專利名稱：：稠雜環(huán)化合物及其作為mGluR5調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的化合物、它們?cè)谥委熤械挠猛竞桶撔路f的化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸通過(guò)結(jié)合并從而活化細(xì)胞表面受體而產(chǎn)生其對(duì)中樞神經(jīng)元的作用。這些受體已經(jīng)根據(jù)受體蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、受體將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)的手段和藥理學(xué)特征被分為二個(gè)主要類型，離子型谷氨酸受體(ionotropicglutamatereceptor)和代謝型谷氛酸受體(metabotropicglutamatereceptor)。代謝型谷氨酸受體(mGluRs)為與G蛋白質(zhì)偶聯(lián)的受體，其在結(jié)合谷氨酸之后活化多種細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)。在完整的哺乳動(dòng)物神經(jīng)元中的mGluRs的活化引起一種或多種以下響應(yīng)磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；細(xì)胞內(nèi)鈣釋放；磷脂酶D活化；腺苷酸環(huán)化酶的活化或抑制；環(huán)腺普酸(cAMP)的形成增加或減少；鳥(niǎo)苷酰環(huán)化酶的活化；環(huán)單磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸釋放增加；以及電壓控制的和配體控制的離子通道活性的增加或降低。Schoepp等人,TrendsPharmacol.Sci.,14:13(1993);Schoepp,Meurochem.Int.,24:439(1994》Pin等人，Neuropharmacology,34:1(1995);Bordi和Ugolini，Prog.Ne腦biol.,59:55(1999)。已經(jīng)通過(guò)分子克隆鑒定了八種不同的mGluR亞型，稱mGluRl到mGluR8。Nakanishi,Neuron,13:1031(1994);Pin等人，Neuropharmacology,34:1(1995);Knopfel等人，J.Med.Chem.,38:1417(1995)。另外的受體多樣性通過(guò)某些mGluR亞型的可變剪接形式的表達(dá)而發(fā)生。Pin等人，PNAS,89:10331(1992);Minakami等人，BBRC,199:1136(1994);Joly等人，J.Neurosci.，15:3970(1995)。代謝型谷氨酸受體亞型可根據(jù)氨基酸序列同源性、受體利用的第二信使系統(tǒng)和它們的藥理學(xué)特征被再分成三組，第i組、第n組、和第III組mGluRs。第I組mGluR包括mGluRl、mGluR5及其可變剪接變體。激動(dòng)劑與這些受體的結(jié)合引起磷脂酶C活化和隨后的細(xì)胞內(nèi)4丐的轉(zhuǎn)移。神經(jīng)病癥、精神病癥和疼痛病癥闡明第I組mGluRs的生理學(xué)作用的努力表明，這些受體的活化引起神經(jīng)元的興奮。不同的研究證明，第I組mGluRs激動(dòng)劑可以在施用于海馬、大腦皮質(zhì)、小腦和丘腦以及其它CNS區(qū)域中的神經(jīng)元時(shí)產(chǎn)生突觸后興奮。證據(jù)表明這種興奮是由于突觸后mGluRs的直接活化，但是還已表明存在有突觸前mGluRs的活化，引起神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增力口。Baskys，TrendsPharmacol.Sci.,15:92(1992);Schoepp,Neurochem.Int.,24:439(1994》Pin等人,Neuropharmacology,34:1(1995);Watkins等人，Trendspharmacol.Sci.,15:33(1994)。代謝型谷氨酸受體參與在哺乳動(dòng)物CNS中的許多正常過(guò)程中。mGluRs的活化已被證明是誘導(dǎo)海馬長(zhǎng)時(shí)增強(qiáng)和小腦長(zhǎng)時(shí)抑制所需要的。Bashir等人,Nat腦363:347(1993);Bortolotto等人，Nature368:740(1994);Aiba等人，Cell79:365(1994);Aiba等人，Cell79:377(1994)。此外，已經(jīng)證明了mGluR的活化在傷害感受和痛覺(jué)喪失中的作用，Meller等人，Neuroreport,4:879(1993);Bordi和Ugolini，BrainRes.,871:223(1999)。另外，mGluR活化已經(jīng)表現(xiàn)出在多種其它正常過(guò)程中起調(diào)節(jié)作用，所述過(guò)程包括突觸傳遞、神經(jīng)元發(fā)育、細(xì)胞凋亡性神經(jīng)元死亡、突觸可塑性、空間學(xué)習(xí)、嗅覺(jué)記憶、心搏動(dòng)的中樞控制、覺(jué)醒、運(yùn)動(dòng)控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi,Neuron13:1031(1994);Pin等人，Neuropharmacology34:1;Knopfel等人，J.Med.Chem.38:1417(1995)。另外，第I組代謝型谷氨酸受體，特別是mGluR5，已經(jīng)表現(xiàn)出在多種病理生理學(xué)過(guò)程和影響CNS的病癥中起作用。這些病癥包括中風(fēng)、頭創(chuàng)傷、缺氧和缺血損傷、低血糖、癲癇癥、神經(jīng)變性病癥比如阿爾茨海默氏病和疼痛。Schoepp等人，TrendsPharmacol.Sci.14:13(1993);Cunningham等人,LifeSci.54:135(1994);Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.17:31(1994);Pin等人,Neuropharmacology^:1(1995);Knopfel等人，J.Med.Chem.38:1417(1995);Spooren等人，TrendsPharmacol.Sci.22:331(2001);Gasparini等人，Curr.Opin.Pha腿col.2:43(2002);Neugebauer,Pain98:1(2002)。這些病癥的大部分病理學(xué)被認(rèn)為是由于谷氨酸誘導(dǎo)的CNS神經(jīng)元過(guò)度興奮。因?yàn)榈贗組mGluRs看起來(lái)通過(guò)突觸后的機(jī)制和增強(qiáng)的突觸前谷氨酸釋放來(lái)增加谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮，它們的活化可能對(duì)所述病理學(xué)有責(zé)任。因此，第I組mGluR受體的選^^性拮抗劑可能在治療上是有利的，特別是作為神經(jīng)保護(hù)劑、鎮(zhèn)痛藥或抗驚厥藥。在闡明代謝型谷氨酸受體(特別是第I組)的神經(jīng)生理學(xué)作用方面的新進(jìn)展已經(jīng)確定了這些受體在治療急性和慢性神經(jīng)病和精神障礙和慢性及急性疼痛病中是有前途的藥物靶標(biāo)。胃腸道病癥下食道括約肌(LES)易于間歇性松弛。結(jié)果，因?yàn)闄C(jī)械屏障在這時(shí)暫時(shí)喪失，來(lái)自胃的流體可以進(jìn)入食道，這種情況以下簡(jiǎn)稱為"返流，，現(xiàn)象。胃-食管返流病(GERD)是最常見(jiàn)的上胃腸道疾病。當(dāng)前的藥物療法針對(duì)減少胃酸分泌，或針對(duì)中和食道中的酸。返流的主要機(jī)制已被認(rèn)為是取決于張力減退的下食道括約肌。然而，例如，Holloway&Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19第517-535頁(yè)中表明，大多數(shù)的返流急性發(fā)作在暫時(shí)性下食道括約肌松弛(TLESR)過(guò)程中發(fā)生，即不是由吞咽引起的松弛。還表明，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的。根據(jù)本發(fā)明的新穎的化合物被認(rèn)為可用于抑制暫時(shí)性下食道括約肌松弛(TLESR)并由此用于治療胃-食管返流病(GERD)。公知的是某些化合物會(huì)對(duì)人類心臟復(fù)極化產(chǎn)生令人不期望的影響，心電圖(ECG)上觀察為延長(zhǎng)的QT間隔。在極端的情況中，這種藥物引起的QT間隔的延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致一種稱為T(mén)orsadesdePointes(TdP;Vandenberg等人hERGK+channels:friendandfoe.TrendsPharmacolSci2001;22:240-246)類型的心律不齊，最終導(dǎo)致心室纖維顫動(dòng)和猝死。在這種綜合癥中主要的事件是這些化合物對(duì)于延時(shí)整流鉀電流(IKr)的快速成分的抑制。所述的化合物結(jié)合到承載這種電流的通道蛋白的成孔a亞組，該亞組是通過(guò)人類ether-a-go-go-related基因(hERG)編碼的。因?yàn)镮kr在心臟動(dòng)作電位平臺(tái)的復(fù)極化中起關(guān)鍵的作用，因此它的抑制減慢了復(fù)極化，這是用QT間隔的延長(zhǎng)來(lái)證明的。同時(shí)QT間隔的延長(zhǎng)本身不是一種安全的關(guān)系，它帶有對(duì)心臟血管不利影響的危險(xiǎn)，并且在小百分比人群中它會(huì)導(dǎo)致TdP和心室纖維顫動(dòng)的惡化。通常，本發(fā)明的化合物具有低的耐hERG編碼的鉀通道的活性。在這點(diǎn)上來(lái)說(shuō)，體外的低的耐hERG活性預(yù)示著體內(nèi)低活性。同樣令人期望的是具有良好的代謝穩(wěn)定性的藥物，目的是增強(qiáng)該藥物的效力。體夕卜的耐人類微神經(jīng)元體新陳代謝(microsomalmetabolism)的穩(wěn)定性預(yù)示著體內(nèi)的對(duì)于新陳代謝的穩(wěn)定性。因?yàn)樗鼈兊纳韺W(xué)的和病理生理學(xué)的重要意義，這里需要新的有效的mGluR激動(dòng)劑和拮抗劑，其對(duì)于mGluR亞型，特別是對(duì)于第I組受體亞型，最特別是對(duì)于mGluR5表現(xiàn)出高選擇性。本發(fā)明的目標(biāo)是提供一種化合物，其在代謝型(metabotropic)谷氨酸受體(mGluR)上，特別是在mGluR5受體上表現(xiàn)出活性。特別地，根據(jù)本發(fā)明的化合物主要是外圍作用，即具有有限的通過(guò)血-腦屏障的能力。發(fā)明描述本發(fā)明涉及式I的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、同工型、互變異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)(enantiomerically)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中W是甲基、卣素或者氰基；W是氫或者氟；W是氫、氟或者d-C3烷基;R"是氫或者d-C3烷基；X是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和Z是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>Rs是氫、C!-C3烷基、CrC3面代烷基、C廣C3烷氧基；或者是d-C3囟代烷氧基；W是氫、d-Q烷基、CrC3卣代烷基或者d-C3囟代烷氧基；R"是氫、氟或者d-C3烷基。在一種實(shí)施方案中Ri是卣素或者氰基。在另外一種實(shí)施方案中，R1是氯。在另外一種實(shí)施方案中，R1是氰基。在另外一種實(shí)施方案中，112是氫。在一種另外的實(shí)施方案中，113是氫或者氟。在一種另外的實(shí)施方案中，W是氫或者曱基。在一種另外的實(shí)施方案中，RS是氫，C廣C2烷基或者Cj-C2烷氧基。在一種另外的實(shí)施方案中，！^是氫，d-C2烷基或者C,-C2烷氧基。在一種另外的實(shí)施方案中，R"是C,-C2烷基或者d-C2烷氧基。另外一種實(shí)施方案是一種藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的式I的化合物，以及相組合的一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。其它的實(shí)施方案(如下面更詳細(xì)描述的)涉及式I的化合物在治療中的用途，在治療mGluR5介導(dǎo)病癥中的用途，在制造用于治療mGluR5介導(dǎo)病癥的藥物中的用途。仍然的其它實(shí)施方案涉及一種治療mGluR5介導(dǎo)病癥的方法，其包含給予哺乳動(dòng)物治療有效量的式I的化合物。在另外一種實(shí)施方案中，這里提供一種抑制mGluR5受體活化的方法，其包含用有效量的式I的化合物處理含有所述受體的細(xì)胞。本發(fā)明的化合物在治療中是有用的，特別是在治療神經(jīng)學(xué)、精神病學(xué)、疼痛和胃腸疾病中是有用的。本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化的，例如水合的，以及未溶劑化的形式存在。將進(jìn)一步理解本發(fā)明包括式I化合物的所有這些溶劑化的形式。式I的化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通常，本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是使用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得的，例如，通過(guò)使充分堿性的化合物，例如烷基胺，與適宜的酸，例如HC1、乙酸或甲烷磺酸，反應(yīng)以得到具有生理學(xué)可接受的陰離子的鹽。通過(guò)在水性介質(zhì)中用一當(dāng)量堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇鹽(比如乙醇鹽或甲醇鹽)，或適宜的堿性有機(jī)胺(比如膽堿或葡甲胺(meglumine))處理具有適宜的酸性質(zhì)子比如羧酸或酚的本發(fā)明的化合物，然后通過(guò)常規(guī)純化技術(shù)制備相應(yīng)的堿金屬(比如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(比如釣)鹽也是可能的。另外，季銨鹽可以通過(guò)例如向中性胺中加入烷基化劑來(lái)制備。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物可以轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是酸加成鹽比如氳氯化物、氬溴化物、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽或?qū)醣交撬猁}。在式I的定義中通用的術(shù)語(yǔ)具有下面的含義作為此處所用的卣素選自氯、氟、溴或碘。CVC3烷基是具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基基團(tuán)，例如曱基，乙基，正丙基或者異丙基。CrC3烷氧基是具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)，例如曱氧基，乙氧基，異丙氧基或者正丙氧基。C,-C3卣代烷氧基是具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)，例如曱氧基，乙氧基或正丙氧基，其中至少一個(gè)碳原子被卣素原子取代。全部的化學(xué)名稱是使用由ISIS圖獲得的被稱為AutoNom軟件來(lái)產(chǎn)生的。在上面的式I中，X可以以兩種可能的取向中的任意一種而存在。藥物組合物本發(fā)明的化合物可以配制成包括式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的常規(guī)藥物組合物。藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形制劑包括，但不限于粉劑、片劑、可分散的顆粒、膠嚢、扁嚢劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可充當(dāng)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、混懸劑、粘合劑或片劑崩解劑。固體載體也可以是包封物質(zhì)。在粉劑中，載體為細(xì)碎的固體，其與本發(fā)明的細(xì)碎的化合物或活性組分成混合物形式。在片劑中，活性組分與具有所需結(jié)合性質(zhì)的載體以適宜的比例混合，并且被壓制成所需的形狀和尺寸。為了制備栓劑組合物，首先熔化低熔點(diǎn)的蠟比如脂肪酸甘油酯和可可油的混合物，并通過(guò)例如攪拌將活性成分分散在其中。然后，將熔融均相混合物傾倒入適宜尺寸的模具中，并4吏其冷卻和凝固。適宜的載體包括，但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)的蠟、可可油等。術(shù)語(yǔ)組合物也意在包括活性成分和用作載體的包封物質(zhì)的制劑，S包圍的膠嚢。同樣地，^括扁嚢劑、。^''、—、'、'片劑、粉末、扁嚢劑和膠嚢可用作適于口服給藥的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳液。例如，活性化合物的無(wú)菌水或水丙二醇溶液可以是適于非腸道給藥的液體制劑。液體組合物也可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。用于口服給藥的水溶液可以通過(guò)將活性組分溶于水中并根據(jù)需要加入適宜的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。用于口服使用的含水懸浮液可以通過(guò)將細(xì)碎的活性組分與粘性物質(zhì)分散在水中來(lái)制備，所述粘性物質(zhì)比如天然合成的樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉和藥物制劑領(lǐng)域已知的其它混懸劑。旨在用于口服使用的示例性的組合物可包含一種或多種著色劑、甜"味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。根據(jù)給藥方式，所述藥物組合物包括約0.05。/。w(重量百分?jǐn)?shù))至約99%w,更特別是從約0.10。/。w至50。/。w的本發(fā)明的化合物，所有的重量百分?jǐn)?shù)基于所述組合物的總重量。用于實(shí)施本發(fā)明的治療有效量可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用已知的標(biāo)準(zhǔn)(該標(biāo)準(zhǔn)包括個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng))確定，并結(jié)合正治療或正預(yù)防的疾病來(lái)理解。醫(yī)療用途已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療與mGluR5的興奮性活化有關(guān)的病癥，和用于抑制由mGluR5的興奮性活化引起的神經(jīng)元損用。；。、，_'包括mGluR5的第I組mGluR受體在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)及其它組織中高度表達(dá)。因此，期望本發(fā)明的化合物非常適合用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥，比如急性和慢性神經(jīng)病癥和精神病癥、胃腸道病癥和慢性和急性疼痛病癥。本發(fā)明涉及用于治療的如上定義的式I的化合物。本發(fā)明涉及用于治療mGluR5介導(dǎo)的病癥的如上定義的式I的化合物。本發(fā)明涉及用于治療下述病癥的如上定義的式I的化合物阿爾茨海默病老年性癡呆、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、帕金森癥、月幾萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏舞蹈病、偏頭痛、癲癇癥、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、急性焦慮癥、眼科病癥比如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼、聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)病癥比如耳鳴、化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病癥、皰滲后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受性、依賴性、脆X綜合癥、卩瓜獨(dú)癥、精神發(fā)育阻滯、精神分裂癥和唐氏綜合征。本發(fā)明涉及用于治療疼痛的如上定義的式I的化合物與偏頭痛有關(guān)的疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛病癥比如糖尿病性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病、腰痛(lowbackpain)、術(shù)后疼痛和與多種包括癌癥的病癥有關(guān)的疼痛、心絞痛、腎或膽絞痛、月經(jīng)痛、偏頭痛和痛風(fēng)。本發(fā)明涉及用于治療中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖癥、心血管疾病和癲癇癥的如上定義的式I的化合物。本發(fā)明還涉及如上定義的式I的化合物在制備治療第I組mGluR受體介導(dǎo)的病癥和任一種上述病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及根據(jù)式I的化合物在治療胃腸道病癥中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物在制備如下應(yīng)用的藥物中的用途用于抑制暫時(shí)性下食道括約肌松弛、用于治療GERD、用于預(yù)防胃食道返流、用于治療回流、用于治療哮喘、用于治療喉炎、用于治療肺病、用于處理發(fā)育停滯、用于治療過(guò)敏性腸綜合癥(IBS)和用于治療功能性消化不良(FD)。本發(fā)明另外一種實(shí)施方案中涉及式I的化合物用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥或者尿失緊的用途。此處的措詞"TLESR"(暫時(shí)性下食道括約肌松弛)根據(jù)Mittal，R.K,'Holloway,R.H.,Penagini,R.,Blackshaw,L.A.，Dent,J.,1995;Transientloweresophagealsphincterrelaxation.Gastroenterology,109,第601-610頁(yè)來(lái)定義。此處的措詞"返流"是指因?yàn)闄C(jī)械屏障在這時(shí)暫時(shí)喪失，來(lái)自胃的流體能夠進(jìn)入食道。此處的措詞"GERD，，(胃食管返流病)根據(jù)vanHeerwarden，M.A.，SmoutA.J.P.M.,2000;Diagnosisofrefluxdisease.BailliSre，sClin.Gastroenterol.14,第759-774頁(yè)定義。上面的式I的化合物下面的情況中是有用的治療或者預(yù)防肥胖或超重(例如促進(jìn)體重減輕和保持體重減輕)，預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)體重增加(例如反彈、藥物引起的或者戒煙后遺癥)，調(diào)節(jié)食;fe夂和/或攝入過(guò)量，飲食疾病(例如暴飲暴食、厭食、易餓癥和強(qiáng)迫癥)和成癮癥(對(duì)于藥物、煙草、酒精、任何可口的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或者不重要的食物種類的成癮癥)。本發(fā)明也提供用于治療患有mGluR5-介導(dǎo)的病癥和任意上述病癥或具有患所述病癥風(fēng)險(xiǎn)的患者的所述病癥的方法，其包括給藥所述患者如上定義的有效量的式I的化合物。用于治療性或預(yù)防性處理特定病癥所需的劑量將根據(jù)治療的主體、給藥途徑和正治療的疾病的嚴(yán)重程度而進(jìn)行必要的變化。在本說(shuō)明書(shū)上下文中，術(shù)語(yǔ)"治療"和"療法"包^:預(yù)防或者防止，除非特定地指出相反的意思。術(shù)語(yǔ)"治療的"應(yīng)當(dāng)作相應(yīng)的理解。在本說(shuō)明書(shū)里，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"拮抗劑"和"抑制劑"是指通過(guò)任何方式部分地或完全地阻斷引起配體產(chǎn)生響應(yīng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的響應(yīng)化合物。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"病癥"指與代謝型谷氨酸受體活性有關(guān)的任何病癥和疾病。本發(fā)明的一種實(shí)施方案是式I的化合物和酸分泌物抑制劑(acidsecretioninhibitingagent)的纟且合(combination)。才艮l居本發(fā)明的"纟且合，，可以作為"固定組合(fixcombinatkm)"或者作為"試劑盒組合(kitofpartscombination)"而存在。"固定組合"指的是一種組合，其中(i)至少一種酸分泌物抑制劑；和(ii)至少一種式I的化合物存在于一個(gè)計(jì)量單位中。"試劑盒組合"指的是一種組合，其中(i)至少一種酸分泌物抑制劑；和(ii)至少一種式I的化合物存在于大于一個(gè)計(jì)量單位中。"試劑盒組合"的組份可以同時(shí)的、依次的或分別的《合藥。酸分泌物抑制劑與本發(fā)明所用的式I化合物的摩爾比是1:100-100:1,例如1:50-50:1或者1:20-20:1或者1:10-10:1。這兩種藥物可以以相比的比例來(lái)分別給藥。酸分泌物抑制劑的例子是H2阻斷劑，例如西咪替丁(cimetidine)，雷尼替丁(ranitidine);以及質(zhì)子泵抑制劑例如吡啶基甲石黃酰基苯并咪p坐<列^口奧美3立p坐(omeprazole)，依美一立口坐(esomeprazole)，蘭索4立口坐(lansoprazole),泮^乇4i哇(pantoprazole),雷貝^立峻(rabeprazole)或者相關(guān)的物質(zhì)例如來(lái)明4立卩坐(leminoprazole)。非醫(yī)療用途除了它們?cè)谥委熕幬镏械挠猛局?，式I的化合物、其鹽和這樣的化合物的水合物還可在用于體外和體內(nèi)試-瞼系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理學(xué)工具，所述試驗(yàn)系統(tǒng)用于在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中評(píng)價(jià)mGluR相關(guān)活性的抑制劑的作用，作為尋找新的治療劑的研究的一部分。制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于制備式I的化合物、或其鹽的方法。在下述對(duì)這些方法的整個(gè)說(shuō)明中，應(yīng)當(dāng)理解，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，以有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的方式對(duì)各種反應(yīng)物和中間體加上適宜的保護(hù)基并隨后將其除去。使用這樣的保護(hù)基的常規(guī)方法以及適宜的保護(hù)基的實(shí)例在例如"ProtectiveGroupsin有機(jī)Synthesis"，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley畫(huà)Interscience，NewYork,(1999)中描述。在下述對(duì)這些方法的整個(gè)說(shuō)明中還應(yīng)當(dāng)理解交聯(lián)偶合可以以有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員易于理解的方式來(lái)進(jìn)行。常規(guī)的用于交聯(lián)偶合的方'法4葛述于例3口"OrganometallicsinSynthesis，,M.Schlosser(Ed.),JohnWiley和Sons(2001)中?？s寫(xiě)atm大氣aq.水性BINAP2，2'-雙(二苯基膦基(phosphino))-1，1'-聯(lián)萘Boc叔丁氧基羰基CDIN，N'-羰基二咪唑DCCN,N-二環(huán)己基碳二亞胺DCM二氯曱烷DBU二氮雜(1，3)雙環(huán)[5.4.0]十一烷DEAN,N-二異丙基乙基胺DIBAL-H二異丁基氬化鋁DICN,N'-二異丙基碳二亞胺DMAPN,N-二曱基-4-氨基吡咬DMF二曱基曱酰胺DMSO二甲基亞石風(fēng)DPPF二苯基膦基(phosphino)二茂鐵EA醋酸乙酯EDCIN-[3-(二曱基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺Et20二乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Etl碘乙烷Et乙基Fmoc9-芴基曱氧基羰基h小時(shí)HetAr雜芳基HOBtN-羥基苯并三唑HBTUO-(苯并三唑-l-基)-N,N,N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酉;(tetramethyluroniumhexafluorophosphate)HPLC高效液相色譜LAH氫化鋁鋰LCMSHPLC質(zhì)譜MCPBA間氯苯甲酸MeCN乙腈MeOH曱醇min分鐘Mel碘甲烷MeMgCl曱基氯化鎂Me曱基n-BuLil-丁基鋰NaOAc乙酸鈉雨R核磁共振麗PN-曱基吡咯烷酮nBuLil-丁基鋰O.Il.一整夜RT，rt,r丄室溫TEA三乙胺THF四氬吹喃nBu正丁基OMs甲磺酸酯或者曱烷磺酸酯OTs甲苯磺酸酯或者4-曱基苯磺酸酯PCC吡啶ft氯鉻酸鹽PPTS吡啶牽翁對(duì)曱苯磺酸鹽TBAF四丁基氟化銨pTsOH對(duì)曱苯磺酸SPE固相萃取(通常含有用于小型色譜法的硅膠)sat.飽和的式I化合物的異P惡唑前體的形成方案1式I的化合物可以通過(guò)式II和III的化合物之間的1,3-偶才及成環(huán)加成(cycloaddition)來(lái)制備，在堿性條件下使用合適的;咸例如碳酸氫鈉或者三乙胺在合適的溫度(0。C-100。C)在溶劑例如曱苯中進(jìn)行。II型化合物的合成已經(jīng)先前在文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述，例如Kim,JaeNyoung;Ryu，EungK;J.Org.Chem.(1992)，57，6649-50。與III型的乙炔的1,3"禺才及成環(huán)加成還可以使用IV型取代的硝基甲烷經(jīng)由與親電試劑例如PhNCO在堿例如三乙胺存在下在高溫(50-100。C)的活化來(lái)完成。Li,C畫(huà)S.;Lacasse，E.;TetrahedronLett.(2002)43;3565-3568。幾種III型化合物是市售的，或者可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來(lái)合成?；蛘?，式I的化合物(X是異嚅唑)(其可以由曱基酮VI與酯使用利用這樣的堿例如氬化鈉或4又丁醇鉀的石成性條件從Claisen縮合來(lái)獲得)，可以如下來(lái)產(chǎn)生式VIII的化合物進(jìn)行縮合，隨后使用羥胺，例如以鹽酸鹽的形式在高溫(60-120。C)成環(huán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>方案2應(yīng)當(dāng)理解對(duì)這兩種方法而言，隨后的官能團(tuán)變換是必需的。在酯基的情況中，這些變換可以包括但不限于下面的三種過(guò)程中的任一a)4吏用合適的還原劑例如LAH在溶劑例如THF中進(jìn)行完全還原。b)使用合適的選擇性還原劑例如DIBAL進(jìn)行部分還原，隨后用烷基金屬試劑進(jìn)行加成。c)用烷基金屬試劑例如烷基卣化鎂在溶劑例如甲苯或者THF中進(jìn)行加成，隨后用例如硼氫化鈉在甲醇中還原。所述的化合物，和在非限定的合成路線中的相應(yīng)的中間體(其的制備在下面給出)可用于式I的化合物的進(jìn)一步的制備或者可以代表所述的化合物。其他起始材料是市售的或者可以經(jīng)由文獻(xiàn)中所述的方法來(lái)制備。氨基[1,2,4]三唑中間體的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>方案3關(guān)于方案3，氨基[1，2,4]三唑XIII是如下來(lái)獲得在合適的溶劑例如THF，吡咬或者DMF中在-20-100。C，將石灰并亞肼基二酰胺(carbonohydrazonicdiamide)XI用帶有消去基團(tuán)(LG)的合適的酰化劑進(jìn)行處理。該反應(yīng)最初導(dǎo)致開(kāi)環(huán)的中間體XII，其自然的形成三唑環(huán)，或者可以通過(guò)在例如吡咬或者DMF中在50-200°C加熱來(lái)獲得三唑環(huán)。消去基團(tuán)(LG)可以是氯或者任何其它合適的消去基團(tuán)，例如通過(guò)用下述的常規(guī)活化試劑在原位處理相應(yīng)的酸(LG是OH)而產(chǎn)生的。碳并亞肼基二酰胺(carbonohydrazonicdiamide)XI可以從異石克脲(isothiourea)IX來(lái)獲得，在其中S-烷基(例如方案4所示的S-Me)部分充當(dāng)了用肼在溶劑中在-20至180°C進(jìn)行處理時(shí)的消去基團(tuán)，所述的溶劑是例如吡啶，甲醇，乙醇，2-丙醇，THF,DMSO等。開(kāi)環(huán)中間體XII還可以通過(guò)用酰肼(acylhydrazine)在所述的與肼的反應(yīng)相同的條件下對(duì)異硫脲(isothiourea)進(jìn)行處理來(lái)直接產(chǎn)生。異硫脲(isothiourea)是通過(guò)將相應(yīng)的石克脲用例如MeI或者EtI在丙酮、EtOH、THF、DCM等中在-100到100。C進(jìn)行S-烷基化而獲得的。式vm化合物的官能團(tuán)變換_〃r4p4-烷基g<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>還原(R4=H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>LG=OMs或OTs等方案4關(guān)于方案4，醇XVI可以例如通過(guò)常規(guī)的方法，使用例如三苯膦與碘、N-溴琥珀酰亞胺或者N-氯琥珀酰亞胺的組合來(lái)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的卣化物XVII(LG-C1、Br等等)，或者可選4奪的通過(guò)用三溴膦或者亞石克酰氯(thionylchloride)進(jìn)行處理來(lái)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的卣化物。在一種類似的方式中，醇XVI可以如下來(lái)轉(zhuǎn)化為其它的消去基團(tuán)例如甲磺酰酯(mesylate)或者甲苯磺酰酯(tosylate):使用適當(dāng)?shù)幕酋Ｘ栈?sulfonylhalide)或者磺酰酸酐(sulfonylanhydride)在非親核堿存在下與醇來(lái)獲得相應(yīng)的磺酸酯。氯化物或磺酸酯可以通過(guò)用溴鹽例如LiBr,或者碘鹽進(jìn)行處理來(lái)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的溴化物或者碘化物。另外的獲得醇XVI的常規(guī)方法包括使用普通的還原劑例如硼烷、硼氬化鋰、氫化鋁鋰，或者氫氣在過(guò)渡元素金屬催化劑(例如諸如釕(ruthenium)或銥(iridium)的絡(luò)合物，或者可選擇的鈀(palladium)/碳)存在下對(duì)XIV和XV中相應(yīng)的含羰基的基團(tuán)(例如甲基或者乙基酯，醛(114是H)或者酮(R4不是H)進(jìn)行還原。式I化合物的通用合成隨后所述的制備最終的化合物的非限制性的方法是說(shuō)明性的并通過(guò)其中通用基團(tuán)，或者中間體的其它結(jié)構(gòu)元素相應(yīng)于式I的那些的圖來(lái)示例性說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解的是含有除式I的那些之外的任何其它通用基團(tuán)或者結(jié)構(gòu)元素的中間體可以用于該示例性的反應(yīng)中，前提是這種基團(tuán)或者元素不妨礙所述的反應(yīng)并且它可以在隨后的階段中化學(xué)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I的基團(tuán)或者元素，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。連接到親核三唑氮關(guān)于方案5,式I的化合物可以通過(guò)消去基團(tuán)(LG)的親核取代成鍵來(lái)制備，在其中三唑環(huán)外的NH部分充當(dāng)了親核試劑。三唑的陰離子形式的氮原子是在-100至150°C的溫度用堿/合適的溶劑例如LDA或nBuLi/THF、二乙醚或甲苯，或NaH或NaOtBu/例如DMF，或K2C03/乙腈或酮如2-丁酮處理相應(yīng)的質(zhì)子化中性原子而產(chǎn)生的。該LG優(yōu)選是氯，溴，OM和OT。所述的親核反應(yīng)還可以以立體選4奪的方式，通過(guò)使用對(duì)映異構(gòu)(enantiomerically)純的或富集的起始材料(其中消去基團(tuán)LG結(jié)合到立構(gòu)中心)來(lái)進(jìn)行。任選地，催化的或化學(xué)計(jì)量的堿金屬碘化物例如Lil可以存在于所述反應(yīng)中從而便于其通過(guò)消去基團(tuán)的原位取代來(lái)變?yōu)轫?iodo)。方案5本發(fā)明的實(shí)施方案現(xiàn)在將通過(guò)下面的非限定性實(shí)施例進(jìn)行闡明。一般方法所有的起始原料為市售獲得的或以前在文獻(xiàn)中所描述的。1H和13CNMR譜在300MHzBruker的Bruker300、400MHz的DPX400或100MHz的Varian+400分光計(jì)之一上記錄，使用TMS或者殘留溶劑信號(hào)作為參照。NMR測(cè)量是在S尺寸(S)進(jìn)行的。質(zhì)譜是在QTOFGlobalMicromass或WatersLCMS(其由Alliance2795(LC)和ZQ單quadropole(四極子)質(zhì)譜分光計(jì)組成)上進(jìn)行記錄的。該質(zhì)譜分光計(jì)裝備著以正或負(fù)離子方式運(yùn)行的電噴離子源。離子噴射電壓是士3kV,并且該質(zhì)鐠分光計(jì),人m/zlOO-700進(jìn)行掃描，掃描時(shí)間為0.8s。柱X-TerraMS,Waters,C8,2.1x50mm,3.5|am，柱溫設(shè)定為40。C。寸吏用線性梯度，在0%-100%乙腈運(yùn)行4分鐘，流速0.3mL/min。流動(dòng)相乙腈/10mM醋酸銨/5。/。乙腈/MilliQWater。制備色語(yǔ)運(yùn)行在帶有二級(jí)管陣列4笨測(cè)器的Gilson自動(dòng)制備HPLC上。柱XTerraMSC8,19x300mm,7jum。乙腈/0.1M醋酸銨/5%乙腈/MilliQWater的梯度，通常在13分鐘內(nèi)從20%運(yùn)行到60%的乙腈。流速20mL/min。MS觸發(fā)的制備LC運(yùn)行在帶有二級(jí)管陣列探測(cè)器和ZQ質(zhì)量探測(cè)器的Waters自動(dòng)才是純LC-MS系統(tǒng)上。柱XTerraMSC8，19x100mm，5|tim。乙腈/0.1M醋酸銨/5。/。乙腈/MilliQWater的梯度，在10分鐘內(nèi)從0%運(yùn)行到100%的乙腈。流速20mL/min。在某些情況中通過(guò)chromatotron的凈化是在旋轉(zhuǎn)的硅膠/石膏(Merck,60PF-254,帶有硫酸釣)涂覆的2mm涂層的玻璃板上，使用TCResearch7924Tchromatotron來(lái)進(jìn)行的。或者，在產(chǎn)物凈化過(guò)程中使用ChemElut萃取柱(Varian,cat#1219-8002)和MegaBE畫(huà)SI(BondElutSilica)SPE柱(Varian,cat#12256018;12256026;12256034)。微波加熱在產(chǎn)生2450MHz連續(xù)照射的Smith合成器單模式微波腔(PersonalChemistryAB,Uppsala,Sweden)中進(jìn)行。實(shí)施例實(shí)施例1:4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧-丁酸乙基酯在0。C,將氪化鈉(60%油分散體，1.24g,31.1mmol)按份加入到3國(guó)氯乙酰苯(4.0g,25.9mmo1)和草酸二乙酯(4.54g,31.1mmol)/DMF(32mL)溶液中。將該混合物在室溫?fù)璋?小時(shí)，然后在80。C加熱半小時(shí)。在冷卻之后將該混合物用3MHC1處理，然后用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用水和飽和鹽水清洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。所形成的殘留物然后通過(guò)快速柱色譜法在二氧化硅上使用0-10%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行凈化，得到標(biāo)題的化合物(4.43g,67%,黃色固體)。}HNMR(300MHz,CDC13):515.12(brs,1H),7.98(s,1H),7.88(d，1H),7.58(d,1H),7.47(t，1H)，7.05(s,1H),4.39(m,2H)，1.41(m，3H)。實(shí)施例2:5-(3-氯-苯基V異嗜唑-3-羧酸乙基酯和5-(3-氯-苯基)-異嚅唑-3-羧酸曱酯將來(lái)自實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(3.00g，11.8mmol)和鹽酸羥胺(2.46g,35.4mmol)在甲醇(60mL)中的溶液在80°C加熱4小時(shí)。在冷卻之后，將該混合物過(guò)濾并用冷的甲醇清洗來(lái)得到2.0g的標(biāo)題的白色固體化合物(產(chǎn)率71%)。其是曱基和乙基酯二者的混合物(主要是曱基)。'HNMR(300固z,CDC13):S7.82(s,1H)，7.72(m,1H)，7.47(m,2H)，4.03(s,3H)。實(shí)施例3:「5-(3-氯-苯基)-異嗜唑_3-基1-曱醇在室溫將氫化鋁鋰(320mg,8.4mmol)緩慢加入到實(shí)施例2的標(biāo)題化合物(2.0g,8.4mmol)的THF(100mL)溶液中。在1小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物用水淬滅，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用水和飽和鹽水清洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮。然后將所形成的殘留物通過(guò)快速柱色譜法使用15-40%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行凈化得到1.32g的標(biāo)題的黃色固體化合物(75%產(chǎn)率)。^麗R(300MHz，CDC13):57.78(s，1H),7.68(m,1H),7,43(m，2H),6.63(s，1H),4.84(d，2H)，2.23(t,1H)。實(shí)施例4:曱烷磺酸5-(3-氯-苯基)-異哺唑-3-基曱基酯在0。C，將三乙胺(965mg,9.5mmol)和甲烷磺酰氯(820mg，7.2mmo1)加入實(shí)施例3的標(biāo)題化合物(1.0g,4.8mmol)/二氯曱烷(50mL)溶液中。1小時(shí)之后，將該反應(yīng)混合物用冷的飽和碳酸氫鈉淬滅，然后將有機(jī)層用飽和鹽水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮來(lái)得到1.4g(100%產(chǎn)率)的標(biāo)題的淺棕色固體化合物。麗R(300MHz,CDC13):57.80(s,1H),7.70(m，1H),7.45(m,2H),6.73(s,1H),5.37(s,2H)，3.16(s,3H)。實(shí)施例5:l-「5-(3-氯-苯基)-異^唑-3-基l-乙酮在裝備有攪拌棒的螺口瓶中加入甲基碘化鎂(3M,在二乙醚中)(0.79mL，2.38mmo1)、甲苯(lmL)、四氫吹喃(0.39mL,4.77mmol)和三<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>乙胺(lmL,7.15mmol)。將該溶液冷卻到0。C并向其中加入實(shí)施例2的標(biāo)題化合物(300mg，1.19mmol)的曱苯(5mL)溶液。將所形成的混合物在0。C攪拌5h。該反應(yīng)混合物用1M鹽酸(水溶液，6.5mL，6.5mmo1)淬滅，用曱苯(35mL)稀釋，隨后用水(50mL)、飽和碳酸氫鈉(水溶液，30mL)、水(50mL)和鹽水(30mL)進(jìn)行清洗。真空濃縮有機(jī)相。將分離的殘留物溶解在曱醇(8mL)和20%的氫氧化鉀(水溶液，lmL)中。將該混合物在45。C攪拌30分鐘。此時(shí)真空濃縮混合物。所分離的殘留物溶解于曱苯(60mL)中，隨后用水(50mL)、飽和碳酸氳鈉(水溶液，50mL)和水(50mL)清洗。真空濃縮有機(jī)相。粗殘留物在二氧化硅凝月交上4吏用2。/o乙酸乙酯/己烷凈化來(lái)分離標(biāo)題的白色固體化合物(156mg,60%產(chǎn)率)。力NMR(300MHz，CDC13):S7,77(m，1H)，7.66(m,1H)，7.42(m，2H)，6.90(s,1H)，2.69(s,3H)。實(shí)施例6:曱烷磺酸l-「5-(3-氯-苯基)-異嚅唑-3-基l-乙基酯步驟A,l-「5-(3-氯-苯基V異哺、唑-3-基l-乙醇在裝備有攪拌棒的螺口瓶中加入實(shí)施例5的標(biāo)題化合物(100mg，0.45mmo1)、硼氬化鈉(34mg,0.90mmol)和甲醇(3mL)。將所形成的混合物在室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)用水(30mL)和鹽水(30mL)淬滅，用二氯甲烷萃取(三次30mL)。干燥合并的有機(jī)相(硫酸鈉)，過(guò)濾并真空濃縮來(lái)分離副標(biāo)題的白色固體化合物(11Omg)。^NMR(300MHz,CDC13):57.69(m，1H),7.59(m，1H),7.37(m,2H)，6.59(s，1H),5.07(q，1H),3.45(bs,1H),1.58(d,3H)。在裝備有攪拌棒的螺口瓶中加入步驟6A副標(biāo)題的化合物(110mg，0.49mmo1)、二氯曱烷(3mL)和三乙胺(0.34mL，2.46mmo1)。將該混合物冷卻到0。C并向其中加入甲烷石黃酰氯(0.080mL,0.98mmo1)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。用飽和碳酸氬鈉(水步驟B溶液，40mL)淬滅所述反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取(3次30mL)。將合并的有機(jī)相用鹽水(40mL)清洗，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾和真空濃縮來(lái)分離副標(biāo)題的棕色油化合物，其直接用于接下來(lái)的步驟中。實(shí)施例7:3-f3-n-羥乙基)異嚅唑-5-基l芐腈在0。C,將氫化鈉(60%油分散體，4.9g，123mmol)按份加入到3-碘乙酰苯(25.18g,102.3mmo1)和草酸二曱酯(14.5g，123mmol)/DMF(125mL)溶液中。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在115。C加熱1小時(shí)。在冷卻之后將該混合物用3MHC1處理，然后用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用水和飽和鹽水清洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)色鐠法在二氧化硅凝膠上使用0-10%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行凈化，得到24.2g的副標(biāo)題黃色固體化合物(71.3%產(chǎn)率)，其直接用于接下來(lái)的步驟中。步驟B:5"3-碘-苯基)-異嗜唑-3-羧酸曱基酯將步驟7A副標(biāo)題的化合物(33.9g，102mmol)和鹽酸羥胺(21.3g,306mmol)/曱醇(450mL)溶液在回流下加熱4小時(shí)。在冷卻之后將該混合物過(guò)濾并用冷曱醇清洗來(lái)得到副標(biāo)題的化合物(24.1g,72%,棕色固體)。HNMR(300MHz，CDC13):S8.18(m,1H)，7.82(t,2H),7.26(t，1H)，6.97(s,1H),4.03(s，3H)。歩驟A:4-(3-碘-苯基V2,4-二氧-丁酸曱基酯o//o歩驟C:「5-(3-碘苯基〗異嚅唑-3-基l曱醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在-78。C,將DIBAL(55.8mL,1.5M,在曱苯中，83.7mmol)緩慢加入到在曱苯(60mL)和THF(60mL)中的步驟7B的副標(biāo)題化合物(12g,36.5mmol)中。將所形成的混合物在-78。C攪拌一整夜，然后緩慢升溫到RT。用冰和飽和氯化銨(水溶液)的混合物淬滅反應(yīng)。將產(chǎn)物用6酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水清洗，疏酸鈉干燥和真空濃縮得到標(biāo)題的化合物(灰白色固體，10.5g，95.6%)。雇R(300MHz,CDC13):S8,12(m,1H)，7.76(ddm,2H)，7.21(t,1H),6.62(s，1H),4.83(s,2H)，2.45(brs,1H)。步驟D:5-(3-碘苯基)異嚅唑-3-甲醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將步驟7C的粗反應(yīng)混合物(8.5g,28.2mmol)和PCC(9.13g,42.3mmol)在二氯甲烷(150mL)中在室溫?cái)嚢枰徽?。該混合物?5%的乙酸乙酯/己烷進(jìn)行稀釋，并通過(guò)一段短的二氧化硅凝膠柱，用另外的15%的乙酸乙酯/己烷洗提。將洗提液在真空濃縮來(lái)得到副標(biāo)題的淡黃色固體化合物，7.0g(83Q/。產(chǎn)率)。^麗R(300MHz,CDC13):510.21(s,1H)，8.19(m，1H)，7.83(ddm，2H)，7.27(m,1H)，6.93(s,1H)。歩驟E:l-f5-(3-碘-苯基V異嚅唑-3-基1-乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將曱基碘化鎂(33mL,3M，在二乙醚中，99mmol)加入到步驟7D的副標(biāo)題化合物(7.5g，25mmol)在THF(100mL)中的冷(0。C)溶液中。將該反應(yīng)混合物在0。C攪拌lh，并用飽和氯化銨淬滅。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，并將有機(jī)層用鹽水清洗，用硫酸鈉和二氧化硅凝膠的混合物進(jìn)行干燥。濾出液真空濃縮并通過(guò)色譜法(二氧化硅，15-50%的乙酸乙酉旨/己烷)得到淡黃色油狀的粗碘-異喁唑-醇，6.5g,含有大約33%的l-(5-苯基異嚅唑-3-基)乙醇。歩驟F:3-「1-(叔丁基-二曱基-硅烷氣基(^1&11￥1(^們)-乙基1-5-(3-碘-苯基)-異嚅唑?qū)⑹宥』趸裙柰?2.5g,2.3mmol)加入到步驟7E的粗料(4.9g,15.5mmol)和DBU(2.53g,2.13mmol)/二氯甲烷(60mL)溶液中，將該反應(yīng)在RT攪拌3h。加入叔丁基二曱基氯硅烷(2.5g,2.3mmol)和DBU(2.53g，2.13mmol)并連續(xù)攪拌15min直到TLC顯示醇已經(jīng)耗盡。將產(chǎn)物在飽和氯化銨和二氯曱烷之間分配，將有機(jī)層干燥和真空濃縮來(lái)得到副標(biāo)題的淡黃色固體化合物)(8.4g粗產(chǎn)物)。歩驟G:3-(3-「l-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基〖silanyloxvV)-乙基l-異嚅唑-5-基}-千腈將步驟7F的粗產(chǎn)物、氰化鋅(1.6g，13.7mmo1)，四(三苯膦)4巴(0)(1.58g，1.37mmol)在DMF(100mL)中的混合物在82。C攪拌10min。用乙酸乙酯稀釋該混合物并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾出液真空濃縮并用二氯甲烷稀釋。將溶液用水清洗，硫酸鈉干燥并過(guò)濾。通過(guò)色語(yǔ)法(在二氧化硅上預(yù)吸附，1-5%乙酸乙酯/己烷)得到副標(biāo)題的灰白色固體化合物(3.83g,3步驟的總產(chǎn)率46.5%)。NMR(300MHz，CDC13):58.07(m,1H)，8.04(dm，1H)，7.73(dm，1H)，7.62(t，1H),6.66(s,1H)，5.09(q,1H),1.54(d,3H)，0.93(s，9H),0.13(s，3H),0.06(s,3H)。歩驟H:3-「3-(l-羥基-乙基V異嚅唑-5-基l-芐腈在0。C,將TBAF(20mL,1M，在THF中，20mmol)力口入到纟屯氰基-異^惡唑-曱硅烷基醚(3.83g,11.7mmol)/THF(40mL)溶液中，并將該混合物在RT攪拌一整夜。將產(chǎn)物在二氯甲烷和水之間分配。有機(jī)層用鹽水清洗并用硫酸鎂干燥。加入二氧化硅凝膠并使用50%乙酸乙酯/己烷將混合物通過(guò)一段二氧化硅凝膠。真空濃縮洗提液，殘留物用己烷研磨(triturate)來(lái)得到標(biāo)題的灰白色固體化合物，2.5§(100%產(chǎn)率)。'HNMR(300MHz,CDC13):58.07(m,1H)，8.03(dm，1H)，7.75(dm,1H),7.62(t，1H)，6.7(s，1H),5.13(q,1H)，1.64(d,3H)。實(shí)施例8:l-「5-(3-氰基苯基)異嚅唑-3-基l乙基曱烷磺酸酯在0°C,將曱烷磺酰氯(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)加入到實(shí)施例7標(biāo)題的化合物(lmmol)/二氯曱烷(10-15mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在0。C攪拌30分鐘，然后用冷飽和碳酸氬鈉清洗。有機(jī)層用鹽水清洗，硫酸鈉干燥和真空濃縮得到3.65g的標(biāo)題的灰白色固體化合物，其不進(jìn)行進(jìn)一步的凈化而使用(100°/。產(chǎn)率)。力NMR(300MHz，CDC13):S8.09(m，1H),8.04(dm，1H),7.77(dm,1H),7.65(t,1H),6.77(s,1H),5.94(q，1H)，3.08(s,3H)，1.85(d,3H)。實(shí)施例9:形成環(huán)狀三唑中間體的一般方法將酰基氯加入到管瓶中，隨后加入吡咬(約0.5mL/mmol)。然后加入肼(l當(dāng)量)到所述溶液中并在130。C回流一整夜。將該溶液使用碳酸鉀堿化，然后使用EtOAc、水和鹽水進(jìn)行水性整理。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和濃縮。運(yùn)行SPE/快速柱，其使用10-20%的MeOH:EtOAc溶劑體系。收集洗^是部分并濃縮。下表列出所形成的氨基三唑。實(shí)施例9.1:3-吡啶-4-基-5，6,7,8-四氫-「l,2，41三唑并「4,3-al嘧啶將750mg(3.1mmol)(l,4，5,6-四氫-嘧啶-2-基)-氫碘化肼(參見(jiàn)Krezel,Izabella;Pharmazie;EN;49;1;1994;27-31)和552mg(3.1mmo1)鹽酸異煙酰氯/3mL吡咬溶液在120。C加熱一整夜。冷卻該反應(yīng)混合物并用K2C03(飽和)稀釋，用10mL氯仿萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物干燥并濃縮。通過(guò)快速色語(yǔ)法(CH2Cl2/MeOH10:1)得到83mg(18%)的白色固體。HNMR(300MHz,CDC13):S8,65(m,2H),7.67(m，2H),4.13(m，2H),3.24(m,2H)，1.91(m,2H)。以類似的方式合成下面的化合物:hnynv_^nM-N"C|3-(2-氯-6-曱氧基-吡啶-4-基)-5，6,7,8-四氫-[l，2，4]三唑并[4,3-a]嘧啶36.5%400mg白色固體'HNMR(300MHz,CDC13):S7.34(s，1H),6.93(s,1H),5.60(br，1H),4.112(t,2H)，3.98(s,3H),3.52(m,2H)，2.15(m,2H)實(shí)施例10:3-(2-曱氧基-吡啶-4-基)-5,6,7，8-四氬-n,2,41三唑并「4,3-al嘧啶將實(shí)施例9.2的標(biāo)題化合物(200mg)和釔/碳催化劑10Q/。(100mg)進(jìn)行合并。該反應(yīng)然后用氫氣吹洗。將EtOH(3.2mL)和三乙胺(0.6mL)也加入到管瓶中。該溶液在室溫?cái)嚢枰徽埂Ｈ缓笸ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾該溶液。在CH2Cl2二氧化硅快速柱中運(yùn)行10%的1MNH3(在MeOH中)來(lái)除去任何痕量的鹽。濃縮所述的溶液來(lái)得到實(shí)施例9標(biāo)題的白色固體粉末產(chǎn)物(163mg,75%產(chǎn)率)。&NMR(300MHz，CDC13):58.27(d，1H),7.28(m，1H)，6.99(s,1H)，6.05(br,1H)，4.14(t,2H)，4.1(s，3H)，3.6(t,2H)，2.1(m,2H)實(shí)施例11:用于N-烷基化異喵唑磺酸酯和磺酰氯的一般方法將異嚅唑甲磺酰酯或者氯化物稱重到管瓶中，并將二甲基曱酰胺(3mL/mmol)加入到所述固體中。然后用氬氣吹洗所述的管瓶。在另外的管并瓦中稱重氨基三唑(l.O當(dāng)量)并溶解在四氫呋喃中(6mL/mmo1)。向該管瓶中加入4又丁氧化鈉(1.05當(dāng)量)或者NaH，并將該管瓶加熱到80。C。然后將含有甲磺酰酯的管瓶的內(nèi)容物加入到加熱管瓶中，反應(yīng)攪拌3-30分鐘。然后使用EtOAc、水和鹽水進(jìn)行水性整理。有機(jī)層然后通過(guò)Ex-Tube并真空濃縮。然后使用10gSPE柱來(lái)凈化所形成的不同的產(chǎn)物。下表列出了每個(gè)產(chǎn)物具體的偶合和反應(yīng)條件。下面的化合物如上所述來(lái)合成:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實(shí)施例11.3的標(biāo)題手性化合物是從相應(yīng)的外消旋化合物，通過(guò)使用具有1.0mL/min流速的曱醇的ChiralpakAS(R^6.49min)進(jìn)行分離來(lái)獲得的。生物學(xué)評(píng)<介在表達(dá)mGluR5D的細(xì)胞系中的mGluR5拮抗作用的功能性評(píng)價(jià)可以使用用于藥理學(xué)活性的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定來(lái)分析本發(fā)明的化合物的性質(zhì)。谷氨酸(glutamate)受體測(cè)定的實(shí)例是本領(lǐng)域眾所周知的，如在例如Aramori等人，Neuron8:757(1992),Tanabe等人，Neuron8:169(1992)，Miller等人，J.Neuroscience15:6103(1995)，Balazs,等人，J.Neurochemistry69:151(1997)中所描述的。將在這些出版物中描述的方法引入本文作為參考。方便地，本發(fā)明化合物可利用測(cè)量表達(dá)mGluR5的細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)4丐[Ca2+]j轉(zhuǎn)移的測(cè)定(FLIPR)或測(cè)定月幾醇磷酸更新的另一種測(cè)定(IP3)進(jìn)行研究。FLIPR測(cè)定將如在WO97/05252中所述的表達(dá)人類mGluR5d的細(xì)胞以100,000個(gè)細(xì)胞每孔的密度接種在帶有膠原涂層的、具有透明底部和黑色側(cè)面的96孔板上，并且在接種24小時(shí)后進(jìn)行試驗(yàn)。所有的測(cè)定在包含127mM的NaCl、5mM的KC1、2mM的MgCl2、0.7mM的NaH2P04、2mM的CaCl2、0.422mg/ml的NaHC03、2.4mg/ml的HEPES、1.8mg/ml的葡萄糖和lmg/ml的BSAFractionIV(pH7.4)的緩沖液中進(jìn)行。將96孔板中的細(xì)胞培養(yǎng)物加載在上述緩沖液中60分鐘，所述緩沖液含有在0.0r/。聚氧丙烯酸(pluronicacid)(自有的(proprietary)非離子型表面活性劑多元醇-CAS編號(hào)9003-11-6)中的4pM發(fā)熒光的鉤指示劑fluo-3(MolecularProbes,Eugene,Oregon)的乙酰氧基曱基酯形式。在裝載期后，除去fluo-3緩沖液，并用新鮮的測(cè)定緩沖液替換。使用0.800W和0.4秒CCD4聶像機(jī)快門(mén)速度和激發(fā)波長(zhǎng)和發(fā)射波長(zhǎng)分別為488nm和562nm的激光裝置進(jìn)行FLIPR試驗(yàn)。用存在于每個(gè)細(xì)胞板的孔中的160pi的緩沖液引發(fā)每個(gè)試驗(yàn)。加入來(lái)自拮抗劑板的40隨后加入來(lái)自；敫動(dòng)劑才反的50pl。以90秒的間隔分開(kāi)拮抗劑加入和激動(dòng)劑加入。在所述兩次加入的每次之后，立即以l秒間隔采樣熒光信號(hào)50次并隨后以5秒間隔采樣3次。響應(yīng)是以采樣期間對(duì)激動(dòng)劑響應(yīng)的峰高度與本底熒光之間的差異來(lái)測(cè)量。使用線性最小二乘法擬合程序確定IC50。IP3測(cè)定另一個(gè)對(duì)mGluR5d的功能測(cè)定描述在WO97/05252中，其是基于磷脂酰肌醇更新。受體活化刺激磷脂酶C活性，并導(dǎo)致肌醇1，4，5-三磷酸鹽(IP3)的形成增加。將穩(wěn)定地表達(dá)人類mGluR5d的GHEK以40x104細(xì)胞/孔接種在包含ljiCi/孔[3H]肌醇的介質(zhì)中的24孔聚-L-賴氨酸涂層板上。培養(yǎng)細(xì)胞過(guò)夜(16小時(shí))，然后，洗滌三次，在37。C在補(bǔ)充有1單位/m的谷丙轉(zhuǎn)氨酶和2mM的丙酮酸鹽的HEPES緩沖鹽水(146mMNaCl、4.2mMKC1、0.5mMMgCl2、0.1%葡萄糖、20mMHEPES、pH7.4)中培養(yǎng)l小時(shí)。將細(xì)胞在HEPES緩沖鹽水中洗滌一次，并在包含10mMLiCl的HEPES緩沖鹽水中預(yù)培養(yǎng)10分鐘。在37。C培養(yǎng)化合物兩份15分鐘，然后加入谷氨酸(glutamate)(80)aM)或DHPG(30pM),并且再培養(yǎng)30分鐘。通過(guò)加入在冰上的0.5ml的高氯酸(5%)終止該反應(yīng)，并在4。C培養(yǎng)至少30分鐘。將樣品收集在15ml的聚丙烯管中，并使用離子交換樹(shù)月旨(DowexAG1-X8曱酸鹽晶型，200-400目，BIORAD)柱分離月幾醇磷酸(inositolphosphates)。首先通過(guò)用8ml的30mM曱酸銨洗脫甘油基磷脂酰肌醇來(lái)進(jìn)行肌醇磷酸分離。接著，用8ml的700mM曱酸銨/100mM曱酸洗脫所有的肌醇磷酸，并收集在閃爍管瓶中。然后，將該洗脫液與8ml的閃爍劑混合，通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定[3H]肌醇的結(jié)合。將來(lái)自兩份樣品的dpm計(jì)數(shù)繪成圖，使用線性最小二乘法擬合程序確定IC50?？s寫(xiě)B(tài)SA牛血清白蛋白CCD電荷耦合裝置CRC濃度響應(yīng)曲線DHPG3，5-二羥基苯基甘氨酸DPM每分鐘的崩解率EDTA乙二胺四乙酸FLIPR熒光成像板閱讀器GHEK含有GLAST的人類胚腎(HumanEmbrionicKidney)GLAST谷氨酸/天冬氨酸運(yùn)轉(zhuǎn)體HEPES4-(2-羥乙基)-l-哌。秦乙烷磺酸(緩沖液)IP3肌醇三磷酸通常，所述的化合物在上面的測(cè)定中是活性的，具有小于lOOOOnM的ICsQ值。在本發(fā)明的一個(gè)方面，ICso值小于1000nM。在本發(fā)明另一方面，ICso值小于100nM。大鼠的腦與血漿的比率的測(cè)定評(píng)估雌性SpragueDawley大鼠的腦與血漿比率。將所述化合物溶解在水或者另外一種適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中。為了測(cè)量腦與血漿的比率，將所述化合物以皮下給藥、或者以靜脈內(nèi)彈丸注射、或者以靜脈內(nèi)灌注、或者以口服給藥。在給藥后預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)，通過(guò)心臟刺穿來(lái)取血樣。通過(guò)切開(kāi)心臟來(lái)終止大鼠的生命，并立即保留腦。將血樣收集在肝素化(h印arinized)管中并離心分離30分鐘，目的是將血漿從血細(xì)胞中分離。將該血漿轉(zhuǎn)移到96孔板中并在-20。C存儲(chǔ)直到分析。將腦分為兩半，并將每一半放在預(yù)涂了焦油的管中并在-20。C存儲(chǔ)直到分析。在分析之前，將腦樣解凍，并以每克腦組織3ml的量將蒸餾水加入到該管中。將腦樣在冰浴中超聲波處理直到該樣品被均勻化。將腦和血漿樣品二者用乙腈沉淀。在離心之后，將表面浮物用0.2%曱酸進(jìn)行稀釋。分析是在具有快速梯度洗提和MSMS探測(cè)的短反相HPLC柱上進(jìn)行的，其使用具有電噴離子化和選擇性反應(yīng)監(jiān)視(SRM)探測(cè)的三重四極儀器?？梢允褂靡?液萃取來(lái)作為可選擇的樣品凈化手段。在加入合適的緩沖液之后，將樣品通過(guò)搖動(dòng)萃取到有機(jī)溶劑中。將等分的有機(jī)層轉(zhuǎn)移到新的管瓶中并在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)干燥。在殘留物重構(gòu)(reconstitution)之后，將樣品準(zhǔn)備注射到HPLC柱。通常，根據(jù)本發(fā)明的化合物局限于外圍(peripherallyrestricted),其在大鼠的腦中的藥物與血漿中的藥物的比率<0.5。在一種實(shí)施方案中，該比率小于0.15。體外穩(wěn)定性測(cè)定大鼠肝微粒體是從Sprague-Dawley大鼠肝樣品來(lái)制備的。人類肝微粒體是從人類肝樣品來(lái)制備的，或者獲自BDGentest。將所述化合物在pl"^7.4下在O.lmol/L的磷酸鉀緩沖液中在輔助因子NADPH(1.0mmol/L)的存在下，以0.5mg/mL總微粒體蛋白濃度在37。C進(jìn)行培養(yǎng)。該化合物的初始濃度是1.0famol/L。在培養(yǎng)開(kāi)始后的5個(gè)時(shí)間點(diǎn)0、7、15、20和30分鐘進(jìn)行分析取樣。在所收集的樣品中的酶活性立即通過(guò)加入3.5倍體積的乙腈來(lái)停止。保留在每個(gè)所收集的樣品中的化合物濃度通過(guò)LC-MS來(lái)測(cè)量。mGluR5抑制劑的消除速率常數(shù)(k)是作為In[mGluR5抑制劑]與培養(yǎng)時(shí)間(分鐘)的圖的斜率來(lái)計(jì)算的。然后使用該消除速率常數(shù)來(lái)計(jì)算mGluR5抑制劑的半衰期(T1/2)，其隨后用來(lái)計(jì)算mGluR5抑制劑在肝微粒體中的內(nèi)在清除率(CLint)為CLint5(ln2x培養(yǎng)體積)/(Tl/2x蛋白質(zhì)濃度)二^l/min/mg化合物抗TLESR活性的篩選使用兩性的成年4立布4立多尋回犬(AdultLabradorretriever),訓(xùn)練在巴甫洛夫吊索(Pavlovsling)中站立。形成黏膜到皮膚的食管造口，并且在進(jìn)行任何的試驗(yàn)前，使狗完全恢復(fù)。活動(dòng)性測(cè)試簡(jiǎn)單而言，在無(wú)水禁食大約17h之后，將一種多腔套/側(cè)孔套件(Dentsleeve,Adelaide,SouthAustralia)引入到食道造口中來(lái)測(cè)量胃、下食道括約肌(LES)和食道壓力。將所述的套件使用低依從性壓力灌注泵(Dentsleeve,Adelaide,SouthAustralia)用水進(jìn)行灌注。將空氣灌注管沿著口的方向通入來(lái)測(cè)量咽喉，并且在LES上3cm的銻電極來(lái)檢測(cè)pH。將全部的信號(hào)放大并在10Hz的個(gè)人電腦上獲得。當(dāng)還沒(méi)有從禁食的胃/LES進(jìn)行基線測(cè)量時(shí)，已經(jīng)獲得了第III階段的活動(dòng)性，將安慰劑(0.9%NaCl)或者試驗(yàn)化合物在前肢靜脈中進(jìn)行靜脈內(nèi)(i.v.,0.5ml/kg)給藥。在i.v.給藥10分鐘之后，將營(yíng)養(yǎng)餐(10%胨，5。/。D-葡萄糖，5%英脫利匹特(Intralipid),pH3.0)通過(guò)套件的中心腔以100ml/min灌注到胃中，最終體積為30ml/kg。在該營(yíng)養(yǎng)餐灌注之后，以500ml/min的速率灌注空氣直到獲得10土lmmHg的胃內(nèi)壓力。然后使用灌輸泵來(lái)進(jìn)一步灌輸空氣或者從胃中排出空氣，從而將壓力在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中保持在這個(gè)程度。從營(yíng)養(yǎng)餐灌輸開(kāi)始到空氣注入結(jié)束的試驗(yàn)時(shí)間是45min。所述的程序已經(jīng);故證實(shí)是一種可靠的觸發(fā)TLESR的手段。TLESR被定義為下食道括約肌壓力(參考胃內(nèi)壓力)以HmmHg/s的速度降低。在它開(kāi)始之前，該松弛應(yīng)當(dāng)不晚于(notprecededby)咽部信號(hào)^2s(在此種情況中，松弛被分類為咽喉引起的)。在LES與胃之間的壓力差應(yīng)當(dāng)小于2mmHg,并且完全松弛的持續(xù)時(shí)間大于ls。樣品的結(jié)果表示在下表中:<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、同工型、互變異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體其中R1是甲基、鹵素或者氰基；R2是氫或者氟；R3是氫、氟或者C1-C3烷基；R4是氫或者C1-C3烷基；X是和Z是R5是氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基；或者是C1-C3鹵代烷氧基；R6是氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基或者C1-C3鹵代烷氧基；R7是氫、氟或者C1-C3烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W是鹵素或者氰基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R'是氯。4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是氰基。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中W是氫。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中RS是氫或者氟。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中W是氫或者甲基。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中115是氫、C廣C2烷基或者d-C2烷氧基。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中W是氫、C廣C2烷基或者d-C2烷氧基。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R是d-C2烷基或者d-C2烷氧基。11.一種化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、同工型、互變異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體，該化合物選自8-{[5-(3-氯苯基)異喵唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1,2,4]三唑并[4，3-a]嘧啶；8-{[5陽(yáng)(3畫(huà)氯苯基)異《唑-3-基]曱基}-3-(2畫(huà)曱氧基吡啶-4-基)-5,6，7，8-四氬[l,2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶；和3-(3-{(R)-曱基[3-(2-曱氧基吡啶-4-基)-6,7-二氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-8(5H)-基]曱基》異嗜唑-5-基)節(jié)腈。12.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物。13.—種藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，以及藥理學(xué)和藥學(xué)上可接受的載體。14.根據(jù)權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者光學(xué)異構(gòu)體在用于制造抑制暫時(shí)性下食道括約肌松弛的藥物中的用途。15.根據(jù)權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者光學(xué)異構(gòu)體在用于制造治療或者預(yù)防胃食道返流疾病的藥物中的用途。16.根據(jù)權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者光學(xué)異構(gòu)體在用于制造治療或者預(yù)防疼痛的藥物中的用途。17.根據(jù)權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者光學(xué)異構(gòu)體在用于制造治療或者預(yù)防焦慮癥的藥物中的用途。18.根據(jù)權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者光學(xué)異構(gòu)體在用于制造治療或者預(yù)防過(guò)敏性腸綜合癥(IBS)的藥物中的用途。19.一種抑制暫時(shí)性下食道括約肌松弛的方法，其中將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于需要這樣的抑制的受治療者。20.—種治療或者預(yù)防胃食道返流疾病的方法，其中將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于需要這樣的治療或者預(yù)防的受治療者。21.—種治療或者預(yù)防疼痛的方法，其中將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于需要這樣的治療或者預(yù)防的受治療者。22.—種治療或者預(yù)防焦慮癥的方法，其中將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于需要這樣的治療或者預(yù)防的受治療者。23.—種治療或者預(yù)防過(guò)敏性腸綜合癥(IBS)的方法，其中將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于需要這樣的治療或者預(yù)防的受治療者。24.—種組合，其包含(i)至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物和(ii)至少一種酸分泌物抑制劑。25.根據(jù)權(quán)利要求24的組合，其中所述的酸分泌物抑制劑選自西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑、依美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑或者來(lái)明拉唑。26.—種化合物，其選自3-[3-(l-羥乙基)異嚅唑-5-基]千腈；1-[5-(3-碘-苯基)-異"惡唑-3-基]-乙醇；3-[l-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-乙基]-5-(3-碘-苯基)-異嘈、唑；3-{3-[1-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-乙基]-異"惡唑-5-基}-千腈；和l-[5-(3-氰基苯基)異哺唑-3-基]乙基甲烷磺酸酯。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的化合物、它們的制備方法、它們?cè)谥委熤械挠猛竞桶撔路f的化合物的藥物組合物。文檔編號(hào)C07D487/04GK101437825SQ200780016146公開(kāi)日2009年5月20日申請(qǐng)日期2007年4月25日優(yōu)先權(quán)日2006年5月5日發(fā)明者A·斯拉西,L·愛(ài)德華茲,M·伊薩克,M·納加德,P·多夫,T·斯特法納克,T·辛申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司