獨(dú)的動物放入位于光線昏暗的房間中的訓(xùn)練裝置中并使其習(xí)慣環(huán)境15分鐘(還參見Pittenger等人，A^ro",2002, 34， 447-462;和Bourtchouladze等人，A^//Jc"d5W L^4， 2003, 100:10518-10522)。在習(xí)慣之后24小時開始訓(xùn)練。將動物放回其中有兩個相同的物體(例如小的圓錐形物體)的訓(xùn)練箱，并使其探索這些物體。將物體放置在箱的中心區(qū)域，并且物體的空間位置(左右側(cè))在受試者之間是平衡的。訓(xùn)練動物15分鐘。為了試驗記憶保持，在訓(xùn)練之后24小時觀察動物10分鐘。向嚙齒動物出示兩個物體，其中一個是在訓(xùn)練過程中使用的，因此是"熟悉的"，另一個是新的(例如小的棱錐形狀的物體)。為了確保辨別對象在氣味上沒有差別，在每次實(shí)驗之后用卯％乙醇徹底清洗裝置和物體，干燥并通風(fēng)幾分鐘。
31實(shí)驗通過頭頂?shù)臄z像機(jī)系統(tǒng)錄像。由不知情的觀察者評論類型，測定
以下行為參數(shù)探索各物體的時間；探索物體的總時間；接近物體的次數(shù); 和第一次接近物體的時間(等待時間)。按照上述確定識別指數(shù)-記憶得分 (Ennaceur， Aggleton, Be/wv Bra/w及es, 1997, 88， 181-193;禾口 Bourtchouladze 等人，/VocA^/^ca^Sc/1/&4,2003， 100， 10518-10522)。該數(shù)據(jù)通過使用軟 件包(Statwiew 5.0.1; SAS Institute, Inc)通過Student's非配對t檢驗分析。 文中和圖中的所有值以平均值iSEM表示。 本發(fā)明將通過以下非限制性實(shí)施例說明。
LC/MS實(shí)驗方案
裝置Waters 2695 Separations Unit、 2487 Dual吸光度檢測器、配備 ESI探針的Micromass ZQ。
樣品制備將物質(zhì)溶解于乙腈并用等體積水稀釋。
LC實(shí)驗方案254nrn下觀察。溶劑系統(tǒng)乙腈(0.1%甲酸)和水(O.l %甲酸)。柱XTerraMSC-183.5pm(2.1 x50mm)，30。C烘箱溫度。運(yùn)行時 間10分鐘。流速0.3ml/分鐘。
進(jìn)口方法
時間(分鐘)%乙月青(0.1%甲酸)%水(0.1%甲酸)
010卯
卯10
79010
7,510卯
NMR實(shí)驗方案
分析在VarianMercury 300 MHz NMR上進(jìn)行。樣品在氯仿-D或二甲亞 砜-Ds中分析。對于氯仿-D樣品，將四甲基硅垸(TMS)用作內(nèi)標(biāo)，對于'H NMR光譜將TMS共振設(shè)定為0.00 ppm的化學(xué)位移。將13C NMR光譜設(shè)定 為77.23 ppm的內(nèi)部殘留氯仿共振。對于二甲亞砜-Ds，對于]H使用2.54 ppm處的殘留中心共振峰，對于uc而言使用39.51ppm處的殘留中心共振
32峰作為化學(xué)位移分配的參考。DEPT實(shí)驗在13C NMR表中通過其各自的多 重性符號表示CH、 CH2和CH3。
制備實(shí)施例1-20
如下所示制備中間體含氮的雜環(huán)二酮。.
R、 A 1. HOBt HBTU, Dl隊DMF H ^RH —
NHBOC n' 3. NaHGO，， MeOH
-一 O，
n-O,l n'-O,l in bn， O bn
n 0 n 0 "I
制備實(shí)施例1:厶節(jié)基-3(5)-f2'-伊基，萄-銀膝2，5-二源
將Boc-2-甲基-l-苯基丙氨酸(2.79 g, 10 mmol)的DMF(25 mL)溶液相繼 用HOBt (2.03 g， 15 mmol)、 D正A (4.35 mL， 25 mmol)、 N-節(jié)基甘氨酸乙酯 (2.03 mL, 11 mmol)和HBTU (5.69 g， 15 mmol)處理。將所得的溶液攪拌16 小時，此后將混合物傾倒在1 N HC1 (50 mL)和EtOAc (50 mL)的混合物上。 分離有機(jī)部分，進(jìn)一步用飽和NaHC03溶液萃取，接著用鹽水(50mL)萃取。 有機(jī)相通過MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)成油，其通過硅膠快速色譜法純化， 使用20%的EtOAc/己烷然后用30%的EtOAc/己烷作為洗脫劑得到產(chǎn)物， 所述產(chǎn)物為固體(4.31 g，95%)。 LC/MS7.43分，[M+l]+455。
將偶聯(lián)的產(chǎn)物溶解于4N氯化氫的1，4-二氧六環(huán)溶液中，并在室溫下攪 拌3小時，然后蒸干，置于真空泵上24小時。然后將粗的脫保護(hù)物質(zhì)溶解 于MeOH(10mL)，用飽和NaHC03水溶液( 10mL)處理。溶液快速固化， 將所得的糊劑借助水過濾并風(fēng)干得到固體產(chǎn)物(2.83 g， 97%)。 ^NMR (DMSO-必)2.28 (s， 3 H)， 2.53-2.55 (m， 1 H)， .2.83 (d, J = 17.1, 1 H)， 3.05 (dd， J =14.1， 5.1， 1 H), 3.05 (dd， J = 13.8， 5.1,. 1 H)， 3.46 (d, J = 17.1, 1 H)， 4.21-4.25 (m， 1 H)， 4.39 (d， J = 14.5， 1 H)， 4.49 (d， J = 14.5， 1 H)， 6.88-6.93 (m， 1 H)， 7.01 (d, J = 7.3， 1 H)， 7.11-7.14 (m， 2 H)， 7.19-7.22 (m， 2 H)， 7.33-7.41 (m， 3 H)， 8.35 (br d， J = 2.6， 1 H)。 13C NMR 19.3 (CH3)， 36.2 (CH2)， 48.3 (CH2)， 48,5 (CH2), 55.7 (CH), 125.5 (CH)， 126.8 (CH), 127.5 (CH), 128.2 (CH)， 128.5 (CH):130.2 (CH)， 130.5 (CH), 134.1， 135.8, 136.9， 164.9， 166.0。 LC/MS 3.78分， [M+l]+309。
制備實(shí)施例2: 7-，基-3(/0-f，萄-銀饔"-二厥
無色固體(88%); 'H雇R(DMSO-必)2.69 (d， J= 17.1， 1 H)， 2.93 (dd， J = 13.6， 4.8, 1 H), 3.20 (dd， J = 13.6, 4.2, 1 H)， 3.49 (d， J = 17.1, 1 H), 4.22 (d， J = 14.5， 1 H), 4.31 (m， 1 H)， 4.63 (d, J = 14.5， 1 H)， 7.11-7.25 (m， 7 H)， 7.32-7.38 (m， 3 H)， 8.379 (s， 1 H)。 LC/MS 4.98分，[M+l]+ 295。
制備實(shí)施例3: 7-，基-J(KJ'-伊基，萄-齊蔡2，5-二源
無色固體(100%); NMR (DMSO畫必)2.23 (s, 1 H), 2.53-2.55 (m， 1 H)， 2.78 (d， J = 17.1, 1 H)， 2.91 (dd, J = 13.4, 4.8, 1 H)， 3.15 (dd， J = 13.4, 4.0， 1 H), 3.50 (d， J = 17.4， 1 H), 4.24-4.29 (m， 2 H)， 4.59 (d， J= 14.5, 1 H) 6.89-6.92 (m， 1 H)， 7.01 (br s, 1 H)， 7.05-7.06 (m， 2 H), 7.12-7.16 (m， 2 H), 7.30-7.37 (m, 3 H)， 8.35 (br s， 1 H)。 13C畫R 20.9, 48.3, 55,5， 127.0， 127.3， 127.4， 127.9, 128.0， 128.5， 130.7, 135.5， 135.7, 137.0, 164.9, 165.4。 LC/MS 4.53分，[M+l]+ 309。
制備實(shí)施例4: 7-苦基-30SK4'-伊基，萄-銀蔡2，5-二源
無色固體(94%); & NMR (DMSO-必)2.25 (s， 3 H), 2.53-2.55 (m, 1 H), 2.69 (d， J = 17.4， 1 H), 2.89 (dd， J = 13.4, 4.6， 1 H)， 3.15 (dd, J = 13.4, 4.0， 1 H): 3.49 (d， J = 17.1 ， 1 H)， 4.20 (d， J = 14.3, 1 H), 4,28 (br t， J = 4.0, 1 H)， 4.64 (d, J =14.5, 1 H), 6.97 (m, 4 H)， 7.14-7.17 (m, 2 H)， 7.33-7.36 (m， 3 H)， 8.35 (br s， 1 H)。 13C畫R 20.6, 38.8, 48.2， 48.3, 55.6， 127.4, 128.3， 128.4, 128.6， 129.9, 132,3， 135.7, 135.7, 164.9, 165.4。 LC/MS 4,01分，[M+l]+309。
制備實(shí)施例5: 7-貫基-S(5)-f2'-伊裒基，萄-銀蔡2，5-二厫
無色固體(78%); & NMR (DMSO-必)2.99 (dd， J = 13,4, 5.9， 1 H), 3.14 (obs dd, J = 13.4， 5.3， 1 H), 3.19 (obs d, J = 17.1， 1 H), 3.51 (d, J = 17.1， 1 H)， 3.78 (s， 3 H), 4.15-4.20 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H) 6,75 (t, J = 7.5, 1 H), 6.97 (d， J =8.1, 1 H), 7.03 (dd， J = 7.3， 1.5, 1 H)， 7.22-7.28 (m, 3 H), 7.33-7.42 (m, 3 H)， 8.12(d， J = 2.2， 1 H)。 LC緒5.02分，[M+l]+325。
制備實(shí)施例6: /-，基-_5(。-(3'-伊賓基*基>銀蔡二5-二厥
無色固體(60%); 'H畫R(DMSO-必)2.86(d， J= 17.6， 1 H), 2.92 (obs dd, J - 13,4， 4.6， 1 H), 3,17 (dd, J = 13.4， 4.2， 1 H)， 3.52 (d， J = 17.4， 1 H), 3.72 (s， 3 H)， 4.27 (d， J = 14.7， 1 H)， 4.32 (m， 1 H), 4.60 (d， J = 14.5, 1 H), 6.69 (d， J = 7.5， 1 H)， 6.75 (m, 1 H)， 6.83 (dd, J = 8.1， 2.4， 1 H), 7.07 (d, J = 7.9, 1 H)， 7.11-7.14 (m， 3 H), 7.30-7.36 (m, 3 H)， 8.39 (s, 1 H)。 LC/MS 4.95分，[M+l]十 325。
制備實(shí)施例7: 基-3(5>^'-伊奢基，基>凝蔡2，5-二源
無色固體(83%); 、HNMR(DMSO-必)2.64 (d， J= 17.4,1 H), 2.84 (dd, J = 13.6, 4.6， 1 H)， 3.13 (dd, J = 13.6, 3.7， 1 H)， 3.49 (d， J = 17.4， 1 H)， 3.71 (s， 3 H)， 4.15 (d, J = 14.5, 1 H), 4.25 (m， 1 H)， 4.69 (d, J = 14.5， 1 H), 6,67 (d, J = 8.8, 2 H), 6,97 (d, J = 8.8, 2 H)， 7.16-7.19 (m, 2 H)， 7.35-7.37 (m, 3 H), 8.34 (d, J = 2.3， 1 H)。 LC/MS 4.93分，[M+l]+ 325。
制備實(shí)施例8: 7-節(jié)基-3(5)-~ '-乙禽基/節(jié)基>厥賽2，5-二J^
無色固體(90%); !H麗R (DMSO-必)1.33 (t, J = 7.0, 1 H), 2.64 (d, J = 17.4， 1 H), 2.84 (dd， J = 13.6, 4.8， 1 H)， 3.12 (dd， J = 13.6, 3.7, 1 H), 3.48 (d， J =17.1， 1 H)， 3.91-3.99 (m， 2 H), 4.17 (d, J = 14.5， 1 H), 4.24 (br s, 1 H)， 4.67 (d: J = 14.5， 1 H), 6.66 (d， J= 8.6, 2 H)， 6.96 (d, J = 8,8， 2 H), 7.16-7.19 (m， 2 H)， 7.34-7.37 (m, 3 H)， 8.35 (br s, 1 H)。 LC/MS 4.33分，[M+l]+ 339。
制備實(shí)施例9: /-，基-苯乙萄-銀蓼"-二厥
無色固體(92%); !H畫R (DMSO-必)2.02-2.11 (m, 2 H), 2.64-2.71 (m， 2 H)， 3.83 (d, J = 17.1, 1 H)， 3.95 (d, J = 17.4， 1 H)， 4.00-4.01 (m, 1 H), 4.52 (d， J =14.7, 1 H)， 4.63 (d, J = 14,7, 1 H), 7,19-7.42 (m, 10 H)， 8.55 (br d， J = 1.8， 1
35H)。 "C NMR 30.3， 35.0， 48.5, 49.1， 54.0, 125.9， 127.5， 127.8， 128.4， 128.6，136.4， 141.2， 165.5， 166.3。 LC/MS 4.72分，[M+l]+309。
制備實(shí)施例10: 7-，基-3(70-P-衷乙基」-厥賽2,5-二廁無色固體(92%)。 LC/MS 5.32分，[M+l〗+309。
制備實(shí)施例11: /-，基-3(5)-0-衷基^"萄-厥蓼2，5-二厥
無色固體(91%); 'H薩R (DMSO-必)1.60-1.68 (m, 2 H)， 1.75-1.84 (m， 2H)， 2.61 (t， J = 7.6)， 3.77 (d， J = 17.3， 1 H)， 3.87 (d， J = 17.3， 1 H)， 4.47 (d, J =14.9， 1 H), 4.62 (d, J = 14.6， 1 H), 7.20-7.23 (m， 3 H), 7.27-7.41 (m, 7 H)， 8.42(d, J=2.3， 1 H)。 LC雄5.59分，[M+l]+323。
制備實(shí)施例12: 7-，基-3(5>"'-荼基伊基〕-銀蔡2，5-二源
無色固體(89%); ^NMR(DMSO陽必)2.96(d， J= 17.1， 1 H)， 3.41 (d， J =17.1， 1 H), 3.50-3.64 (m， 2 H), 4.35 (m， 3 H)， 7,06-7.09 (m, 2 H), 7.29-7.38 (m,5 H)， 7.53-7.63 (m， 2 H), 7.84-7.87 (m, 1 H)， 7.97 (dd， J = 7.3, 2.4， 1 H), 8.18 (dJ = 7.5， 1 H), 8.37 (d, J = 2.9， 1 H) )。 13C畫R 36.0, 48.3, 48.4， 55.8， 124.0,125.2， 125.6, 126.1， 127.4， 127.9, 128.5, 131.9， 132.2, 133,4， 135.8， 164.9，165.9。 LC/MS 4.72分，[M+l]+ 345。
制備實(shí)施例13: /-，基-3(5>^'-荼基伊基>凝霽2，5-二源
無色固體(92%); 'H麗R(DMSO-^)2.81 (d, J= 17.1， 1 H)，3.14(dd， J=13.6， 4.8, 1 H)， 3.39 (dd, J = 13.4， 4.4， 1 H)， 3.52 (d, J = 17.4， 1 H)， 4.19 (d， J=14.7， 1 H), 4.68 (d, J = 14,5， H), 7.01-7.03 (m, 2 H), 7.13-7,17 (m， 2 H), 7.23(d， J = 7.3， 1 H), 7.31 (dd， J = 8.6, 1.5， 1 H), 7.51-7.56 (m, 2 H)， 7.70 (s， 1 H),7.74 (d, J = 8.4， 1 H), 7.82-7.84 (m， 1 H), 7.88-7,91 (m， 1 H)， 8.50 (s， 1 H))。13C NMR 39.2， 48.3, 48.3, 55.6, 125.7， 126.0， 127.3， 127.5， 127.5, 127.5, 127.9，128.2,128.3, 128.7， 131.9, 132.8， 133.5， 135.6, 164.7, 165.3。 LC/MS 4.72分，[M+l]+345。
36制備實(shí)施例14: /-貴基-^5>^'-凝苯基伊萄-銀蔡2,5-二厥
無色固體(99%); 'HNMR(DMSO-必)2.78 (d, J = 17.4， 1 H), 2.97 (dd， J =13.4， 4.8， 1 H), 3.23 (dd， J = 13.2, 3.9， 1 H)， 3.55 (d， J = 17.4， 1 H), 4.18 (d, J =14.5, 1 H)， 4.73 (d， J = 14.2， H)， 7,17-7.20 (m， 4 H)， 7.32-7.35 (m， 2 H)，7.39-7.53 (m, 4 H), 7.62-7.65 (m, 2 H)， 8.42 (s， 1 H)。 13C畫R 38.7， 40.3(溶劑遮蔽的亞甲基共振，在DEPT實(shí)驗中可見)，48.3， 48.4， 55.5， 126.2, 126.4，
127.3, 127.5, 128.4， 128.4， 130.6， 134.8, 135.7， 138.4. 139.6， 164-9， 165.4。LC/MS5.39分，[M+l]+371。
制備實(shí)施例15: /-，基-3(5)<二苯基伊基>厥察2，5-二^
無色固體(99%); 'H雇R (DMSO畫必)3.02 (d, J = 17.1 , 1 H)， 3.51 (dd， J=17.4, 4.8， 1 H)， 4.20 (d， J = 14.5, 1 H)， 4.60 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 4.6， 1 H),4.80-4.83 (m ， 1 H)， 7.12-7.16 (m, 3 H)， 7.22-7.38 (m, 12 H)。 J3C NMR 49.3，49.4, 55.4， 59.0, 127.3， 127.5， 128.2, 128.9, 128.9, 129.2， 129.3, 130.1， 136.6，140.4， 14U， 166.0, 166.6。 LC/MS 5.28分，[M+l]+371。
制備實(shí)施例16: 7-，基-3(5Hif己基伊萄-敗黎2，5-二厥
無色固體(93%); NMR (DMSO-必)0.84-0.99 (m, 2 H), 1,12-1.24 (m， 3H)， 1.46-1.80 (m， 8 H)， 3.75 (d， J = 17.1， 1 H)， 3.93 (obs m, 1 H), 3.94 (d， J =17.1, 1 H), 4.49 (d， J = 14.7， 1 H)， 4.60 (d, J = 14.7， 1 H), 7.27-7.42 (m， 5 H)，8.46 (s， 1 H)。 13C NMR 25.6， 25.8, 26.0, 31.9， 32.8, 33.2， 40.9， 48.4, 49.0， 52.5，127.4， 127.8, 128.6， 136.4, 165.4， 167.0。 LC/MS4.84分，[M+l]+301。
制備實(shí)施例17:，富U-雙卩苯基伊基入(3》-7iH4-二賓雜罩-2，5-二厲CAS[612844畫06-l];
無色固體(64%); ^NMR (DMSO-必)2.15-2.27 (m, 1 H), 2.43-2.51 (m，1 H)， 2.84 (dd， J = 14.3， 7.7， 1 H)， 3.11-3.21 (m， 2 H), 4.00-4.10 (m, 1 H), 4,50(d, J= 14.9， 1 H)， 4.58 (d, J = 14.7， 1 H), 4.77-4.82 (m， 1 H), 7.16-7.53 (m, 10H)。 13C NMR 34.8, 35.3, 42.1, 49.4, 52.8， 126.2, 127.2， 127.7, 128.1, 128,5，
129.4, 137.9, 138.2， 170.7, 170.9。 LC/MS 5.30分，[M+l]+ 309。制備實(shí)施例18: ，^"-/，^雙卩苯基伊基」-(^」-///-/,^二裔雜罩-2,5-二,無色固體(57%)。 LC/MS5.30分，[M+l]+309。
制備實(shí)施例19: ^富-/，5-及廣苯基伊基^5"-/仏/，乒二覆雜罩-3，7-二^
無色固體(31%); NMR (DMSO-必)2.64-2.81 (m， 3 H)， 2.94 (dd， J =13.2， 4.4， 1 H)， 3.71-3.78 (m, 1 H)， 4.06 (s， 2 H)， 4.59 (s, 2 H)， 7.27-7.40 (m， 10H)， 7.78 (d， J = 2.2, 1 H)。 13C畫R 37.4， 42.7， 50.9, 52.7， 53.3， 127.2， 127.9,128.2， 129.1， 129.2， 130,3， 137.9,138.3， 168.8,171.2。 LC/MS 5.14分，[M+l]+309。
制備實(shí)施例20: ~富-7，5-雙卩苯基伊基」-(^」-///-/，4-二賓雜罩-3，7-二腺無色固體(32%)。 LC/MS5.14分，[M+l]+309。
制備實(shí)施例21: 2(5>A7 BOC-2-f2'-伊基貴基)銀嬖
將THF (10 mL)中的1-芐基-3(5>(2-甲基芐基)-哌嗪-2，5-二酮(617 mg, 2mmol)用1N LAH的THF溶液處理，并回流加熱6小時。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，滴加15X氫氧化鈉水溶液(0.5mL)接著滴加水(lmL)使反應(yīng)驟冷。所得混合物用少量MgS04處理，并借助于EtOAc通過Celite⑧墊過濾。然后將有機(jī)濾液蒸發(fā)成油，溶解于CH2C12(5 mL)中，并用TEA(560pL, 4 mmol)和BOC酸酐(640 mg, 3 mmol)處理。將反應(yīng)攪拌3小時，然后加入其他部分的CH2C12(10 mL)，溶液用飽和NH4C1水溶液(15 mL)洗滌，接著用鹽水(2xl0mL)洗滌。有機(jī)部分通過MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)成油，其通過硅膠快速色譜法純化，使用15X的EtOAc/己垸作為洗脫劑得到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為無色蠟狀固體(615mg,8r/0。 LC/MS5.44分，[M+l]+381。
制備實(shí)施例21-42
如下所述，還原二酮雜環(huán)以得到含氮雜環(huán)。
38將Nl-BOC N-4-節(jié)基化固體(1.2 g， 3.15 mmol)溶于MeOH (60 mL)，用 氮?dú)獯祾?分鐘，接著加入10%碳載鈀(50%含水量，500 mg)。反應(yīng)混合 物在 50-60psi氫氣下氫化6小時，讓后將混合物通過Celite⑧墊過濾。將 有機(jī)濾液蒸發(fā)并溶解于MeOH(10mL)，通過尼龍注射過濾器(0.45微米， 13 mm)過濾以除去痕量的碳載鈀。再次蒸發(fā)有機(jī)濾液以獲得澄清的無色油 (875 mg， 96%); 麗R (CDC13) 1.33 (s， 9 H), 2.39 (s, 3 H)， 2.67-2.91 (m， 4 H), 2.93-3.22 (m， 3 H)， 3.95 (br d， J = 12.5, 1 H), 4.21 (br t， 1 H)， 7.09-7.16 (m， 4 H)。 13C薩R 19.7 (CH3)， 28.5 (CH3)， 32.7 (CH2)， 33.2 (CH2)， 46.3 (CH2)， 47.6 (CH2)， 51.5 (CH)， 79.7， 126.1 (CH), 126.6 (CH)， 126.9， 130.4 (CH), 130.5 (CH)， 136.9, 137.5。 LC雄4.09分，[M+l]+291。
制備實(shí)施例22: 2(i HW BOC-2Y，基)-派^
無色蠟狀固體(89X,96^);LC/MS3.90分，[M+l]+277。
制備實(shí)施例23: 2(5>iW 5(9C;rr-伊基貴基」-凝嬖
無色油(84%，92%);LC/MS4.14分，[M+l]+291。
制備實(shí)施例24: 2(5)-iW 50C-2f-伊基節(jié)基>敗鎮(zhèn)
無色油(86X，94X);LC/MS4.10分，[M+l]+291。
制備實(shí)施例25: 2(外A7 5<9C;p'-伊奢基貫基入銀藜 無色油(83X,94X);LC/MS3.92分，[M+l]+ 307。
制備實(shí)施例26: 2(5>A7 BOC-2-0'-伊奢基節(jié)基入^^ 無色油(47X,83X);LC/MS3.84分，[M+l]+307。
制備實(shí)施例27: 2(>S>A7萬(9C-2-W-伊裒基，基>厥鏌 無色油(85X，88X);LC/MS3.74分，[M+l]+307.
制備實(shí)施例28: 2(5>A^ B(9C-2f-Z奢基節(jié)基入銀鏡無色油(82%，86%);LC/MS4.41分，[M+l]+321。
制備實(shí)施例29: 2(5)-iV7 BOC-2-f2-苯Z;基入銀藜
無色油(83%，96%);LC/MS4.13分，[M+l]+291。
制備實(shí)施例30: 5(9C-2-P-苯Z基」-銀藜
無色油(85X,96X);LC/MS4.14分，[M+l]+291。
制備實(shí)施例31: 2CS)-N1 BOC-2-(3-苯基丙基)-厥壤
無色油(97X，89X);LC/MS4.32分，[M+l]+305。
制備實(shí)施例32: 2(5>7V/ SOC:"'-莽基伊基」-銀鏌
無色蠟狀固體(84%，90%);LC/MS4.35分，[M+l]+327。
制備實(shí)施例33: 2(5)-2-f2'-煮基伊基入銀嬖
無色油(73%,98%);LC/MS4.39分，[M+l]+327。
制備實(shí)施例34: 2(S>A7 SOC-2f-疑苯基伊基J-凝檗
無色蠟狀固體(66%，99%);LC/MS4.68分，[M+l]+ 353。
制備實(shí)施例35: 2(5>7W BOC-2-「二苯基伊基J-銀鎮(zhèn)
無色油(35%,92%);LC/MS4.40分，[M+l]+ 353。
制備實(shí)施例36: 2問-BOC-2^萃己基伊基)-銀藜
無色油(87%，89%);LC/MS4.43分，[M+l]+283。
制備實(shí)施例37: 02-，基-/7，</二賓雜#"庚發(fā)(^'￡^戶"^小遂麼/資7^ 無色油(75X,93X);LC/MS3.98分，[M+l]+291。
制備實(shí)施例38: (^;節(jié)募",</二覆雜;^庚諒-/-遂嫩*廠游無色油(65%，92%);LC/MS3.95分，[M+l]+291。
制備實(shí)施例39: r^-7-苦基W7二覆雜界庚總-7-麥膨皮r磨 無色油(73%,88%);LC/MS4.57分，[M+l]+291。
制備實(shí)施例40: ^-7-，基-y7力二覆雜翠庚諒-7-麥麼/皮r游 無色油(71X，88X);LC/MS4.57分，[M+l]+291。
制備實(shí)施例41: r^，5"-2-，基-5-伊基-嫩察7-麥麼irr游
由(3S，6S)-6-甲基-，l，3-雙(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮(CAS [561303-33-1]) 制備，無色油(66X，92X);LC/MS4.26分，[M+l]+291。
制備實(shí)施例42: (2S，5i 入2-，基-5-伊基-銀,/-麥麼/皮7"潔
由(3S，6R)-6-甲基-,l,3-雙(苯基甲基)-2,5-哌嗪二酮(CAS [850036-85-0]) 制備，無色油(84X，89X);LC/MS4.46分，[M+l]+291。
制備實(shí)施例43-48
制備實(shí)施例43: (i H-節(jié)基嗎鏘
HN O
通過D'Arrigo， Lattanzio, Fantoni禾卩Servi在！Te ra/2e<iroM: Xs^wwef^, 1998, 9， ^W-柳26中的方法由(5K2，3-環(huán)氧丙基)苯制備標(biāo)題化合物。
制備實(shí)施例44: 6i ^7必Y苯基伊基j厥嬖;W
41通過DeLucca在US2003/0144277 Al中描述的由N-Cbz-l-phenylalanal 制備6S-(苯基甲基)哌嗪酮 (CAS [503186-95-6])的方法由 N-Cbz-D-phenylalinal制備標(biāo)題化合物(6R)-異構(gòu)體。LC/MS 5.40和5.34分， [M+l]+ 191禾卩191。
制備實(shí)施例45: 4-^-7-伊禽基-嫁,苯#統(tǒng)喊-2〈3坊，(T:^S
通過Van der Mey， Margaretha等人，Jowr"a/ q/"Me血z'"a/ C7jew's^y 2001
",2523-2535中的方法由5-溴-2-甲氧基苯甲醛制備標(biāo)題化合物。 制備實(shí)施例46: 6-漠-/-if皮基-J-伊基"樂紛辟.
在-78。C下將4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(CAS [801303-33-3]) (13.1 g, 50.0 mmol)的THF (50 mL)溶液用3 M的甲基溴化鎂的二乙醚(16.7 mL,50mmol)溶液處理，在2-3小時內(nèi)在攪拌下使其溫?zé)嶂?TC，隨后用半 飽和的NH4Cl (100 mL)水溶液和EtOAc (200 mL)使反應(yīng)混合物驟冷。分離 混合物，有機(jī)成分用鹽水(2x50mL)洗滌，通過MgS04干燥，過濾并蒸發(fā) 成油，其通過硅膠快速色譜法純化，使用5X的EtOAc/己垸作為洗脫劑， 得到l-(4-溴-2-氟苯基)-乙酮，其為液體(9.25 g， 85%)。然后將乙酮(2.17 g， 10 mmol)溶于乙醇(25mL)，用水合肼(535 uL ， 11 mmol)處理，加熱回流8小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，通過硅膠快速色譜法純化，用30%的EtOAc/ 己垸然后用60%的EtOAc/己垸作為洗脫劑得到腙，其為固體(2.29 g， 99%)。 然后將腙(3.69 g， 16mmol)用乙二醇(25 mL)處理，在165°C下加熱6小時， 然后將冷卻的反應(yīng)混合物傾入水(100 mL)中。在快速攪拌下，使用少量 NaHC03的飽和水溶液中和水性混合物得到淺黃色沉淀。過濾固體，用水 洗滌，風(fēng)干得到環(huán)化的吲唑產(chǎn)物(2.62g，78X)。然后將吲唑(2.32g，llmmo1) 溶解于無水DMF(50 mL)中，并用氫化鈉在礦物油(420 mg, 10.5 mmol)中的 60%分散體處理。攪拌30分鐘之后，加入環(huán)戊基溴化物(1.53 mL， 14.3 mmol)，將反應(yīng)攪拌24h。通過傾倒入水(500 mL)中將反應(yīng)混合物驟冷，其 用少量1 NHC1水溶液中和，并用EtOAc (2x200 mL，然后100mL)萃取。 合并的有機(jī)萃取物通過MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)成油，其通過硅膠快速色 譜法純化，用25%的EtOAc/己烷然后用80%的EtOAc/己垸作為洗脫劑得 到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為澄清黃色油(1.65 g， 54X)JHNMR(CDCl3) 1.68-1.78 (m: 2 H), 1.93-2.01 (m, 2 H)， 2.08-2.16 (m, 4 H)， 2.54 (s， 3 H), 4.77-4.87 (m, 1 H)， 7.18 (dd, J = 8.4, 1.5, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 0.7， 1 H)， 7.55 (d, J = 1.5， 1 H)。 13C雇R 12.1 (CH3)， 24.7 (CH2)， 32.2 (CH2)， 59.5 (CH)， 112.2 (CH)， 120.5, 121.8 (CH), 122.5, 123.2 (CH), 141.1, 141.4。 LC緒7.71分，[M+l]+281。
制備實(shí)施例47: 6-湊-7-|戊基-3-乙基-7//-份挫，C^SY/"〃2-W-67
通過制備實(shí)施例46中提出的方法制備標(biāo)題化合物，使用25重量％乙 基溴化鎂的THF溶液并在(TC下攪拌所得的溶液24小時代替甲基溴化鎂和 0。C下攪拌2-3小時。LC/MS8.14分，[M+l]+295。
制備實(shí)施例48:從CNH Technologies, Inc (Woburn, MA， USA)購得 2(Q-A7 50C畫2Y，基」-厥藜C45"/7砂W7-(56-3/ 2(/ )-7W萬OC-2扁r^"^)-銀廣C4S /"《5M7S-32-</, 2(5>N1 BOC-2-(異丁基)-哌嗪，2(/ )畫N1 B0C國2-(異丙 基)-哌嗪和2(i )-Nl BOC-2-(3』引哚基甲基)-哌嗪。
實(shí)施例1-73
如下所述制備以下本發(fā)明的化合物。
<formula>formula see original document page 44</formula>
實(shí)施例l:制備化合物49， CS)小,3-^^基賓基羊伊禽基苯基^H2-伊
<formula>formula see original document page 44</formula>
將2(5)-Nl BOC-2-(2'-甲基芐基)哌嗪(290 mg, 1.0 mmol)的無水甲苯(2 mL)溶液用3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基-溴苯(271 mg， 1.0 mmol)、叔丁醇鈉(sodium tert-butoxide) (96 mg, 1.0 mmol)、 2-二環(huán)己基膦基-2'-(N，N-二甲基氨 基)聯(lián)苯基(56 mg， 0.06 mmol)及三(二亞芐基丙酮)二鈀(14 mg， 0.015 mol)處 理。得到的混合物在氮?dú)鈿夥障略?00-105'C下加熱5小時。然后用EtOAc (lOmL)稀釋粗反應(yīng)混合物，用水(10mL)洗滌，接著用飽和NaHC03水溶液 (10 mL)和鹽水(10 mL)洗滌。然后通過MgS04干燥有機(jī)部分，過濾并蒸發(fā) 成油，其通過硅膠快速色譜法純化，用15X的EtOAc/己烷作為洗脫劑，得 到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為油(215mg，45X)。 LC/MS 8.63分，[M+l]+481。
然后用4 N氯化氫的1，4-二氧六環(huán)溶液處理純化的偶聯(lián)的產(chǎn)物(215 mg， 0.447 mmol)并攪拌2小時。然后將反應(yīng)蒸發(fā)成無色固體，混懸于EtOAc (10 mL)中，用飽和的K2C03水溶液(3mL)洗滌，接著用鹽水(3 mL)洗。然后有 機(jī)部分通過MgS04干燥，過濾，并蒸發(fā)成紫紅色的油(127 mg, 75%)。 'H NMR (CDC13) 1.57-1.61 (m， 2 H)， 1.79-1.92 (m, 6 H)， 2.36 (s， 3 H)， 2.49-2.56 (m， 1 H)， 2.70-2.87 (m, 2 H), 2.96 (td， J = 11.2, 2.9, 1 H), 3.08-3.16 (m, 2 H), 3.35-3.39 (m， 2 H)， 3.78 (s， 3 H)， 4.71-4.74 (m， 1 H)， 6.43 (dd, 8.7， 2.6， 1 H)， 6.53 (d, J = 2.9, 1 H) 6,78 (d， J = 8.8， 1 H)， 7.11-7.26 (m， 4 H)。 13C NMR 19.8 (CH3)， 24.2 (CH2), 32.97 (CH2)， 37.9 (CH2), 46,0 (CH2)， 51.3 (CH2), 55.3 (CH)， 56.8 (CH3), 56.8 (CH2)， 80.6， (CH), 106.8 (CH)， 108.6 (CH), 113.3 (CH)， 126.1 (CH)， 126.8 (CH), 130.2 (CH), 130.7 (CH)， 136.4, 136.7， 144.8， 146.5, 148.4。 LC/MS 5.03分，[M+l]+381。
實(shí)施例2:制備化合物50， (^-_5-卡基小卩-環(huán)^"基奪基-冬伊奪基-苯萄-
銀藜
標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2(5)-Nl BOC-2-(芐 基)-哌嗪CAS [169447-86-3]作為胺組分。油(68和90%)。LC/MS 8.46和5.05 分，[M+l]+467和367。實(shí)施例3:制備化合物51， (^,鄧-5-，基-。-罕^基裒基一-伊賓基-孝萄-2-
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用(2S，5S)-2-芐基-5-甲基-哌嗪-l-羧酸叔丁酯作為哌嗪組分。泡沫和油(33和96。^)。 LC/MS 8.48和5.06分， [M+l]+481和381。
實(shí)施例4:制備化合物52， (2尺55>5-節(jié)基-7-卩-界應(yīng)基奢基-4-伊氧基-苯
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用(2S，5R)-2-芐基-5-甲基-哌嗪小 羧酸叔丁酯為哌嗪組分。泡沫和油(61和86%)。 LC/MS 8.57和5.03分， [M+l]+481和381。
實(shí)施例5:制備化合物53， (i )-6-，基-"H戊基奪基^-伊賓基-苯萄-銀
蓼靖
通過實(shí)施例1提出的偶聯(lián)方法制備，使用6R-(苯基甲基)哌嗪酮作為胺 組分，以獲得偶聯(lián)的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為無色固體(10%)。 & NMR (CDC13) 1.59-1.62 (m， 2 H)， 1.77-1.90 (m, 6 H), 2.82 (dd， J = 13.4, 8.1, 1 H), 2.98 (dd， J
46=13.6， 6.4， 1 H), 3.07 (dd, J = 12.5, 7.0, 1 H), 3.44 (dd， J = 12.5, 3.7， 1 H)， 3.77 (obs dd， 1 H)， 3,80 (s, 3 H)， 4.70-4.74 (m， 1 H), 6.25 (br s, 1 H), 6.39 (dd， 8.6， 2.6， 1 H)， 6.48 (d, J = 2.6， 1 H), 6.80 (d， J = 8.8， 1 H), 7.20-7,38 (m, 5 H)。 LC緒6.26， [M+l]+381。
實(shí)施例6:制備化合物54， (5>6-節(jié)基-4-(3-界/^基禽基-各伊奢基-苯萄-厥藜
通過實(shí)施例1中提出的偶聯(lián)方法制得，使用6S-(苯基甲基)哌嗪酮(CAS [503186-95-6])作為胺組分。無色固體(11%)。 LC/MS 6.39, [M+l]+381 。
實(shí)施例7:制備化合物55， ("-3-，基-/-(3-^ ^基奪基羊伊奪基_末萄_銀鎮(zhèn)
將(i )-6-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(化合物53) (365 mg, 0.959 mmol)溶解于THF (10 mL)，冷卻至0'C ，用固體氫化鋁鋰(73 mg， 1.92 mmol)處理。將反應(yīng)混合物在6(TC下加熱3小時，然后冷卻至0°C， 并用EtOAc (2 mL)和1 N NaOH水溶液(2 mL)驟冷。反應(yīng)借助于EtOAc過 濾，通過MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)成油，其通過硅膠快速色譜法純化，用 5。/^的MeOH/CH2Cl2作為洗脫齊!j，得到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為棕色油(228 mg, 65 %)。 LC/MS5.12分，[M+l]+367。
實(shí)施例8:制備化合物56， (5)-/-(3-環(huán)冗基髯基-4-伊奢基-苯萄-玎3-伊基苦
萄-嫩錄
47通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2(5>N1 8002-(3，甲基芐基)-哌嗪作為哌嗪組分。油(38和92%)。 LC/MS 8.67和5.18分，[M+l]+ 481 和381。
實(shí)施例9 :制備化合物57， (5*)小卩-#^基賓基羊伊奢基-,萄-3-"-伊基-彌-
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2(S)-N1 BOC-2-(4'-甲基芐基)-哌嗪作為哌嗪組分。油(34和88%)。 LC/MS 8.68和5.07分，[M+l]+ 481 和381。
實(shí)施例10:制備化合物58, OSH-P-環(huán)冗基奢基-^-伊禽基-苯萄-3-(2-伊奢基
一O
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2(5>N1 8002-(2'-甲氧基芐基)-哌嗪作為哌嗪組分。油(56和80%)。 LC/MS 8.29和5.03分，[M+l]+ 497 和397。實(shí)施例11:制備化合物59， (5>/-^-界戊基奪基-冬伊賓基-苯基>3-0-伊賓基 糊-
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用CS)-N1 8002_(3'-甲氧基芐基)-哌嗪作為哌嗪組分。油(42和92%)。 LC/MS 8.19和4.83分，[M+l]+ 497 和397。
實(shí)施例12:制備化合物60, 0SH-f3-環(huán)冗基奪基-乒伊奢基苯萄-3-~-伊奪募 ，基卩-凝^
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用(^)-Nl BOC-2-(4'-甲氧基芐基)-哌嗪作為哌嗪組分。油(64和85%)。 LC/MS 8.15和4.81分，[M+l]十497 和397。
實(shí)施例13'.制備化合物61， osH-rn皮基禽基-乒伊賓募苯萄-3-p-z:奢基
節(jié)基>凝壤
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用(5)-Nl 8002-(4'-乙氧基芐基)-哌嗪作為哌嗪組分。油(67和75%)。 LC/MS 8.44和4.96分，[M+l]+ 511 和411。
o、
49實(shí)施例14:制備化合物62, (5)-/^-豕戊基賓基"-伊賓基-苯基)-J-苯Z:基-
賺
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2(5)-Nl BOC-2-(2-苯乙基)-哌 嗪作為哌嗪組分。油(44和91%)。 LC/MS 8.49和4.91分，[M+l]+ 481和 381。
實(shí)施例15:制備化合物63,("小f3-l應(yīng)基賓基羊伊奢基-苯萄d-苯乙基-
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2(i )-Nl BOC-2-(2-苯乙基)-哌 嗪作為哌嗪組分。油(51和86%)。 LC/MS 8.49和4.96分，[M+l]+ 481和 381。
實(shí)施例16:制備化合物64, (5)-7-0-環(huán)冗基禽基-4-伊萁基-苯萄_3-0-苯基-通過實(shí)施例1中提出方法制備，使用2(5)-Nl BOC-2-(3-苯基丙基)-哌 嗪作為哌嗪組分。油(38禾卩91%)。 LC/MS 8.71和5.22分，[M+l]+ 495和 395。
實(shí)施例17:制備化合物65，0SW-^-^^基奪基羊伊奪基-苯萄-3-泰小基伊 基-W
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2(S)-N1 8002-(1'-萘基甲基)-哌嗪作為哌嗪組分。油(42和96%)。 LC/MS 8.81和5.30分，[M+l]+ 517 和417。
實(shí)施例18:制備化合物66， (5>/<3-豕應(yīng)基禽基羊伊裒基-苯萄-3-荼-2-基伊 基-
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2CS)-N1 80(^-2-(2'-萘基甲基)-哌嗪作為哌嗪組分。油(43和89%)。 LC/MS 8.78和5,29分，[M+l]+ 517
實(shí)施例19:制備化合物67, 0S)-3-廣苯基羊基伊基小(3-^^基奪基-各伊裒
o、
和417。
51通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2(5)-Nl 8002-(4'-聯(lián)苯基甲基)-哌嗪作為哌嗪組分。油(59和94%)。 LC愿9.03和5.52分，[M+l]+ 543 和443。
實(shí)施例20:制備化合物68， (5H-二苯伊基-7Y3-if/^基禽基羊伊奪基-苯 萄-
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2(5>N1 BOC-2-(二苯基甲基)-哌嗪作為哌嗪組分。 油(28和100%)。 LC/MS 8.58禾B 5,39分，[M+1]+543 和443。
實(shí)施例21 :制備化合物69, (i )小^-界應(yīng)基賓基i伊奢基-苯萄-3-苯基-齊
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2(i )-Nl BOC-2-(苯基)-哌嗪作 為哌嗪組分。泡沫和油(66和86%)。 LC/MS 8.09和4,78分，[M+l]+ 453 和353。實(shí)施例22:制備化合物70， (5>/-(3-^說基賓基一-伊奢基-,萄-3-^兩基-
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2(/ )-Nl BOC-2-(異丙基)-哌嗪 作為哌嗪組分。油(54和71%)。 LC/MS 8.32和4.62分，[M+l]+419和319。
實(shí)施例23:制備化合物71， 豕汰基奢基-4-伊賓基-苯萄-■^^^基-
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2(A)-N1 BOC-2-(異丁基)-哌嗪 作為哌嗪組分。油(63和94%)。 LC/MS 8.41和4.58分，[M+l]+ 433和333。
實(shí)施例24:制備化合物72, (6>3-|己基伊基小口-環(huán)^基賓基4-伊賓基-苯
<formula>formula see original document page 53</formula>
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2CS)-N1 80<:-2-(環(huán)己基甲基)-哌嗪作為哌嗪組分。油(49和88%)。 LC/MS 9.36和5.30分，[M+l]+ 473 和373。實(shí)施例25:制備化合物73, 3-/(。一0環(huán)應(yīng)基賓基一-伊賓基-苯萄-被蔡2-基伊萄罷微<formula>formula see original document page 54</formula>
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用2(i )-Nl BOC-2-(3-吲哚基甲基)-哌嗪作為哌嗪組分。BOC保護(hù)的中間體通過使用2.5%的MeOH/CH2Cl2然 后用7.5%的MeOH/ CH2C12的溶劑系統(tǒng)色譜純化。油(25和92%)。 LC/MS 5.72和455分，[M+l]+ 506和406。
實(shí)施例26:制備化合物74, (5>3-節(jié)基-/<3-豕戊基奪基-4-伊禽基-苯萄-/7，4/
二氮雜環(huán)庚烷<formula>formula see original document page 54</formula>
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用(5)-2-芐基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯作為哌嗪組分。油(42和92%)。 LC/MS 7.99禾B 5.07分，[M+l]+ 481和381。
實(shí)施例27:制備化合物75， (i )-3-節(jié)基小rH戌基賓基-乒伊氧募求萄-二氮雜環(huán)庚烷
<formula>formula see original document page 54</formula>通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用(及)-2-芐基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯作為哌嗪組分。油(29和93%)。 LC/MS 7.96禾n 5.03分，[M+l]+ 481禾卩381。
實(shí)施例28:制備化合物76, 05)-5-節(jié)基-/-(3-界戊基裒基-4-伊奪基-苯萄-/7，</
二録凝荒
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用(5>7-芐基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯作為哌嗪組分。油(23和99%)。 LC/MS 7.42和4.91分，[M+ 1〗+ 481禾G 381。
實(shí)施例29:制備化合物77, ，基-/Y3-l慮基裒基-乒伊奢基-苯基)-R^/
二録棘總
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用(i )-7-芐基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔丁酯作為哌嗪組分。油(16和91%)。 LC/MS 7.43和4.89分，[M+l]+ 481和381。
實(shí)施例30:制備化合物78， /<3-萃戊基禽基羊伊賓基-苯萄-厥黎
55通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用N-BOC-哌嗪作為哌嗪組分。油 (兩步為65%)。 LC/MS4.11分，[M+l]+277。
實(shí)施例31:制備化合物79， (5>2-，基-4-(3-if皮基奢募^伊奢基-苯萄-嗎 樹
通過實(shí)施例1中提出的偶聯(lián)方法制備，使用2(5>2-(芐基)-嗎啉作為胺 組分。油(29%)。 LC/MS7.27分，[M+l]+ 368。
實(shí)施例32:制備化合物80,乒/(5>^節(jié)基小銀嬖基7-7-伊賓基-嫘/苯#統(tǒng)敏 -2卿，/'-鄉(xiāng)銜
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用4-溴-7-甲氧基-螺[苯并呋喃 -2(3H), /'-環(huán)戊垸](CAS [185244-55-7])作為芳基鹵及2(5>N1 BOC-2-(節(jié) 基)-哌嗪作為胺組分。油(兩步為79%)。 LC/MS5.02分，[M+l]+"9。
實(shí)施例33:制備化合物81， 6-《5>3-，基-妮#^-萄-/-豕虎基-3-伊基JiZ-紛
56通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用6-溴-l-環(huán)戊基-3-甲基-lH-吲唑 作為芳基鹵及2(5>N1 BOC-2-(芐基)-哌嗪作為胺組分。油(81和76%)。 LC/MS5.13分，[M+l]+375。
實(shí)施例34:制備化合物82, 7-界戊基-3-Z:基-6-銀察/-基-7//-紛絲
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用6-溴-l-環(huán)戊基-3-乙基-lH-吲唑 (CAS [199172-02-6])作為芳基鹵及NBOC-哌嗪作為胺組分。油和膠(兩步為 88%)。 LC/MS4.56分，[M+l]+299。
實(shí)施例35:制備化合物83， 6-《5>3-，基-銀蔡7-萄小豕汰基-3-乙基-7/f-紛
辟
通過實(shí)施例1中提出的方法制備，使用6-溴-l-環(huán)戊基-3-乙基-lH-吲唑 (CAS [199172-02-6])作為芳基鹵及2(5)-Nl BOC-2-(芐基)-哌嗪作為胺組分。 油(86和90%)。 LC/MS5.28分，[M-M]+389。
實(shí)施例36:制備化合物84, (5>2-苦基一-卩-,應(yīng)基奢基羊伊奢基-苯萄-/-o、
將(5>3-芐基-1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(實(shí)施例2) (73 mg， 0.2 mmol)的CH2C12 (5 mL)溶液用37%甲醛水溶液(16.4 uL， 0.22 mmol)處 理，并攪拌5分鐘，然后加入固體三乙酰氧基硼氫化鈉(64mg，0.3mmo1)。 然后，將混懸液攪拌3小時，然后用飽和NaHC03水溶液(2 mL)驟冷。分 離有機(jī)組分，通過MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)成油，其通過硅膠快速色譜法 純化，用15W的MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑得到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為紫紅色油 (69mg，91%)。 'H畫R(CDCl3) 1.54-1.61 (m， 2 H), 1.77-U5 (m, 6 H)， 2.57 (s, 3 H)， 2.60-2.67 (m， 3 H), 3.02-3.13 (m, 3 H), 3.22-3.32 (m, 2 H)， 3.76 (s， 3 H),4.59-4.62 (m， 1 H), 3.76 (s, 3 H)， 4.59-4.62 (m, 1 H), 6.30 (dd, J = 8.6, 2.9， 1 H), 6.35 (d, J = 8.6， 1 H)， 7.20-7.33 (m， 5 H)。 13C薩R 24.2 (CH2)， 33.0 (CH2)， 36.3 (CH2)， 42.9(CH3)， 50.2 (CH2)， 55.0 (CH2)， 55.1 (CH2)， 56.8 (CH3)， 63.7 (CH)， 80.4 (CH), 106.2 (CH)， 107.8(CH)， 113.2(CH), 126.4 (CH) 128.6， 129.5 (CH)， 139.0 (CH)， 144.5， 146,1， 148.4。 LC/MS 5.10分，[M+l]+ 381 。
實(shí)施例37:制備化合物85， GSH-苦基-^3-豕戊基奪基羊伊禽基-苯萄小
乙募銀壤
通過實(shí)施例36中提出的方法制備，使用乙醛作為醛組分。油(84%)。 LC/MS 4.73分，[M+l]+395。
實(shí)施例38:制備化合物86， (5>2-，基-4-0_界戍基真基-4-伊裒基-苯萄小 膝-
58<formula>formula see original document page 59</formula>
通過實(shí)施例36中提出的方法制備，使用丙醛作為醛組分。油(95%)。 LC/MS4.80分，[M+l]+409。
實(shí)施例39:制備化合物87, OSK-，基-4_0-i^e基奪基i伊賓基-苯萄-, f基-厥^
<formula>formula see original document page 59</formula>
通過實(shí)施例36中提出的方法制備，使用苯甲醛作為醛組分。油(50%》 LC/MS5.43分，[M+l]+457。
實(shí)施例40:制備化合物88, 0SH-，基-^H戊基禽基-4-伊奢基-苯萄-, 膽fe-基伊基-銀錄
通過實(shí)施例36中提出的方法制備，使用2-吡啶甲醛作為醛組分。油(44 %)。 LC/MS5.38分，[M+l]+458。
實(shí)施例41:制備化合物89, OS);，基-孓口-if戊基奢基-乒伊奢基-苯萄 膽^-3-基伊基-銀夢通過實(shí)施例36中提出的方法制備，使用3-吡啶甲醛作為醛組分。油(57 %)。 LC/MS5,07分，[M+l]+458。
實(shí)施例42:制備化合物卯，(5>2-，基-乒(3-l店基奢基-各伊賓基-苯基>7-膽蛇4-基伊基-厥鎮(zhèn)
通過實(shí)施例36中提出的方法制備，使用4-吡啶甲醛作為醛組分。油(44 %)。 LC/MS5.21分，[M+l]+458。
實(shí)施例43:制備化合物91, (5H-苦基-4-0-承汰基裒基-4-伊^基-苯 基>/-(3//-欲絲-4-基伊基>銀鎮(zhèn)
通過實(shí)施例36中提出的方法制備，使用l-三苯甲基咪唑-4-甲醛作為醛 組分。油(69X)LC/MS6.25分，[M+l]+ 689。通過將中間體(90 mg, 0.1345 mmol灘解于CH2C12 (0.5 mL)使三苯甲基保護(hù)的中間體脫保護(hù)，其用三乙基 硅烷(0.5mL)處理，接著用三氟乙酸(1.0mL)處理。將反應(yīng)混合物攪拌2小 時，然后蒸發(fā)至殘留物，所述殘留物用10% EtOAc/己垸溶液(4 x 1 mL)研磨。然后將殘留物在EtOAc (1 mL)和飽和K2C03水溶液(0.5 mL)之間分配。 分離有機(jī)組分，通過MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)以得到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為泡 沫(50mg, 83%)。 LC/MS4.50分，[M+l]+447。
實(shí)施例44:制備化合物92， CSH-，基-"3-豕汰基賓基-(伊^基-苯 ^絲-2-基伊基> 銀鎮(zhèn)
通過實(shí)施例43中提出的方法制備，使用l-三苯甲基咪唑-2-甲醛作為醛 組分。油和泡沫(63和75%)。 LC/MS 6.20和4.77分，[M+l]+689和447。
實(shí)施例45:制備化合物93, (5>2-貴基4(3-|應(yīng)基賓基-4-伊禽基-苯萄-/-
伊薪激基-,
將GS)-3-芐基-l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(實(shí)施例2)的二鹽酸 鹽(50 mg， 0.114 mmol)的吡啶(l mL)溶液用甲磺酰氯(26 (iL, 0.341 mmol)處 理，并在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并在EtOAc(2 mL)和飽 和NaHC03水溶液(2mL)之間分配。將有機(jī)組分分離，通過MgS04干燥， 過濾并蒸發(fā)成油，其通過硅膠快速色譜法純化，用30^EtOAc/己烷然后用 40^EtOAc/己烷作為洗脫劑得到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為油(46 mg， 91%)。 ]H NMR (CDC13) 1.60-1.62 (M， 2 H)， 1.84-1.87 (m， 4 H), 1.卯-2.04 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H)， 2.76-2.80 (m, 2 H)， 3.19-3.56 (m， 5 H)， 3.77 (m, 1 H)， 3.80 (s， 3 H), 4.30 (br t, 1 H)， 4.71 (m， 1 H)， 6.42 (br d， J = 8.1， 1 H)，6.48 (br s， 1 H), 6.78 (d， J = 8.6， 1 H)， 7.23-7.36 (m， 5 H)。 LC/MS 7.25分，[畫隱1]+ 445。
61實(shí)施例46:制備化合物94， (5)-2-苦基4<3-界^基奢基-4-伊奪基-苯萄-/-乙繊基-銀藜
通過實(shí)施例45中提出的方法制備，使用乙磺酰氯作為磺酰氯組分。油 (17%)。 LC/MS7.41分，[M+l]+459。
實(shí)施例47:制備化合物95， 0S)-2-f基-4-卩-i ^■基禽基一-伊奪基-苯基」小 儲纖基扁銀錄
通過實(shí)施例45中提出的方法制備，使用芐基磺酰氯作為磺酰氯組分。 油(6%)。 LC/MS7.82分，[M+l]+521。
實(shí)施例48:制備化合物96， /-/(5)-2-，基-4-0-環(huán)^基奢基羊伊賓基-苯基> 派,7-萄-乙源
H /尸 \_/ \
通過實(shí)施例45中提出的方法制備，使用乙酸酐作為試劑。油(97%)( IXVMS6.88分，[M+l]+409。
實(shí)施例49:制備化合物97， (5)-2-苦基羊0-|應(yīng)基奢基-4-伊禽基-苯萄-厥 黎7-鄉(xiāng)Z膽嚴(yán)
62在(TC下將(5)-3-芐基-l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(實(shí)施例2) (73 mg, 0.2 mmol)的CH2C12 (0.5 mL)的溶液用異氰酸乙酯(19 ^L, 0.24 mmol) 處理并攪拌1小時，然后蒸發(fā)，殘留物通過硅膠快速色譜法純化，用50% 的EtOAc/己垸然后用75%的EtOAc/己烷作為洗脫劑得到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物 為泡沫(60 mg， 69%)。 雨R (CDC13) 1,04 (t， J = 7.2， 3 H)， 1.59-1.64 (m， 2 H)， 1.79-1.90 (m， 3 H)， 1.91-1.96 (m, 2 H), 2.67-2.75 (m， 2 H)， 3.00-3.43 (m， 7 H), 3.79 (s， 3 H)， 3.93 (br d, J = 12.5， 1 H)， 4.13-4.27 (m, 2 H), 4.70-4.73 (m, 1 H)， 6.40 (br d， J = 7.5, 1 H), 6.49 (br s, 1 H)， 6.78 (d， J = 8.8， 1 H)， 7.22-7.35 (m, 5H)。 LC/MS6.86分，[M+l]+438。
實(shí)施例50:制備化合物98， (5>2-，基斗0-|應(yīng)基禽基-乒伊賓基-苯基>^
飛>/
在室溫下將0S)-3-節(jié)基-l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(實(shí)施例2) (73 mg， 0.2 mmol)的THF (0.5 mL)溶液用三乙胺(28 |aL, 0.2 mmol)處理，接 著用氯甲酸乙酯(19 |iL, 0.2mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌24小時，然后 用EtOAc (2 mL)稀釋，接著用飽和NaHC03水溶液(1 mL)稀釋。分離有機(jī) 相，并進(jìn)一步用另外部分的飽和NaHC03水溶液(1 mL)洗滌，接著用鹽水 溶液(lmL)洗滌。有機(jī)組分通過MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)成油，其通過硅 膠快速色譜法純化，用10^EtOAc/己烷然后用30^EtOAc/己烷作為洗脫 齊U，得到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為油(30 mg， 34%)。 ^NMR(CDCl3) 1.25 (t, J = 7.2, 3 H)， 1.60-1.65 (m， 2 H)， 1.79-1.89 (m， 3 H), 1.92-2.00 (m， 2 H)， 2.60-2.72 (m，
632 H), 2.95 (dd, J = 12.9, 4.8， 1 H), 3.20-3.28 (m, 2 H)， 3.33-3,42 (m, 2 H)， 3.79 (s, 3 H), 4.08-4.13 (m, 3 H), 4.40 (br s, 1 H)， 4.69-4.72 (m, 1 H)， 6.39 (dd, J = 8.6， 2.4, 1 H)， 6.47 (s， 1 H)， 6.77 (d， J = 8.6, 1 H)， 7.22-7.34 (m， 5 H)。 LC緒 7.81分，[M+l]+439。
實(shí)施例51:制備化合物99， 貫基-"3-環(huán)W基賓基羊伊賓基-苯萄-
凝賽/-萄越-z:,
在室溫下將(5>3-芐基-1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(實(shí)施例2) (73 mg, 0.2 mmol)的THF (1.5 mL)溶液用三乙胺(42 0.3 mmol)處理，接 著用芐氧基乙酰氯(19pL,0.2mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后 用EtOAc (2 mL)和水(2 mL)稀釋。分離有機(jī)相，進(jìn)一步用另外部分的水(2 mL) 洗滌，接著用鹽水溶液(2mL)洗滌。有機(jī)組分通過MgS04干燥，過濾并蒸 發(fā)成油，其通過硅膠快速色譜法純化，用20XEtOAc/己烷然后用40% EtOAc/己烷作為洗脫劑，得到偶聯(lián)的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為油(69 mg， 67%)。 LC/MS 7.64分，[M+l]+ 515。將中間體節(jié)氧基醚(60 mg,0.117 mmol)溶于 MeOH(20mL)，用氮?dú)饬鞔祾?，?0% Pd/C (140 mg， 50%含水量)處理， 在40 psi氫氣壓下氫化4小時。然后用氮?dú)獯祾叽种品磻?yīng)混合物、過濾、 蒸發(fā)、通過硅膠快速色譜法純化，用40^EtOAc/己烷然后用75%EtOAc/ 己烷作為洗脫劑，得到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為油(9mg，18X)。 LC/MS6.55分， [M+l]+425。
實(shí)施例52:制備化合物100， 2-賓基-/-/(5>2-貴基-纟r3-if應(yīng)基賓基羊伊奪基 -苯萄-妮蓼7番乙磁麟Oo、
在室溫下將0S)-3-芐基-l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(實(shí)施例2) (73 mg, 0.2 mmol)和BOC-甘氨酸(35 mg， 0.2 mmol)的DMF (1.0 mL)溶液用 二異丙基乙基胺(35 pL， 0.2 mmol)處理，接著用HATU (84 mg, 0.22 mmol) 處理。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后在EtOAc(10mL)和飽和NaHCO3水 溶液(10mL)之間分配。分離有機(jī)組分，進(jìn)一步用鹽水(10mL)洗滌，然后通 過MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)成油，其通過硅膠快速色譜法純化，用40% EtOAc/己烷作為洗脫齊U，得到包含BOC的偶聯(lián)的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為泡沬(85 mg，81%)。 LC/MS7.46分，[MH]+524。將BOC-保護(hù)的中間體溶于4 N氯 化氫的二氧六環(huán)溶液，攪拌2小時，然后蒸發(fā)成固體，將其過濾并用二乙 醚洗滌，獲得產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為無色固體(42mg,以三鹽酸鹽計為49%)。 LC/MS4.66分，[M+l]+424。
實(shí)施例53:制備化合物101, /"0S>2-，基^K3-if戊基禽基-4-伊奪基-苯萄-銀蔡7_^/_2—伊基富基-乙?guī)?^麼^
H
通過實(shí)施例52中提出的方法制備，使用BOC-肌氨酸作為酸偶聯(lián)組分， 泡沬和固體(74和86% ，以三鹽酸鹽計)。LC/MS 7.46和4.72分，[M+l]+ 539 和438。
實(shí)施例54:制備化合物102, 4-/7/-r^-■^，基-兵厥察7-基>2-經(jīng)基-乙J^/-7-伊奪基賓絲使膝2卿 八頓銜
65通過實(shí)施例51中提出的方法制備，使用化合物80(實(shí)施例32)作為胺偶 聯(lián)組分。袖(67和37%)。 LC/MS 7.60和6.68分，[M+l]+527和437。
實(shí)施例55:制備化合物103， 節(jié)基-4-(7-H基-J-乙基-萄-凝攀7-基7-2-愛基-乙厥
通過實(shí)施例51中提出的方法制備，使用6-((5>3-芐基-哌嗪-1-基)-1-環(huán) 戊基-3-乙基-lH-吲唑(實(shí)施例35)作為胺偶聯(lián)組分。油(73和49%)。 LC/MS 8.03禾n 7.12分，[M+l]+537和447。
實(shí)施例56:制備化合物104, 2-/^-2-苦基- 3-|/^基賓基-乒伊禽基-苯萄-銀婆/番Z賺
在室溫下將(Q-3-芐基-l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(實(shí)施例2) 的二鹽酸鹽(UO mg, 0.25 mmol)的THF(2 mL)溶液用二異丙基乙基胺(165 ^L, l.Ommol)處理，接著用2-溴乙酰胺(42 mg， 0.3 mmol)處理。將反應(yīng)混合 物在5(TC下加熱8小時，然后加入另外量的溴化物(42 mg, 0.3 mmol)。然 后在室溫下將反應(yīng)混合物再攪拌16小時并蒸發(fā)。然后將粗反應(yīng)物在EtOAc(3mL)和飽和NaHC03水溶液(3mL)之間分配。分離有機(jī)相，進(jìn)一步用另外 部分的飽和NaHC03水溶液(3 mL)和鹽水(2 x 3 mL)洗滌。有機(jī)組分通過 MgS04干燥，過濾，并蒸發(fā)成油，其通過硅膠快速色譜法純化，用80% EtOAc/己垸然后用5X MeOH/EtOAc作為洗脫劑，得到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為 油(23mg，22X)。 LC緒5.09分，[M+l]+424。
實(shí)施例57:制備化合物105， /(5>2-，基-乒0-^^基奪基一-伊奢基-束萄-厥蓼 -萄-乙麼伊磨
在室溫下將(5)-3-芐基-l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(實(shí)施例2) 的二鹽酸鹽(110 mg, 0.25 mmol)的THF (2 mL)的溶液用二異丙基乙基胺 (165pL, 1.0mmol)處理，接著用2-溴乙酸甲酯(95 1.0 mmol)處理。在室 溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時，并蒸發(fā)。然后將粗反應(yīng)物在EtOAc (3 mL) 和飽和NaHC03水溶液(l mL)之間分配。分離有機(jī)相，進(jìn)一步用另外部分 的飽和NaHC03水溶液(2 x 2 mL)和鹽水(2 x 3 mL)洗滌。有機(jī)組分通過 MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)成油，其通過硅膠快速色譜法純化，用25% EtOAc/ 己烷作為洗脫劑，得到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為油(82mg，75X)。 ^NMR(CDCl3) 1.56-1.58 (m, 2 H), 1.78-2.04 (m， 6 H)， 2.66-2.75 (m， 2 H)， 2.卯-3.14 (m, 6 H)， 31.9-3.24 (m， 1 H)，3.58 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H)， 3.76 (s, 3 H)， 4.62 (m， 1 H), 6.34 (dd, J = 8.6， 2.6， 1 H)， 6.73 (d， J = 8.8, 1 H)， 7.18-7.32 (m, 5 H)， 13C固R 24.2 (CH2)， 33.0 (CH2)， 35.2 (CH2)， 50.2 (CH2), 51.5 (CH3)， 51.9 (CH2)， 55.0 (CH2)， 55.5 (CH2), 56.8 (CH3)， 60.5 (CH)， 76.8 (CH)， 106.4 (CH), 108.0 (CH), 113.3 (CH), 126.5 (CH) 128.7 (CH), 129.5 (CH)， 139.0, 144.6, 146.2, 148.4， 171.2。 LC/MS5.74分，[M+l]+439。
實(shí)施例58:制備化合物106, 2-/(5>2-，基-乒0-萃應(yīng)基賓基-冬伊裒基-苯萄-
67<formula>formula see original document page 68</formula>
在室溫下將[(5>2-節(jié)基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙 酸甲酯(實(shí)施例57) (110 mg, 0.25 mmol)的THF(2 mL)的溶液用1 N氫化鋁 鋰的THF溶液(750 pL， 0.75 mmol)處理，并使其攪拌12小時。將反應(yīng)混合 物用15 % NaOH水溶液(250 pL)驟冷然后用水(250 pL)和THF (2 mL)驟冷。 然后用MgS04處理反應(yīng)混合物，過濾并蒸發(fā)。然后將殘留物溶于EtOAc(3 mL)，用MgS04再處理，過濾并蒸發(fā)獲得產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為油(75 mg， 73%)。 NMR (CDC13) 1.58-1.62 (m, 2 H)， 1.67-1.88 (m， 6 H), 2.74-3.22 (m， 12 H), 3.65-3.76 (m， 2 H)， 3.78 (s, 3 H), 4.64-4.67 (m， 1 H), 6.34 (dd， J = 8.6， 2.9， 1 H): 6.40 (d, J = 2.6， 1 H), 6.75 (d, J = 8.6， 1 H), 7.20-7.33 (m， 5 H)。 13C NMR 24.2 (CH2), 33.0 (CH2)， 33.0 (CH2)， 48.4 (CH2)， 49.7 (CH2)， 53.9 (CH2)， 55.5 (CH2)， 56.9 (CH3)， 58.1 (CH2), 61.6 (CH)， 80.5 (CH)， 106.5 (CH), 108.1 (CH)， 113.4 (CH)， 126.5 (CH) 128.8 (CH), 129.5 (CH), 139.6， 144.7, 146.5, 148.5。 LC/MS 4.81分，[M+l]+411。
實(shí)施例59:制備化合物107， /"(5)-2-，基-"3-界戌基賓基-4_伊真基-苯萄-凝蓼/-基7-2麼
在室溫下將[(5)-2-節(jié)基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙 酸甲酯(實(shí)施例57) (342 mg， 0.78 mmol)的THF (5 mL)溶液用包含氫氧化鋰 一水合物(36 mg, 0.858 mmol)的水溶液(l mL)處理。將反應(yīng)混合物攪拌2小 時，然后蒸發(fā)至少量。然后將反應(yīng)混合物溶于水(5 mL)并用1 N HC1將pH 調(diào)節(jié)至 7以沉淀產(chǎn)物。然后用水(2x5mL)研磨沉淀，在氮?dú)饬飨赂稍锏?到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為無色固體(318mg, 96X)^HNMR(CDCl3) 1.43-1.57 (m， 2 H)， 1.77-1.79 (m, 6 H), 3.02-3.15 (m， 2 H), 3.27 (br s , 2 H)， 3.51 (br s， 1 H),3,74 (s, 3 H)， 3.77-3,89 (m， 2 H)， 4.57-4.59 (m， 1 H)， 6.24-6.31 (m， 2 H)3 6.55 (br s， OH), 6.67 (d， J = 8.6， 1 H)7.18-7.27 (m， 5 H)。 LC/MS 5.34分，[M+lf 425。
實(shí)施例60:制備化合物108,乒/T7-《5)-3-，基一-銀蓼7-萄-Z:麼^-7-伊裒基 H斜貧敏-2卿
通過實(shí)施例57/59中提出的方法制備，使用化合物80 (實(shí)施例32)作為 胺偶聯(lián)組分。油和黃褐色固體(65和98%)。 LC/MS 5.65和5.29分，[M+l]+ 452禾口 437。
實(shí)施例61:制備化合物109,/"OS)-2-節(jié)基-各"-翠虎基-3-Z基-柳絲-6-基>
銀蔡7-基y-z:麼
通過實(shí)施例57/59中提出的方法制備，使用6-((5>3-芐基-哌嗪-1-基)-1-環(huán)戊基-3-乙基-lH-吲唑(實(shí)施例35)作為胺偶聯(lián)組分。油和黃褐色固體(77和 94%)。 LC/MS 6.37禾口 5.65分，[M+l〗+ 462禾口 447。
實(shí)施例62:制備化合物110， 2-/~05>2-,基-^0-環(huán)冗基奪基4-伊禽基-苯萄-凝察/-基了-^_伊基-乙腐嚴(yán)
69在0°C下將[(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙 酸(實(shí)施例59) (21,2 mg， 0.05 mmol)的CH2C12(0.5 mL)溶液用DMAP( 1 mg)和DCC (11.3 mg， 0.055 mmol)處理，5分鐘之后接著用2 M甲胺的THF 溶液(30nL，0.06mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌16小時，蒸發(fā)，通過硅膠 快速色譜法純化，用50^EtOAc/己烷、然后用100%EtOAc、然后用5% MeOH/EtOAc作為洗脫齊U，得到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為油(6.4 mg, 29%)。 LC/MS 5.09分，[M+l]+438。
實(shí)施例63:制備化合物111, /"問-2-，基羊(3-，/^基裒基羊伊奢基-苯萄-銀蓼7番Z微屏
通過實(shí)施例62中提出的方法制備，使用水合肼作為胺組分。油(51%)。 LC/MS4.84分，[M+l]+439。
實(shí)施例64:制備化合物112, /^)-2-，基^3-環(huán)應(yīng)基奪基-4-伊奪基-苯基> 凝蓼7番Z,,伊基-激屏
通過實(shí)施例62中提出的方法制備，使用甲基肼作為胺組分。油(73%)。 LC/MS4.90分，[M+l]+453。
70實(shí)施例65:制備化合物113, /向-2-，基-4-(3-環(huán)^基奢基羊伊禽基-苯萄-厥蓼/-萄-乙麼A^V'-二伊基-糜l
通過實(shí)施例62中提出的方法制備，使用不對稱-二甲基肼作為胺組分。 油(54%)。 LC/MS5.04分，[M+l]+467。
實(shí)施例66:制備化合物114,2-2-，基-4-f3-if應(yīng)基禽基-4-伊賓基-苯萄-銀,/-萄-iV- 條基-Z微
通過實(shí)施例62中提出的方法制備，使用O-甲基羥胺鹽酸鹽(用1當(dāng)量 的三乙胺中和鹽酸鹽)作為胺組分。油(57%)。 LC/MS5.28分，[M+l]+454。
實(shí)施例67:制備化合物115, 2-/"0SH-，基-4-^-界戌基賓基一-伊奪基-苯萄-派察7-萄-A^奢基- 乙賺
通過實(shí)施例62中提出的方法制備，使用O-乙基羥胺鹽酸鹽(用1當(dāng)量 的三乙胺中和鹽酸鹽)作為胺組分。油(72%)。 LC/MS5.30分，[M+l]+468。
實(shí)施例68:制備化合物116， 2-/(5>2-，基-4-(3-環(huán)應(yīng)基禽基羊伊賓基-苯基>通過實(shí)施例62中提出的方法制備，使用O-異丁基羥胺鹽酸鹽(用1當(dāng) 量的三乙胺中和鹽酸鹽)作為胺組分。油(67X)。LC/MS 5.78分，[M十1]+ 496。
實(shí)施例69:制備化合物117， 2VCS)-2-,基羊f3-if戊基奪基-乒伊奪基-苯萄-
凝 萄#賴基-z;微
通過實(shí)施例62中提出的方法制備，使用O-苯基羥胺鹽酸鹽(用1當(dāng)量 的三乙胺中和鹽酸鹽)作為胺組分。油(66%)。 LC/MS6.13分，[M+l]+516。
實(shí)施例70:制備化合物118，從錄丙基奢基-2-/(5)-2-，基-4<3-環(huán)M基裒基 i賴基-糊-厥購番乙激嚴(yán)
通過實(shí)施例62中提出的方法制備，使用O-烯丙基羥胺鹽酸鹽(用1當(dāng) :的三乙胺中和鹽酸鹽)作為胺組分。油(71 %)。LC/MS 5.46分，[M+l]+ 480。
實(shí)施例71:制備化合物119,2-/"(5)-2-卡著一^-，虛基奪基-乒伊賓基-苯萄 厥攀7-基>叢，奢基-乙糜嚴(yán)通過實(shí)施例62中提出的方法制備，使用O-芐基羥胺鹽酸鹽(用1當(dāng)量 的三乙胺中和鹽酸鹽)作為胺組分。油(72%)。 LC/MS5.90分，[M+l]+530。
實(shí)施例72:制備化合物120, 2-/CS>2-節(jié)基-"3-環(huán)冗基奪基-4-伊奪基-苯萄-銀賽7-萄-7V-越-Z腐嚴(yán)
OH
將2-[(^-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-N-芐氧基 -乙酰胺(實(shí)施例71) (30 mg， 0.0566 mrnol)溶于MeOH (10 mL)，用氮?dú)饬鞔?掃，用20% Pd/C(100mg, 50%含水量)處理，在40 psi氫氣壓下氫化4小 時。然后用氮?dú)獯祾叽址磻?yīng)混合物，過濾并蒸發(fā)。
然后將粗產(chǎn)物溶于氯仿(5 mL)，通過尼龍注射過濾器過濾以除去殘留 的Pd/C。蒸發(fā)有機(jī)溶液以獲得產(chǎn)物，所述產(chǎn)物為無色泡沫(14 mg, 56%)。 LC/MS5.03分，[M+l]+440。
實(shí)施例73.以下說明用于人類治療應(yīng)用或預(yù)防應(yīng)用的包含式I的化合物("化 合物X")的代表性的藥用劑型。
(i)片劑1 mg/片劑
化合物X= 100.0
乳糖 77.5
聚維酮 15.0
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 12.0
微晶纖維素 92.5
73硬脂酸鎂
(ii)片劑2
化合物x=
微晶纖維素 淀粉
羥基乙酸淀粉鈉
(iii)膠囊劑
化合物X=
膠體二氧化硅
乳糖
預(yù)膠化淀粉
300.0
mg/片齊U
20,0
410.0
50.0
15.0
500.0
mg/膠囊
10.0
1.5
465.5 120.0
600
(iv)注射劑1(1 mg/ml)
化合物X=(游離酸形式)
磷酸氫二鈉
磷酸二氫鈉
氯化鈉
1.0 N氫氧化鈉溶液(pH調(diào)節(jié)至7.0-7.5)
注射用水
mg/ml
1.0
12.0
0.7
4.5
適量
適量加至1ml
M注射劑2(10mg/ml) 化合物X=(游離酸形式) 磷酸二氫鈉
mg/ml
10.0
0.3
74磷酸氫二鈉 1.1
聚乙二醇400 200.0
01 N氫氧化鈉溶液(pH調(diào)節(jié)至7.0-7.5) 適量
注射用水 適量加至lml
(vi)氣霧劑 mg/罐
化合物X= 20.0
油酸 10.0
三氯一氟甲烷 5,000.0
二氯二氟甲烷 10,000.0
二氯四氟乙烷 5,000.0
上述制劑可以通過藥學(xué)領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法獲得。 所有出版物、專利和專利文獻(xiàn)通過引用并入本文，如同單獨(dú)通過引用 并入本文。已參考不同具體的和優(yōu)選的實(shí)施方案及技術(shù)描述本文。然而， 應(yīng)當(dāng)理解，在保持本發(fā)明的精神和范圍的同時可以進(jìn)行多種變化和改變。
7權(quán)利要求
1、式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷?；㈦s環(huán)(het)、雜環(huán)(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷氧基或雜環(huán)(C1-C6)烷?；籲是1或2；m是1或2；W是O、S或2個氫；X是O或N-Y-R4；Y是直接的鍵、-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)2NRa-；R4是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、羥基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、NRdRe、-C(＝O)NRdRe、NRdRe(C1-C6)烷基或雜環(huán)(C1-C6)烷基；Ra是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；Z是被一個或多個取代基取代的苯環(huán)，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基氧基及(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基；或者Z是苯環(huán)，其稠合至飽和的、部分不飽和的或芳香族的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，所述單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)包含約3-約8個選自碳、氧及NRb的原子，其中Z的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)任選地被一個或多個Rc取代，且其中稠合至所述單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)的苯環(huán)任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C2-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基氧基和(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基；Rb是不存在、H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；Rc是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷?；趸?、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷酰基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷氧基或雜環(huán)(C1-C6)烷?；?；各個Rd和Re獨(dú)立地是H、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯氧基、(C2-C6)炔氧基、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、NRfRg或芳基(C1-C6)烷氧基；且各個Rf和Rg獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷氧基；或者Rf和Rg與其連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基環(huán)；其中R1或R4的任意芳基或雜環(huán)任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷?；趸?C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基氧基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、鹵代(C2-C6)烷氧基、氰基、硝基、鹵素、羧基或NRdRe；且其中包含X的環(huán)在碳上任選地被一個或多個鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
2、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中&是(d-C6)烷氧基、(CrC6)烷?；?d-C6)垸氧基羰基、(d-C6)烷?；趸?CrQ)環(huán)垸基、(C3-Q)環(huán)烷基(C,-C6)烷基、鹵代(CVC6)烷基、芳基、芳基(d-C6)烷基、芳基(Q-C6)烷氧基、芳基(C,-C6)垸?；?、雜環(huán)、雜環(huán)(d-C6)垸基、雜環(huán)(d-C6)垸氧基或雜環(huán)(d-C6)烷?；?br> 3、 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R,是H、 (d-C6)烷基、芳基、芳基(Q-C6)烷基或雜環(huán)。
4、 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R,是H、芐基、吲哚基、苯基、2-甲基丙基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、a-苯基芐基、苯乙基、l-萘基甲基、2-萘基甲基、4-苯基芐基、4-乙氧基芐基、異丙基、環(huán)己基甲基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基。
5、 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中n是l。
6、 如權(quán)利要求l所述的化合物，其中n是2。
7、 如權(quán)利要求l所述的化合物，其中m是l。
8、 如權(quán)利要求l所述的化合物，其中m是2。
9、 如權(quán)利要求l所述的化合物，其中X是N-Y-R4。
10、 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是直接的鍵、-CH2-、 -C(K))-或-S(:0)2匿。
11、 如權(quán)利要求l所述的化合物，其中R4是H、 (d-C6)垸基、(d-C6)烷氧基、(C,-C6)垸酰基、羥基(CVC6)垸基、(d-C6)烷氧基羰基、羧基、芳基、芳基(C,-C6)垸基、雜環(huán)、NRdRe、《(=0)1^11€或雜環(huán)((:1-(:6)烷基。
12、 如權(quán)利要求l所述的化合物，其中Y-R4是H、叔丁氧基羰基、甲酰甲基、吡啶基甲基、甲基、乙基氨基羰基、乙基磺?；⑵S基磺?；⑵S基、乙?；⒓籽趸驶谆?、甲基磺?；⒁一?、羧基甲基、丙基、2-羥基乙基、甲氧基氨基羰基甲基、芐氧基氨基羰基甲基、丙-2-烯氧基氨基羰基甲基、羥基氨基羰基甲基、羥基乙?；?、2-甲基聯(lián)亞氨基羰基甲基、聯(lián)亞氨基羰基甲基、2，2-二甲基聯(lián)亞氨基-羰基甲基或乙氧羰基。
13、 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是苯環(huán)，其被一個或多個獨(dú)立地選自(C,-C6)烷氧基、鹵代(C,-C6)垸氧基、(C3-C8)環(huán)垸氧基及(C3-Q)環(huán)垸基(C,-C6)烷氧基的取代基取代。
14、 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是苯環(huán)，其稠合至飽和的、部分不飽和的或芳香族的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，所述單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)包含約3-約8個選自碳、氧及NRb的原子，其中Z的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)任選地被一個或多個Rc取代，且其中稠合至所述單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)的苯環(huán)任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自(d-C6)烷基、鹵代(d-C6)垸基、(C3-Q)環(huán)垸基、(C3-C8)環(huán)烷基(C廣C6)垸基、(C廣Q)烷氧基、鹵代(C2-Q)烷氧基、(C3-Q)環(huán)烷基氧基和(C3-C8)環(huán)烷基(CrC6)垸氧基。
15、 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z具有下式<formula>formula see original document page 5</formula>其中R2是(CrC6)垸基或鹵代(d-C6)垸基；禾口R3是(CrC6)烷基、鹵代(d-C6)垸基、(C3-C8)環(huán)垸基或(CrC8)環(huán)垸基(C廣C6)烷基。
16、如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R2是甲基且R3是環(huán)丙基。
17、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z選自式III、 IV和V的結(jié)構(gòu):1 iAAJ^其任選地被一個或多個選自(CrC6)烷基、鹵代(Q-Q)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(d-C6)垸基、(Q-C6)烷氧基、鹵代(C2-C6)烷氧基、(CVQ)環(huán)垸基氧基和(C;-C8)環(huán)烷基(C,-C6)烷氧基的取代基取代；其中p是l、 2、 3、4、 5或6。
18、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z選自式VI、 VII和VIII的結(jié)構(gòu)其中Rj、 Rk、 Rm、 Rn和Rp各自獨(dú)立地選自H、 (C廣C6)烷基、鹵代(C廣C6)垸基、(C3-Cs)環(huán)垸基、(CrC8)環(huán)垸基(CrC6)垸基、(C!-C6)烷氧基、鹵代(02《6)垸氧基、(CrQ)環(huán)垸基氧基和(C3-C8)環(huán)垸基(Q-C6)垸氧基；且p是1、 2、 3、4、 5或6。
19、 如權(quán)利要求18所述的化合物，其中Rj和Rk各自獨(dú)立地選自H和甲基；Rm是甲氧基；Rn是環(huán)戊基；Rp是乙基；且p是3。
20、 如權(quán)利要求l所述的化合物，所述化合物是(5> 1 -(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(2-甲基-芐基)-哌嗪；0S)-3-芐基-l-(3-環(huán)戊基氧基-冬甲氧基-苯基)-哌嗪；(2S，5S)-5-節(jié)基-1 -(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪；6(2/ ,55>5-芐基-1 -(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪；(及)-6-節(jié)基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮；(5>6-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮；(/ )-3-節(jié)基-1 -(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪；(5)-1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-芐基)-哌嗪；(5> 1 -(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-節(jié)基)-哌嗪；③小(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(2-甲氧基-節(jié)基)-哌嗪；0S)-1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-節(jié)基)-哌嗪；(6>1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-節(jié)基)-哌嗪；(外1 -(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-乙氧基-芐基)-哌嗪；0S)-l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-苯乙基-哌嗪；(外i _(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-苯乙基-哌嗪；(外l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-苯基-丙基)-哌嗪；(外1_(3-環(huán)戊基氧基_4-甲氧基-苯基)-3-萘-l-基甲基-哌嗪；(外l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-萘-2-基甲基-哌嗪；(5>3-聯(lián)苯基-4-基甲基-1 -(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪；CS)-3-二苯甲基-l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪；(^)小(3-環(huán)戊基氧基—4-甲氧基-苯基)-3-苯基-哌嗪；(5>1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-異丙基-哌嗪；(外1_(3_環(huán)戊基氧基_4-甲氧基-苯基)-3-異丁基-哌嗪；(5>3-環(huán)己基甲基-1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪；3- [(5)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-基甲基]-lH-吲哚;(5>3-芐基-1 -(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-[1 ，4] 二氮雜環(huán)庚烷；("-3-芐基-1 -(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-[1 ，4] 二氮雜環(huán)庚烷；(5)-5-芐基-1-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷；(i )-5-節(jié)基-l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷；l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪；(》-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-嗎啉；4- [CS)-3-芐基-l-哌嗪萄-7-甲氧基-螺[苯并呋喃-2(3H)，l'-環(huán)戊垸];6-((Q-3-芐基-哌嗪-l-基)-l-環(huán)戊基-3-甲基-lH』引唑；l-環(huán)戊基-3-乙基-6-哌嗪-l-基-lH-吲唑；6-((5)-3-芐基-哌嗪-l-基)-l-環(huán)戊基-3-乙基-lH-卩引唑；(5)-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1 -甲基-哌嗪；(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-乙基-哌嗪；(外2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-l-節(jié)基-哌嗪；GS)-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-l-吡啶-2-基甲基-哌嗪；(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯萄-1-吡啶-3-基甲基-哌嗪；(外2-節(jié)基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-l-吡啶-4-基甲基-哌嗪；(外2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-l-(3H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪；(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-l-(lH-咪唑-2-基甲基)-哌嗪；(外2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-l-甲磺?；?哌嗪；(外2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-l-乙磺?；?哌嗪；(分2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-l-節(jié)基磺?；?哌嗪；1-
-乙酮；(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酰胺；(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；1- [(5)-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-2-羥基-乙酮；2- 氨基-l-[(5)-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙酮，鹽酸鹽；1-
-7-甲氧基-螺[苯并呋喃-2(3H)，l'-環(huán)戊垸];1- [(》-2-芐基-4-(l-環(huán)戊基-3-乙基-lH-吲唑-6-基)-哌嗪-l-基]-2-羥基-乙酮；2- [(^-2-節(jié)基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；[(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1 -基]-乙酸甲酯；2-[(5)-2-芐基斗(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙醇；[(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1 -基]-乙酸；4-[(1-((5>3-芐基-4-哌嗪-1-基)-乙酸)]-7-甲氧基-螺[苯并呋喃-2(3印，1'-環(huán)戊烷];[CS)-2-芐基-4-(l-環(huán)戊基-3-乙基-lH-吲唑-6-基)-哌嗪-l-基]-乙酸；2-[(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1 -基]-N-甲基-乙酰胺；[(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸酰肼；[(6>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙酸N'-甲基-酰肼；[CS)-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙酸N'，N'-二甲基-酰肼；2-[(。-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1 -基]-N-甲氧基-乙酰胺；2-
-^異丁氧基-乙酰胺；2-[GS)-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-蜀-N-苯氧基-乙酰胺；1^-烯丙基氧基-2-[(-8)-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；2-[(^-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-:^-節(jié)基氧基-乙酰胺；或2-[(5)-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-N-羥基-乙酰胺。
21、如權(quán)利要求l所述的化合物，所述化合物是(Q-3-芐基-l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪；1- [(5)-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮；2- 氨基-1-[(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮,鹽酸鹽；2誦[(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇；[(5)-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸；4-[(1-((5>3-芐基-4-哌嗪-1-基)-乙酸)]-7-甲氧基-螺[苯并呋喃-2(311)，1'-環(huán)戊烷];
-乙酸；2-[(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；2-
-N-甲基-乙酰胺；2-[(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-N-羥基-乙酰胺；^烯丙基氧基-2-[(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；2-
-^節(jié)基氧基-乙酰胺；[(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙酸酰肼；[(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸N'-甲基-酰肼；或[(5>2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-蜀-乙酸N',N'畫二甲基-酰肼；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22、 藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1-21之一所述的化合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的組合。
23、 改善動物的認(rèn)知功能的治療方法，所述治療方法包括向所述動物給藥有效量的如權(quán)利要求1-21之一所述的化合物。
24、 (體外或體內(nèi))抑制一種或多種PDE4受體的方法，所述方法包括用有效抑制量的如權(quán)利要求1-21之一所述的化合物接觸所述受體。
25、 激活動物CREB途徑的方法，所述方法包括向所述動物給藥有效CREB途徑激活量的如權(quán)利要求1-21之一所述的化合物。
26、 治療其中涉及PDE4受體的活性且期望抑制PDE4受體活性的動物疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述動物給藥有效PDE4抑制量的如權(quán)利要求1-21之一所述的化合物。
27、 如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疾病或病癥是與年齡有關(guān)的記憶缺陷、譫妄、癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、亨延頓舞蹈病、智力低下、腦血管疾病、情感障礙、精神障礙、神經(jīng)癥性障礙、注意力缺陷障礙、硬腦膜下血腫、正常壓力腦積水、腦腫瘤或頭部或腦創(chuàng)傷。
28、 如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疾病或病癥是炎癥或自身免疫疾病。
29、 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述動物患有精神疾病。
30、 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述動物患有精神障礙、神經(jīng)障礙或神經(jīng)癥性障礙。
31、 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述動物患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
32、 如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是與年齡有關(guān)的記憶缺陷、輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病或帕金森病、皮克病。
33、 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述動物患有頭部創(chuàng)傷、腦創(chuàng)傷或腦血管疾病。
34、 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述動物患有注意力缺陷障礙。
35、 如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述精神障礙是精神分裂癥。
36、 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述動物患有情感障礙。
37、 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述腦血管疾病是血管性癡呆。
38、 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述動物患有抑郁。
39、 治療動物的精神疾病的治療方法，所述治療方法包括向需要其的動物給藥有效量的如權(quán)利要求1-21之一所述的化合物。
40、 如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述精神疾病是精神障礙、神經(jīng)障礙或神經(jīng)癥性障礙。
41、 如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述精神疾病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)障石尋。
42、 如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是與年齡有關(guān)的記憶缺陷、輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、帕金森病或皮克病。
43、 如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述精神疾病與頭部創(chuàng)傷、腦創(chuàng)傷或腦血管疾病有關(guān)。
44、 如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述精神疾病是注意力缺陷障礙。
45、 如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述精神障礙是精神分裂癥。
46、 如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述精神疾病是情感障礙。
47、 如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述腦血管疾病是血管性癡呆。
48、 如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述精神疾病是抑郁。
49、 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述動物是健康動物。
50、 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述動物是老年動物。
51、 如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疾病或病癥是Rubenstein-Taybi綜合征。
52、 制備如權(quán)利要求1中所述的式I的化合物或其鹽的方法，所述方法包括a) 使包含一個或多個保護(hù)基團(tuán)的相應(yīng)化合物脫保護(hù)，得到式I化合物；b) 由式I化合物形成藥學(xué)上可接受的鹽；或C)將其中X是N-Y-R4且Y-R4—起是H的式I的化合物轉(zhuǎn)化成其中Y-R4不是氫的相應(yīng)的式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明包括式I的化合物；其中R₁、X、Z、n和m具有本文所述的任意值，以及所述化合物的鹽、包含所述化合物的組合物、以及包括給藥所述化合物的治療方法。所述化合物是PDE4功能抑制劑并可用于改善動物的認(rèn)知功能。
文檔編號C07D241/04GK101490017SQ200780014382
公開日2009年7月22日 申請日期2007年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月28日
發(fā)明者A·P·卡普蘭, T·P·基南 申請人:海利空醫(yī)療公司