專利名稱：：取代的1h-苯并咪唑-4-羧酰胺類化合物是有效的parp抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及1H-苯并咪唑-4-羧酰胺類化合物(carboxamides),它們的制備，以及它們作為所述酶聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制劑在藥物制備中的用途。
背景技術(shù)：
：聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或聚(ADP-核糖)合酶(PARS)在促進(jìn)DNA+務(wù)復(fù)、控制RNA摔i錄、調(diào)節(jié)細(xì)月包死亡和調(diào)節(jié)免疫響應(yīng)方面具有必不可少的作用。這些作用使PARP抑制劑成為用于廣譜疾病的目標(biāo)。PARP抑制劑在許多疾病模型中，特別是在局部缺血性再灌注損傷、炎性疾病、退行性疾病、防止細(xì)胞毒性化合物的有害作用以及增強(qiáng)細(xì)胞毒性癌癥治療等沖莫型中，顯示效力。PARP還被指出參與逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，因此抑制劑可能在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中有用。PARP抑制劑在心肌梗死、中風(fēng)、其它神經(jīng)創(chuàng)傷、器官移植以及眼睛、腎、腸和骨骼肌的再灌注的^t型中已經(jīng)顯示出對防止局部缺血性再灌注損傷有效。這些抑制劑還對炎性疾病例如關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、炎性腸病、CNS炎癥例如MS和變應(yīng)性腦炎、膿毒癥、膿毒性休克、出血性休克、肺纖維化和葡萄膜炎中有效。PARP抑制劑還在幾種退行性疾病包括糖尿病(以及并發(fā)癥)和帕金森氏病的模型中顯示出益處。PARP抑制劑能改善過量用藥對乙酰氨基酚的肝中毒，多柔比星和鉑基抗腫瘤劑引起的心臟和腎中毒，以及硫芥子氣繼發(fā)的皮膚損傷。在各種癌癥模型中，PARP抑制劑通過提高癌細(xì)胞的細(xì)胞死亡、限制肺瘤生長、減少轉(zhuǎn)移和延長攜帶胂瘤的動物的存活時間，顯示出增強(qiáng)的放療和化療效力
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明概述在一種實施方案中本發(fā)明提供了式(I)的化合物式(I)或其治療上可接受的鹽，其中R4、R2和R3獨(dú)立地選自氬、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、炔基、氰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基、羥烷基、硝基、NRARB和(NRaRb)叛基；An選自芳基和雜芳基，其中An任選被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基選自烷基、氰基、囟素和囟代烷基；X!是亞烷基(alkylenyl);Z是雜環(huán)，其中Z任選被1、2、3或4個取代基取代，所述的取代基選自鏈烯基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烷基羰基烷基、鹵素、卣代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜芳基羰基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)羰基烷基、羥基、羥烷基、NRCRD、NRcRd烷基、(NRcRD)羰基、(NRcRo)羰基烷基和氧代；RA和Re獨(dú)立地選自氬、烷基和烷基羰基，或RA和RB與它們相連的氮原子一起形成一個雜環(huán)；和Rc和RD獨(dú)立地選自氬、烷基、烷基羰基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基。發(fā)明的詳細(xì)描述在另一種實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物式(I)或其治療上可接受的鹽，其中R^、R2和R3獨(dú)立i也選自氫和鹵素；A^選自芳基和雜芳基，其中An任選被鹵素取代；X!是亞烷基；Z是雜環(huán)，其中Z任選被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卣代烷基、輕烷基、NRcRd和NRcRd烷基；和Rc和RD獨(dú)立地選自氬、烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種包含式(I)的化合物的藥物組合物，其中An是苯基。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物，其中Z是任選被1、2、3或4個取代基取代的吡咯烷基，所述的取代基選自鏈烯基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、卣素、卣代烷基、羥基、羥烷基、NRCRD、NRcRd烷基、(NRcRo)羰基、(NRcRo)羰基烷基和氧代；以及Rc和Ro獨(dú)立地選自氫、烷基、烷基羰基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種包含式(I)化合物的藥物組合物，其中Z是任選被NRcRD取代的吡咯烷基。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種包含式(I)化合物的藥物組合物，其中Z是任選被烷基取代的吡咯烷基。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種包含式(I)化合物的藥物組合物，其中Z是任選被NRcRo烷基取代的吡咯烷基。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種包含式(I)化合物的藥物組合物，其中Z是任選被羥烷基取代的吡咯烷基。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種包含式(I)化合物的藥物組合物，其中是苯基和Z是吡咯烷基。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種包含式(I)化合物的藥物組合物，其中A^是被卣素取代的苯基。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種包含式(I)化合物的藥物組合物，其中&、R2和R3是氫。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽，以及與其結(jié)合的治療上可接受的載體。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種抑制在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的PARP的方法，該方法包含給藥該哺乳動物治療可4妻受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種治療在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的癌癥的方法，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種減少在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的肺瘤體積的方法，該方法包含主會藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種治療在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的白血病、結(jié)腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或?qū)m頸癌的方法，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中增強(qiáng)細(xì)J包毒性癌癥治療的方法，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中增強(qiáng)放射治療的方法，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種治療在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中與心肌梗死、中風(fēng)、其它神經(jīng)創(chuàng)傷和器官移植有關(guān)但不局限于這些的局部缺血再灌注損傷的方法，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中再灌注的方法，所述再灌注包括，但不限于眼睛、腎、腸和骨骼肌的再灌注，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種治療在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的炎性疾病的方法，所述炎性疾病包括，但不限于關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、炎性腸病、CNS炎癥、多發(fā)性硬化、變應(yīng)性腦炎、膿毒癥、膿毒性休克、出血性休克、肺纖維化和葡萄膜炎，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種治療在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的免疫性疾病或障礙如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和膿毒性休克的方法，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種治療在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的退行性疾病的方法，所述退行性疾病包括，但不限于糖尿病和帕金森氏病，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種治療在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的低血糖的方法，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種治療在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種治療的公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的對乙酰氨基酚過量給藥后引起的肝中毒的方法，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種治療在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的由多柔比星和鉑基抗腫瘤劑引起的心臟和腎中毒的方法，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種治療在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的硫芥子氣繼發(fā)的皮膚損傷的方法，該方法包含給藥該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動if勿中承卩制PARP酵。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中抑制肺瘤生長。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中治療癌癥。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中治療白血病、結(jié)腸癌、成l交質(zhì)細(xì)胞瘤、'淋巴瘤、黑素瘤、乳&i癌或?qū)m頸癌。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中增強(qiáng)細(xì)胞毒性癌癥治療，包括給予該哺乳動物治療可接受量的式(I)化合物或其治療可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中增強(qiáng)輻射，包括給予該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。的鹽在制備藥^中的用途，所述藥物;^在公認(rèn)需要:治療的4乳動物中治療與心肌梗死、中風(fēng)、其它神經(jīng)創(chuàng)傷和器官移植有關(guān)的但不局限于這些的局部缺血再灌注損傷，包括給予該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。的鹽在制備藥S中的用途，所述藥物;)在公認(rèn)需要^治療的4乳動物中治療再灌注，所述再灌注包括，但不限于眼睛、腎、腸和骨骼肌的再灌注，包括給予該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。的鹽在制備藥^中的用途，所述藥物;)在公認(rèn)需要^治療的哺乳動物中治療炎性疾病，所述炎性疾病包括，但不限于關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、炎性腸病、CNS炎癥、多發(fā)性硬化、變應(yīng)性腦炎、膿毒癥、膿毒性休克、出血性休克、肺纖維化和葡萄膜炎，包括給予該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中治療免疫性疾病或障礙如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和膿毒性休克，包括給予該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中治療退行性疾病，所述退行性疾病包括，但不限于，糖尿病和帕金森氏病，包括給予該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中治療低血糖，包括給予該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，包括給予該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中治療對乙基酚過度給藥后肝中毒，包括給予該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。在另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中治療由多柔比星和鉑基抗肺瘤劑引起的心臟和腎中毒，包括給予該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。的鹽在制備藥^中的用途，所述藥物用^在公認(rèn)需要i^治療的哺乳動物中治療硫芥子氣繼發(fā)性皮膚損傷，包括給予該哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。定義在本說明書和所附權(quán)利要求中，以下術(shù)語具有下列含義在此所使用的術(shù)語"鏈烯基"是指含有2-10個碳并且含有至少一個通過除去兩個氫形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性例子包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-l-庚烯基和3-癸烯基。在此所使用的術(shù)語"烷氧基"是指如上所定義的通過氧原子附著于母體分子部分的烷基。烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在此所使用的術(shù)語"烷氧基烷基"是指在此所定義的至少一個烷氧基，通過在此所定義的烷基連接于母體分子部分。烷氧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基曱基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和曱氧基曱基。在此所使用的術(shù)語"烷氧羰基"是指如上所定義的烷氧基，其通過如在此定義的羰基與母體分子部分相連接。烷氧羰基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。在此所使用的術(shù)語"烷氧羰基烷基"是指如在此所定義的烷氧羰基，其通過如在此所定義的烷基與母體分子部分相連接。在此所使用的術(shù)語"烷基"是指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性例子包括，但不局限于，曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2，2-二甲戊基、2,3-二甲戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。在此所使用的術(shù)語"烷基羰基"是指如在此所定義的烷基，其通過如在此定義的羰基與母體分子部分相連接。烷基羰基的代表性例子包括，但不局限于，乙?；?、l-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和l-氧代戊基。在此所使用的術(shù)語"烷基羰基氧基"是指如在此所定義的烷基羰基，通過氧原子附著于母體分子部分。烷基羰基氧基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。在此所使用的術(shù)語"亞烷基(alkylenyl)"是指衍生于1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴的二價基團(tuán)。代表性例子包括，但不局限于，-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-。在此所使用的術(shù)語"烷硫基"是指如在此所定義的通過硫原子附著于母體分子部分的烷基。烷硫基的代表性例子包括，但不限于，曱硫基、乙碌u基、A又丁碌l基和己>5?；?。在此所使用的術(shù)語"烷硫基烷基"是指如在此所定義的烷硫基，其通過如在此所定義的烷基與母體分子部分相連接。烷硫基烷基的代表性例子包括，但不限于，甲硫基甲基和2-(乙硫基)乙基。在此所使用的術(shù)語"炔基"是指含有2-IO個碳原子并且含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性例子包括，但不限于，乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。在此所使用的術(shù)語"芳基"是指苯基或萘基。本發(fā)明的芳基可以任選一皮一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲?；⒇沾檠趸?、囟代烷基、卣素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、-NRERF和(NReRf)凝基。在此所使用的術(shù)語"芳烷基"是指如在此所定義的芳基，其通過如在此所定義的烷基與母體分子部分相連接。芳烷基的代表性例子包括，但不局限于，芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、l-甲基-3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。在此所使用的術(shù)語"羰基"是指-C(O)-基團(tuán)。在此所使用的術(shù)語"羧基"是指-C02H基團(tuán)。在此所使用的術(shù)語"氰基"是指-CN基團(tuán)。在此所使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指含有3-8個碳的飽和環(huán)烴基，環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本發(fā)明的環(huán)烷基可以任選被1、2、3或4個取代基取代，所述的取代基選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱?；?、鹵代烷氧基、卣代烷基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、氧代、-NRERF和(NReRf)羰基。在此所使用的術(shù)語"環(huán)烷基烷基"是指如在此所定義的環(huán)烷基，其通過如在此所定義的烷基與母體分子部分相連接。環(huán)烷基烷基的代表性例子包括，但不限于，環(huán)丙基曱基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和4-環(huán)庚基丁基。在此所使用的術(shù)語"甲?；?是指-C(O)H基團(tuán)。在此所使用的術(shù)語"面代"或"卣素"是指-Cl、隱Br、-I或-F。在此所使用的術(shù)語"卣代烷氧基"是指在此所定義的至少一個鹵素，通過在此所定義的烷氧基連接于母體分子部分。卣代烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。在此所使用的術(shù)語"卣代烷基"是指在此所定義的至少一個卣素，通過在此所定義的烷基連接于母體分子部分。卣代烷基的代表性例子包括，但不局限于，氯曱基、2-氟代乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。在此所使用的術(shù)語"雜芳基"是指單環(huán)雜芳基環(huán)或雙環(huán)雜芳基環(huán)。單環(huán)雜芳基環(huán)是5或6元環(huán)。所述5元環(huán)具有兩個雙鍵并且含有一個、兩個、三個或四個獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子。所述6元環(huán)具有三個雙名建并且含有一個、兩個、三個或四個獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子。所述雙環(huán)雜芳基環(huán)由與苯基稠合的5或6元雜芳基環(huán)組成或所述5或6元雜芳基環(huán)與另外的5或6元雜芳基環(huán)稠合。包含在雜芳基內(nèi)的氮雜原子可以任選氧化成N-氧化物。所述雜芳基通過包含在該雜芳基內(nèi)的任何碳原子與母體分子部分連接，同時保持適當(dāng)?shù)膬r數(shù)(valence)。雜芳基的代表性例子包括，但不局限于，苯并噻吩基、苯并喁二唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、口引咮基、異嚅唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、喁二唑基、哺唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡。秦基、吡唑基、吡咯基、吡咬鐲N-氧化物、p奎啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、三唑基和三嗪基。本發(fā)明的雜芳基可以被O、1、2、3或4個取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱?；⒇沾檠趸?、卣代烷基、卣素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、-NRERF和(NRERp)羰基。在此所使用的術(shù)語"雜芳基烷基"是指如在此所定義的雜芳基，其通過如在此所定義的烷基與母體分子部分相連接。雜芳基烷基的代表性例子包括，但不限于，吡啶基曱基。在此所使用的術(shù)語"雜環(huán)"或''雜環(huán)的''是指單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。該單環(huán)雜環(huán)由含有至少一個獨(dú)立地選自0、N和S的雜原子的3、4、5、6、7或8元環(huán)組成。所述3或4元環(huán)含有一個選自O(shè)、N和S的雜原子。所述5元環(huán)含有零個或一個雙4定以及一個、兩個或三個選自O(shè)、N和S的雜原子。所述6或7元環(huán)含有零個、一個或兩個雙鍵以及一個、兩個或三個選自O(shè)、N和S的雜原子。所述雙環(huán)雜環(huán)由與環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜述雜環(huán)通過包含在該雜環(huán)內(nèi)的任何碳或氮原子與母體分子部分連接，同時保持適當(dāng)?shù)膬r數(shù)。雜環(huán)的代表性例子包括，但不局限于，氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮丙咬基、二氮雜環(huán)庚烷基、1,3-二喁烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,3-二硫戊環(huán)基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異嚅唑啉基、異"惡唑烷基、嗎啉基、-惡二唑啉基、嶠二哇烷基、哺峻啉基、喁峻烷基、哌漆基、哌啶基、他哇啉基、吡唑烷基、吡咯淋基、吡咯烷基、四氳p夫喃基、四氫吡喃基、四氫遂:吩基、噻二唑啉基、漆二唑烷基、p塞唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1,1-二氧化(dioxido)硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。本發(fā)明的雜環(huán)可以被O、1、2或3個取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、-NRERF和(NReRf)羰基。在此所使用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指如在此所定義的雜環(huán)，其通過如在此所定義的烷基與母體分子部分相連接。在此所使用的術(shù)語"羥基"是指-OH基團(tuán)。在此所使用的術(shù)語"羥烷基"是指在此所定義的至少一個鞋基，其通過在此所定義的烷基連接于母體分子部分。羥烷基的代表性例子包括，但不局限于，羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基和2-乙基_4-羥基庚基。在此所使用的術(shù)語"巰基"是指-SH基團(tuán)。在此所使用的術(shù)語"硝基"是指-N02基團(tuán)。在此所使用的術(shù)語"非芳香族的"是指含有零個雙鍵的4元非芳香族環(huán)，含有零個或一個雙鍵的5元非芳香族環(huán)，含有零個、一個或兩個雙鍵的6、7或8元非芳香族環(huán)。在此所使用的術(shù)語"NRARB"是指通過氮原子附著于母體分子部分的兩個基團(tuán)，Ra和Rb。在此所使用的術(shù)語"(NRARB)羰基"是指如在此所定義的NRARB基團(tuán)，其通過如在此所定義的羰基與母體分子部分相連接。(NRARs)羰基的代表性例子包括，但不局限于，氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基曱基氨基)羰基。在此所使用的術(shù)語"NRcRd"是指通過氮原子附著于母體分子部分的兩個基團(tuán)，Rc和Rd。在此所使用的術(shù)語"(NRcRD)羰基"是指如在此所定義的NRCRD基團(tuán)，其通過如在此所定義的羰基與母體分子部分相連接。(NRcRo)羰基的代表性例子包括，但不局限于，氨基羰基、(曱基氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基曱基氨基)羰基。在此所使用的術(shù)語"(NRcRD)羰基烷基"是指如在此所定義的(NRcRd)羰基，其通過如在此所定義的烷基與母體分子部分相連接。在此所使用的術(shù)語"(NRcRD)磺酰基"是指如在此所定義的NRcRd基團(tuán)，其通過如在此所定義的石黃?；c母體分子部分相連4妾。(NRcRD)磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，氨基磺?；?甲基氨基)磺?；?、(二甲氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺?；Ｔ诖怂褂玫男g(shù)語"NReRf"是指通過氮原子附著于母體分子部分的兩個基團(tuán)，Re和Rf。Re和Rf各自獨(dú)立地是氳、烷基和烷基羰基。NRERF的代表性例子包括，但不局限于，氨基、甲基氨基、乙酰氨基和乙?；谆被?。在此所使用的術(shù)語"(NRERF)羰基"是指如在此所定義的NReRf基団，其通過如在此所定義的羰基與母體分子部分相連接。(NRERF)羰基的代表性例子包括，但不局限于，氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。在此所使用的術(shù)語"氧代"是指=0部分。本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體存在，其中存在不對稱或手性中心。立體異構(gòu)體被表示為(R)或(S),取決于手性碳原子周圍取代基的構(gòu)型。在此使用的術(shù)語(R)和(S)是如IUPAC]974RecommendationsforSectionE,FundamentalStereochemistry,PureAppl.Chem.，(1976乂45:13-30中所定義的構(gòu)型，在此引入本文作為參考。本發(fā)明包括各種立體異構(gòu)體及其混合物并且具體地包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。立體異構(gòu)體包括本發(fā)明化合物的各個立體異構(gòu)體可以由市場上可買到的含有不對稱或手性中心的起始物質(zhì)合成上制備或通過制備外消旋混合物接著進(jìn)行本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的拆分。這些拆分方法的實例是(l)將對映異構(gòu)體的混合物與手性輔助劑連接，通過重結(jié)晶或色譜法分離所得非對映異構(gòu)體的混合物，從該輔助劑中釋放光學(xué)純的產(chǎn)物或(2)在手性色譜柱上直接分離光學(xué)對映異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明化合物是利用ACD/ChemSketch5.06版(AdvancedChemistryDevel叩ment,Inc.,Toronto,ON,加拿大研發(fā)的)命名，或是給定可視作與ACD命名法一致的名稱。生物活性的測定PARP的承卩制煙酰胺[2,5',8-3H]腺。票呤二核苷酸和鏈霉抗生素蛋白SPA珠購自AmershamBiosiences(UK)。重組人聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是由大腸桿菌(E.coli)和6-生物素-17-NAD+純化得到，其購自Trevigen,Gaithersburg,MD。NAD+、組蛋白、氨基苯曱酰胺、3-氨基苯曱酰胺和小牛胸腺DNA(dcDNA)購自Sigma,St.Loms,MO。含MCAT序列的莖-環(huán)寡核普酸得自Qiagen。將該低聚物(oligos)溶解在含有10mMTrisHClpH7.5，lmMEDTA和50mMNaCl的退火緩沖液中至lmM，在95。C培養(yǎng)5mm,接著在45。C退火45分鐘。組蛋白Hl(95。/。電泳純)購自Roche,Indianapolis,IN。生物素化的組蛋白HI通過用購自PierceRockford,IL的磺基-NHS-LC-生物素處理該蛋白來制備。該生物素化反應(yīng)的進(jìn)行方式是在4。C和溫和的渦動下于lmin內(nèi)向lOOjLiM的組蛋白HI在磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.5)中緩慢和間歇地加入3當(dāng)量的10mM磺基-NHS-LC-生物素，然后在4°C培養(yǎng)1hr來進(jìn)行。鏈菌抗生物素蛋白涂敷的(FlashPlatePlus)微型板購自PerkmElmer,Boston,MA。PARP]測定在含有50mMTnspH8.0,ImMDTT,4mMMgCl2的PARP分析緩沖液中進(jìn)行。PARP反應(yīng)液含有1.5[3H]-NAD+(1.6uCi/mmol),200nM生物素化的組蛋白HI,200nMslDNA和InMPARP酶。利用基于SPA珠的4全測的自反應(yīng)在白色96孔板中于100(id的體積內(nèi)進(jìn)行。向含有PARP和DNA的502X酶混合物中加入50inl2XNAD+底物混合物引發(fā)反應(yīng)。加入150|ul1.5mM苯甲酰胺(超過其IC501000倍)，使這些反應(yīng)終止。將170|ul停止的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到鏈菌抗生物素蛋白FlashPlate中，培養(yǎng)lhr，用TopCount微Ki數(shù)據(jù)，并表示在表1中表1PARP的4中制(nM)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>細(xì)胞PARP分析H202通過損傷DNA來激活PARP10分鐘。然后，將該細(xì)月包用水冷的PBS洗滌一次，用預(yù)先冷卻的甲醇:丙酮(7:3)在-2CTC固定IO分鐘。經(jīng)空氣干燥后，在室溫下將板用PBS重新水化，并用5%脫脂奶粉在PBS-吐溫(0.05%)中的溶液(封閉溶液)封閉30分鐘。將細(xì)胞與抗PAR抗體10H(l:50)在37。C于封閉溶液中培養(yǎng)60分鐘，接著用PBS-吐溫20洗滌5次，與山羊抗小鼠熒光素5(6)-異石克氰酸酉旨-偶合的抗體(l:50)和1jug/ml4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)在封閉溶液中于37。C培養(yǎng)60分鐘。用PBS-吐溫20洗滌5次后，用一臺fmax熒光微板讀數(shù)器(MolecularDevices,Sunnyvalle,CA)進(jìn)行分析，設(shè)定在熒光素5(6)-異硫氰酸酯(FITC)的激發(fā)波長490nm和發(fā)射波長528nm,或激發(fā)波長355nm和發(fā)射波長460nm(DAPI)。PARP活性(FITC信號)用細(xì)胞數(shù)目歸一化(DAPI)。細(xì)胞分析測定了細(xì)胞內(nèi)由PARP引起的聚ADP-核糖的形成，并證實了本發(fā)明化合物滲透細(xì)胞膜并在完整細(xì)胞中抑制PARP。本發(fā)明的代表性化合物的EC5[)S列于表2中。表2細(xì)胞活性EC50(nM)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>作為PARP抑制劑，本發(fā)明的化合物有許多治療應(yīng)用，涉及局部缺血性再灌注損傷、炎性疾病、退行性疾病、防止細(xì)胞毒性化合物的有害作用，以及增強(qiáng)細(xì)胞毒性癌癥治療。特別地，本發(fā)明的化合物通過提高癌細(xì)胞的細(xì)胞死亡、限制腫瘤生長、減少轉(zhuǎn)移和延長患腫瘤哺乳動物的存活時間，增強(qiáng)了放療和化療的效力。式(I)的化合物可以治療白血病、結(jié)腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌和宮頸癌。其它治療應(yīng)用包括，但不局限于，逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、炎性腸病、CNS炎癥、多發(fā)性硬化、變應(yīng)性腦炎、膿毒癥、膿毒性休克、出血性休克、肺纖維化、葡萄膜炎、糖尿病、帕金森氏病、心肌梗死、中風(fēng)、其它神經(jīng)創(chuàng)傷、器官移植、眼睛的再灌注、腎的再灌注、腸的再灌注、骨骼肌的再灌注、過量給藥對乙酰氨基酚引起的肝中毒、多柔比星和鉑基抗腫瘤劑引起的心臟和腎中毒，以及硫芥子氣繼發(fā)的皮膚損傷(G.Chen等.CancerChemo.Pharmacol.22(1988),303;C.Thiemermann等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94(1997),679-683D.Weltm等.Int.J.Immunopharmacol.17(1995),265-271;H.Kr6ger等.Inflammation20(1996),203-215;W.Ehrlichetal.Rheumatol.Int.15(1995),171-172;C.Szabo等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(1998),3867-3872;S.Cuzzocrea等.Eur.J.Pharmacol.342(1998),67-76;V.Burkhart等，NatureMedi匿(1999),5314-19)。當(dāng)在上述或其它治療中使用時，治療有效量的本發(fā)明化合物之一可以以兩性離子或藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。本發(fā)明化合物的"治療有效量"是指該化合物的數(shù)量足以以應(yīng)用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理的受益/風(fēng)險比，治療或預(yù)防通過PARP抑制劑改善的疾病或障礙。然而，可以理解，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)談┝繉⒂芍髦吾t(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。對于任何特定的患者，具體的治療有效劑量水平將取決于多種因素，包括所治療的疾病及其嚴(yán)重程度；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體的組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑、所使用具體化合物的排泄速度；治療的持續(xù)時間；與采用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的類似因素。例如，本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)公知的是，化合物的起始給藥要以低于為達(dá)到所要求的治療效果所需之量的水平，并逐漸增大劑量直至達(dá)到所要求的效果。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)、適用于與人類和低等動物的組織接觸而沒有過分的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，并對應(yīng)著合理的受益/風(fēng)險比的那些鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。所述鹽可以在本發(fā)明化合物最終分離和提純期間就地制備或通過本發(fā)明化合物的游離堿與合適的酸反應(yīng)分別制備。代表性的酸包括，但不局限于乙酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、曱酸、鹽酸、氪溴酸、氫碘酸、乳酸、馬來酸、曱^t酸、雙氫萘酸、果膠酯酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、谷氨酸和對甲苯磺酸。此外，含堿性氮原子的基團(tuán)可以用以下試劑季銨化低級烷基鹵化物(例如曱基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烷基S旨(例如硫酸的二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)；長鏈卣化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)；芳烷基卣化物(例如千基和苯乙基的溴化物)等等。由此獲得水溶性或油溶性的或可分散的產(chǎn)物。本發(fā)明化合物可以以含有本發(fā)明化合物和與其結(jié)合的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物的形式給藥。藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑是指任何類型的無毒的固體、半固體或液體填料、稀釋劑、包封材料或制劑輔劑。該組合物可以胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(例如用粉劑、膏劑、滴劑或透皮貼劑)、直腸或頰給藥。在此所使用的術(shù)語"腸胃夕卜"是指給藥模式，其包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和llr液。用于腸胃外注射的藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的無菌含水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及就在臨用前才用于構(gòu)對成無菌注射溶液或分散體的無菌粉劑。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素及其合適的混合物、植物油(例如橄欖油)以及可注射的有機(jī)酯例如油酸乙酯。例如，通過使用涂敷材料如卵磷脂，可以保持合適的流動性，在分散體的情況中，通過使用表面活性劑來保持所需的粒徑。這些組合物還可以含有助劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。為了確保防止微生物作用，可以加入各種抗菌劑和抗真菌劑，例如帕拉貝、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等等。理想地，它還可以包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等等。通過加入延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以引起注射藥物形式的延長吸收。本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體的形式給藥。正如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體通常來源于磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體是通過分散在含水介質(zhì)中的單層或多層水合液態(tài)晶體制得的。任何能夠形成脂質(zhì)體的無毒、生理學(xué)上可接受的和可代謝的脂類都可以使用。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物，除本發(fā)明化合物外，還可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂類是磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，二者是天然的和合成的。制備脂質(zhì)體的方法在本領(lǐng)域中是已知的。參見，例如，Prescott編著的MethodsmCellBiology,第XIV巻，AcademicPress,NewYork,N.Y.(1976),p.33及以后。以單一劑量或分開劑量對人或其它哺乳動物宿主給予的本發(fā)明組合物的總?cè)談┝靠梢岳缡怯昧繛?.0001-300mg/kg體重每日，更通常是1-300mg/kg體重。所述劑量，0.0001-300mg/kg體重，可以每日給藥兩次。在以下實施例的描述中使用的縮寫是DBU表示1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯；DMF表示N,N-二曱基曱酰胺；DMSO表示二甲亞砜；Et20表示乙醚；EtOAc表示乙酸乙酯；EtOH表示乙醇；HPLC表示高壓液相色語；LDA表示二異丙基氨基鋰；MeOH表示甲醇；psi表示磅/平方英寸；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氫呋喃，和TMS表示三甲珪烷。式I的化合物可以通過化學(xué)合成方法制備，其實例表示在下文中。可以理解，方法中的步驟的順序可以改變，具體提及的那些試劑、溶劑和反應(yīng)條件可以被替換，并且根據(jù)需要，易受攻擊的部分可以纟皮保護(hù)和脫保護(hù)。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式7的化合物，其中XJ口Ar!如式(I)中所定義，可以由式l化合物如方案1所示制備。苯曱醛或p塞吩甲醛(carboxaldehyde),含有酮或醛或縮酮或縮醛(視情況而定)，可以與式14b合物，-使用例如Pd/C或亞碌iJ臾氫鈉，在加熱下偶合，得到式4的化合物(或5如果從酮或醛開始的話)。或者，苯曱酸或噻吩羧酸，其含有酮或醛或縮酮或縮醛，可以使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺形成試劑，例如l,l'-羰基二咪唑(CDI)，與l偶合，得到中間體酰胺,該中間體可以用酸如乙酸在加熱下處理，得到苯并^5)1唑4(或5如果^v酮或醛開始的話)。所述縮酮或縮醛(如果存在)可以在酸催化條件下水解，得到式5的化合物，其可以使用環(huán)胺(式6的化合物)進(jìn)行還原性胺化，得到式7的化合物。式12的化合物可以由式8的化合物如方案2所示制備。可將環(huán)胺加入到式8的化合物中，得到式9的酰胺類化合物。式9的化合物可以在催化劑如氯化鋯存在下用烷基格氏試劑處理，得到式10的化合物。式10的化合物可以用烷基鋰試劑如仲丁基鋰進(jìn)行芳基鋰的鋰陽鹵素交換反應(yīng)，接著與N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)反應(yīng)，得到式ll的化合物。式11的化合物可以與式1化合物使用例如Pd/C或亞硫酸氳鈉在加熱下進(jìn)行偶合，得到式12的化合物。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>下列實施例用于說明如在所附的權(quán)利要求書中所定義的本發(fā)明的范圍，而不是對其進(jìn)行限制。本發(fā)明的化合物可以通過各種合成路線制備。具體實施例方式實施例16-氟-2-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基曱基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺實施例1A2-溴-4-氟-6-硝基苯胺在0。C下，向4-氟-2-硝基苯胺(19.76g,126mmol)在二氯曱烷(600mL)和乙酸(200mL)的混合物中的溶液中緩慢加入溴(15mL)。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌1小時，接著在環(huán)境溫度下攪拌20小時。將混合物濃縮，接著將殘余物在乙酸乙酯和^友酸氳鈉溶液之間進(jìn)行分配。將有才幾相分離，用亞硫酸氫鈉溶液洗滌，并濃縮。殘余物用含有一些二氯曱烷的己烷重結(jié)晶，得到22.7g(76o/o)標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z236(M+H)+。實施例1B2-氨基-5-氟-3-硝基千腈向含有實施例1A(6.5g,27.6mmol)、氰化4爭(6.5g,55.3mmol)和鈀四(三苯基膦)(1.6g，1.38mmol)的燒瓶中加入無水N，N-二曱基曱酰胺(120mL)，接著溶液在氮?dú)庵性?0。C下攪拌22小時。冷卻后，將混合物在乙酸乙酯和鹽水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用水洗滌，接著過濾。濾液濃縮，粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，得到3.3g(65。/。)標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z182(M+H)十。實施例1C2-氨基-5-氟-3-硝基苯甲酰胺實施例1B(3.3g,18.22mmol)在多磷酸(30g)中的混合物在115。C下攪拌3小時。冷卻后，加入水和二氯甲烷，接著過濾收集沉淀出的固體，用甲醇重結(jié)晶，得到2.6g(72o/o)標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z200(M+H)+。實施例ID2,3-二氨基-5-氟苯甲酰胺向?qū)嵤├?C(1.5g,7.5mmol)在1:1四氫吹喃/乙醇(100ml)中的溶液中加入阮內(nèi)鎳(50%在水中，1.0g)，接著將該混合物在氫氣(60psi)下在環(huán)境溫度下攪拌16小時。將固體物質(zhì)濾出，濾液濃縮，得到1.26g(98%)標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z170(M+H)+。實施例1E2-(4-二乙氧基甲基苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例1D(1.5g,8.87mmol)在二曱基乙酰胺(20ml)中的懸浮液在5(TC下攪拌20分鐘。部分冷卻后，加入在二甲基乙酰胺(5mL)中的對苯二曱醛單(二乙縮醛)(terephthaldehydemono(diethylaceta1)(2.0g,9.76mmol)和亞硫酸氬鈉(1.85g,17.74mmol),接著將該混合物在IOO"C力口熱3小時。冷卻至環(huán)境溫度后，除去溶劑。殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用鹽水洗滌，接著濃縮。殘余物用硅膠快速色語法提純，使用乙酸乙酯洗脫，得到2.4g(63。/o)標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z358(M+H)+。實施例IF6-氟-2-(4-曱酰基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺向?qū)嵤├?E在乙醇(40mL)和水(40mL)的混合物中的懸浮液中加入濃硫酸(l.5mL),接著將該混合物回流18小時。冷卻后，除去乙醇，殘余物用氫氧化鈉水溶液和飽和石友酸氳鈉溶液中和。過濾收集鄉(xiāng)錄色固體，用水和熱甲醇洗滌，干燥，得到1.4g(88。Z。)標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z284(M+H)+。實施例1G6-氟-2-[4-(2-甲基吡咯烷-]-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺步驟A實施例1F(60mg，0.21mmol)和2-甲基吡咯烷(36mg,0.42mmol)在1:1甲醇/N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉(27mg,0.42mmo1)、氯化鋅(29mg,0.21mmol)和二曱亞砜(lmL),接著將混濁的混合物在50。C攪拌16小時。將混合物濃縮，殘余物用HPLC(ZorbaxC-8,0.1%三氟乙酸/乙腈/水)提純，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。步驟B通過溶于甲醇中并用在乙醚中的無水氯化氬處理，步驟A的三氟乙酸鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到20mg(27。/。)鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。'HNMR(CD3OD):S1—50(d,J-6.7Hz,3H)，1.78-1,89(m,1H)，1-99-2,09(m,1H),2.10-2.21(m，1H)'2-36-2.48(m,〗H)'3.32-3.37(m,1H)'3.40-3,50(m,1H)，3-62-3.74(m，1H),4.36(d,J=13.1Hz,IH),4.76(d，凡3—1Hz,1H),7.78(dd,J=7.6,2.1Hz,1H)，7.91(dd,盧9.9，2,3Hz,1H)，7.94(d'7=82Hz，2H)，8.28(d,風(fēng)2Hz,2H).實施例26-氟—2-[4-((S)-2-羥基曱基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺使用如實施例1G步驟A中所述的步驟，用(S)-(-)-吡咯烷-2-基甲醇代替2-甲基吡咯烷，制得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(41%收率)。'HNMR(CD3OD):S1-88-2.04(m,2H)，2.10-2,20(m,IH)'2,24-2—34(m，1H),3—31,3.37(m，1H),3,41-3.49(ra,1H),3.70-3.79(m,2H),381-3.86(m,1H),4,35(d,7=128Hz,1H),4,75(d，/=13.1Hz,1H),749(dd，J=S.l,2,59Hz,1H),770(dd,./=10.4,2,4Hz，1H),7.74(d,風(fēng)2Hz，2H),829(d,風(fēng)2Hz'2H).實施例36-氟—2-[4-(2-三氟曱基吡咯烷-l-基曱基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺使用如實施例1G步驟A中所述的步驟，用2-(三氟甲基)敗咯烷代替2-曱基吡咯烷，制得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(34%收率)。'HNMR(CD3OD):S1—84-1.96(m,2H),I99-2.09(m'IH)，2—15-227(m,IH)，2.62-270(m,IH),3.05-3—14(m，1H),3.62-3.72(m,IH)'3.91-3.99(m，1H)，4.35(d，J=ROHz，IH)，7.5S(dd,/=7.9，2,4Hz,IH),7,65(d，風(fēng)2Hz,2H),7.77(dd,7=10,1，2—4Hz,IH),8.15(d,>=8.5Hz，2H).實施例42-[4-(2-乙基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺使用如實施例1G中所述的步驟，用2-乙基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷，制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(32%收率)。'HNMR(CD3OD):51,03(t,聲6,0Hz'3H),1、69-1.76(m,1H),1.83—1,S8(m，1H)，1.95-2.11(m,2H),2.14—2.22(m，1H),2.41—2.48(m,1H),3.33—3,37(m,1H),3,42-3.50(m,1H),3-5:i—3.58(m,1H),4-38~4.45(m，1H),4734.81(m1H),7,81(d,/=6—7Hz,1H)，7.93(d,J=9.8Hz，1H),7,98(d,J=8.2Hz，2H),8.29(d,J=8.2Hz，2H),實施例56-氟-2-[4-(2-異丙基吡咯烷-l-基曱基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺使用如實施例1G步驟A中所述的步驟，用2-異丙基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷，制得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(57%收率)。'HNMR(CD3OD):51.06(dd，J-l9,5,67Hz,6H),1.90-2.04(m，2H)'2.06-2.21(m,2H),2-22-2J1(m,1H)，3-.34-3.41(m,1H),3.41-3,48(m,1H),3.50-3.58(m,IH),4.35(d,J=13.〗Hz，1H),4.63(d，J=13—Hz,1H),7.50(dd，/=S,2,2、44Hz,H),7.70(dd'^=10.4,2.4Hz,1H),7-76(d，Hz,2H)'8.29(d,J=8.2Hz,2H)實施例66-氟-2-[4-((R)-2-羥基甲基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺使用如實施例1G中所述的步驟，用(R)-(+)—吡咯烷-2-基-甲醇代替2-曱基吡咯烷，制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(72%收率)。'H畫R(CD3OD):51.90-1.98(m，IH),1.98-2.06(m,1H)，2.12-2.21(m,1H),2.26-2.35(m,1H)，3.33-3,40(m,1H),3—51(m,H),.3.73-3,81(m,2H),3.S2-3—89(m,1H),4.44(d,J=13.1Hz,1H),4.81~4,85(m，1H),7—75(dd，2.3Hz,1H)，7(d,/=2,1Hz，1H),7.91(d，/=8.2Hz，2H)，8.28(d，J=8-2Hz,2H).實施例72-[4-((S)-2-羥基甲基吡咯烷-l-基曱基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例7A2-(4-二乙氧基甲基苯基)-1}1-苯并咪唑-4-曱酰胺使用如實施例1E中所述的步驟，用2,3-二氨基苯甲酰胺二鹽酸鹽(如US6737421,第l]欄，實施例2,步驟(e)中所述合成)代替實施例1D,制得標(biāo)題化合物(54%收率)。MS(DCI/NH3)m/z340(M+H)+.實施例7B6-氟-2-(4-甲?；交?-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺使用如實施例IF中所述的步驟，用實施例7A代^昏實施例IE,制得標(biāo)題化合物(73%收率)。MS(DCI/NH3)m/z266(M+H)+。實施例7C2-[4-((S)-2-羥基曱基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺使用如實施例1G中所述的步驟，用(8)-(-)-吡咯烷-2-基曱醇代替2-曱基吡咯烷以及用實施例7B代替實施例1F,制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(7%收率)。SHNMR(CD3OD):51.88-2,08(m,2H)，2.11-2.23(m,1H),2,25-2.38(m,1H)，3.33-3,41(m，1H),3.43-3.54(m,1H)，3.75-3.82(m,2H),3.82-3.87(m,1H)，4.45(d,JH3.2Hz,1H),4,84-4.87(m，1H),7-65-7.71(m，1H)'7.93(d,風(fēng).3Hz,2H),8.00(d"風(fēng)3Hz，1H),8.07(dd,./=7.7，0.9Hz,1H),8.31(d,風(fēng)3Hz，2H).實施例82-[4-(2-三氟曱基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺使用如實施例1G中所述的步驟，用2-(三氟甲基)口比咯烷代替2-甲基吡咯烷以及用實施例7B代替實施例1F,制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(45%收率)。'H雇R(CD3OD):52-0im(m,1H),2,12-2.2S(m,2H)，2.39-2.54(m,1H)，3.17-3,27(m,1H)，3.39-3.52(m，叫4.22-4.35(m,1H)，4.44(d,/=U,5Hz,1H),4.63(d,,8Hz,1H),7.70-7,75(m,1H),7.91(d，/=8.6Hz,2H),8,03(dd,</=8.J,0.92Hz,1H),8.08(dd,J=7.7,09Hz,1H),8.26(d,,/=8.6Hz，2H).實施例92-[4-(2-異丙基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺使用如實施例1G中所述的步驟，用2-異丙基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷以及用實施例7B代替實施例IF,制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(40%收率)。'HNMR(CD3OD):51.06(d,/=129Hz,6HX1.91-2.06(m,2H),2-06-2.22(m,2H),222-2.33(m,1H),3.34-3-4.3(m,1H),346-3—54(m,1H),3.54-3.62(m,1H),4.47(d,,/=3.2Hz,IH)'4.71(d,J=12,9Hz,1H),7.70-7.77(m,1H),8,00(d,/=8,3Hz，2H),8.05(dd,,/=8J,0.9Hz，1H),8.09(dd,>7.7，0,9Hz,1H)，8.,M(d,J=S.3Hz，2H).實施例102-[4-(2-乙基吡咯烷-l-基曱基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺使用如實施例1G中所述的步驟，用2-乙基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷以及用實施例7B代替實施例1F,制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(17%收率)。,H麗R(CD30E)):5L03(t，7=7,4Hz,3H)，1.63-1—76(m,1H),1,79-1.91(m,1H),1,94-2.08(m,2H)，2.11-2-24(m,1H),2.36-2.51(m,1H),3.34-3.38(tn,1H)，3.41-3.58(m,2H)，4-40(d,J=13.2Hz,!H),4/76(d'J=13.2Hz,1H),7,7(t,^8.0Hz,1H),7-97(d，J=8,3Hz，2H),8.04(dd，/=8—3，0.6Hz,iH)，8,09(dd，/=7.7,0.6Hz,1H),8.30(d,風(fēng)6Hz,2H).實施例112-[4-((R)-2-羥基甲基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺使用如實施例1G中所述的步驟，用(11)-(+)-吡咯烷-2-基曱醇代替2-甲基吡咯烷以及用實施例7B代替實施例IF,制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(55%收率)。'HNMR(CD3OD):S1—90-L98(m,IH)，1.99-2,07(m,1H),2.13-2.23(m,IH)，2.27-2.37(m,IH)，3.33-3—41(m，IH),3.43-3.52(m,1H),(m,1H),180-3-83(m,1H),3—83-188(m,IH)，4—47(d,J=13—1Hz,IH)'4.84-4,86(m,IH)，7.72(t,7.9Hz'1H),7,.95(d，風(fēng)2Hz,2H),8.04(d,月.2Hz,IH)，S-08(d,7=7.3Hz,!H),8.30(d,2Hz，2H).實施例126-氯-2-[4-(2-三氟曱基吡咯烷-l-基曱基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例12A2-氨基-5-氯-3-硝基苯甲酰胺步驟A2-氨基-3-硝基苯甲酰胺的制備向2-氨基-3-硝基苯曱酸(使用如US673742],實施例2，部分b中所述的步驟制備)在二甲氧基乙烷(7.1mL/g)中的溶液中加入亞硫酰氯(1.33當(dāng)量)。混合物在5CTC攪拌12小時，冷卻接著緩慢加入到濃氫氧化銨(22當(dāng)量)中?；旌衔镌?(TC攪拌2小時，加入水，接著將該混合物冷卻并過濾。固體用水和異丙醇洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(89%收率)。步驟B2-氨基-5-氯-3-硝基苯曱酰胺的制備向2-氨基-3-硝基苯甲酰胺(4.0g，22mmol)在溫?zé)岬囊译?1250mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(3.1g,23mmol),接著將該混合物在6(TC下攪拌20小時。冷卻后，過濾收集橙色結(jié)晶物質(zhì)，用乙腈洗滌并干燥。濾液濃縮，固體用乙腈重結(jié)晶，得到第二在標(biāo)題化合物。(3.98g,84%).MS(DCI/NH3)m/z216(M+H)+。實施例12B2,3-二氨基-5-氯苯甲酰胺使用如實施例1D中所述的步驟，用實施例12A代替實施例1C，制得標(biāo)題化合物(99%收率)。MS(DCI/NH3)m/z186(M+H)+。實施例12C6-氯-2-(4-二乙氧基甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺使用如實施例1E中所述的步驟，用實施例12B代替實施例1D,制得標(biāo)題化合物(47%收率)。MS(DCI/NH3)m/z374(M+H)+。實施例12D6-氯-2-(4-甲?；交?-m-苯并咪唑-4-曱酰胺使用如實施例1F中所述的步驟，用實施例12C代替實施例1E,制得標(biāo)題化合物(82%收率)。MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+。實施例12E6-氯-2-[4-(2-三氟甲基吡咯烷-1-基曱基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺使用如實施例1G步驟A中所述的步驟，用2-(三氟甲基)。比咯烷代替2-甲基吡咯烷以及用實施例12D代替實施例1F,制得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(28%收率)。NMR(DMSO-d6):5L72-1.81(m,1H),1.83-1.98(m,2H),212-2.25(m，1H),2.64-268(ra,1H),3-01-3,07(m，IH),37S-3.84(m，1H),3.97(d,J=13.4Hz，1H),4—25(d,7H3JHz，！H),7,63(d,7.9Hz,2H),7.84(s,1H),7.85(s,1H),797(brs,1H),8.29(d,J=7.9Hz,2H),9.07(brs,1H).實施例136-氯—2-[4-(2-異丙基吡咯烷-1-基曱基)苯基]-1&苯并咪唑-4-曱酰胺使用如實施例1G步驟A中所述的步驟，用2-異丙基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷以及用實施例12D代替實施例1F,制得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(8%收率)。'H濯R(DMSO-d6):50.92(d，>6.9Hz,3H),0,94(d,_/=6-9Hz,3H),1.76-1.83(m,1H),1.83-1.90(m,1H)，1.92-2.04(m,2H),2.05-2.15(m，1H)，3.18-3,26(m,IH)，.3.34-3.43(in,2H),423-462(m,2H),7.82-7,83(m，2H),7.89(d,/=8—2Hz,2H),7,98(brs,1H),8,38(d,/-8,2Hz,2H),9.12(brs,1H),10-06(bis,叫實施例146-氯-2-[4-((S)-2-羥基甲基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-m-苯并咪唑-4-曱酰胺使用如實施例1G中所述的步驟，用(S)-(-)-吡咯烷-2-基甲醇代替2-甲基吡咯烷以及用實施例12D代替實施例1F,制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(9%收率)。'H麗R(DMSO-"6):SL75-L91(m,2H),1'95-2.06(m,1H),2'08-2.20(m,1H),3,15-3.23(m，1H)'327-3.35(m,1H),365-3-76(m,3H)，4.37(dd'>12.9,68Hz，H),4.67(dd,>=12.9，4.3Hz,1H)，7.81-7.82(m,2H),7^3-7.85(m，2H),7"4br(s,IH),8.36(d,J-8.6Hz,2H)，9.12(brs，1H),10.29(brs，1H).實施例156-氯-2-[4-((R)-2-羥基曱基吡咯烷-l-基曱基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺使用如實施例1G中所述的步驟，用(R)-(+)-吡咯烷-2-基甲醇代替2-甲基吡咯烷以及用實施例12D代替實施例1F,制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(24%收率)。畫R(CD3OD):S1.89-1.98(m,1H),1,98-2—06(m，1H),2—12-2.21(m,1H),2.26-2.36(m，m)，3.33-3,40(m,1H),3-43-3.50(m，1H)，3.733.81(m,2H),3.82-(m,1H),4.44(d,7=13.1Hz，1H),483(d，J=U,1Hz，1H)，7.90(d,J-8.5Hz,2H),7.98(d,J—.8Hz，1H),80S(d,凡8Hz，1H),S—29(d,J=S.2Hz,2H).實施例162_{4-[2-(2-曱基吡咯烷-1-基)-乙基]苯基}-1^1-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例16A2-(4-[l,3]-二氧戊環(huán)-2-基甲基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基曱基)苯曱酸(1.0g,4.80mmol)在吡啶(5mL)和N,N-二曱基曱酰胺(5mL)中的溶液用1,1'-羰基二咪唑(0.856g,5.28mmol)在45。C處理2小時。加入2,3-二氨基苯甲酰胺二鹽酸鹽(如US6737421,第11欄,實施例2，步驟(e)中所述合成，1.08g,4.80mmo1),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將混合物濃縮，殘余物在乙酸(30mL)中在8(TC下加熱3小時。冷卻后，將混合物濃縮，接著將殘余物在乙酸乙酯和碳酸氳鈉溶液之間進(jìn)4亍分配。過濾后，濾液濃縮，殘余物用硅膠快速色譜法提純(0-15%曱醇在2:1乙酸乙酉旨/己烷中)，得到1.14g標(biāo)題化合物。MS(DCI)m/z324(M+H)+。實施例16B2-(4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例16A(750mg,2.32mmol)在乙酸(30mL)和水(60mL)中的溶液在70。C加熱18小時。冷卻后，將溶液濃縮，得到一種淺黃色固體。向該粗醛(170mg)在N,N-二曱基甲酰胺(lmL)和甲醇(3.5mL)中的溶液中加入2-甲基吡咯烷(125^iL,1.22mmo1),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。加入氰基硼氬化鈉(77mg,].22mmol),接著將該混合物在55。C下加熱過夜。除去曱醇，殘余物用快速色譜法提純(硅膠，1:10:80氫氧化銨/甲醇/二氯曱烷)，接著HPLC(Zorbax，C-18,250x2.54柱，流動相A:0.1%三氟乙酸在水中；B:0.1%三氟乙酸在乙腈中；0-100%梯度)，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。將此物質(zhì)溶于1:1曱醇/二氯曱烷(2mL)中，接著用鹽酸在乙醚(5mL)中的lM溶液處理。濃縮，得到135mg鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。'H麗R(CD]OD)1,52(d,/=6.4Hz，3H)，1.76-1.85(m,1H)，2.07-2J9(m，2H),2.37(m，1H),3.26-138(m,4H),3—55-3-61(m,1H)，3.66-373(m，1H),3.S0(m，1H),768-7—78(m，3H),8.02(d,J=8.2Hz，1H),8-07(d，Hz，1H),819(d,,/=7.9Hz,2H).實施例172一[2-氟-4-((S)-2-羥基甲基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺實施例17A4-氰基-2-氟-苯曱酸甲酯4-溴-2-氟苯曱酸曱酯(10.0g,43mmol)、氰化鋅(IO.Og,86mmol)和鈀四(三苯基膦)(2.5g，0.64mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(IOOmL)中的溶液在8(TC攪拌過夜。冷卻后，將混合物在乙酸乙酯和鹽水之間進(jìn)行分配，接著將有機(jī)相用水洗滌并濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法提純(1:5乙酸乙酯/己烷)，得到6.1g(80o/o)標(biāo)題化合物。MS(DCI):m/z180(M+H)+。實施例17B2_氟_4-甲酰基-苯曱酸甲酯在溫和加熱下，將實施例17A(310mg，1.73mmol)溶于60%含水乙酸(IOmL)中。加入阮內(nèi)鎳(60mg)，接著將該混合物在氫氣下在環(huán)境溫度下攪拌18小時。濾出固體物質(zhì)，接著將濾液濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法提純(1:4乙酸乙酯/己烷)，得到220mg(70。/o)標(biāo)題化合物。MS(DCI):m/z183(M+H)+。實施例17C4-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基-2-氟苯甲酸曱酯將實施例17B(2.0g,llmmol)、1，2-乙二醇(1.0g，16mmol)和對甲苯石黃酸一水合物(IOmg)在苯(10mL)中的溶液在Dean-Stark裝置中在回流下加熱6小時。冷卻后，將混合物在乙酸乙酯和鹽水之間進(jìn)4亍分配，接著將有機(jī)相用10%氳氧化鈉溶液、水洗滌并濃縮。殘余物用硅月交快速色鐠法提純(1:5乙酸乙酯/己烷)，得到2.1g(80。/。)標(biāo)題化合物。MS(DCI):m/z227(M+H)+。實施例17D4-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基-2-氟苯甲酸向?qū)嵤├?7C(2.0g)在四氫呋喃(10mL)和水(5mL)中的溶液中加入氬氧化鋰一水合物(lg)在水(5mL)中的溶液。加入甲醇，直到形成均勻溶液為止。將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌4小時，接著濃縮至5mL。將此用2N鹽酸酸化至pH值2，接著在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用水洗滌，在硫酸鎂中干燥，過濾，濃縮，得到1.5g(79。/。)標(biāo)題化合物。MS(DCI):m/z213(M+H)+。實施例17E2-(4-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺在4CTC下，實施例17D(1.5g,7.1mmol)在吡啶(5mL)和N,N-二曱基甲酰胺(20mL)中的溶液用1,1'-羰基二咪唑(1.4g,8.5mmol)處理30分鐘。加入2，3-二氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(如US6737421，第ll欄，實施例2,步驟(e)中所述合成，1.58g,7.1mmol)，4妾著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。除去溶劑，殘余物在乙酸(IOmL)中在8(TC攪拌過夜。濃縮后，殘余物用硅膠快速色譜法提純(乙酸乙酯)，得到500mg(22%)標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z329(M+H)+。實施例17F2-(2-氟-4-曱酰基苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺實施例17E(500mg，1.5mmol)在乙酸(5mL)和水(10mL)中的溶液在70。C下加熱過夜。冷卻后，混合物濃縮，得到400mg(94。/。)標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z285(M+H)+。實施例17G2-[2-氟-4-((S)-2-羥基甲基吡咯烷-l-基曱基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺向?qū)嵤├?7F(70mg,0.25mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(2mL)和曱醇(4mL)中的溶液中加入(S)-吡咯烷-2-基甲醇(37mg,0.37mmol),接著將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌IO分鐘。加入氰基硼氪化鈉(38mg),接著將該混合物在55。C下加熱過夜。冷卻后，將混合物濃縮，殘余物用HPLC提純(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流動相A:0.1%三氟乙酸在水中；B:0.1%三氟乙酸在乙腈中；0-100o/o梯度)，得到65mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。N魔(CD]OD):6187-2.07(m,2H);2-15(d,J=4.0Hz，1H);2.3012—5，6—41Hz,1H);3.25-3—3S(m'1H);3,50(s，1H);3、77(d,>7.3Hz,2H);3.87(d,Hz,1H);4.35(d,J=12。8Hz，1H);4.75(d,J=13.1Hz,1H);7.42(s，1H);7.55(s，2H);782(s,1H);7,97(s,1H);839(d,凡2Hz,1H),實施例182-(4-[(3-氨基吡咯烷-l-基)甲基]苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例18Al-(4-[4-(氨基羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]芐基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯實施例7B(300mg,1.13mmol)和3-(叔丁氧基羰基氨基)。比咯烷(631mg，3.39mmol)在1:1甲醇/N,N'-二甲基曱酰胺(20ml)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉(213mg,3.39mmol)和氯化鋅(154mg,1.13mmo1),接著將該混合物在5(TC攪拌18小時。將混合物濃縮，殘余物用HPLC(ZorbaxC-8,0.1%三氟乙酸/乙腈/水)提純，得到標(biāo)題化合物(415mg,84%)。MS(DCI/NH3)m/z436(M+H)+。實施例18B2-(4-[(3-氨基吡咯烷-l-基)甲基]苯基卜lH-苯并咪唑-4-甲酰胺在0。C下,實施例18A(410mg,0.94mmol)在二氯曱烷(40mL)中的溶液用三氟乙酸(15mL)處理，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。該溶液用乙腈稀釋，濃縮，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(300mg,96%)。'H麗R(CD3OD)52-17-2,29(m,1H),2.59-2—71(m,1H),.3.43-3.51(m,1H),3.56(dd，>12.7,4.4Hz,1H)，3,64-3.73(m,1H),3.80(dd，8—2Hz,1H),4.14424(m,1H),4,55(d,Hz，2H),7,45(t,J=7.SHz,1H)，7,77(d，風(fēng)5Hz，2H)，7,81(dd,J=7-9,0.9Hz,1H),7.98(dd,J==7.6，0-9Hz,1H),8—30(d,/=8-2Hz,2H),實施例192-(4-([3-(二曱氨基)p比咯烷-l-基]曱基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺將實施例18B(50mg,0.15mmol)、三乙胺(52iaL,0.37mmol)和甲醛(37%在水中，8juL,0.30mmol)在1:1甲醇/N，N'-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉(28mg，0.45mmol)和氯化鋅(20mg,0.15翻ol)，接著將該混合物在50。C攪拌18小時。將混合物濃縮，殘余物用HPLC(ZorbaxC-8，0.1%三氟乙酸/乙腈/水)提純，得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。通過提純的三氟乙酸鹽的甲醇溶液用在乙醚中的鹽酸溶液處理，獲得鹽酸鹽(18mg,33%)。'HNMR(CD3OD)52.46-2,59(m，IH),2.63-2.76(m,1H)，2.99(s,6H),3.5.3-3.65(m，1H)，3—70-3.83(m，1H)，3.92-408(m,2H),4.23-4.38(m,1H),473(s，2H),7'69-7.75(in，1H),8.03(dd，J=8,3，0.9Hz,3H),8—08(dd,J=7.5,0,8Hz,m),8.30(d，風(fēng)6Hz，2H).實施例202-(4-([3-(異丙氨基戶比咯烷-l-基]甲基〉苯基)-m-苯并咪唑-4-甲酰胺根據(jù)實施例19的步驟，用丙酮代替甲醛，制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(26%收率)。'H麗R(CD]OD):S1.40(d,7=6.4Hz,6H)，2—31-2.5(m，1H),269-2、85(m,1H),3-45-3.57(m,2H),3.76-3.84(m'2H),3.85-3.94(m,1H)，4.31-4.48(m,1H),4.73(s,2H),7.66-7、72(ra，1H),7.99-8-03(ra，3H),8,07(dd,J=7.7，0,9Hz,1H),8,29(d,,風(fēng)6Hz,2H),實施例212-[4-((3-[(環(huán)丙基甲基)氨基]敗咯烷-l-基)甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺根據(jù)實施例19的步驟，用環(huán)丙烷曱醛代替甲醛，制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(24%收率)。'HN證(CD3OD)S0-40-0.54(m,2H),0.73(d,/=8—0Hz,2H),1(m，1H)，233-2,47(m,1H),2,65-2—86(m，1H),.3,00(d,/=7.36Hz,2H),3,41-3.56(m,1H)，.3.73-3-85(m,2H),3.88-4.(B(m,1H),4-17-4.36(m,1H),4/71(s,2H),7—69(t,J=7.S取1H),8.00(d，風(fēng)0Hz，3H)，8,07(d，《/=7—7Hz,1H)，8.30(d，J-SJHz,2H).實施例222-(4-{[3-(環(huán)丁基氨基)他咯烷-1-基]甲基}苯基)-111-苯并咪唑-4-甲酰胺根據(jù)實施例19的步驟，用環(huán)丁酮代替甲醛，制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(31%收率)。'HNMR(CD3OD)51,86-2,02(nt,2H),2.25-2.44(m,5H),2.58-2,78(m，1H),346-3.63(m,1H)，3.71-3.S2(m，2H),3—84-3.95(m'2H)，4.10-4.22(m'1H),4.71(s,2H)，7-64-7.70(m,1H),7.99(d,J=SJHz,3H),8,06(dd,J=7.5，0.SHz,1H)，8,30(d,>8,3Hz,2H),實施例232—(4-(卩-(二環(huán)丁基氨基)。比咯烷-l-基]曱基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺根據(jù)實施例19的步驟，用環(huán)丁酮代替甲醛，制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(14%收率)。'HNMR(CD3OD):5175-1.92(m,4H),2.30-2.44(m,4H),2.44-2,59(m，6H),3,39-3,50(m,IH),3.60-3.71(m,1H),3.76-3.88(m,2H),3-96-406(m,3H),4.27-4,43(m,1H),4—65-4.71(m,2H)，7.67(t,J=8.0Hz,1H),7.99(d,片4Hz,1H),8-00(d,J=8.0Hz，2H),807(d,風(fēng)8Hz,1H),S.29(d,J=8—6Hz,2H);實施例242-(4-([2-(氨基甲基)p比咯烷-l-基]甲基)苯基)-lH-笨并咪唑-4-甲酰胺實施例24A(l-(4-[4-(氨基羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]千基)p比咯烷-2-基)曱基氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實施例18A的步驟，用吡咯烷-2-基曱基氨基曱酸叔丁酯代替3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，制得標(biāo)題化合物。(85%產(chǎn)率)。MS(DCI/NH3)m/z450(M+H)+。實施例24B2-(4-([2-(氨基甲基戶比咯烷-l-基]曱基〉苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺根據(jù)實施例18B的步驟，用實施例24A代替實施例18A,制得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。(94%收率)。'HNMR(CD3OD):5197-2,11(m,2H),2.12-2.23(m，1H)>2,41-2.53(m,1H),3.24-3-29(m,1H),.3.33-3.37(m，1H)，3.43-3-55(m'2H),3.79-3.89(m，1H),4,35(d,,/=12-9Hz，IH)，4.70(d,/=12.9Hz,1H),7.46(t,>=7,8Hz'1H),7.79(d,>=8.3Hz,2H),7.83(d，,/=7-4Hz,1H),7.99(dd，風(fēng)7，0.9Hz,1H),8JO(d，風(fēng)3Hz,2H).實施例252-[4-((2-[(二甲氨基)甲基]他咯烷-l-基)曱基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺根據(jù)實施例19的步驟，用實施例24B代替實施例18B,制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。(27%收率)。'HNMR(CD3OD):S2.08-2.21(m，2H),2.23-2.34(m,1H),2—59-2.72(m,1H)'104(s,6H)，3-34-3.51(m，2H),3.72(dd，J=13.4,8.8Hz，1H),3.99(dd,J=13,5，4,3Hz,1H)，4.18-430(m,1H),4.42-4.53(m，1H),4.99(d，J=9,5Hz,1H)，7.66-771(m,iH)，8-00(dd,J=8,3,0,9Hz,1H),8.06(d,/=4-0Hz,1H),8,06-(m,2H)，S,30(d，JHz，2H).實施例262-{4-[(2-{[(環(huán)丙基甲基)氨基]曱基}他咯烷-1-基)甲基]苯基}—lH-苯并咪唑_4_甲酰胺根據(jù)實施例19的步驟，用環(huán)丙烷甲醛代替甲醛，以及用實施例24B代替實施例18B,制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(14%收率)。!H雨R(CD3OD):S0.46-0,56(m,2H),0—71-0.79(m,2H),U4-1.29(m,1H)，2—16(d,J=6.4Hz,2H),2.20-2.30(m,1H)，2—53-265(m,1H)，2.99-3.16(m,2H),3,34-3.41(in,1H)>3.43-350(m,m)>162(dd,J=13,4,7—5Hz,IH)，3-7S(dd'7=13.5,4.6Hz,1H),4.07-4—20(m,IH),4.47(d，,/=12.6Hz，IH)，4.99(d，-9Hz,1H),7.65-7.71(m,1H),腿(dd'7=8.3,0.9Hz，1H),8-07(dd,風(fēng)5，0.8Hz,3H),8.29(d,8.3Hz,2H)—實施例272-[4-((2-[(二環(huán)丁基氨基)甲基]吡咯烷-l-基)甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺根據(jù)實施例19的步驟，用環(huán)丁酮代替甲醛，以及用實施例24B代替實施例18B,制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(39%收率)。，HNMR(CD3OD):51.77-1,98(m,4H),2.09-2.20(m,2H)，2-23-2.30(m，1H),2J6(d,7=2.2Hz,4H)，2.45-2.60(m,4H)'2-72-2.83(m,1H)，3,33-3-45(m，2H)'3—65(dd,/=13-7,10.3Hz，1H),.3'84(dd,J;13.8,3.1Hz，1H)，3.卯-4.01(m,2H),4.08-4.19(m，1H),4.48(d，7=12.9Hz，1H),4.99(d,12,0Hz，1H)，7.66-7.71(m,1H),800(dd，/=8,3,0—9Hz,1H),8,03-8-09(m,3H),8,29(d,J=8.3Hz,2H).實施例282-[4-((2-[(異丙氨基)曱基]p比咯烷-l-基)曱基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺根據(jù)實施例19的步驟，用丙酮代替甲醛，以及用實施例24B代替實施例18B,制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(27%收率)。'HNMR(CD3OD):5"3(d7/=6.4Hz,6H),2.09-2.19(m,2H),2.20-2-30(m，1H)，2.50-2,62(m,1H),3,35-3,42(m,舊)，3.43-3.50(m，1H)，3.51-3—57(m,1H)，160(dd,/=13.2,7.7Hz,1H),3.69-3.78(m，1H),406-4,14(m，1H),4.46(d,Hz，1H)，499(d,Hz,1H),7.68(t,7=80Hz,1H),7-99(d,7=8.0Hz,1H)'8.07(d,Hz,3H),829(d，J=8.3Hz,2H),實施例292-(4-([(2S，SS)-2,5-二(甲氧基甲基)p比咯烷-l-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑隱4-曱酰胺向?qū)嵤├?B(75mg,0.28mmol)在N，N'-二曱基曱酰胺(4mL)和曱醇(4mL)中的溶液中加入(S,S)-(+)-2,5-二(甲氧基曱基)"比咯烷(134mg,0.84mmol)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時。加入氰基硼氫化鈉(53mg，0.28mmol),接著將該混合物在55°C下加熱過夜。冷卻后，將混合物濃縮，殘余物用HPLC提純(Zorbax，C-18,250x2.54柱，流動相A:0.1%三氟乙酸在水中；B:0.1%三氟乙酸在乙腈中；0-100o/。梯度)，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。溶解在甲醇中并用在乙醚中的1M鹽酸溶液處理，接著濃縮，得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(20mg,18%)。，HNMR(CD3OD)51,91-1.99(m，1H),2,13-2.19(m,1H),2.18-2.26(m>1H)，2'32-2.40(m,1H),3-22(s,3H)'3.2.3-3,27(m，IH)，3.45-3.51(m，1H),3-49(s,3H),3.78-3.83(m，1H),3.87-3,93(m,1H),3.99(m，1H),4D7-4.I3(m,1H),4.52(d,J—3,4Hz,1H),471(d,Hz,m),7,66(t，./-7,9Hz,IH)，7,95(d,,/=8-2Hz,2H),7.99(d,>8.2Hz,1H),806(d，>7.6Hz,IH)，8.31(d,>8—2Hz，2H).實施例302-(2-氟-4-[(2-甲基吡咯烷-l-基)曱基]苯基〉-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺向?qū)嵤├?7F(50mg,0.17mmol)在曱醇(lOmL)中的懸浮液中加入2-曱基吡咯烷(43mg,0.5mmol),接著將該混合物在50。C攪拌直到完全溶解為止。加入氰基硼氫化鈉(38mg),接著將該混合物在55。C下加熱過夜。冷卻后，將混合物濃縮，殘余物用HPLC提純(Zorbax,C-18，250x2.54柱，流動相A:0.1%三氟乙酸在水中；B:0.1%三氟乙酸在乙腈中；0-100%梯度)，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(44mg)。)HNMR(固SO-D6)SL39(d,/=6.4Hz,3H);159-1.74(m,1H);1.84-1.93(m,1H);1.95-2.09(m,1H);2,18-2.38(m,1H);3,18-3.29(m，1H);3.30-3,44(m,1H);3—48-3.63(m,1H);4.2912.9，7.1Hz,1H);467(dd,弁n.2，2.5Hz，1H);7..40(t,J43Hz,1H);7,6!(dd,風(fēng)3,1,5.3Hz，1H);7.72(d,月2.0Hz,1H);778(d,/=8—3Hz'lH);7.S4(d,凡5Hz1H);7.92(d,J=80Hz1H);8'40(t,風(fēng)OHz'1H);9.15(s,IH);9.9S(s，m).實施例312-(4-([3-(二曱氨基)口比咯烷-l-基]曱基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺根據(jù)實施例30的步驟，用3-二曱氨基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷，制得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。NMR(DMSOD6)S2.05-2.26(m,1H);2-29-2A3(m,1H);2.83(s，6H);320-3.31(m,1H);3"33-3.49(m,2H);.3.65(dd，/=12.6,8—3Hz,1H);.3—92-411(m,2H);4.26(m,1H);7.39(t,/=8.0Hz，1H);7.52(d,,/=&0Hz,1H);7.59(d'聲1L7Hz,1H);7.78(d，/:l.SHz，1H);7.S3(d,/=7.1Hz,1H);7.92(d,J=7.1Hz，1H);8、35(t，^8.0Hz，1H);9,20(s'1H);9.65(s,iH),實施例322-{4-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2-氟苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺向?qū)嵤├?7F(100mg，0.3mmol)在N,N'-二甲基曱酰胺(5mL)和曱醇(IOmL)中的溶液中加入吡咯烷-3-基-氨基曱酸叔丁酯(111mg,0.6mmol)，接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌IO分鐘。加入氰基硼氫化鈉(38mg),接著將該混合物在55。C下加熱過4復(fù)。冷卻后，將混合物濃縮，殘余物用二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(lmL)處理1小時，接著濃縮。殘余物用HPLC提純(Zorbax，C-18，250x2.54柱，流動相A:0.1%三氟乙酸在水中；B:0.1%三氟乙酸在乙腈中；0-100%梯度)，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(79mg)。lH麗R(DMSO-D6)S2.02-2.17(m,1H);2.35-2.48(m,1H);3.40(s,2H);3.46-3-61(m'1H);3,64-3.82(m,1H);3.92-4,12(m,1H);4,45-4,62(m,2H);7.41(t,J=7.7Hz,1H);7-59(dd,戶8-0，L2Hz,1H);7,68(d，/=12-0Hz，1H);7,78(s,1H);7.84(d,J=80Hz，1H);7.93(d'J-8JHz,1H);8.27-8.52(ra,戶7,8,7,8Hz，2H);9.16(s，m).實施例332-(2-氟-4-([(2R)-2-(羥曱基)p比咯烷-l-基]甲基〉苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺根據(jù)實施例30的步驟，用(R)-2-鞋曱基吡咯烷代替2-曱基吡咯烷，制得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。NMR(DMSO哉)S1.75-1.83(m,1H)，1.82-1,90(m，1H),1.98-2.05(m,1H)，2—12-221(m,m)'3-21-3.28(m,1H),40(m,1H)，3.65(m,2H),4-41(d,J;12.8Hz,1H),4.67(d,J=12—8Hz,1H),7.40(t,J;7.8Hz,1H),7.61(d,風(fēng)9Hz,1H),771(d,片11.9Hz,1H)，781(brs，1H)，7,83(d,J=7"Hz，1H)，7.92(d,7=7.3Hz,1H),S—40(t,/=7.8Hz,1H)'9,15(brs,m),9,74(brs,1H).實施例342-[4-(1_吡咯烷_1_基乙基)苯基]_111-苯并咪唑4-甲酰胺實施例34A2-(4-乙?；交?-111-苯并咪唑-4-甲酰胺在N，N-二甲基曱酰胺(IOmL)和吡咬(lOmL)中的4-乙?；綍跛?1.64g,10mmol)在4(TC攪拌IO分鐘。加入1,l'-羰基二咪唑(1.7g,10.5mmol)，接著將該混合物在40。C攪拌30分鐘。加入2,3-二氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(如US6737421中所述合成，2.2g,10mmol),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時。加入異丙醇(20mL),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時。過濾所得固體，用異丙醇洗滌，干燥，得到2.1g黃色固體。粗物質(zhì)在含有50%氫氧化鈉(1mL)的水(30mL)中在環(huán)境溫度下攪拌7.5小時。將溶液過濾，收集固體(1.84g),接著在回流乙酸(25mL)中攪拌4小時。將混合物濃縮，在二氯甲烷中攪拌，過濾，接著干燥，得到標(biāo)題化合物(1.78g,64%)。'H畫R(DMSO-d6)59,27(br,1H),8.40(d，風(fēng)4Hz,2H),8,16(d，7=8.'5Hz,2H),7.89(d,/=7,5Hz,1H),7.78(d，/=6.8Hz，1H)，7.78(br,1H)，7,37(t,J=7.8Hz,IH)，2.66(s,3H).實施例34B2-[4-(l-吡咯烷-l-基乙基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺實施例34A(0.1g,0.4mmol)和吡咯烷(0.13mL,1.6mmol)在甲醇(lmL)中的溶液用氰基硼氳化鈉(0.05g,0.8mmol)和乙酸(0.2mL)處理，接著將該混合物在7(TC攪拌過夜。將殘余物濃縮并用硅膠快速色譜法提純，使用0-10%二氯曱烷/甲醇/0.1%氬氧化銨洗脫，得到標(biāo)題化合物，將該標(biāo)題化合物溶于曱醇(lmL)中，用1M鹽酸在乙醚(2mL)中的溶液處理，接著在環(huán)境溫度下攪拌2小時。過濾沉淀，得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。'HNMR(DMSO-d(O511-26(s，1H),8.34(d，.〖=8.4Hz,2H)'7.85-79!(m,3H),7.79(d,J-7.2Hz，2H),7.39(t,J=7,8Hz,1H)，4.51(qd,J=7.4,7.2Hz,1H),370(dd，J=11.4，4.5Hz'1H),3.12-3.20(ra，1Hz),2.95—3.02(m，1H),2,89(dq，.1=11.2，81Hz,m),191—2.00(m,2H)，1.79—(m,IH),L69(d，Hz,犯).實施例352-(4-[l-(4-曱基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)乙基]苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺如實施例34B中所述，用l-甲基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷代替吡咯烷，制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。lHNMR(DMSO-d6)5〗1.42(s,}H)9.70(s，IH)，8J7(d,J=7.5Hz，2H),7.84-7.92(m,3H)，7-79(d,J=S.lHz,2H)，7.38(t'J=78Hz,1H),3,64(s,IH)，3—51-3.58(m,.3H),3.4S(s'IH)，3.17(s,4H)'2.73-2.80(m,5H)，2.11-2-20(m，3H).實施例362-[4-(l-(氮雜環(huán)庚烷-l-基-乙基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺如實施例34B中所述，用氮雜環(huán)庚烷代替吡咯烷，制得鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。'H麗R(DMSOd6)58-71(s，iH),8'34(d，J=8.,4Hz,2H),7.85-7—90(m，3H),7.72-7.79(m,2H),7.37(t,J=7-SHz,1H)，4,65470(m,1H)3-5I(s,IH)，3.02—3.06(m，5H),2,96(d'.=6,2Hz,2H)，1.73-1.S3(m,4H),1.47—L67(m，4H).實施例372-[4-(l-(嗎啉-4-基乙基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺如實施例34B中所述，用嗎啉代替吡咯烷，制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)物在C1S柱上用HPLC提純，使用0-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸洗脫，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。'H麗R(DMSO-d6)S9.24(s，1H)'8.36(d'J=8.2私2H),7.89(d,J=7.6Hz,1H)，7-72-7,81(m，4H)，7.38(t,J=7,6Hz,1H),4.61(d,.1=7.6Hz1H).3,60-3.77(m,5H),2.94-3.02(m3Hz)，1—71(d,J=7.0Hz,4H)實施例382-(4-[l-(4-曱基-哌嗪-l-基)乙基]苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺如實施例34B中所述，用l-甲基哌溱代替吡咯烷，制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)物在C18柱上用HPLC提純，使用0-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸洗脫，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。'HNMR(DMSO-d(O59.25(s，1H)，8.26(d,J=S'2Hz，2H),7.8S(d,J=6—7Hz,IH),7.73—7.81(m，2H)，7-59(d'J=8.2Hz,2H),7J6(t'J-7.SHz，1H),375-3,82(m,4H),3J6—3,42(m,1H),3,31(s,H),3.03(s，1H),2.78(s,3H),2.40(s,1H),145(d,J，6,7Hz,3H),L03-L11(m,1H)'實施例392-(4-[l-(4-異丙基哌嗪-l-基)乙基]苯基HH-苯并咪唑-4-甲酰胺如實施例34B中所述，用l-異丙基哌。秦代替吡咯烷，制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)物在C18柱上用HPLC提純，使用0-100°/。乙腈/水/0.1%三氟乙酸洗脫，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。'HNMR(DMSO-d6)S125(s，1H)'8.27(d，風(fēng)2Hz,2H),788(d,.H7.6Hz,1H),773—7^0(m,2H),7,61(d,J=8.2Hz,2H),7.37(t，J=7,8Hz,1H)，3,42—3.49(m，2H),3.3S(dd'J=14,0,7.0Hz，3H),.3.07(s,3Hz),2,41(s，1H),1.48(d,.丫=6,7Hz,3H)'1.18—1.24(m,6H).實施例402-[4-(l-甲基-P比咯烷-l-基乙基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺實施例40A(4-溴苯基)p比咯烷-l-基甲酮將4-溴苯曱酰氯(3g,13.7mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液冷卻至0。C,接著用吡咯烷(2.5mL,30.3mmol)和三乙胺(2mL，14.4mmol)處理。在3小時內(nèi)，將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，接著濃縮。殘余物用硅膠快速色謙法提純，使用10-60%己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.1g,89%)。MS(ESI)m/e256(M+H)+。實施例40Bl-[l-(4-溴苯基)小曱基乙基〗p比咯烷將實施例40A(0.5g，2mmol)在四氬呋喃(5mL)中的溶液冷卻至-15。C,接著用氯化鋯(IV)(0.46g，2mmol)處理。將混合物在-15。C攪拌30分鐘，接著緩慢加入溴化甲基鎂在乙醚(4mL,12mmol)中的3M溶液。將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜，然后冷卻至0。C。加入25%氫氧化鈉，混合物用二氯曱烷萃取，接著分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，接著濃縮。殘余物用硅膠快速色鐠法提純，使用10-60%己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.2g,38%)。MS(ESI)m/e270(M+H)+。實施例40C4-(l-甲基-l-吡咯烷-l-基乙基)苯曱醛將實施例40B(0.4g,1.5mmol)在四氳呋喃(5mL)中的溶液冷卻至-78。C,接著用仲丁基鋰在環(huán)己烷(1.8mL,2.3mmol)中的1.3M溶液處理。將混合物在-78。C下攪拌30分鐘并用N,N'-二曱基曱酰胺(0.4mL,5.2mmol)處理。將混合物在1.5小時內(nèi)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，加入乙酸(lmL),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌IO分鐘。加入水(2mL),接著將該混合物用乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層，用飽和^t酸氳鈉、水和鹽水洗滌，接著濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法提純，使用10-60%己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.135g,42%)。MS(ESI)m/e218(M+H)+。實施例40D2-[4-(l-甲基-l-吡咯烷-l-基乙基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺將2,3-二氨基-苯曱酰胺二鹽酸鹽(0.134g，0.6mmo1)(2.2g，10mmol)和實施例40C(0.]3g,0.6mmol)在甲醇(4mL)中的溶液用10%4巴/碳(0.04g)處理。將混合物回流過夜，通過硅藻土過濾，接著濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法提純，使用0-10%二氯甲烷/曱醇/0.1%氳氧化銨洗脫，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(DMSO-d6)S9.12(s,1H),8.36(d,J=8.5Hz,2H)'8,06(d，J=8.5Hz,2H),7.90(d,3Hz，1H)，7,75-7.84(m,2H),7.40(t，Hz,1H),3..39(s,1H),3,17(s，2H),182—1.88(m,4H),1,81(s，6H)1.72(s，1H)，1,09(t,J=6,9Hz,1H).實施例412-[5-(l-嗎啉-4-基乙基)塞吩-2-基]-111-苯并咪唑-4-甲酰胺實施例41A5-乙?；绶?2-甲酸(2-氨基-3-氨基曱酰基苯基)酰胺在45。C下，將5-乙?；鵳塞吩-2-曱酸(1.80g,10.55mmol)在吡啶(12mL)和N,N'-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液用1，1'-羰基二咪唑(1.88g,11.60mmol)處理4小時。加入2,3-二氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(2.36g,10.55mmol),接著將該合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將混合物濃縮，殘余物在乙酸乙酯和水中攪拌，過濾，所述黃色固體用水和乙酸乙酯洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(2.91g,91%)。MS(APCI):304(M+l)+。實施例41B2-(5-乙?；Ｈ?2-基)-111-苯并咪唑-4-甲酰胺向?qū)嵤├?1A(1.70g)在熱N,N'-二曱基甲酰胺(60mL)中的溶液中加入乙酸(50mL)，-接著將該溶液在125。C下加熱3小時。冷卻后，將溶液過濾，該黃色固體用甲醇洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(1.52g,95%)。MS(APCI):286(M+l)+。實施例41C2-[5-(1-嗎啉-4-基乙基)瘞吩-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺實施例41B(100mg,0.35mmol)和嗎啉(61^L,0.70mmol)在二曱亞砜(3mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入氯化鋅(48mg,0.35mmol),接著將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。加入氰基硼氫化鈉(44mg,0.70mmol)和曱醇(3mL),接著將懸浮液在80。C加熱2天。冷卻后，將溶劑除去，殘余物用HPLC提純(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流動相A:0.1%三氟乙酸在水中；B:0.1%三氟乙酸在乙腈中；0-100%梯度)，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(77.6mg,34%)。'H謝R(CD3OD):51-89(d，7=7,2Hz,3H)，.3,23-3.33(m,4H)，(ra,4H)，4.93(q,/=7.0Hz，1H)'7.39(t,J=7.8Hz,1H)，7-46(d,然7Hz，1H)'7.74(d，>8.1Hz，1H)，7.85(d,3.7Hz，1H)，7-96(d,./=7.8Hz,1H).實施例422-(2-氟-4-{[(23)-2-(曱氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺根據(jù)實施例17G的步驟，用(8)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替(8)-吡咯烷-2-基甲醇，制得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。'HNMR(CD3OD)S1.86-L96(m,1H),1.96-2.09(m,1H),2,11-2.22(m,1H),2.32(dd，/=13.1，6.7Hz,IH),3.34-3J6(m,1H),3.44(s，3H),3,47-3-55(m,1H)，3.64(s,2H),3,S7(d，7=4.9Hz，1H),4J8(d,J=13.1Hz，1H)，4.71(d"/=131Hz,恥7.44(t,Hz'1H),7—5.3-760(in,2H),7-85(d，J=7.6Hz,iH)，8.00(d,7=6-7Hz，1H),5.45(t，片.9Hz,1H)—實施例432-(2-氟-4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)口比咯烷-1-基]曱基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺根據(jù)實施例17G的步驟，用(R)-(-)-2-(曱氧基甲基)p比咯烷代替(S)-吡咯烷-2-基甲醇，制得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。(HNMR(CD3OD)51.86-1,96(m，1H)196-2.09(m,1H)2,11-2.22(m,1H)2J2(dd,./=3,!，6.7Hz,1H)3..34-J.36(m,1H)丄44(s,犯).3.47-3—55(m,1H),3,64(s,2H),3.87(d,J=4.9Hz，1H),4.38(d,/=!3.iHz,1H),4.71(d,/=I3.1Hz,IH)，7.44(t,J=7.9Hz,IH)'7,53-7.60(m,2H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),8.00(d,>6.7Hz'IH)，8,45(t,7=7.9Hz，1H).權(quán)利要求1.式(I)的化合物式(I)或其治療上可接受的鹽，其中2.式(I)的化合物式(I)或其治療上可接受的鹽，其中R!、112和113獨(dú)立地選自氫和卣素；A^選自芳基和雜芳基，其中ArJ壬選被鹵素取代；Xi是亞烷基；Z是雜環(huán)，其中Z任選被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卣代烷基、羥烷基、NRcRd和NRcRd烷基；和Rc和Ro獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)夂克基和環(huán)烷基烷基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中An是苯基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是任選被1、2、3或4個取代基取代的吡咯烷基，所述的取代基選自鏈烯基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、卣素、卣代烷基、羥基、羥烷基、NRCRD、NRcRd烷基、(NRcRo)羰基、(NRcRo)羰基烷基和氧代；和Rc和Rn獨(dú)立地選自氳、烷基、烷基羰基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是任選被NRcRD取代的吡咯烷基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是任選被烷基取代的吡咯烷基。7.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是任選被NRcRo烷基取代的吡咯烷基。8.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是任選被羥烷基取代的吡咯烷基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中An是苯基和Z是吡咯烷基。10.權(quán)利要求1的化合物，其中An是被卣素取代的苯基。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R"R2和R3是氫。12.—種化合物，其選自6-氟-2-[4-(2-曱基吡咯烷-1-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；6-氟-2-[4-((S)-2-羥曱基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；6-氟-2-[4-(2-三氟甲基吡咯烷-l-基曱基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-[4-(2-乙基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-6-氟-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；6-氟-2-[4-(2-異丙基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；6-氟-2-[4-((R)-2-羥基甲基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-[4-((S)-2-羥基甲基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-[4-(2-三氟曱基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-[4-(2-異丙基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-[4-(2-乙基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-[4-((R)-2-羥基曱基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-111-苯并咪唑-4-甲酰胺；6-氯-2-[4-(2-三氟甲基吡咯烷-l-基曱基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；6-氯-2-[4-(2-異丙基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；6-氯-2-[4-((S)-2-羥基甲基吡咯烷-l-基甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；6-氯-2-[4-((R)-2-羥基甲基吡咯烷-l-基曱基)苯基]-m-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-^-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)-乙基]苯基;HH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-[2-氟-4-((S)-2-羥基甲基吡咯烷-1-基曱基)苯基]-1H-笨并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-[(3-氨基吡咯烷-l-基)曱基]苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-{[3-(二甲氨基)。比咯烷-l-基]曱基}苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-([3-(異丙氨基)。比咯烷-l-基]甲基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-[4-((3-[(環(huán)丙基甲基)氨基]p比咯烷-l-基)曱基)苯基]-lH-苯并咪唑_4-曱酰胺；2-(4-{[3-(環(huán)丁基氨基)口比咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-([3-(二環(huán)丁基氨基)p比咯烷-l-基]甲基〉笨基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-([2-(氨基曱基)吡咯烷-l-基]曱基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰2-[4-({2-[(二曱氨基)甲基]處咯烷-1-基}甲基)苯基]-川-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-[(2-U(環(huán)丙基曱基)氨基]甲基〉吡咯烷-l-基)曱基]苯基卜lH-苯并咪唑_4-甲酰胺；2-[4-((2-[(二環(huán)丁基氨基)曱基]處咯烷-l-基)甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-[4-((2-[(異丙氨基)甲基]吡咯烷-l-基)甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-([(2S,5S)-2,5-二(甲氧基曱基)口比咯烷-l-基]曱基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(2-氟-4-[(2-甲基吡咯烷-l-基)曱基]苯基卜lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-([3-(二甲氨基)p比咯烷-l-基]曱基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-[(3-氨基吡咯烷-l-基)甲基]-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(2-氟-4-U(2R)-2-(羥曱基)吡咯烷-l-基]曱基)苯基)-lH-苯并咪唑一4-甲酰胺;2-[4-(l-吡咯烷-l-基乙基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-[l-(4-甲基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)乙基]苯基卜lH-苯并咪唑-4-甲酰胺;2-[4-(l-(氮雜環(huán)庚烷-l-基-乙基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-[4-(l-(嗎啉-4-基乙基)苯基]-11"1-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-{4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-[l-(4-異丙基哌嗪-l-基)乙基]苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-[4-(1-甲基-l-吡咯烷-l-基乙基)苯基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-[5-(l-嗎啉-4-基乙基)噻吩-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(2-氟-4-([(2S)-2-(曱氧基甲基)。比咯烷-l-基]曱基)苯基)-lH-笨并咪唑_4-甲酰胺；和2-(2-氟-4-([(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-l-基]甲基}笨基)-lH-苯并咪唑_4-曱酰胺。13.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的式(I)化合物或其治療上可接受的鹽，以及與其結(jié)合的治療上可接受的載體。14.一種抑制在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，所述方法包含給藥所述哺乳動物治療可接受量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其治療上可接受的鹽。15.—種治療在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的炎癥的方法，所述方法包含給藥所述哺乳動物治療可接受量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其治療上可接受的鹽。16.—種治療在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的膿毒癥的方法，該方法包含給藥所述哺乳動物治療可接受量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其治療上可接受的鹽。17.—種治療在公認(rèn)需要這種治療的哺乳動物中的膿毒性休克的方法，該方法包含給藥所述哺乳動物治療可接受量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其治療上可接受的鹽。18.—種治療在^^i人需要這種治療的哺乳動物中的癌癥的方法，該方法包含給藥所述哺乳動物治療可接受量的式(I)的化合物或其治療上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的1H-苯并咪唑-4-羧酰胺類化合物，它們的制備，以及它們作為所述酶聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制劑在藥物制備中的用途。文檔編號C07D403/10GK101511821SQ200780015824公開日2009年8月19日申請日期2007年5月2日優(yōu)先權(quán)日2006年5月2日發(fā)明者S·A·托馬斯,T·D·彭寧,V·B·甘地,V·L·吉蘭達(dá),朱貴東,龔建春申請人:艾博特公司